DE1795731A1

DE1795731A1 - Verfahren zur herstellung neuer antibiotisch wirksamer verbindungen

Info

Publication number: DE1795731A1
Application number: DE19661795731
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Wilhelm Dr Kump
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1965-08-24
Filing date: 1966-08-18
Publication date: 1974-05-02
Also published as: GB1161908A; SE356519B; NL152170B; FR5996M; FR5994M; CH512510A; CS158605B2; BE685886A; DE1670377A1; AT271722B; FR5995M; FR5993M; NL6611867A; MY7300140A; JPS511720B1; DE1670377B2; SU378004A3; DE1670377C3

Description

CIBA-GEIGY AG BASFL fSCmCEIZ) '. 1795731

Case 5767/I+2 Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen., die sich vom Rifamycin S, welches die folgende Formel besitzt

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oder dein entsprechenden Hydrochinon, Rifamycin SV, oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten,wie den 16,17,18,19-Tetra-• hydro- oder l6,17,l8,19*28,29-Hexahydroderivatcn ableiten, indem sie in 3-Stellung eine freie oder aliphatisch sub-.statuierte Aminogruppe aufweisen.

Die aliphatisch substituierte Arainogruppe in 3-Stellung kann eine sekundäre Aminogrupps sein, vorzugsweise ist sie Jedoch eine tertiäre Aminogruppe.

Als Substituenten der Aminogruppe kommen z.B. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in Betracht, dio auoh duroh Hateroatoir^, wie Sauerstoff~, Stiokstöff« oder Schwsfelatom^, in der Kohlenstoffkötte unterbrochen und/oder durch eine, zwei oder mehrere gleicht oder ver«

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echiedene funktioneile Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Halo- · genatome, freie oder veresterte Carboxyl- oder Sulfosäuren gruppen, Aldehydgruppen, Nitrilgruppen oder Aminogruppen, substituiert sein können. .

Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Kohlenwasserstoffreste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Kohlenstoffatom nicht Glied eines'aromatischen Systems ist. Diese Reste weisen vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome auf, insbesondere enthalten sie 1-8 Kohlenstoffatome. In Betracht kommen vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte Beste, z.B. niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-,■-Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder Cycloalkenyl-alkylreste, oder Phenylalkyl-, wie Phenyl-niederalkylreste, in denen dsr •Phenylrest unsubstituiert oder ein, zwei oder mehr., gleiche oder verschiedene Substitueriten, wie r^AerssMkyure-ste:;, niedere AlHoxygruppen, Halogenatome oder Carboxylgruppen enthalten kann. Zu nennen sind beispielsweise Methyl,-Aethyl, ß-Hyiroxyäthyl,.Allyl, Methallyl, Propyl,.Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, ■Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3utylen-(l,4), Pentylen-· (1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1,5), Hexylen-Ca,^), Heptylen-(l,7), Heptylen-(2,7), Heptylen-(2,6), Cyclopsntyl, Cyclohexyl, Cyclopcntenyl, Cyclohexenyl, Cyelopentyl-, Cyclohexyl-, Cyolopentenyl-, Cyclohexenyl«-ii-ethyl- cd«sr -äthylreete, Benzyl, p-Chloi*beiizyl, p

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Phenjrl-äthyl, 2-Phenyl-äthyl. Durch. KeteroatOrrie unterbrochene Reste dieser Art sind beispielsweise Oxaalky^L-· und Oxaalkylenreste, z.B. >-Oxabutyl, J-Oxaperityl, -^Gs

Bevorzugt sind Verbindungen, in dienen del* oder· die' aliphatischen Kohlenwasserstoffreste der Ä&lmgrup'ße) in 3-Stellung durch Stickstoff unterbrochen sind* "wvä bes©Mers''" Verbindungen, in denen zwei Substltxienten. #es Äralnostickt Stoffs in 3~Stellung mit diesem zusammen eise Blazäey/clc- ' alkylgruppa mit 6-9 Ringgliedern, in der die· Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatorne. getrennt sind_t bilden.

PIe Diazacycloälkylgruppe kann an den Kchlehstcff* atomen durch ein, zwei oder mehr gleiche oder verschiedene niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Kethyl oder■Aethyl, substituiert sein und/oder am N^Stickstoffatom beispielsweise' durch niedere Alkyl- oder Oxyalkylreste, wie Methyl, Aethyl/ •Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stel lung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, ß-Oxyäthyl- oder β,γ-Dloxypropylreste, durch niedere A3Jioxyalkylreste, wie Methoxy- oder·Aethoxy-athyl- oder -propylgruppen, durch •Carbalkoxygruppen oder gegebenenfalls in den -aromatischen Resten durch ein, zwei oder mohr gleiche oder v.eri'-ph-ia&ene Reste, z.B. Alkyl, Alkoxy, und/oder Halogen substituiert© Phenyl- oder Fhenyl-niederalkylreste, wie Benzyl- oder (l)-

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oder"(2)-Phenylathylreste. Die Diazacycloalkylgruppe ist vor allem eine Piperazinogruppe, die wie angegeben substituiert sein kann, insbesondere eine Methyl-., Aethyl- oder ß-Hydroxyäthyl-piperazinogruppe.

Trägt ein einwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoff -Substituent der AmJnogruppe in 3-Stellung eine Aminogruppe, instesondere eine tertiäre Auiinogruppe, so ist er vor allem z.B. eine Di-niederalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder eine gegebenenfalls, z.B. wie oben für das N¹-Atom der Diazacycloalkylgruppe erwähnt, N-substituierte Piperazino-niederalkylgruppe, wie -äthyl-, -propyl- oder -butylgruppe. Der Substituent in 3-Stellung ist daher beispielsweise eine Dimethyiamino-äthylarnino-j

Diäthylamino-äthylamino-, Diisopropylamlno-äthylamino-, Dipropylamino-äthylatnino-, Dimethylaraino-propylaraino-, Diäthylamino-propylamino-, Pyrrolidino-äthylamino-, Morpholino-propylamino- oder N-Methyl-piperazino-äthylarninogruppe.

Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.

Die neuen 3-Amino-chinone sind meist kristalline, * violettrot gefärbte Verbindungen, die in Wasser unlös- lieh, in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen,· halogenierten Kohlenwasserstoffen, Estern, Dioxanusw'., gut löslich sind. Sie sind durch Reduktionsmittel, z.B. Hydrosulfit, Dithionit oder insbesondere Ascorbinsäure, zu

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■·■■' ■'"■ "'^Λ 409818/1121

gelbgefärbten, meistens ebenfalls kristallinen Ilydrochinonen reduzierbar. Die Hydrochinone bilden Alkalisalze, deren v;äss- . · rige Lösungen annähernd neutral reagieren. In alkalischer Lösung gehen die Hydrochinone sehr leicht in die Chinone über.

Auch die Chinone kennen, sofern sie am 3-Substituenten saure Gruppen tragen, in Form der Alkalisalze vorliegen. Mit Säuren bilden die Chinone und Hydrochinone, sofern sie am 3-Substituenten eine basische Gruppe tragen, φ Säureadditionssalze und gegebenenfalls auch quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere mit Estern niederer Alkanole mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren. Zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet man vor allem Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Als solche seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder SuIfon- * säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, V/ein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder • p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder

r -

Sulfanilsäurej Methionin, Tryptophan, Lysjn oder Arginin.

β 409818/1121

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen* wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen und ihre oben erwähnten Hydrierungsprodukte zeichnen sich durch eine hohe antibiotische Wirksamkeit aus. So weisen sie insbesondere eine antibakterielle Wirkung auf, wie sich z.B. im Tierversuch an Mäusen zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Mäusen, eine antituberkulöse Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Heilmittel für bakterielle Infektionen, insbesondere Tuberkulose, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwisehenprojikte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind 3-(N^f-Niederalkyl- oder -hydroxylakyl)-piperazino-rifamyein S und SV, vor allem das 3-(N'¹ -Methylpiperazino)-rifamycin S, im weiteren <Jas 3-Cyclohexylamino-rifamycin SV und das 3-^cyclopropylaminorifamycin S und SV, 3~Morpholino-rifamycin SV und vor allem 3-Niederalkylair.ino-rifamycin S und SV, wie insbesondere das 3-Methyl amino-,- das 3-Aethylaminö und 3-Isopropylamincw' , 409818/1121

Die neuen Verbindungen, können aueh als Futtermit- . .... ■ telzusätze und zur Konservierung von Nahrungsmitteln verwendet ; ■ werden. , : '■

Die neuen Verbindungen vrerden erhalten, indem man Rifamycin S oder dessen in den Stellungen 16, 17,' l8, 19* 28, 29 mindestens teilweise hydrierte Derivate mit Ammoniak oder eines aliphatischen Aroin umsetzt und das erhaltene 3-Amino-Substi tutionsprodukt des ,Rifamycins S oder Rifamycins SV oder der genannten hydrierten Derivate derselben isoliert und/oder, wenn erwünscht, vor öder nach der Isolierung erhaltene Hydrochinon^ zu Chinonen oxydiert oder Chinone zu Hydrochinonen reduziert und3-Amino— Substitutionsprodukte des Rifamycins S oder Rifamycins SV isoliert und/oder, wenn erwünscht, die isolierten Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff hydriert., „ und/oder erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt. Die Reaktion wird zweckmässig in einem oxygruppenfreien Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylcellosolve, Tetrahydrofuran, besonders aber in einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, oder vorzugsweise in Dioxan ausgeführt. In dem letztgenannten Lösungsmittel ist die Reaktion im allgemeinen in ca. 5-10 Minuten beendet. Es hat sich gezeigt, dass die Reaktionsgeschwindigkeit auch von der Struktur des Amins abhängig ist. Man verwendet zweckmässig einen grossen Ueberschuss (5-10 KoI) an

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Amixi. BIe Reaktion wird vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder - feel langsamem Verlauf - bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Per Verlauf der Reaktion kann dünnschicht ehr ernatograpMsßh verfolgt werden. Das Beaktionsprodukt liegt in der Beaktionslösung im allgemeinen teilweise in Form des Chinons und teilweise in Forai "des Eydrcchinons vor; Ss ist " vorteilhaft_J: sXas Produkt in der- Eeaktiorislösung vollständig zum Chlnon zu oxydieren und dieses zu isolieren. Die Oxydation wird vorteilhaft mit anorganischen Oxydationsmitteln., beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd oder Ammonium?ersulfat, vorzugsweise aber mit Perricyankaliuni, vcrgenorr.nnen. Das Chlnon kann mittels organischer Lösungsmittel extrahiert werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten aliphatischen Amine weisen die der oben definierten Aminogruppe entsprechende Zusammensetzung auf. Vorzugsweise verwendet man solche Amine, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten · die Verbindungen in Mischung, mix einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial, Für die Eildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die rcit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. V/asser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearylalkohcl, Magnesiumstearat-', Talk, pflanzliche QeIe, Senzyl-

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alkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkyler.glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als-Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder..enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung das ossiotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Hydrochinone der Beispiele 2-14 und 18-19 werden durch Reduktion der entsprechenden Chinone gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhalten.

Die Dünnschichtchromatogramme sind an Silicagel im System A, B oder C durchgeführt.

System A : Benzol-Aceton (4:1), Platte imprägniert mit Zitronensäure (52 ml 5^ige Zitronensäurelösung pro 25 g Kieselgel).

SystemB : Chloroform-Msthanol (9:1), Platte nicht imprägniert . ■ .

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■ . - Ii - ;

Os Benzol-Ac»ton (2:1),-Fi&tte imprägniert

• i f \j si / v5 I

mit Zitronensäure (52 ml 5#ige Zitronensäure--

• lösung pro 25 g Kiöselgel),

Di© Rf-Werttr eind auf den Rf-Wort-von-Rifamycin. S. ■ und werden in den Beiepielön-*!» Ά bezeichne^,

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Beispiel Ί ι l

• Man löst 50 g Rifamycin S -in 200 ml Dioxart, setzt ■12 g Methylamin zu und lässt 10 Minuten stehen*-Dann fügt man Chloroform, Wasser und eine wässrig© Lösung von 50 g :Kaliumferricyanid zu und schüttelt einige Zeit kräftig durch. -Dann wird neutralisiert, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft.-Den Rückstand chromatographiert man· an Kiesel gel,-wobei man zur Elution Chloroform mit-* einem

■ Gradienten von Methanol verwendet ·· Das J-Methylaraino-rifamyein S, das rasoh in rotbrauner Lösung eluiert wird, seigt •einen R_g/.Λ-Wert von 0,48.-Man dampft ein, kristallisiert

■ daß Produkt aus Aether und anschliessend aus Methanol oder ••wässrigen:Alkohol, F.:· 24J-2H⁰ (aus ',·?&'ssrigem .Methanol, dunkelrote Prismen).

der Verbindung fehlt das im·Rifamycin-S für-Wasserstoff an C, vorhandene· Signal. Pas Massen· -Spektrum des 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-'5-insthylan3ino-rifamyoinö S,-erhalten durch kataiytisohe Hydrierung, s.B. .a.n ..palladiuuikohle (10$) in Aethanol bei.Normaldruck und^Zimmertemperatur,· entspricht dieser Formel.

• Durch Reduktion mit Ascorbinsäure erhält rcandas gelbe J-Methyiamino-rifair.ycinSV vom.F.. l8p°t

• Man löst 5 g J-Methylamino-rifaiiycin S in der eben ausreiohenden Msnice Methanol_#-estst Überschüssig© Asoorbin·· «äure zn und soviel Uasser, dass die Lösung gerade neofc'klar

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bleibt,-Die anfangs dunkelrote Idling färbt"sieh allnäh- -lieh gelb». Wenn die Lösung rein gelb geworden ist,- setzt man viel Wasser zu und extrahiert mit Chloroform bis zur Farblosigkeit der wässrigen Phase, Man wäscht die vereinigten ühloroforinextrakte mit Xochsalzlösung, -trocknet- und dampft ein,-Der*Elndampfrückstanö, kristallisiert aus 9Q#igsni,. wässrigem Methanol oder. Methanol in gelben Prismsn.-R₅/_c \ «

·'■-"- Beispiel 2 :_t

' In analoger Weise wie in Beispiel 1 angegeben er hält man bei Verwendung von l6 g Aethylämin an Stelle- des Methylamins 3-Aethylanjino-rifan!yoin-5 vom-P. .253-2.60° {aus Methanol). α_,/λλ » O_tGH. Das ent sprechende Hydrochinon aeigt\(₀) - 0,70.

_Werjrx man Bilamycin-S (50 g) analog Beispiel 1

mit 22 g:Aeth&no!an)in umsetzt, · erhält man 3-(2¹^-HyGroxy-

äthyXamino}-rifsfr)ycl.n 3 voa'.P· /»3^0° .(aus Mathanol^Asther

entsprsehonde Hydrochinon zereetzt sich über 185°· A,.'r\ * 0,46, ;■.■■■·'..■

818/1 121 ., BAD ORlGJNAt

Man fügt zu einer auf den siedenden Wasserbad erhitzten Lösung von JQ g- Rifamyoiiv S in 200 ml Dioxan 12,5 g Isopropylamin und setzt das Erhitzen solarise fort, bis die anfänglich tief violett gefärbte-Lösung gelbbraun geworden ist»-Dann kühlt' man rasch ab, setzt-Chloroform,

• Wasser und eine wässrige Lösung von 30 g Kaliumferricyanid zu und schüttelt einige Zeit kräftig durch.·Dann wird neutralisiert, die Chloroformphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft,-Don Rückstand chrcrcatcgraphiert man an Kiesel-

• gel, wobei man, zurElution Chloroform mit· einem Gradienten von Methanol verwendet. - Das'J-Isopropylamino-rifarnyoin· S, das im-Dünnschichtchronatograrcm den·R * ^a-Wert yon 0,72 .

·. zeigt-, befindet sich in ä?:t\ braunrot en, rasch wandsrnden. •-..Anteilen des Eluats.-Man kristallisiert das Produkt aus :wässrigem Methanol und erhält 5,5 S dunkelrote Kristalle vom· F, .168-170°♦. ?· . ■

.. .Das-ijntsprechende Hyarochinon schmilzt bei I65-

. .170°· (aus-.wässrigem Methanol),.R₅^v «» 0,77

·" Beispiel

Bei-der,Umsetzung von.50-g.AlJPamyoiR S mit-3.6

analog Beispiel 1 erhält man 3 rife.myeir*ß als· Arßsrjihe ßubatcnZk. R₃^ * « 1,0Q, .

Hydrochinon weio.t-R„/-,_H « 0^8.6 auf«

³V^ '

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.·■■■■ -Εβίερίβΐ 6 ϊ ■■■'..■

Wird.Rifamycin S-'(50 g) analog Beispiel 4 mit 36 g Cyelohexylamin· uragesetz%,-soerhält iKan-3-Cyolohexyl~ ftinino-rifamycin S als amorphe Sub«tan2,-R_s/_Ä\ «1,00.

•Das entsprsohende Hydrochinon krietalliciert &us Ättht'r« - P.. 161-162°; R_S(_C) - 0,85, "^

.EeIsPJeX ₁ J ₁ : '

Man löst 50 g Rifanr/cin S in 200 ml Dloxan, setzt ■ 4g g N/N-Piäthyl-äthylendianiin zu unö lässt -solange stehen, bis di« anfangs tiefviolett gefärbte tvJ*ung gelbbraun gmor-•dtn ist.■·Dann fügt man Chloroform,- Wisser und ein« wässrige Lösung von 50 ε KaiiujT.ferricyani* z^ uiid echüttslt einige Zeit kräftig.durch. Hierauf, neutralisiert ica» ·>χτΛ trennt die Chloroformphase ab.· Das 3-(2^l»DiätaylÄr4ino-2thyleßii_;o)-' rifamycin S wird der Chloroformlösung durch mehrmaliges Ausschütteln mit leiser ZitronensäureiSsung'.entzogen.. Man neutralisiert die zitronensaure Lösung,-schüttelt mit ChIo-Toform aus,' trocknet die Chloroforinlösun^ und dampft im Vakuum ein. Durch Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgal mit Chloroform und einem Gradienten von Kethanol trhält man zunächst rotgefärbte, danaoh Yiolettbrauna Eiv.&te, die da« gowünsohte Produkt in reiner Fe?ai enthalten« Men d&mpft -ein und kristallisiert aus ΛΙΧ0Ώ0Ι

BAD ORlGlMAL 818/1121

gem Methanol s schwarzbraune Kristalle, £i£ fc-ls 5Pf®

Das ^entsprechende Hyäeoeb&sQB Isaf ά&?

Man" löst 5Ö- g; Mfias^cin S- in 2.Q©; ml Dlox&nL, setz·⁴; 50 g Amlnoaeetaldeiiyd-ciiEtiLylafceetal zu uaS* J^est solange steheiij fels- die anfangs feiel^iolett gefärbte £5ssog ge^b*·

• braun g,eworiieB ist.' Uaniaeli setzt man Chlprofarm, lasser und «ine wSssrige ESstrng van 5P g Kaliuraferricyaniel ,siu mä eciilitfeelt elBige Steife kräftig; durch. Nach dem Neutralisieren ■wird die Chl0Fafor.Tipii&se abgetrennt, getrocknet und eingedei^ft. Pep EinöampfrUoicstand wird in einem Geroisch aus 50$ -J>!.Dxan und 50^ 2~n. Salzsäure gelöst und 15 Minuten stehen ©Blassen, Danach verdiinnt man mit t^

-, mit Aether aus, trocknet die Aetherphasg uM $$w0$ -sis jZur Eeinigung chroniatogrjaphiert man dej) M mehrmals an Kieselgel^ wobei man zw? Elwtie© Chloroform mit einem Gradienten an MetäiwafljL verweAde^. · ;In den violettbraun gefärbten Fraktionen ist

S vom:.B_€/_A.\ » O^80
entsprechenöen

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Man lost 30 g Biraniyoin 3 in 300 ml Dioxan, eetzt l8 g Piperidin zu und erhitzt das Gemisch solange am Wasserbad, Μδ alles Bifainyein S -umgesetzt ist {dünnschUhtctroiaatograpMEene Kontrolle). Danach setzt man Chloroform, Wasser ■und ^ine wässrige Lösung von 30 g .Kaliunjferricy&nid zu und - schüttelt einiss 2eit kr'äftis durch* Dann wird asu trailsiert, die Chlorofcrmphase abgetrennt, ge trocknet 'and eingedampft, Der Rückstand wirä durch Chromatdgraphie an Kieselgel mit Chloroform und einem Gradienten von Methanol gereinigt. Man sammelt diejenigen Anteile des Eluatg, welch« violettbrmun gefärbt sind und das 3«?iperiaino"-rifamycin S vom Pi/.\ *'l>10 enthalten. Die Substanz kristallisiert jlus Aether in derben, schwarzen Kristallen vom P.-200°. • Das entsprechende Hydrochinon-kristallisiert aus

Methanol..F. 190-191°t ³^₈(cY ^¹'¹¹·

-Beispiel 10 i ;.

Ken löst 100 S Bifamycln S in 8Cö ml Dioxan,

setzt 70 g N-Methyl-ptpcrazin zu unci erhitzt das Gamieeh solansö am Viasserbaa, bis, alles Rifamycin S vir.gesetzt ist . •(auruischichtohrojnatos^aphische Kontrolle). Danach setzt man Chloroform, Wasser und eine wässrige Lösung νςη 100 g Kal3,umferri'oyanicl zu und Schxitielt- einige Zeit kräftig

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dureh.Dann wird neutralisiert und dio Chlorofoi'rcphase abgetrennt. Das gewünschte Reakticnsprodukt wird der Chloroformlösung durch mehrmaliges Ausschütteln mit 5#iger Zitronensäurelösung entzogen. Man neutralisiert die zitronensaure Lösung, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet den ■Extrakt und dampft ihn im Vakuum ein. Den Rüokstand fil* triert man durch 500 g Kieselgel, wobei ιγαπ al* LUsungsmittel Chloroform verwendet, das 5-10# Methanol enthält. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aether kristallisiert« Man erhält das 3-(N^r~>iethylpiperazino)· •rifamycin S in Form roter Prismen vom.P. i^9⁰»--R_s/ey * 0,66t Wenn man die Verbindung in Wasser -auf'sohl ataat und Zitronensäure bis zur-Lb'sun? hirm?eibt. »rhSlt τη^n das aus ..; Wasser oder wässrigem Methanol kristallisierende Citrat vom F. 197-200°.

■Pas 3-(N'-Methylpiperazino)-rifamycin S ergibt, ■ · ' ·:■■■ ^w in MethylJodid gelöst, das kristallisierte dunkelrotbraune Methododid, das sich oberhalb. .2OC-. z£rsetzt.-.

aui.-eixie'Säule-vön^AäioerXite (1RA-400-·

•Das 3-(N'»Methylpiperazino)«rifamycin SV'kristallisiert aus wässrigem Methanol,. F, 208-209°, R /„γ - 0,00: .. 0,28.

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i V . V : .

-■19-

Analog Beispiel 9 Herden £0 s Bi f«sy a in S 35 S Morpholin uagsaetxt. Da* erhaltene J-

mycin-S «igt sine« F. 213° (wa H9thsnol)*H_g#^y β 0_#8θ*

ent epr e eh« adsHyüroeiilnonkriD^iliiiiirt aus

30 g Rifaroyoiis S mit Jl an*log Eeiepl®! 9 wr.s$a*t2t, eo erhiUt san dta

J 3, d&e a\w Ätther

«nÄ fei» 340^ nicht whaiiet.^/^ · 0,?0

Bei ötr Uraeetzunß von 30 f P.iferoyoia * mit 16 g pyrrolidin analfig Beispiel 9 erhKlt man da» J rifamycin S vow P. 109° (mu· Aether),·R_e#_Ay β 0»?t· • Da» «nteprechends Hyüreohison hat eiM£fi_e

Irfeyt von 0_#91-

9818/1121 BAD

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Beispiel lh: . 17S573T

■ -■■■·,. :4

Man löst J>Q g Rifamycin-S in der elbeti ausreichen- ^: ·' den Menge Dioxan und versetzt die Lösung bei Zimmertemperatur unter kräftigem Rühren mit 3® S ^-(2-Aaiin.Qäthyl)-rriorpholin. Nach 6 Minuten unterbricht--uran die Reaktion dtareh Zugeben "roß Chloroform und überschüssiger' Zitronensäure (Kühltosg;^J Äikreh·}. "^:' Man verdünnt mit Wasser und schüttelt alt Chl.oröföra süis;., Ben Chloroformauszug sehuttelt ma.n längere Zeit mit' ütoei*ie'Miss±- ger wässriger KalitimferricyanidlSsung^ die durch ffetriumbicarbonat alkalisch gehalten wird. Änschliessend tsrird die ChlorO'fornilo'sung getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man zur Reinigung an 1,5 kg Kieselgel mit dem kaufmittel Chloroform. Zunächst wird Rifamycin-S eluiert, änschliessend das gewünschte Reaktionsprodukt in dunkel wein*· roter Lösung. Man kristallisiert aus Aether und dann zweimal aus wässrigem Methanol und erhält 4,8 g derbe, dunkelrote Kristalle, die bis 350° nicht schmelzen. Rg (B) =0,90.

Das entsprechende Hydrochinon zeigt einen R„ (B)-Wert von 0,36.

Beispiel 15:

Eine Lösung von 20 g Rifamycin-S in 30 ml Diethylamin wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Danach dampft man das Reaktions.gemicch ein, nimmt den Rückstand in Chloroform

■·..„; 409818/1121

■ ■ - 21 -

auf land schüttelt die Chloroformiösung längere Zelt mit einem lieberschuss an wässriger Xaliumferrlcyanidlösung. Darauf trennt man die inzwischen braunrot gefärbte Ciiloroformphase ab_a wäscht Sie mit „3/&Iger Zltronensäurelösiaag,, trocknet feit Natriumsulfat und dampft ein» Der Rückstand wird einmal aus Aether und zweimal aus Methanol uiakrlstallisiert, Man erhält 5 B i*Pte'Kristalle vom F. 190-191°· R₃CA)=O,90.

Wenn man eine Aufschlämmung der roten Kristalle vom F. I9O-I9I in wässrigen! Methanol ir.it überschüssigem Haascorbat versetzt, erhält man nach einigem Rühren eine klare., gelbgefärbte Lösung/ aus der beim Ansäuern mit wässriger Zitronensäurelösung das Hydrochinon der obigen Substanz aüskristallislert. Man filtriert die Kristalle und wäscht alt wässrigem Methanol _} das etvas Ascorbinsäure enthält. Selbe Kristalle vom F. 154° R₃(A)= 0,82.

- - Beispiel l6:

Zu einer Lösung von 20 g Rifamycin-S in 20 ml Dioxan fügt man bei Zimmertemperatur 20 ml Cyclopropylarain und lässt das Gemisch 5 Minuten unter Rührung reagieren. Danach dampft man möglichst raseh bei 25 ein, löst den Rückstand in Chlorcform.und behandelt diese Lösung durch längere Zeit mit überschüssiger wässriger Lösung von Kaliumferricyanid. Anschliessend wird die Chloroformphase abgetrennt, mit 3^1ger

Α.;

818/1121 B^AD OR!GlNAt

Zitronensäurelösung gewaschen, mit Na₂SCk getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit Chloroform an der 3O-5O-fachen Menge an säuregewaschenen Kieselgel chromatographiert. Das zunächst gelbgefärbte Eluat enthält unverändertes Rifamycin-S. In den darauffolgenden _s rotgefärbten Anteilen befindet sich das gewünschte Reaktionsprodukt. Es bleibt beim Eindampfen dieser Fraktionen als Material, zurück, das aus Methanol-Wasser in roten Kristallen erhalben wird. F. 162-170°. Ausbeute: 3 g. P₃(A)= 0,58.

Zur Reduktion des Chinons vom P. 162-170° schlämmt man die Kristalle in wässrigem Methanol auf und versetzt unter Rühren mit überschüssigem Na-ascorbat. Man erhält nach kurzer Zeit eine klare, gelbgefärbte Lösung, aus der sich nach Versetzen mit Zitronensäure und Kochsalzlösung das gewünschte Hydrochinon mit Chloroform ausschütteln lässt. Das aus wässrigem Methanol kristallisierte Hydrochinon schmilzt bei 193-195° (Z). R₃(A)= 1,0.

Beispiel 17; -

Man löst 30 g Rifamycin-S in möglichst wenig Dioxan und versetzt die Lösung bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren mit 3° ml Benzylamin, Wenn dünnschichtchroraatographisch Rlfamycirt-S nur mehr in geringer Menge nachweisbar ist, wird die Reaktion durch Zugeben von Eis, überschüssiger Zit-ronensäureiösung und Chloroform unterbrochen. Die Chloroformlösung ";

4 0 9 818/1121 , &ä original

wird mit überschüssiger, wässriger Kaliumferricyanidlösung einige. Zeit kräftig verrührt und anschliessend abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand Chromatograph!ert man an 1,5 kg Kieselgel mit Benzol-Aceton 9:1 als Elutionsmlttel. Zunächst wird Rifamycin-S eluiert und danach das gewünschte Reaktionsprodukt. Dieses wird zur endgültigen Reinigung in der in Beispiel 16 beschriebenen V/eise in das Hydrochinon übergeführt, das aus Aether mehrmals umkristallisiert wird. Man e rhält so 5 g 3-(Benzylarr.ino)~rifamycin-Sv" ^vom

P. 151-152°.

Beispiel 18:

Analog Beispiel 9 werden 20 g Rifamycin-S in 10 ml Dioxan mit 20 ml Homoplperidin umgesetzt. Das erhaltene 3-Homoplperidinorifamycin-S bildet aus Aether weinrote Kristalle vom P. 218-220° (Z). Das entsprechende Hydrochinon kristallisiert aus Methanol in gelben Prismen vom P. I9O-I9I⁰ R₃(A)= 1,30.

Beispiel I9:

Analog Beispiel 9 werden 30g Rifamycin-S in 20 ml Dioxan mit 20 ml N-Methyl-tetrahydrofurfurylamin umgesetzt. Man erhält über 20 g 3-(N-Methyltetrahydrofurfurylamino)-'rifamycln-S in schwarzvioletten Kristallen aus Aether. F. 211-212°. Das entsprechende Hydrochinen zeigt einen R (A)-VJert von

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Eine Lösung von 21 g (O.O3 Mol)Rifamycin~S in 20 ml Dioxan wird mit 10 g (0,13MoI) N-Mefehyläthanolamin versetzt und lfj· Minuten am siedenden Wasserbad erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 2 kg Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunkelgefärbten Kopfzone zwei starke, gelbgefärbte Banden. Das Eluat der langsamer eluierten Bande wird eingedampft und der Rückstand aus wässrigem Methanol kristallisiert. Man erhält nach dreimaliger •Kristallisation aus wässrigem Methanol das 3-fN-Methyläthanolamino)-rifamycin-SV in derben Prismen vom.Smp. 218° (Zersetzung). UV.-Spektrum in 0.01 N-alkohol. Salzsäure, τπμ (log£)^: 244(4.47), 262(4.49),333(4.25), 408(3-83)-NMR.-Spektrum in CDCl : N-CH Signal bei 2.79 £ (S,3H).

Beispiel 21

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol)Rifamycin-S in 25 ml Dioxan wird mit 20 g (0.22 Mol) N-Aethyläthanolamin versetzt und solange bei 20° stehen gelassen., bis das anfangs tiefviolett gefärbte Heaktionssemisch eine gelbbraune Farbe angenommen hat. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne und chromatcgraphiert den Rückstand

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an 2 kg Kieselgel· mit Chloroform als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunkel gefärbten ΚορΓζ-orie zwei starke, gelbgefarbte Banden. Das Eluat der langsamer wandernden .Bande .wird eingedampft und der Rückstand aus Aethylalkohol kristallisiert. Nach wiederholter Kristallisation aus Aethanol erhält man das 3-(N-Aethyläthanol amino)-rifamycin-SV in groben, gelben Kristallen vom Smp. 218 (Zersetzung).

UV-Spektrum in 0.01 N~alkohol.Salzsäure/ ιημ {log £): 245(4.47), 263(4.49),33^(4,25), 407(3-85). .

- Beispiel 22 . ■ ■ .

In 30 B Cyoloneptylamin werden bei 20 unter gutem Rühren allmählich portionenweise ό g KIfamycj.n-3 eingetragen, Sobald die Lösung eine gelbbraune Farbe angenommen hat versetzt man mit Wasser, säuert mit Zitronensäure an und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in Methanol gelöst, durch Zugabe von wässeriger Ascorbinsäurelösung reduziert und wiederum mit Chloroform aufgenommen. Die eingeengte Chloroformlösung chromatographiert man an 500 g Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer starken dunklen Kopfzone .zwei Bänden. Das Eluat der rascherwandernden Bande wird eingedampft und aus Aether zweimal kristallisiert. Man erhält so das 3-(Cyelcheptylamino!-rifamycin~.SV in gelben Kristallen, die bei unter .Zersetzung schmelzen.

UV..-Spektrum in 0. 01 ~ alkohol. -Salzsäure, ηιμ(1οβ£} :226 ■ ..' *

"" BAD ORIGINAL

NMR.-Spektrum in CDCl-.: Methylenprotonen des 7~Rinc^s verursachen starkes Signal bei I.5I0· ' - .

Beispiel 23

Ein Gemisch von 25 g Rifamycin-S, 50 ml Dioxan und 20 g Piperidin-4-earborisäure äthylester lässt man bei 20 L2 Stunden stehen.

* r

W Dann versetzt man mit V/asser, säuert mit Zitronensäure lösung an und schüttelt mit Chloroform aus. Der Rückstand nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird in Methanol gelöst und mit konzentrierter wässrigen Ascorbinsäurelösung versetzt. Nach kurzem Stehen kristallisiert daraus das 3-(4-Carboäthcxypiperidino)-rifamycia-3V, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 186-187 schmilzt. UV.-Spektrum in 0.01 N-alkohol.Salzsäure, rT^(log<f): 223(4.55). 295(4.30), 320(Schulter), 442(3.93).

NMR.-Spektrum in CDCl 1 OCH CH bei I.23J (t,3H)'sowie OCH₀Ch'

■ bei 4.1l(q, 2H).

Beispiel 24

Eine Lösung von 25 2(0.036 Mol^Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g(0.25 KoI) 3-Hydrcxypiperidin versetzt und. 12 Stunden bei 20° stehen gelassen. Danach versetzt wan das Re-. aktionseemisch rnit Wasser, säuert mit Zitronensäure an und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird eine Stunde

~''^v'""" "^C:'^€ 409818/1121

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lang mit überschüssiger, wässriger, bicarbcnatalkaliscner Kaliumferricyanidlösung verrührt, danach abgetrennt, mit Zitronensäurelösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert nach dem Lösen in Aether das 3-(3-Hydroxypiperidino)-rifamycin-S in dunkelvioletten Kristallen aus.. Nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser Smp 214° (Zersetzung) UV.-Spektrum in' Aethanol, nin(log ): 219(4.50), 271(4,47),324 (4.21), 550(3-45).

IR.-Spektrum in CH₀Cl-, cm"¹: 3460, 1735, 1710,1670,1620 usw. Durch Reduktion mit Ascorbinsäure entsteht das 3-\3^LHydroxypiperidino)-rlfamycin-SV, das nach Kristallisation aus Kethanol-Wasser bei 199-200° schmilzt.

UV-Spektrum in O.01 N-alkohol.Salzsäure, ΐημ(ΐθΕ J): 224 (4.57), 295 (4,28)^,320.(Schulter), 440 (3-98). .

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Eine Lösung von 25g Rifamycin S in 50 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 30 g NH, ⁱⁿ 1°° ml"Dioxan versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tief violette Reaktionsgemisch eine braun-gelbe Färbung angenommen hat. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 700 ml V/asser, stellt mit Zitronensäure auf

fe pH 7,5-8 und schüttelt mit 300 ml Chloroform aus. Die wässerige Phase wird verworfen, die Chlorofornphase wird mit einer wässerigen Lösung von 50 g Kaliumferricyanid und 10 g Natriumbicarbonat geschüttelt. Darauf trennt man.die Chloroformlösung^ ab, trocknet und dampft ein. Der braune Rückstand wird an I500 g Kieselgel mit Aether welcher 3 % Methanol enthält chromatcgraphiert. Man beobachtet 3 Zonen: Die mittlere, weinrote Zone enthält 3-Aminorifamycin S. Man sammelt das Eluat der weinroten

" mittleren Zone, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Aether und nachher aus %0% Methanol.

Man erhält schwarz-violette Kristalle vom P.I7I-I72⁰, welche das 3-^^rninorifamycin S darstellen.

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Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0.22 Mol) 4-Hydroxymethylplperidih versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefriolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun versetzt man mit Wasser, säuert auf P^ 5

Xl

an und extrahiert dits Reaktionsgenisch :r:it Chloroform. Mach dem Trocknen und Eindampfen des Chlorofornextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol und versetzt tropfcnweise mit konzentrierter Ascorbinsäurelösung. Nach k.\iTzem Stehen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die man abriltriert und zweimal aus 80$>igem,, wässrigem Methanol umkriotallisiert. Man erhält so das 3-(4'-Hydroxyii;ethylpipsriJL.uio3-i"-i.iajnyciii-S¥ In Kristalle, die bei 174 unter Zersetzung schmelzen. UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, κμ (iog£): 223(4.40), 295(4.12),^320(Schulter), 442(3.79). I

Beispiel 27

Eine Lösung von 25g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50ml Dioxan wird mit -25g(0,21 Mol) N-Methylaminoacetaldehyddimethylacetal versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine oranse- -gelbe Färbung angerioinmen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt

-409818/112 T BAD ORlOINAL

" ³° ' 1735731

auf P_u 5 und extrahiert das Reaktionsgemische mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst , durch Zugabe von 5g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses.Chloroformextrakts chromatcgraphiert man an 2 kg säuregewaschenen Kieselgel mit Chloroform>l$ Methanol.als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Eande wird gesammelt und eingedampft.

Aus der methanolischen Lösung des Eindampfrückstandes kristallisiert nach längerem Stehen das 3-(N-Methyl-ß, ß-diirethcxyäthylamino)-rifamycin-SV in gelben Kristallen vom Smp. 150-151 · Das aus diesem Hydrochinon in üblicher Weise durch Oxydation rr.it Kaliuraferricyanid hergestellte Chinon bildet aus Aethsr oder wässrigem Methanol schwarze Kristalle von Smp. 20o^J (Zavsezzur.s).

Beispiel 23

Eine lösung von 2.5g (O.036 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird rait 25g(0.20 MoI) Fiperidin-¹f-earborisäurea.-nid versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolett gefärbte Reaktionsgernisch eine or-angegelte Färbung angenomnen hat. Nun versetzt man mit Wasser, säuert iuf P„ 5 an und-extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. ;.'.~.ch dem Trocknen und Eindampfen des Chloroforrcextrakts- löst man der. Eindampfrückstand in "wässrigem-Methanol und versetzt, tropfenweise rr.it konzentrierter Ascorbinsaureluoun" Nach kurzem Stehen scheiden

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sich gelbe Kristalle ab, die man abfiltriert und zweimal aus 8O/£igem, wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-{4iCarbonamidopiperidino)-rifa-nycin-SV in Kristallen, die bei 202° (Z) schmelzen.

UV. -Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, mp. (log£): 222(71.53),~ 290(Schulter),^32Ö(Schulter),^0(3.86).

Beispiel 29

■ I

Eine Lösung von 25g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50ml Dioxan wird mit 25g(0,17 Mol) N-Methylbenzylamin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen ' hat. Nun-verdünnt man mit Wasser, stellt auf P_x, 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5g Ascorbinsäure reduziert, danach mit

Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. ^ Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts ehromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform/l^ Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopf zone zwei Banden. Das Eluat der raseherwandernden, brei,teren Bande wird gesammelt und eingedampft.

Der Ei nd an; pf rückst and kristallisiert man aus v/ässrigem Methanol. Man erhält das 3-(N-Methylbenzylamino)-rifamycin-SV in gelben Kristallen vom S.rp. 220° (Zersetzung).

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UV.-Spektrum in 0,01 in alkoholischer Salzsäure, πιμ (log£): 220(4.66), 292(4. J;5), -^32O (Schulter), ^0(3.98).

NMR.-Spektrum (CDCl ): 5 aromat. H bei 7.15 £(m), NCH bei

2.80ί (s,

Beispiel 3-0

Pharmazeutische Präparate enthaltend 3-Μ°^ΓΡ^η°ϋ^ηο~^Γί·Γε." micin-SV als Antibiotikum zur parenteralen Applikation:

50 mg 3-Morpholino-rifamycin-SV als Natriumsalz werden in 1 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird bei -30 lyophylisiert. Das so erhaltene Trockenprodukt wird durch Verdünnen z.B. mit 50 ml destilliertem V/asser oder 100 ml physiologischer Natriumchloridlösurip zur Darstellung von InjektionsDösungen verwendet.

fl Beispiel 31

Pharmazeutische Präparate enthaltend 3-M°rphclino-rifamycin-SV als Antibiotikum in Form von Steckkapseln

Zus ammense t zur.g 3-Morpholino-rifamycin-SV Aethy!cellulose Stearinsäure

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150	mg
3	mg
3	mg
156
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Herstellung

1) Aethylcellulose und Stearinsäure werden·in der 20-fachen Menge Methylenchlorid gelöst.

II) In einem geeigneten Mischer wird, das 3 rifamyein-SV homogen mit der Lesung I vermischt, anschliessend durch ein Sieb mit 3~5 mm Maschweite geschlagen und bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet.

III) Das trockene Granulat II wird durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschweite geschlagen und wie üblich in Gelatine-Steckkapseln der Grosse 1 (=0,5 cm ) abgefüllt.

In dieser V/eise und unter zweckmassiger Varilerung der Dosis des aktiven," Stoffea können ähnliche Präparate mit anderen 3-Amino-rifamycin-S oder -SV-Derivaten der vorliegenden Erfindung, wie z.B. dem-J-Isopropylamino-r-ifaniycin-SV hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche:

*· Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen .16, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine freie oder aliphatisch substituierte Amiriogruppe aufweisen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindunten.

fl| 2. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe aufweisen, deren Stickstoffatom durch Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

fe 3.

P Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass, sie in 3-Stellung eine Aminogruppe tragen, deren Stickstoffatom als Substituenten einen oder zwei Kohlenwasserstoffreste aufweist, die durch Heteroatome unterbrochen und/oder durch eine, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene funktionelle Gruppen substituiert sind, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

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£. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine Kiederalkyl- oder Gycloalkylaminogruppe mit höchsten 8 Kohlenstoffatomen tragen, und ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. "

5. Verbindungen, die sich von Rifamycin S oder Rifamycin SV

oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens ti teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine Alkylenaminogruppe mit 5-7 Ringatomen tragen, und ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

6. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Steilung die Methylamino-, Aethylamino-, Isopropylamino- oder

Cyclohexylaminogruppe tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverb indungen.

7. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens
teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine gegebenenfalls substituierte N-Diazacycloalkylgruppe mit 6-9 Ringgliedern und je mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen tragen, ihre Salze und quaternären Ammonium-

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- 3-f.

verbindungen.

8. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18» 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine gegebenenfalls am N'-Atom durch niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen substituierte Piperatinogruppe tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

^ 9. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19, 28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung die N'-Methyl-piperazinogruppe tragen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.

10. 3-Morpholino-rifamycin S.

11. 3-Morpholino-rifamycin SV.

12. 3-[NjN'-Diäthyläthylenamino]-rifamycin S und -SV.

13» 3-[N¹Carbethoxypiperazino]-rifamycin S und -SV.

14. 3"-Pyrrolidone*·rifamycin S und 3-pyrrolidino-rifamycin SV.

15. 3-Diäthylaminö-rifamycin S und 3-Diäthylaminö-rifamycin SV.

16. 3- (2 '-Morphol ino-äthyl) -rifamycin S und 3-(2.J-Morpholino-

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äthyl)-rifamycin SV. ■ - ■ ,

17. 3-Benzylamino-rifamycin S und 3-Benzylamino-rifamycin SV. IS.'-'-' 3-Piperidino-rifamycin S und 3-Piperidino-rifamycin SV.

19. 3-Gyelopropylamino-rifamycin S und 3-Cyclopropylaminorifamyein SV.

20. 3-Methylamino-rifamycin S und 3-Me£hylamino~rifamycin SV.

21. 3-Aethylamino-rifamycin S und 3-Aethylamino-rifamycin SV»

22. 3-Isopropylamino-rifainycin S tind 3-Isopropylamino-rIfamyein SV.

23. S-Cyclo-hexylamino-rifamycin -S und 3-Cyclo-hexylaEiiiio-rI-famycin SV. '

24. 3-(N^r-Methyl-piperazino)-rifamycin S und 3-(N¹-Methyl-piperazino)-rifamycin SV.

25. SMureadditionssalze der in den Ansprüche 1-24 genannten Verbindungen.

26. Metallsalze der in den Ansprüchen 1-24 genannten Rifamycin SV-Derivate.

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27. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen, die sich von Rifamycin S oder Rifamycin SV oder deren in den Stellungen 16, 17, 18, 19,,28, 29 mindestens teilweise hydrierten Derivaten . dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung eine freie oder aliphatisch substituierte Aminogruppe aufweisen, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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