DE2039320A1

DE2039320A1 - Neue antibiotisch wirksame Rifamycin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2039320A1
Application number: DE19702039320
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Wilhelm Dr Kump
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1969-08-11
Filing date: 1970-08-07
Publication date: 1971-02-25
Also published as: GB1325047A; ES382660A1; JPS49839B1; IE34444B1; BE754645A; PL80936B1; FR2068482B1; IE34444L; US3738980A; NL7011793A; AT311549B; FR2068482A1; CA930734A

Description

CIBA AKTIENGBSELLSCHAFT, BASEL (SCHWTUZ.)

Case 6856/I+2/E

Deutschland

Neue antibiotisch wirksame Rifamycin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Im Französischen-Patent Nr. 1.^90.183 sind Rifamy- . *i ein S- und-SV-Derivate mit einer.freien oder aliphatisch sub- \ stituierten Aminogruppe in 3-Stellung und ihre im aliphatischen Teil des Rifamycins-Anteils hydrierten Derivate beschrieben. Sie zeichnen sich durch eine hohe antibiotische Wirksamkeit aus. Entsprechende 25-Desacetyl -rifamyein-S und-SV-Derivate sind z.B. in der holländischen Auslegeschrift Nr. 68.16746 beschrieben. ■ '

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Gegenstand der vorliesenden Erfindung :;ind neue antibiotisch v/irksame 3-Amino-rifaraycin S,-rifamyoin-SV,-25-desacetyl-rifamycin S und-25-desacetyl-rifamycin SV-Verbindungen, oder deren mindestens in einer der Stellungen 16,17; 18,19; 28,29 hydrierte Derivate, worin die 3-A:ninogruppe aliphatischen Charakter hat und durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituiert ist und wobei der so gebildete aza-cycloaliphatische Ring mindestens 3 Ringkohlenstoffatome und lediglich tetragonale α-Kohlenstoffatome besitzt und, wenn er weniger als 8 Ringkohlenstoffatome auf v/eist, zudem ausgehend von mindestens einer der von den α-Stellungen verschiedenen Stellungen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung besitzt, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der die Arninogruppe in 3-Stellung des Rifamycin- bzw. 25-Desacetyl-rifarnycinteils substituierende und zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen aza-cycloaliphatischen Ring bildende Kohlenwasserstoffrest kann eine gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette und mit mindestens 3-Ring-Kohlenstoffatomen sein, welche Alkylengruppe auch durch weitere aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert sein kann.

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Al.iphatischo Kohlcnwaiiserstoff-Substituenten sind z.B. Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkyl-,-Alkenyl-, oder-Alkyliden-.gruppen, oder aber geradkettige oder verzweigte, vorzugsweise niedere -Alkylengrnppen-* die ihrerseits gesättigt oder ungesättigt :>ein können, und die 2 Kohlenstoffatome des aza-cyeloaliphatischen Rings verknüpfen. In letzterem Falle liegt ein aza-polycyclocycloaliphatischer Rest vor, wie z.B. ein aza-bicyelo-oder azatrieyolo Cycloalkan- oder-alken. Selche Reste können auch als durch.. Verknüpfung' zweier Kohlenstoff atome eines monoGyclischen aza-cycloaliphatischen Restes mittels einer enlo-Kohlenstoff-Kohlenstoff-iUnduiig entstanden aufgefasst worden. Der Alkylen-. rest, kann aber auch die 2 Wasserst.offatoine des gleichen Kohlen-■ :5 t,off at cms des aza-cyclo-aliphatischen Rings substituieren, wodurch spiro-eyeIisch" substituierte Derivate entstehen. Cycloaliphatische Substituenten sind vorzugsweise Cycloalkyl- oder Cyeloalkeny!gruppen mit J-8 Ring-Kohlertstoffatoraen, die ihrerüoits durch Alkyl-,Benzyl- oder Phenyl- oder Alkylengruppen substituiert sein können, also im letzteren Falle bicyclische cycloaliphatisehe Kohlenwasserstoffreste darstellen. Aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten des aza-cycloaliphatischen Rings können monoeätclIsche oder polyeyeIlaehe Arylreste sein, insbesondere ein unsubstituierter oder durch weitere Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen substituierter Phenyl- euer Naphthylrest. Araliphatische Reste sind vorzugsweise raonocyclische aryl-niederalipha-

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tische Reste. Aromatische Kerne können auch mit dem aza-cycloaliphatischen Ring anelliert sein.

Der in 3-Stellung der genannten 3-Araiⁿ°-rifamycin- bzw. 25-desacetyl-rifamycin-Verbindungen vorhandene aza-cycloaliphatische Rest stellt also eine gesättigte oder ungesättigte, unsubstituierte oder durch weitere Kohlenwasserstoffreste, z.B. wie beschrieben, substituierte Alkylenaminogruppe mit mindesto'ns 3 Ringkohlenstoffatomen dar, von deren α- oder α¹-Kohlenstoffatomen, infolge der erwähnten Bedingung, dass diese tetragonal seien, keine Doppelbindung ausgehen darf. Vorzugsweise weist dio Alkylenaminogruppe 3-¹I-Ri¹¹S^⁰⁵¹Ie⁰SkOf f atome auf. Die eingangs erwähnte Bedingung;, dass in mindestens einer der von den α- oder α¹-Stellungen verschiedenen Stellung das aza-cycloaliphatischen Rings eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung vorhanden sei, sofern dieser weniger als 8 Kohlenstoffatome besitzt, bedeutet, dass in mindestens einer dieser Stellungen einer der oben genannten Substituenten vorhanden ist, oder dass eine endo-Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder eine Ring-Doppelbindung von diesen Stellungen ausgeht. Die Alkylenaminogruppe 1st also z.B. ein eventuell wie beschrieben substituierter oder gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisender Azetidin-1-yl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepin-1-yl, Octahydroazocin~l-yl, Octahydroazonln-1-yl-, Decahydroazecin-1-yl, Aza-cycloundec-1-yl- oder Aza-cycloduodec-1-yl-rest. Es können ein, zwei oder mehrere Kohlenwasserstoffreste als Substituenten vorhanden sein, wobei gegebenenfalls an ein und dem-

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selben Ringkohlenstoff des aza-cycloaliphatischen Ringes zwei . gleiche oder verschiedene Gruppen vorhanden sein können.

Als bevorzugte Substituenten der erwähnten aza-cycloaliphatischen Ringe seien mono-oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie, solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen, d.h. Niederalkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Propyl-, Butyl- oder Pentylgruppen, Niederalkenyl-j wie Vinyl-, Allyl- oder Methallylgruppen oder Niederalkylengruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen-, Aethylen-, Propylen-, Butylen- oder Pentylenradikale oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit 3~8

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Ringkohlenstoffatomen, wie Cycloalkyl-, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen, oder cycloaliphatisch- aliphatische Kohlenwasserstoffreste, . vorzugsweise mit 3~8 Ring- und höchstens 7 Kettenkohlenstoff at omen, wie Cycloalkyl- niederalkyl-, z.B. Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylpropyl- oder Cyclohexyläthylgruppen, oder aromatische, insbesondere monocyclische oder bicyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Phenyl- oder Naphtylgruppen,

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araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste, wie PhenyL- oder Naphthylniederalkyl-, z.B. Benzyl-, Phony läthyl-, Dlpheny lino thy I- oder Mapthylmethylgruppen, genannt.

Die cycloaliphatischen und aromatischen KonIonvmfaserstoff-Substituenten bzw. anellierte cycloaliphatische und aromatische Ringe können ihrerseits durch z.B. Niederalky!gruppen,

vorzugsweise mit bis zu J Kohlenstoffatomen substituiert sein. Unter den monocycIisehen aza-cycloaliphatischen Substituenten in 3~Stellung der genannten Rifamycin-Verbindungen sind in erster Linie ein in ß- und gegebenenfalls auch in a-Stellung substituierter Azetidin-1-yl (Trirnethylenimin)-rest, die in ß- und gegebenenfalls auch in β'-Stellung durch niedere Alkyl-, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder sek.-oder tert.-Butylgruppen mono- oder polysubstituierte Pyrrolidinoreste, und die zusätzlich in der α oder in den α,α¹-Stell-

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ungon dur'ih eine der genannten Alkylgruppen substituierten Derivate, sov/ie die in analoger Weise in α,β,7 und/oder α] β Substituierten Piperidinoreste und die analogen evtl. auch in 7,7' und/oder δ -Stellung substituierten Derivate des IIcxahydro-lH-azepins oder des Octahydroazocins, zu nennen. Als spezifische Reste seien z.B. erwähnt: der 3-Methyl-azetidtn-l-yl-, der 3*3-^Di-msthyl-azetidin-l-yl-, der 3,3-Diäthyl-azetidin-l-yi-, der 3,3-Dipropyl-azetidin-l-yl-, der 3-Isopropyl-3-pheriylazetidin-l-yl-, der 3-M⁽-thyl~pyrrolidino-, der 3,3-Diincthyl-pyrrolidin-l-yl-, der ^,^,S-Triinethyl-plperidinoder 3,3, ^,^-Tetrainethyl-pyrrolidin-l-yl, ^}}-Aethyl-piperidino-^ der 2,3-Diniethyl-piperidino, der 2,4-Dimethyl-piperidino-, der 3,5-Dimethyl-piperidino-, der ^-Methyl-3-äthyl-piperidino-, der 2,3,^-Trimethyl-piperidino-, der 3-ßcnzyl-piperidino-, der Benzylpiperidino-, der 2-Methyl-¹I-phenyl-piperidino-, der 2-Methyl-5-phenyl-piperidino-, der H- {2'-Phenyläthyl5-piperidino-, der 3~ Methyl-olor 'i-Methyl-piperidino-, der ^l-Isopropyl-piperidino-, der 3,3-Dimethyl-piperidino, der 3,4-Dimethyl-piperidino, der 3*5-Dimetliyl-piperidino-, der H^il-Dimethyl-piperidino, oder der 4-Aethyl-piperidinorest, ferner der 3~°der 4-Methyl- oder-Aethylhexahydroazepin-1-yl, der 3,3-Diinetliyl- oder ^,'l-Diniethyl-hexahydroazepin-1-yl, der 2,3j^-^TriiBe*^;ny¹~ oder Triäthyl-hexahydro- · azepin-1-yl, der 3-oder 4-Metliyl- oder-Aethyl-Octahydro-azocin-1-yl* der 3,3-Dimethyl- oder 4,4-Diäthyl-oder 5,5-Dimethyl- oder— Diäthyl-cctahydroazocin-l-yl-resl;.'

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Als weitere bevorzugte in Betracht korninende Substituenten in 3-Stellung der genannten Rifamycin-Verbindungen sind die Reste der ungesättigten Derivate der unsubstituierten oder durch die oben genannten Kohlenwasserstoffreste substituierten aza-cycloaliphatischen Ringe, insbesondere solcher mit 4-11 Ringkohlenstoffatomen, also z.B. des Pyrrolidins, des Piperidino, des

Hexahydroazepins, des Octahydroazocins, des Octahydroazonins, Decahydroazecins, des Aza-cycloundecans oder Aza-cycloduodecans zu erwähnen.

Besonders genannt seien: der Δ^-Pyrrolino- und der Δ -Piperidino (l,2,3,6-Tetrahydro-pyridyl-l)-Rest und ihre z.B. durch Niederalkyl- oder Phenylreste, wie oben für die gesättigten Verbindungen geschildert^ substituierten Derivate, z.B. der 4-Methyl-Δ^-piperidino-, der 3>^-^Dimethyl-A -piperidino-, der 4-

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Aethyl-Δ -piperidino-, der 3-Methyl-br -piperidino-, der 3,5-Di-

x t.

methyl-Δ -piperidino-, der 4-Propyl-Δ^-piperidino oder der 4-Isobutyl-Δ-^-piperidinorest und der ^-Phenyl-A^-pi peridinorest.

Bicyclische aza-cycloaliphatische Substituenten in 3~ Stellung der genannten Rifamycin-Verbindungen, in erster Linie solche mit 4-11-Kohlenstoffatomen im heterocyclischen Ring, sind z.B. solche, die einen oder mehrere ankondensierte aromatische Kerne aufweisen. Diese Kerne können ihrerseits mono- oder polycyclisch sein, und gegebenenfalls durch v/eitere aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbe-

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sondere durch nieder- Alkylreste substituiert sein. Besonders hervorzuheben sind Benzol- und Naphthalinkerne. Spezifische Beispiele von Aza-bi-oder polycyclischen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffresten dieses Typs sind:

der Isoindolin-2-yl-, der Benz [f]isoindolin-2-yl-, der Benz; [e] isoind^olin-2-yl-, der 1,2,3*4* -Tetrahydro-isochinol-2-yl-, der 2,3_J ⁱl-_J5-Tetrahydro-l[i-2-benzazepin-2-yl-, der 2,3,4,5, -Tetrahydro-lH-3-benzazepin-3~yl-j der 1,2,3*4,5,6-Hexahydro-2-benzazocin-2-yl~, der 1,2,3,4-Tetrahydro-benz [h] isochinol-2-yl- oder " der 2,3-Dihydro-lH-benz [de]-isochinol-2-yl-, der 6,7-Dihydro-5H-dibenz [c,e]azepin-6-yl, oder der 5,6,7,8,-Tetrahydro-dibenz [c,e]-azocin-6-yl-rest. -,

An den Aza-cycloaliphatischen Ring in 3-Stellung des Rifamycinanteils arikondensierte cycloaliphatische Ringe sind solche von Cycloalkanen oder Cycloalkenen mit vorzugsv/eise 3**8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan, Cyclohexanringe, welche ihrerseits substituiert sein λ können, insbesondere durch Niederalkylreste, vfie Methylgruppen. Solche kondensierte Ringsysterae sind bi-oder polycyclische Azacycloaliphatische Kohlenv/asserstoffreste, wie Azabicyclo- oder Azatricyeloalkyle- oder alkenyle. Dieselben ergeben sich aber aucl: durch Ueberbrückung von je 2 Kohlenstoffatomen des aza-cycloaliphatischen Ringes, z.B. der oben genannten Pyrrolidin-, Piperidin, Hydro-Azepin- oder-Azoclnringe, mittels einer einfachen KohlenstoJ Kohlenstoff-Bindung oder mittels gerader oder verzweigter niederaliphatischer Alkylenreste, wie des Methylen- oder der Aefchylen-,

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Propylen-, Dutylen- oder Pentylenresten oder iaittiils Alkyltdonreste, wie des Isopropylidenrestes. Solche Reste sind z.B. der Oc.tahydroindol-1-yl, Oefcahydroisoindol-2-yl, DeeahyUro-cyclotiepta [b] pyrrol-1-yl-, der Decahydro-cyclohepta [e]-pyrrol-2-yl der Decahydro 3H-cyclohepta [b]-pyrid-l-yl-, der Decahydro lH-cyclohepta [c]~pyrid-2-yl-, der Decahydro-cyclopent [c]-azepin-2~yl-, der Decahydrocyclopent [d]~azepin—3-yl-, " der 10-Azabicyclo [4.3.11-decrlO-yl-, der 8-Azabicyclo [4.3-l]-dec-8-yl-, der Decahydrochinol—1-yl- und - isochinol-2~yl-_# der 2-Azabicyclo-[2.2.0]-hexy-2-yl-, der 2-Azabicyclo-[3.2.0]-hept~2-yl-, der 7-Azabieyclo-[4.2.0]-oefc-7-yl-, der 2-Azabicyclo [iK3.1]-dec-2-yl-, der 9-Azabicyclo [3.3·2]-dec-9-yl-, φ der 11-Azabicyclo [nJf.ll-undec-ll-yl-*, der 3-Azabicyclo [it.l.Ol-hept-3-yl-, der 3-Azabicyclo [3.2.0]-heptr-3-yl-, der 3-Azabicyclo [3.1,l]-hept~3-yl~i der 7-Azabicyclo [2.2.1]-hept-7-yl-* der 2-Azabicyclo [2.2.1]-hept-2-yl-, der 7-Azabicyclo [2.2.l]-hept~7-yl-, der 3-Azabicyclo [i.l.Ol-hex^-yl-,

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der 3-Asabicyclo [3.3.0]-oct-3-yl-, der 9-Azabicyclo [Jj.2.1 l-non-9-yi-., der 9-Azabicyclo [3.3.1]~non-9-yl-, der 2-Azabicyclo-[3.3.1]-non-2-yl-, der 3-Azabicyclo (3-3«l]-non-3-yl-> der 2-Azabieyclo [3.2.2]-non-2-yl-, der 9-Azabicyclo [~5.3.l]-non-2-en-9-yl-, dor 2-Azabicyclo [3,2.2]-nona-5,7,8-trien-2-yl-, der 2-Azabicyclo ί3.2.2]-ηοηα-3,5,7,8-t2traen-2-yl-, der 2-Azabicyclo ['ί.2.0]-οοϋ-2^1-, der 3-Aziibicyclo [*.l.l]-oct-3-yl~# der 8-Azabicyclo [3.2.1]-oct-8-yl-, der 8-Azabicyclo (3.2.1]-oct-2-en-8-yl-, der 6-Azabicyclo [3*2.1.]-oct-6-yl-, der ¹I-Azabicyclo [5^'O] undec-4-yl-, der 7-Azabicyelo [4.3.Ό] non-3-en-7-yl-,

der 8-Azabicyclo R.3·Q] non-3-en-8-yl-, ^

der 8-Azabicyclo [4.3-O] non-l(6)-en-8-yl-, der l,8,8-Triiaethyl-3-azabicyclo-[3.2.lioct-3-yl-, der 9-AzabIcyclo[4.2.1] non-2_J ⁱi-dien~9-yl-, der 3-Azabicyclo [4.^.0] dec-l(6)-en-3-yl-, der 2-Azabicyclo (3«2.1]-oct-2-yl-, der 3-Azabicyclo [3«2.l]-oct-3-yl-, der 2-Azabicyclo [2.2.2]-oct-2-yl-,

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•der 2-Azab.icyclo [2.2.2]-octa-4,6,7-trien -2-yl-, der 2-Azabicyclo [^Jf.3.0]~non-2-yl, der 7-Azatricyclo E).3.0.0¹'^3-oct-7-yl-·,

p JIi

der 3-Azatricyclo [3.2.I.O ' l-oct-^-yl-, der 4,7-Methano-3a,4_J7,7a-tetrahydro-isolindolin-2-yl-_i der ⁱl,7-Methano-3a_JH_J5,6_i7,7a-hexahydro-isoindolin-2-yl-,

der 1,5-Methano-cyclopent [c]l,2,3/^i5^53,6^8a-octahydr»5-azepin-2-yl-,

der lj5-Methano-cyclopent [d]decahydro-azepin-3"yl~ und der lH-MGthano-3j^>5^6-tetrahydro-3-^ßnzazocin-3-yl-HGsfc.

Schliesslich seien auch Aminreste von spirocyclischen Aza-Kohlenwasserstoffen genannt, lvie z.B. der 2-Äzaspiro [3·3ΐ hept-2-yl-, 1-Azaspiro [4,5]dec-l-yl, der 2-Azaspiro [H.5]dec-2-yl-, der 8-Azaspiro [¹1.5]dec-8-yl-, der 5-Azaspiro [2.¹t]hept-5-yl-_i der 5-Azaspiro [2.4]hept-'i-en-5-yl-> der 2-Azaspiro [4.^]non-2-yl-., der 2-Azaspiro [4.6]undec-2-yl-, der 1-Azaspiro [5.5]undec-l-yl-, der 3-Azaspiro [5«5idec-3-yl-, der 3-Azaspiro [5.5lundec-3-yl-,

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der 6-Azaspiro [2.5loct-6-yl-, der 2-Azaspiro [3.4]oct~2-yl-, der 6-Azaspiro [3»4]oct-6-yl-, der 2-Azaspiro [3.5]non-2-yl-, der 7-Azaspiro [-3«53non-7-yl-> • der 3-Azaspiro [5.6]dodec-3-yl-, der 6-Azaspiro [4.4]-oct-6-yl-, der 3-Azaspiro [5·5ΐ undec-7-en-3-yl-rest und solche, die auch einen aromatischen Kern enthalten, wie der Spiro [cyclohexan-1,1¹ ^'Hj-isochinol^¹ -yl], der Spiro [naphthalin-l(4H), 3^f-piperid-l'-yl-1, der Spiro [naphthalin-l(2H), 4¹-piperid-l'-yl-3, der Spiro [cyelohexan-1,4¹(l'Hj-chinol-l'-yl-], der Spiro [cyclohexan-1,4¹(3'H)-isochinol-2'-yljoder der Spiro [naphthalin 2(1H), V-piperid-l'-ylJ-Rest.

Von den neuen Verbindungen der vorliegenden Anmeldung

seieil -besonders hervorgehoben; das 3-(3'-Methyl-piperidino)-rifamycin SV das 3-(4'-Methyl-piperidino)-rifamycin SV das 3-(3',4'-Dimethyl-piperidino)-rifamycin SV das 3-(3^l,5^l-Dimethyl-piperidino)-rifamycin SV das 3-(4',4'-Dimethyl-piperidino)-rifamycin SV

-» das 3-(3*-Methyl-pyrrolidino)-rifamycin SV

^J I das 3-(4'-Aethyl-piperidino)-rifamycin SV *

to das 3-(4*-Isopropyl-piperidino)-rifamycin SV J^ das 3-(3J3'-Dimethyl-pyrrolidino)-rifamycin SV

ω ι das 3-(3^f-Methyl-3'-äthyl-piperidiwu->~rifamycin SV 3-(4'-tert. Butyl-plperidino-)-rifamycin SV

das 3-(3^l,3^l-Dirnethyl-plporidino)-riraniycin SV das 3-(4-Phenyl-piperidino-)-rifamycin SV das 3-.(3^l-Phenyl-pyrrolidino-)-rIfamycin SV das 3-(V-Cyclohexyl-piperidino)-rifamycin SV das 3-^'-Cyclohexyl-pyrrolidino)-rifamycin SV das 3-(4'-Benzyl-piperidino-)-rifamycin SV das 3-(Isoindolin-2-yl)-rifamycin SV

das 3-(0ctahydroisoindol-2-yl-)-r-ifamycin_SV. .

das 3-(l.;2l3]4]-Tetrahydroisochinol-2^l-yl)-rifamycin SV das 3~(V-Cyclohexylpropyl-piperidino)-rifamycin SV das 3-(V -Cyclohexylmethyi- piperidino) -rifamycin SV das 3-(V-tert.Butyl-hexahydroazepino)-rifamycin SV das 3~(3'-Aza-bicyclo [3'2¹I¹]~oet-3iyl)-rifamycin SV

das 3-(l]8l81-Trimethyl-3-a2a^:-bieyelo [3'2¹I¹]~oet-3^Lyl)-rifamycin SV und die entsprechenden Rifamycin S-Derivate.

Die in der genannten französischen Patentschrift Nr. I.49O.183 beschriebenen 3~Aminorifamycin S- und SV-Verbindungen und die entsprechenden z.B. in der genannten holländischen Auslegeschrift beschriebenen 25-Desaeetyl- 3-Aminorifainyein S- und SV-Verbindungen besitzen eine hohe antibiotische Wirksamkeit sowohl gegen gram-positive wie gegen gram-negative Mikroorganismen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen neben dieser für die eben genannten vorbekannten 3-Ainino-rifamycin-Verbindungen charakteristische hohe antibakterielle Wirksamkeit noch besondere Eigenschaften auf. So weisen sie neben

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einer sehr guten Wirkung gegen gram-positive Mikroorganismen, die z.B. bei der Bestimmung in vitro(VerdÜnnungstest) mit Staphylococcus aureus SG 511 durch eine minimale Hemmkonzentra-

tion im Bereiche von 0,0001-0,02 mcg/ml ausgedrückt wird, insbesondere eine antibakterielle Wirkung gegen Rifampicin-resi— stente Staphylokokken und entsprechende Mutanten von Mycobacterium tuberculosis auf. Rifampicin, das heisst das 3-r-(4*- MethyL-r-piperazinyllminoffiethyl)-rifamycin SV, ist eines der zur Zeit wirksamsten Rifamycinderivate. Die neuen 3-Amino-rifamycin-

■r ·

Verbindungen der vorliegenden Anmeldung.zeigen zudem bei einer Selektioriskonzentration von 100 mcg/ml eine 100 fach niedrigere Mutationsrate zur Resistenz bei gram-positiven Mikroorganismen ira Vergleich zu Rifampicin.

Besonders hervorzuheben sind z.B. die oben genannten 3-(y -Metliyl-piperidinq)-rifamycin SV₇ 3-(*li-Methyl-piperidino)-rifamycin SV, 3(4;i|!-DiiBethyl-piperidino)-rifamycin SV, 3-('l-Aethylpiperidino)-rifamycin SV, 3-(3#^ljiDimethylamino-piperidino)-rifamyoin SV, 3-(3{5tDimethylfBiiino-piperidino)-rifamycin SV und das }-(h-Isopropylpiperidino)-rifamycin SV, welche Rifampicin-resistente Klone von Staphylococcus aureusSG 511, die durch Zugabe von Rifampicin zu sensiblen Populationen dieses Mikroorganismus in der oben angegebenen Konzentration selektioniert wurden, im Verdünnungs test in einer Konzentration (minimale Hemmkonzentration) von ca. 1-8 mcg/ml hemmen. " -

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Die neuen Verbindungen können daher als Chemotherapeutika gegen gram-positive Organismen und Mycobacterium tubercolosis Verwendung' finden. Sie können auch als Zusätze für Futtermittel und zur Konservierung von Nahrungsmitteln sowie als Desinfektionsmittel verwendet werden. Schliesslich können die neuen Verbindungen aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch.wirksamen" Verbindungen, benützt werden.

Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form ihrer Tautomeren vorliegen.

Die neuen 3-Amino-Derivate von Rifamycin S, 25-Desacetyl-rifamycin S oder ihre Derivate (Chinonform) sind violettrot gefärbte Verbindungen, die in Wasser unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, halogenierten Kohlen-Wasserstoffen, Estern, Dioxan usw. gut löslich sind. Sie sind durch die üblichen Reduktionsmittel z.B. Hydrosulfit, -Dithionit oder insbesondere Ascorbinsäure, zu gelbgefärbten, meistens kristallinen Hydrochinonen reduzierbar. In alkalischer Lösung , gehen die Hydrochinone sehr leicht in die Chinone über, die Oxydation kann ebenfalls durch die für die bekannten Hydrochinone üblichen Mitteln, wie Ammoniumpersulfat, Ferricyankaliurn, Wasserstoffperoxyd oder bereits auch durch Luft bewerkstelligt werden.

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Die neuen Verbindungen bilden in der Hydrochinonform Metallsalze. Von diesen sind besonders die Alkalisalze hervorzuheben, deren wässrige Lösungen annährend neutral reagieren. ' ■

Von den quaternären Ammonium-Verbindungen der neuen 3-Amino-rifamycin-Derivate seien insbesondere die Chlor- und Brommethylate und die Mesyi- oder Tosyl-methyl-Verbindungen erwähnt..

Die Salze können auch zur Reinigung' der erhaltenen neuen Verbindungen dienen, indem man diese in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen die Verbindungen in freier Form regeneriert. Infolge der engen Beziehung zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können nach dem im genannten französischen Patent bzw. der genannten holländischen Auslegeschrift oder gegebenenfalls in der Britischen Patentschrift 1,159,267 beschriebenen und beanspruchten Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren gemäss der vorliegenden Anmeldung besteht somit darin, dass man Rifamycin S- oder 25-Desacetyl-rifamycin-S

<o oder ein in mindestens einer der l6,17,18,19,28,29-Stellungen 00

S hydriertes Derivat davon mit dem gewünschten Amin umsetzt und

f° das erhaltene 3-Amino-Substitutionsprodukt in der Chinon oder ro

ω Hydrochinonform isoliert und/oder, wenn erwünscht, die isolierten ■ Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff hydriert,

oder durch alkalische Hydrolyse in 25-Stellung zu den Desacetyl-Verbindungen verseift und/oder auf beliebiger Stufe erhaltene Hydrochinone. zu Chinonen oxydiert oder Chinone zu Hydrochinonen reduziert und/oder, wenn erwünscht erhaltene Verbindungen in ihro

Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

Die Reaktion mit dem Amin wird vorteilhaft in einem Hydroxygruppenfreien Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylcellosolve, Tetrahydrofuran, besonders aber in einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, oder vorzugsweise in Dioxan, ausgeführt. Im letzgenannten-—

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Lösungsmittel ist die Reaktion im allgemeinen in ca. 5-10 Minuten beendet.

Im Falle von flüssigen Aminen kann die Anlagerung auch ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Es hat sich gezeigt, dai5S die Reaktionsgeschwindigkeit auch von der Struktur des Amins abhängig ist. Man verwendet zweekmässig einen grossen Uebersohuss (5-10 Mol) an Amin. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder - bei langsamem Verlauf - bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Der Verlauf der Reaktion kann dünnschicht- * chromatographisch verfolgt werden. Das Reaktionsprodukt liegt in der Reaktion«lösung im allgemeinen teilweise in Form des Chinone und teilweise in Form des Hydrochinons vor. Es ist vorteilhaft, das Produkt in der Reaktionslösung vollständig zum Chinon zu oxydieren und dieses zu isolieren. Die Oxydation wird vorteilhaft mit anorganischen Oxydationsmitteln, beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd oder Ammoniumpersulfat, vorzugsweise aber mit Ferricyaukalium, vorgenommen. Das Chinon kann mittels organischer Lösungsmittel-"extrahiert werden. Λ

Die gegebenenfalls nach der Isolierung auszuführende Umwandlung von Chinonen und Hydroehinonen ineinander kann nach den oben besprochenen Methoden ausgeführt werden.

Die verfahrensgemäss auszuführende Hydrierung deraliphatischen Seitenkette im Rifamycinanteil kann vorteilhaft mit katalytisch angeregtem Wasserstoff z.B. bei Verwendung von Palladium oder Platin- Katalysatoren oder mittels Raney Nickel ausgeführt werden.

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ίο

Die Verseifung einer 25-Acetylgruppe in der erhaltenen 3 -Aminarifamyc in -Verbindung erfolgt in an sich bekannter Weise und wird zweckmässig mit milden Alkalien, z.B. mit einem AlkaliSicarbonat, - Carbonat oder Hydroxyd oder einer organischen Base ausgeführt. Man verwendet diese alkalischen Mittel vorzugsweise in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, und kocht die Lösung am Rückfluss während einiger Stunden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten aliphatischen Amine v/eisen die der oben definierten Aminogruppe entsprechende Zusammensetzung auf. In erster Linie werden 3-Amino-rifamycine S- und SV mit den oben einzeln aufgeführten Amingruppen hergestellt. Vorzugsweise verwendet man solche Amine, die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprodukten führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an

sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharma- ^ zeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit

ο den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. V/asser, Gelatine, co

® Laktose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzte
*v liehe OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylen-

£J glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cro---i, Kapseln oder in flüssiger Form als

BAD ORIGINAL

Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls' sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden

erhalten. ' ■ " -

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.' · ■

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfiihrungsformen des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der neuen 3-Aminorifamycin.-Verbindungen, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenschrifte durchführt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet. ^.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 25g(O.O36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 20 ml (0,2 Mol) 3-^Metny¹PⁱP^eridin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfänglich tief violett

»
gefärbte Reaktionsgemisch eine organgegelbe Färbung angenommen hat, Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf p„ 5 an, und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand im Methanol und versetzt tropfenv/eise mit konzentrierter Ascorbinsäurelösung. Nach einigem Stehen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die man abfiltriert und zweimal aus 80#igem wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-(3'-Methylpiperidino-rifamycin-SV in derben Prismen vom Smp. 260 (Z). · - ....

UV.-Spektrum in 0,01 η alkoh. HCl, πιμ (log£) : 260 (4.43), 315(4.4'

565(3-55).

Kaliumferricyanid oxydiert die Verbindung zu einem violettroten Chinon von Smp(Z): 224° (aus 80# Methanol/Wasser). UV.Spektrum in C₂H₃OH^(IOgO: 222 (4.50), 274 (4.47);327 (**. 19), 550 (3^5).

Beispiel 2 · - .

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 20 ml(0,2 Mol) 4-Methylpiperidin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfangs tiefviolett ge-

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färbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. ■ Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf p_H 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Ein-, dampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in Methanol und versetzt tropfenweise mit konzentrierter Ascorbinsäurelösung. Nach einigem Stehen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die man abfiltriert und zweimal aus oO^igem, wässrigem Methanol umkristallisiert . Man erhält so das 3"*(^lf-Methylpiperidino-)rifarnycin- ™ SV in Kristallen vom Smp 185-186°.

UV.-Spektrum in 0,01 η-Alkohol. HCl, πιμ (log£): 224(4.59),295(V,29),

444 (It.Ok).

Kaliumferrlcyanid oxydiert die Verbindung zu einem violetten Chinon. UV.-Spektrum: ιημ (log£)t 219(4,4l), 270(4.ko),324(4.12),550(3·

Beispiel 3

Man vermischt 25 g(0,036 Mol) Rifamycin-S, 25 ml Dioxan und 25 g (Ο.28 Mol) 3,4-Dimethylpiperidln (gewonnen durch katalyt. Hydrierung von 3,4-Lutidin) und lässt über Nacht bei 20° stehen. Das nach dieser Zeit orangegelb gefärbte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und auf p_H 5 angesäuert. Mit Chloroform lässt sich daraus ein Material gewinnen (25 g), das aus zwei Komponenten besteht.. (Dünnschichtchromatogramm an zitronensäureimprägniertem Kieselgel, .Fliessmittel Chloroform mit Y$> Methanol).

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Zur Trennung in die Bestandteile' wird das durch Chloroformextraktion erhaltene Material an 2000 g säuregewaschenem Kieselgel chromatographiert, als Elutionsmittel dient Chloroform mit 1 % Methanol.

Man beobachtet 2 Banden, deren Eluate getrennt aufgefangen werden. Das Eluat der zuerst eluierten Bande hinterlässt nach dem Eindampfen einen hellgelben Rückstand, der aus 90 # wässrigem Methanol in der Hitze kristallisiert. Die bei 238 (Z) schnelzenden Kristalle stellen eine der eplmeren 3-(3',4'-Dimethylpiperidino) -rifamycin-SV-verbindungen dar.

UV.-Spektrum in O-Oln alkoh. HCl, ΐημ(ΐοβ£): 220 (4.55),315(4.18),

444 (3.92).

Das HMR.-Spektrum CCl, zeigt im Bereich oberhalb 6 = 10 nur die Signale für NHCO (10,34) sowie für 3 phenolische OH (11,50, 12.82 und 13.82). Das aus der zweiten abgetrennten Bande erhaltene Rohprodukt besteht aus noch nicht reinem Material und wird daher nochmals über 2000 g Kieselgel wie vorher chromatographlert, Nach Abtrennung einer Menge des rascher v/andernden Epimeren vom Smp 238 eluiert man das langsamer wandernde Isomere von (3-(3',4'-Dimethylpiperidino)-rifamycin-SV, das aus 8o^igem, wässrigem Methanol kristallisiert und bei I7I-I73⁰ schmilzt. UV.-Spektrum in 0,01 η alkohol.HCl, np (logi): 220(4.50),

271(4.43), 324 (4.16),-440 (Schulter).'

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Beispiel 4

Man vermischt 25 g (O.O36 MoIj Rifamycin S,25 ml Dioxan und 25 g(0.28 Mol) 3j5-Dimefchylpi.pert.din (gewonnen durch katalyt. Hydrierung von 3,5 Lutidin) und lässt über Nacht bei 20° stehen. Das nach dieser Zeit orangegelb gefärbte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, auf pn 5 angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Den Chloroformextrakt verrührt man mit einem Ueberschuss an bicarbonatalkalischer wässriger Kaliumferricyanidlösung während einer halben Stunde, säuert danach mit Zitronensäure an und trennt die dunkelgefärbte Chloroformphase ab. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformphase verbleibende Rückstand wird aus Aether und darauf noch einmal aus wässrigem Methanol kristallisiert» Man erhält so das 3-(3·ΐ5' -Dimethylpiperidino)-rifamycin-S in schwarz violetten, glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 233 (2)· UV,-Spektrum (Ae fchanol), πιμ (logf): 227(4.48), 268(4.48), 324(4.20),

550(3-48)

IR.-Spektrum (Methylenchlorid): 3500,3430 (ΟΗ,ΝΗ), 1735 (H-C=O), 1715(25-COCOCH ), 1675(4-C=O), 1620(1-C=O und NHCO) cm"¹. Durch Reduktion mit Ascorbinsäure erhält man aus dieser Verbindung das 3-(3^f5^! Dimethylpiperidino)-rifamycin-SV.

Beispiel 5

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0.28 Mol) 4,4-Dimethylpiperidin versetzt

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und über Nacht bei 20 stehen gelassen. Anschliessencl versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, stellt auf pjj 5 und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird während einer halben Stunde mit überschüssiger, wässriger bicarbonatalkalischer Lösung von Kaliumferricyanid kräftig verrührt: hierauf wird angesäuert und die ChlOrofortnphase abgetrennt. Nach dem Eindampfen des Chloroforms chromatographiert man den Rückstand an 2000 g Kieseigel mit dem Elutionsmittel Chloroform, das 5# an Aceton enthält. Man trennt eine raschwandernde, dunkelviolette Bande ab, deren Eluat nach dem Eindampfen das 3-(4^f4'-Dimethylpiperidino)-rifamycin-S hinterlässt. UV.-Spektrum in Aethanol, πιμ (log£): 270(4.42), 324(4.12),550(3.35) IR.-Spektrum in Methylenchlorid, cm"¹: 3700,3500(NH,OH), 1738(H-C=O 1715(25-COCOCH₃), I670 (4-C=O), 1620(1-C=O und NHCO).

Zur Herstellung des Hydrochinons versetzt man eine methanolische Lösung von 3-(4',4'-Dimethylpiperidino)rifamycin-S solange tropfenweise mit konzentrierter, wässriger Natriumascorbatlösung, bis die anfänglich dunkelviolette Farbe der Lösung vollständig nach orangegelb umgeschlagen hat. Man verdünnt mit Wasser, stellt auf pjj 5 und extrahiert mit Chloroform.

Das nach dem Eindampfen des Chloroforraextrakts zurückbleibende Material kristallisiert aus wässrigem Methanol. Die gelben Kristalle beginnen bei I30⁰ unscharf zu schmelzen. UV.-Spektrum in 0.01 η alkohol. HCl, πιμ (logE): 220(4.42), 273(4.45)

329(4.13), 550(3.34)

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Beispiel 6

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifarnycln-S in 50 ml Dioxan wird mit 15 g(0.l8 Mol) 3-Methylpyrrolidin versetzt und HO Minuten am siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemlsch mit Wasser, stellt auf p^ 5 und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformpxtrakt wird eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und tropfenweise mit konzentrierter, wässriger Natriumascorbatlösung versetzt, bis die Lösung hell orangegelb geworden ist. Danach säuert man an, verdünnt mit Wasser und extrahiert wieder mit Chloroform. Der Eindainpfrückstand des Chloroformextrakts wird an 2000 g säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man beobachtet zwei Banden. Das Eluat der ersten Bande wird gesammelt und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus 8CfSiCCm, wässrigem Methanol. Nach zweimaliger Kristallisation erhält man das 3-(3*-Methylpyrrolidino)-rifaTnycin-SV vom'Smp. I92-I93⁰ in orangegelben, groben Kristallen. . UV.-Spektrum in O.Oln alkohol, HCl, πιμ (log£):

. Beispiel 7

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0,2 Mol) 4-Isopropylpiperidin versetzt und

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2033320

is

bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfangs tiefviolettgefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe. Färbung angenommen hat,- .

Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf p„5 an und extrahiert das

Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol, das 5g Ascorbinsäure enthält und lässt stehen. Nach einiger Zeit kristallisiert das 3"(^'-Isopropylpiperidino)~rifamycin-SV in hellgelben Kristallen, die nach Umkristallisieren, aus 9O/Sigem, wässerigem Methanol bei 175-177 schmelzen. UV.-Spektrum in 0,01η alkoh. Salzsäure, ΐημ (logi): 222(4.54),

. Beispiel 8

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dloxan wird mit 25 g (0,18 Mol) 4-tert-Butylpiperidin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfangs tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf p„ 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroforraextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol, das 5 g Ascorbinsäure enthält und lässt stehen. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 3-(4-tert. Butylpiperidino)-rifamycir SV, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei I85 schmilzt. UV.-Spektrum in Ο,Οϋη-alkohol. Salzsäure, πιμ (log ): 221(4.5*1), 290(4.28), 442 (3-9*0.

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- 2Q3932O

Beispiel 9

Eine Lösung von 25g(O,O36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0,2 Mol)cis-Octahydroisoiridol versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfangs tiefviolet gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf p„ 5 an und extrahiertt gefärbte aktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässerigem Methanol durch Zugabe von 5 g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Ein- '^; dampfrüekstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg. Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel. Von den zwei Banden, die man beobachtet, sammelt man das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande. Der nach dem Eindampfen des Eluats verbleibende Rückstand ist das 3-(^0ctahydroisoindol-2-yl)-rifamycin-SV.

UV.-Spektrum in 0.01 η alkohol. Salzsäure, πιμ (log£): 225(4.53), Schulter bei 280, 315 (4.13), 445(3-98.). ' ■ -. Das aus dem 3-(Oo.tahydroisoindol-2-yl.)-rifamycin-SV durch Oxydation mit Kaliumferricyanid in bekannter Weise herstellbare 3~(0ctahydroisoindol-2-yl-)rifamycin-S besitzt folgendes UV,-Spektrum in Aethanol, n^(log£): 262 (4.42), 327(4.13),-· 550 (3.20), IR.-Spektrum in CH₂ Cig, cm"¹: 348O(OH), 3420(M-CO), 1730(11-C=O), 1715(Sch, 25-COOCCH ), I670 (4-CO), l62p(l-C0 und NHCO). . " ·

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Eine Losung von 25 g (O.O36 Mol) Rlfamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0,2 Mol) 3-Aethyl-4-methyl-piperidin (ge- '

wonnen durch Pt -Hydrierung von ß-Collidin in 5 η Salzsäure) versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Heaktionsgemiseh eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf ?„ 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit einem Ueberschuss an wässriger., bicarbonatalkalischcr Kaliumferricy&nidlösung während 3° Minuten heftig verrührt, daraufhin abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 2 kg. Kiselgel, das mit Triäthylamin alkalisch imprägniert.ist, mit Chloroform als Elutionsmittel unter Schutz vor Belichtung chromatographiert. Man beobachtet eine langsam wandernde, rotgefärbte Bande sowie eine rasch eluierte^ violett gefärbte Bande. Das Eluat der letzteren wird zur Trockne verdampft, der Rückstand in Methanol aufgaacmmen und die Methanollösung solange mit wässrig-methanolische Ascorbinsäurelösung versetzt, bis die anfangs violette Farbe der Lösung nach gelb umgeschlagen ist. Die gelbe Lösung wird mit Kochsalzlösung versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroforms bleibt ein Rückstand, aus de nach dei» Lösen in 90 proz., wässrigem Aethanol das 3-(4-Methyl-3^läthyl-piperidino)-rifamycin-SV in derben Kristallen vom Smp. I70-73⁰ auskristallisiert,

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2038320

UV.-Spektrum in 0.01 alkohol* Salzsäure, πιμ (log£): 224 (H.56 293(*».28); 320 (Schulter), 4%3(3·99)

NMR.-Spektrum (CDCl,) zwischen 6=0,5 und 6= 1,10 lassen sich 4 CJi-. CH-Gruppen sowie 1 £H, CHg Gruppe (= 15 H) nachweisen.

Eine weitere CH, CH-Gruppe liegt bei höherem Feld, Ausbleiben

von Verdoppelungen bei den Bcharfen Singlettsignalen bei tiefem Feld (3 phenolische OHi bei δ«11·50, 12.81 und 13·75 so- wie NH bei 6= 10.18) deutet auf Vorliegen einer sterisch einheitlichen Verbindung.

Beispiel 11
Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifaraycin-S in

50 ml Dioxan wird mit 20 g (0,2 Mol) 3,3-Dimethylpyrrolidin versetzt und bei 20° solange suchen gelassen, bis das anfänglich tiefyiolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat· Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf P₁J 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5 g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg. Kieselgel mit Chloroform als Elutlonsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfcone zwei Banden. Das Eluat der rascher-

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wandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft, Der Eindampfrückstand besteht aus reinem 3-(3i3*-Dimethylpyrrolidino)-rifamycin-SV.

UV.-Spektrum in 0,01η- alkohol .Salzsäure, ΐημ (log ):

223 (4,55), 290 (4.23), 320 (Schulter), 445 (3-99), NMR.-Spektrum (CDCl,): schwache Nichtäquivalenz der beiden

J t

3J3¹-Methylgruppen (je im Singlett bei 6= 1,09 und l,ll). IR.Spektrum (CH₀Cl₀), cm"¹: 35ΟΟ, 31δθ, 1730 (Sch), I715,

165Ο, 159Ο, 1570, 1535 usw.

Beispiel 12

Eine Lösung von 25 g, (Ο.Ο36 Mol) Rifamycln-S in 50 ml Oloxan wird mit 23 g (0,2 Mol) Octahydroazocin versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfangs tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Parbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf p„ 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. . Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol, das 5 g Ascorbinsäure enthält und lässt stehen. Nach einiger Zeit kristallisiert das 3-(0ctahydroazocin'-l-yl)-rifamycin-SV in gelben Kristallen, die nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 206-207° schmelzen.

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UV.-Spektrum in 0,01 alkohol, Salzsäure, πιμ (log£)j 220(4.59), 295 (4.05), 320(Schulter), 44θ(3·94).

Beispiel 13

Eine.Lösung von 25 g (0,036 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 32 g (0,2 Mol) 4-Phenylpiperidin versetzt mit bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfangs tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf p„ 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässerigem Methanol, das 5 g Ascorbinsäure enthält, und lässt stehen, tyach kurzer Zeit scheidet sich das 3-(4'-Phenylpiperidino)-rifamycin-SV Kristalin ah. Die hellgelben Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 211-212°. '

UV.-Spektrum in 0,01 alkoholischer Salzsäure, πιμ (log£): 213(4.62), 290 (4.32), 320 (Schulter), 44θ(3·93).

Beispiel l4 *

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml

Dioxan wird mit 33 g (0,2 Mol) 4-Cyclohexylpiperidin versetzt

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und bei 20 solange stehen gelassen, bis daa anfänglich tiefviolett gefärbte Reaktionsgemische eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser« säuert auf p_u 5

an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Methanol, das 5 g Ascorbinsäure enthält und lässt stehen. Das 3-(^^l-Cyclohexylpiperidino)-rifamycin-SV scheidet sich sofort kristallin ab. Nach dem Iftikristallisieren aus Methanol schmelzen die hellgelben Kristalle bei 188°.

Beispiel 13

Eine Lösung von 3,3 g(0.005 Mol) 25-Desacetyl-ri-· famycin-S in 10 ml Dioxan wird mit 5g (0.04 Mol) 4-Isopropylpiperidin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfangs tief violett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, säuert auf P₁₁ 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Den Chloroformextrakt verrührt man eine Stunde lang mit einem Ueberschuss an biesrfoonatalkaliaoher, wässriger Kaliunferricyanidlösung, trennt ansehliessend die Chloroformphaee ab und dampft ein. Der Rückstand wird an 300 g TriMthylamln- -. imprägniertem Kieselgel mit Chloroform als Blutionsmittel

1 09809/3241 : ^! ' ^₀RtQtNAL INSPECTED

f. ·■·

chromatographiert. Man beobachtet eine rote und eine dunkelviolette Bande. Das Eluat der letzteren wird eingedampft und

der Eindampfrückstand aus Aether kristallisiert. Die dabei« erhaltenen Kristalle des 25-Desaeetyl-3-(V-isopropylpiperidino)-rifamyeirc S werden\an$chlle*eend noolKeus Methanol urakristallisiert und schmelzen dann bei 208-209 unter Zersetzung.

•UV.-Spektrum ift Aethanol, raμ (log ): 218 (4.45), Z^l(¹IAj), 325(4.18),"390 (Schulter), 55O'(3.*T2). * ~~

IR.-Spektru* in GH₂ Cig, enf¹ Γ 3500,3400, 1730, Ι68θ, 1(20 usw.

Beispiel 16

Pharmazeutische Präparate enthaltend }-(V-Isopropylpiperidino)-rifamyein-SV als Antibiotikum zur parenteralen Applikation:

100 mg 3-(4^l-Isopropylpiperi'dino)-rifamycin-SV als Natriurasalz werden In 1 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird bei -JO⁰ lyophylisiert. Das so erhaltene Trockenprodukt wird durch Verdünnen z.B. mit 50 ml destilliertem Wasser oder 100 ml physiologischer Natriumchloridlösung zur Darstellung von Injektionslösungen verwendet.

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OFtfßflviAL INSPECTED

Do in pie 1 17

Pharmazeutische Präparate enthaltend 3~(3'3* Dimethylpiperidino)-rifamycin-SV als Antibiotikum in Form von Steckkapseln
Zusammensetzung

3-(3J5^?- Dimethylpiperidino)-rifamycin-SV Aethylcellulose Stearinsäure

300	mg
3	mg
3	mg
306	mg

Herstellung

I) Aethylcellulose und Stearinsäure werden in der 20-fachen Menge Methylenchlorid gelöst.

II) In einem geeigneten Mischer wird das 3~(3*5* Dimethylpiperidino)-rifamycin-SV homogen mit der Lösung I vermischt, anschliessend durch ein Sieb mit 3-5 mm Maschweite geschlagen und bei einer 40 nicht übersteigenden Temperatur getrocknet.

III) Das trockene Granulat II wird durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschweite geschlagen und wie üblich in Gelatine-Steckkapseln der Grosse 1 (= 0,5 cm ) abgefüllt.

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In dieser Weise und unter zweckmässiger Variierung der Dosis des aktiven Stoffes können ähnliche Präparate mit anderen ^-Amino-rifamycin-S oder -SV-Derivaten der vorliegenden grfindungj . wie z.B. dem 3-(3.' i**¹ -Dirnethylpiper.idino)-rifamycin-SV oder dem 3 (3*-Aethyl-piperidino)-fifamycin-SV hergestellt werden.

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Beispiel l8

Eine Lösung von 25 g (O.O36 Mol) Rifamyoin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (Ο.ΐβ Mol) l,8,8-Trimethyl-3-•azabicyclo[3_J2,l]-oGt-3-an versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun versetzt man mit V/asser, säuert auf p,. 5 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen

W und Eindampfen des Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand Ln wässrigem Methanol und versetzt tropfenweise mit konzentrierter Ascorbinsäurelösung. Nach kurzem Stehen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die man abfiltrlerfc und zweimal aus-80£>igem, wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-(l^f,8',8'-Trimethyl-3¹-azabicyclo-C3¹,2',l^t3-oct-3^l-yl)-pifamycin-SV in Kristallen, die bei 188-I89⁰ schmelzen. . "

^ UV.-Spektrum in 0,01 η alkoholischer Salzsäure, ιπμ (log E ): 222(4.49), 295(4.3l),~ 320(Schulter), 44θ(3·9θ).

Beispiel I9

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rlfamyein-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (Ο.17 Mol) 3-Pheny!pyrrolidin

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versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte neaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf p„ 5 und extrahiert das Reaktionsgenilsch mit Chloroform* Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der RUckstand in wässerigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5 8 Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Don Eindafapfrückstand dieses Chlrorformextrakt3 Chromatographicrt man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform + 1 S Methanol als Elutionsmlttel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus reinem S-O'-Phenylpyrrolidinol-rifamycin-SV. UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, πτμ (log 6 ): .53)· 290(4.S6L~320(Schulter), 4*ΙΟ(Η.Ο3).

Beispiel 20

α>· Eine Lösung von 25 g (0.036 Mol) Rifamycin-S in

g ' 50 ml Dioxan wird mit 25 g(0.22 Mol) 3,3-Dimethylpiperidin.

to versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfäng-Jj lixsh tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt «an mit Wasser, stellt

auf P.. 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den fiindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform+ 1 fo Methanol als Elutionsmittel. Man.beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft. Aus der wässrig-rnethanolischen Lösung des Eindampfrückstandes kristallisiert beim Stehen· das 3~(3J3~ Dimethylpiperidino)-rifamycin-SV in gelben Kristallen, die bei 25¹I-256° unter Zersetzung schmelzen.

UV.-Spektrum in 0''.0In alkohol. Salzsäure, rmi(log£): 221(4 296(4.17), 320(Schulter), W(3.86).

Beispiel 21

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0·13 Mol) 3-Aethyl-3-phenylpiperidin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf p_|{ 5 und extrahiert das Reaktionsge misch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässerigem Methanol gelöst,

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durch Zugabe von 5 g Ascorbinsäure reduziei't, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform + 1 % Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft; Der Eindampfrückstand besteht aus reinem 3-(3'-Aethyl-3'-pheny!piperidino)-rifamycin-SV. UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, ιημ (log 6 ): .6l),^ 230(Schulter),^ 28o(Schulter) 320(4.10), 440

Beispiel 22

Eine Lösung von 25 g (O.O36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g(0.13 Mol) 3-Aethyl-3-cyclohexylpiperidin versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, .bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf p„ 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässerigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5 g Ascorbinsäure reduziert, danach mit

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Kochsalzlösung vorsetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieso'lgel mit Chloroform t- 1 fo Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus reinem 3-(j5' -Aethyl-3' -cyclohexylpiperidino) -rifamycin-SV.

UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, ηιμ (log £ ): 209(4.55),~ 225(Schulter), 262(4.37), 320(4.10),~ 430(Schul ter) .

Beispiel 2>

Eine Lösung von 10'g (0.014 Mol) 16,17,l8,19,28,29-Hexahydrorifamycin S in 20 ral Dioxan wird mit 10 g (0.79.Mol) 4-Isopropylpiperidin versetzt und über Nacht bei 20° stehen gelassen. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, stellt auf p„ 5 und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird einige Zeit mit einer überschüssigen, wässerigen, bicarbonatalkalischen Lösung von Kaliumferricyanid kräftig verrührt; hierauf wird angesäuert und die Chloroformphase abgetrennt. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakfcs

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Chromatograph!crt man den Rückstand an 1000 g Kiesclgol, das mit TriUthylamin alkalisch imprägniert ist. Als EIutionsmittel dient Aether, der 1 j6 Methanol enthält. Man beobachtet neben anderen Banden eine rasch wandernde, violett gefärbte .Bande. Das Eluat dieser raschen Bande wird eingedampft, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die Mothanollöisung solange mit wässerig-methanolischer Ascorbinsäurelösung versetzt, bis die anfangs violette Farbe der Lösung nach gelb umgeschlagen ist, Die gelbe Lösung wird mit Kochsalzlösung versetzt und mit Chloroform aus-Geschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts bleibt ein Rückstand, aus dessen methanolischer Lösung beim Stehen das ΐβ,17,18,19,28,29-Hexahydro-3-(4'-isopropylpiperidlnoJ-rifamycin-SV auskristallisiert. Smp. 175-I76⁰.

UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, mn (log £ ): 2lH(i|.38), 23IK4.56), 300(k;29),~315(Schulter), Mo(3.95).

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Beispiel 24

Eine Lösung von 25g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml DIoxan wird mit 25 g (0.22 Mol) 4-Aethylpiperidin versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolett gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun versetzt man mit Wasser, säuert auf P^ 5 an und extrahiert das Reactionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen dg= Chloroformextrakts löst man den Eindampfrückstand in wässrigem Ke-hanol und versetzt tropfenv/eise mit konzentrierter Ascorbinsäurelcsung. Nach kurzem Stehen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die man atfiltriert und zweimal aus ÖO^igem, wässrigem Methanol umkristalli-Blert. Man erhält so'das 3~(^'-Aethylpiperidino)-rifamycin~SV in Kristallen, die bei 173° schmelzen.

UV.-Spektrum in 0.01 η alkoholischer Salzsäure, πιμ (log£): 82:('f.56), 295(Ί.29),^320 (Schulter), W5 (3-99).

Beispiel 25

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g(0.l6 Mol) 3-Azaspiro-[5-5]-undecan versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfänglieh tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen

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hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf P„ 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5 g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit. Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieseigel mit Chloroform + 1 % Methanol· als Elutionsmittel Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone ztvei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampt. Der Eindampfrückstand besteht aus reinem 3~(Azaspiro-

[5.5¹; undec-3^f-yl)-rifamycin-SV.UV.-Spektrum in O.Oln alkohol.. * · . · . -

Salzsäure, up (log £ )": 220(4.56), 296(4.24), 320(Schulter) 443(3.96).

Beispiel 26

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g(0.l8 Mol)8-Azaspiro-[4_J5]-decan versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefvioletfcrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf P„ 5 und extrahiert das Re-

aktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5 g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit ,,Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand ·

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Ή»

dieses Chloroforinextrakts chromatographiert man an 2 kg säurego- · waschenem Kieselgel mit Chloroform + 1 % Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der raschenwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft. Der Eindampfrückstand besteht aus reinem 3-(8-Aza~ spiro [4!5']dec-8'-yl)-rifamycin-SV. UV.-Spektrum in 0,01η Alkohol. Salzsäure, πιμ (log£): 224(4.54),295(4.24), *\,320(Schulter), 443(3.96).

Beispiel 27

Eine Lösung von 25 g (Ο.Ο36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25 g (0.I6 Mol) 3-Cyciohexylpyrrolidin versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgerniseh eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit V/asser, stellt auf P„ 5 und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewasehenem Kieselgel mit Chloroform h 1 £. Methanol als Elutionsmittel. Man be obachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der rascherwandernden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft. Der Einuampfrückstand besteht aus reinem 5-^-Cyclohexyl-

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pyrrolidino)-rifamycin-SV. UV.-Spektrum in O.0In alkohol. Salzsäure, ιημ (log J): 235(4-53), 284(4.24 ),-V315(Schulter), 440(4.04)·

* Beispiel 28

Eine Lösung von 3,5g (0.005 Mol)Rifamycin-S in 10 ml Dioxan wird mit 4g(0.Q32 Mol ^-Azabicyclo {"}_tj,llnonanj versetzt und bei 20 solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenommen hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf P„ 5 und extrahiert das Reaktions

.· ti

gemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Chloroformextrakts v;ird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatogreohiert man an 400 g säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform + 1 % ^ethanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der . raschenwandemden, breiteren Bande wird gesammelt und eingedampft.

Aus der wässrig-methanollschen Lösung des Eindampfrückstandes kristallisiert beim Stehen das 3-(3!-Azabicyclo t3l3il*3-^non-3¹yl) m iin-SV in gelben Kristallen vom Srap.168-170°.

UV.-Spektrum in O.Oln in alkoholischer Salzsäure, ιημ (log£): 218(4.56),296(4.28),X320 (Schulter), 438(3-90).

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Beispiel 29

10 g.Rifamycin-S werden in 30 ml 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin gelöst. Die Lösung lässt man bei 25 bis zum Farbumschlag stehen, nimmt sie danach in einem Gemisch Aether-Chloroform 5ί1 auf und schüttelt mit Zitronensäurelösung alles Tetrahydroisochinolin aus. Die organische Phase wird daraufhin eingedampft, der Rückstand in üblicher Weise mit Ascorbinsäure reduziert und an 1000g säuregewaschenem Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel verwendet man Chloroform. Man beobachtet drei gelbgefärbte Banden. Das Eluat der am langsamsten elulerten Bande wird eingedampft* der Rückstand kristallisiert aus wässrigen Methanol. Man erhält Ig 3-(lj2j3J4J~Tetrahydroisochinol_r22-y.l)-rifaiiycin-3y in gelben Kris.tallen vom Smp.l75°.

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H3

Beispiel j5O

Eine Lösung von 25g (O.O36 Mol) Rifamycin-S in 50 ml Dioxan wird mit 25g(0.22 Mol) 3-Aethylpiperddin versetzt und bei 20° solange stehen gelassen, bis das anfänglich tiefviolettrot gefärbte Reaktionsgemisch eine orangegelbe Färbung angenom- .

men hat. Nun verdünnt man mit Wasser, stellt auf P„ 5 und ex-

trahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Nach dem Eindampfen

des Chloroformextrakts wird der Rückstand in wässrigem Methanol gelöst, durch Zugabe von 5g Ascorbinsäure reduziert, danach mit Kochsalzlösung versetzt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Den Eindampfrückstand dieses Chloroformextrakts chromatographiert man an 2 kg säuregewaschenem Kieselgel mit Chloroform + 1 % Methanol als Elutionsmittel. Man beobachtet neben einer dunklen, fixierten Kopfzone zwei Banden. Das Eluat der raschenwandernden,'breiteren Bande wird gesammelt und eingedämpft. Der Eindampfrückstand besteht aus reinem 3~(3~Aethylpiperidino)-rifamycin-SV, das aus

Aether kristallisiert und nach Umkristallisieren aus 80# Methanol bei I67⁰ schmilzt.

UV.-Spektrum in O.Oln alkohol.Salzsäure, np(log£)i 216(4.46),

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SD

Beispiel 3I

25-0-Desacetyl-^:5-(^/i-methyl-l-azacyclohept-l-yl)-rifam.vcin SV

Man löst 5 g 3-(4iMethyl-l-azacyciohept-l'-yl)-rifamycin-SV in 250 ml Dioxan, setzt unter Rühren 25 ml 10^-lge wäsarige Natronlauge und soviel Wasser zu, dass eine klare Lösung entsteht. Nach 2 Stunden säuert man mit Zitronensäure an, versetzt reichlich mit Wasser und extrahiert dreimal mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformertrakts bleibt ein gelbgefärbtes Harz zurück, das aus Methanol kristallisiert. Man erhält das 25-O-Desacetyl-3-(4imethyl-l-azacyclohept-l-yl)-rifamycin-SV in gelben Kristallen von Smp 237⁰.

Beispiel "52

25-0-Desacetyl-V(^¹t-butylpiperidino) -rifamycin -S

Man löst' 5 g 3-(ⁱkⁱtr-butyIpiperidino')-rifamyein-ß in 250 ml -üioxan, setzt unter Rühren 25 ml 10^-ige wässrige Natronlauge und soviel Wasser zu, dass eine klare Lösung entsteht. Nach 2 Stunden säuert man mit Zitronensäure an, versetzt reichlich mit Wasser und extrahiert dreimal mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Chloroformextrakts bleibt ein dunkles Material zurück, das aus

Methanol kristallisiert das 25-O-Desacetyl-3-(4it-butylpiperidino)-rifamyein S in schwarzen Kristallen vom Smp. 165-166° liefert.

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A -■■■: ; ; : .:■.

Beispiel 33

Man lässt nach den Angaben des Beispiels 15 4-Methylpiperidin auf 25-O-Desacetyl-rifamyein S reagieren und arbeitet nach den in jenem Beispiel gegebenen Anweisungen auf. Man erhält so das 25-Q-Desacetyl-3-(¹l¹mechylpiperidino)-rifamycin S, das bei .235-236° schmilzt. ™

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-rifamycin S, 3-Amino-rifamycin SV-, 3-Amino-25-desacetyl-rifamycin S und 3-Amino-25-desacetylrifamycin-SV-Verbindungen, oder deren in mindestens einer der Stellungen 16,17;18,19;28,29

hydrierten: Derivaten, worin die 3-Aminogruppe aliphatischen Charakter hat und durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituiert ist, und wobei der so gebildete aza- Wi cycloaliphatische Ring mindestens 3-Ringkohlenstoffatome und lediglich tetragonale α-Kohlenstoffatome besitzt und, wenn er weniger als 8 Ringkohlenstoffatome aufweist, zudem ausgehend von mindestens einer der von den α-Stellungen verschiedenen Stellungen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung besitzt, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Rifamycin S- oder 25-Desacetyl-rifamycin S oder ein mindestens in einer der 16,17,18,19,28,29-Stellungen

•hydriertes Derivat davon mit einem der definierten Aminogruppe entsprechenden Amin umsetzt und das erhaltene 3-Amino-Substitutionsprodukt der Rifamycin-Verbindung in der Chinon- oder Hydrochinonform isoliert und/oder, wenn erwünscht, die isolierten Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff hydriert, oder durch milde . alkalische Hydrolyse in 25-Stellung zu den Desacetyl-Verbindungen verseift und/oder auf beliebiger Stufe erhaltene Hydrochinone zu Chinonen oxydiert oder, Chinone zu Hydrochinonen reduziert und/oder wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in ihre Salze oder quater-

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nären Ammoniumverbindungen überführt. · "

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Amin in einem hydroxygruppenfreien Lösungsmittel vorgenommen wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Amin in Dioxan vornimmt. ' " . ·

4. Verfahren nach einem der Ansprüche.1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen von 20-100 vornimmt. . -

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 3-Amino-rifamycin-Verbindungen mit katalytisch angeregtem Wasserstoff zu den I6jl7,l8,19-Tetrahydro-oder l6,17,18,I9,28,29-Hexahydro-Derivaten hydriert.—

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man Platin-Katalysatoren verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man Palladium-Katalysatoren oder Raney Nickel verwendet.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man zur Verseifung der 25-Acetoxygruppe In 25-Stellung der erhaltenen 3~Amino-rifamycin-Verbindungen ein Alkalimetallhydroxyd_;—bicarbonat oder carbonat in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet.

9· ■ Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch go- · kennzeichnet, dass man zur Verseifung der 25-Acetoxygruppe der erhaltenen 3-Amino-rifamycin-Verbindungen eine organische Base in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 und 9 j dadurch gekennzeichnet, dass man die Verseifung in einem Alkohol ausführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol oder Aethanol verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Hydrochinon mittels Wasserstoffperoxyd, Ammoniumpersulfat oder Kaliumferricyanid zum entsprechenden Chinon oxydiert.

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13· Verfahren nach den Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass roan ein erhaltenes Chinon mittels Ascorbinsäure oder eines Salzes dieser Säure zum Hydrochinon reduziert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13*'dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Hydrochinone in ihre Metallsalze überführt.

■ ·

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Hydrochinone in ihre Alkaliraetallsalze überführt.

16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15» dadurch gekennzeichnet, dass man eine der im Anspruch 1 genannten Verbindungen, worin die 3-Aminogruppe der Rifamycin-Verbindung eine gesättigte Alkylenaminogruppe ist, herstellt.

17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15» dadurch gekennzeichnet, dass man eine der im Anspruch 1 genannten Verbindungen, worin die 3-Aminogruppe der Rifamycin-Verbindung eine ungesättigte Alkylenaminogruppe ist, herstellt.

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l8. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen die Alkylenaminogruppe eine geradkettige Kohlenstoffkette besitzt.

ig. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 oder 17, da-A durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen die Alkylenaminogruppe eine verzweigte Kohlenstoffkette besitzt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche l6 oder 17, da- -' durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen die Alkylenaminogruppe unsubstituiert ist und mehr als 9 Ringkohlenstoffatome besitzt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16-20, dadurch w gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe durch weitere aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kolenv/asserstoffreste substituiert ist.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe durch niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylidengruppen oder durch niedere Alkylengruppen, die gesättigt oder ungesättigt sein können, und die 2 Kohlenstoffatome des azacycloaliphatischen Rings verknüpfen, substituiert ist.

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23· Verfahren nach einem der Ansprüche 16-22, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe durch einen anderen niederen Alkylenrest spirocyclisch substituiert ist.

24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe durch Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit 3-8 Ring-Kohlenstoffatomen substituiert ist.

25'.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe durch Phenyl- oder Naphthylreste substituiert ist.

26. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe mit aromatischen Kernen anelliert ist.

27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe mit Benzol- oder Naphthalinkernen anelliert ist. / ■

28. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe mit eyclo-aliphatischen Kohlenwasserstoff-Kernen anelliert ist.

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29· Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass der cycloaliphatische Kern 3-8 Ringkohlenstoffatome besitzt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass die ALkylenaminogruppe ein gegebenenfalls substituierter oder eine oder mehrere end-o Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Doppelbindungen aufweisender Azetidin-1-yl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepln-1-yl-, Octahydroazocin-1-yl, Decahydroazeein-l-yl-, Aza-cycloundec-1-yl oder Azacycloduodec-1-yl-Rest ist.

31. Verfahren nach Anspruch 30» dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenaminogruppe ein in ß-Stellung und gegebenen-, falls auch in den α und/oder a^r-Stellungen mono- oder polysubstituierter Azetidin-1-yl-rest ist.

32. Verfahren nach Anspruch 30» dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenaminogruppe ein in den β,β'Stellungen und gegebenenfalls auci* in α und/oder a'Stelxung durch niedere Alky!gruppen mono- oder polysubstituierter Pyrrolidinorest ist.

109803/2243 .

- 98^{ν- ;}

33· .Verfahren nach Anspruch J>0, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenaminogruppe eine in den β,γ,β¹-Stellungen und gegebenenfalls auch in α und/oder α'-Stellung durch niedere AIky!gruppen mono- oder polysubstituierter Piperidinorest ist. -

Vi. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet,

dass die ΛIkylenaminogruppe eine in den β,γ,Ύ¹,ß'-Stellungen und gegebenenfalls auch in den α und/oder α¹-Stellung durch nieder-Alkylgruppen mono- oder polysubstituierter Hexahydro-azepin-1-yl-rest ist. '

35. Verfahren nach Anspruch 30* dadurch gekennzeichnet, dass die A licy lenaminogruppe eine in den ß,7, δ,γ¹, ß '-Stellungen und gegebenenfalls auch in den α und/oder α¹-Stellung durch nieder- Alkylgruppen mono- oder polysubstituierter Octahydroazocln-l-yl-rest ist.

36. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die AIkylenaminogruppe ein unsubstituierter oder durch Niederalkylgruppen substituierter Δ--Piperidinorest ist«

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37· Verfahren nach einem der Ansprüche I6-3O, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenaminogruppe ein Azabicyclohexyl-, heptyi-, octyl- oder nonylrest ist.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche I6-3O, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenaminogruppe ein Azatricyclooctyl- oder nonyl-Rest oder ein entsprechender ungesättigter Rest ist.

39· Verfahren nach einem der Ansprüche Ιβ-30, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylenaminogruppe ein Azaspirohexyl-, heptyi-, octyl- nonyl-, decyl-, undecyl- oder duodecylrest oder ein entsprechender ungesättigter Rest ist.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 12-16 und 30» dadurch gekennzeichnet, dass man 3-[3-Methyl-piperidino-, ^-Methyl-

A piperidino-, 3^-^Dimethylpiperidino-, 3^5-Dimethyl-piperidino^ 3-Aethyl-4imethyl-, oder 4J4J-Dimethylpiperidino]-rifamycin S- oder -SV herstellt.

4l. Verfahren-nach einem, der Ansprüche· 1-4,. 12-lc und. 30, da- - durch gekennzeichnet, dass man 3~[4'-Aethyl-piperidino, 4'-Isopro-pyl- oder 4'-tert. Bu^yl-piperidino]-rifamycin S oder ^SV herstellt.

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42. Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

'43. Verbindungen, die sich vom Rifamycin S_yRifamycin SV, 25-O-Desacetylrifamyc:urs und 25-0-DesacetylrifäiMycin SV oder deren in mindestens einer der Stellungen 16,17; 18,19; 28/ 29 hydrierten Derivate dadurch ableiten, dass sie in 3-Stellung ■ eine Aminogruppe aliphatischen Charakters.aufweisen, die durch

einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituiert isfe, wobei der so gebildete aza-cycloaliphatische Ring mindestens 3-Ringkohlenstoffatome und lediglich tetragonale .-■' α-Kohlenstoffatome besitzt-und, wenn-er weniger als 8 Ringkohlenstoffatome aufv/eist, zudem ausgehend von mindestens einer der von den α-Stellungen verschiedenen Stellungen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung besitzt, ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen.- . ·

44. Verbindungen gemäss Anspruch 43, worin die 3-Aminogruppe der genannten Rifamycin- bzw. 25~O-Desacetylrifamycin-Verbindungen eine gesättigte Alkylenamlnogruppe ist.

45. Verbindungen gemäss Anspruch 43, worin die 3-Amino-■■ gruppe der genannten Rifamycin- bzw. 25-Ö-Desacetylrifamycin-Verbindungen eine ungesättigte Alkylenaminogruppe Ist.

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H6. Verbindungen gornä^u Anspruch Ί3, worin die 3~ gruppe der genannten Rifamycin- bzw. 25-O-Desacetylrifamycin-Verbindungen eine Alkylenaininogruppe mit gerader Kohlenstoffkette ist.

47. Verbindungen gemäos Anspruch ¹IJt, worin die 3-Amino-

gruppe der genannten Rifamycin- bzw. 25-0-Desaeetylrifamycln-Verblndurigen eine A Lky lenaminogruppe mit verzweigter Kohlenstoffkette ist.

Verbindungen gemäos einem der Ansprüche ^3-^7» worin die Alkylenaminogi'Lippe 3 -1- L Ringkohlenstoff atome besitzt.

49. Verbindungen gernäos einem der Ansprüche ^3-^7» worin die Alkylenaminogruppe unsubstituiert" ist und mehr als 9 Ringkohlenstoffatom2 besitzt.

50. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche ^3-³^7> v/orin die AlkyLengruppe duroh weitere allphatisehe, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatIsehe Kohlenwasserstoffreste substituiert ist.

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, BAD ORIGINAL

51· Verbindungen gemäss Anspruch $0, worin die Alkylengruppe durch niedere Alkyl, -Alkenyl- oder Alkylidengruppen oder durch niedere Alleylengruppen, die-gesättigt oder ungesättigt sein können, und die 2 Kohlenstoffatöme des aza-cycloaliphatlschen Rings verknüpfen, substituiert ist. -

52. Verbindungen nach einem der Ansprüche-¹IJ)-¹IQ und 50* · in denen die Alkylengruppe durch einen anderen niederen Alkylen-

rest spiroeyclisch substituiert 1st. -■'M

53· Verbindungen nach einem der Ansprüche hJ-MQ und 50, in denen die Alkylengruppe durch Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen mit 3-8 Ring-KoHlenstoffatomen substituiert ist.

5*f. Verbindungen nach einem der Ansprüche ^3-^8 und 5O# in denen die Älkylengruppe durch Phenyl- oder Naphthylreste substituiert ist.

55. Verbindungen nach einem der Ansprüche kJ>-hQ und. 50» in denen die Alkylengruppe mit aromatischen Kernen anelliert

ist. ; · "■■■'.' '.Z..¹/--'. ■' ■■.■■■'

56. Verbindungen nach Anspruch 55* in denen die Alkylengruppe mit Benzol- oder Naphthalinkernen anelliert ist.

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BADORlGiNAi.

57· Verbindungen nach einem der Ansprüche h^~h8 und ¹J)O₁ in denen die Alkylengruppe mit cyelo-aliphatischen Kohlenwasserstoff-Kernen aneliiert igt.

58. Verbindungen nach Anspruch 57, in denen der cycloaliphatische* Kern 3-8 Ringkohlenstoffatome besitzt.

59. Verbindungen nach einem der Ansprüche h^-kQ, in

™ welchen die Alkylenaminogruppe ein gegebenenfalls substituierter oder eine oder mehrere endo Kohlenstoff-Kohlenstoff- oder Doppelbindungen aufweisender Azetidin-1-yl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepin-1-yl-, Octahydroazocin-1-yl, Decahydroazecin-1-yl-Aza-cycloundec-1-yl oder Aza-cyeloduodec-l-yl-Rest ist.

60. Verbindungen nach Anspruch 59 *ⁿ welchen die Alkylenaminogruppe ein in ß-Stellung und gegebenenfalls auch in den

•α und/oder α¹-Stellungen mono- oder polysubstituierter Azetidin-1-yl-rest ist.

61. Verbindungen nach Anspruch 59* ^ⁿ welchen die Alkylenaminogruppe ein in den β,β'Stellungen und gegebenen- falls auch in α und/oder α'Stellung durch niedere Alkylgruppen mono- oder polysubstituierter Pyrrolidinorest ist.

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62. Verbindungen nach Anspruch 59* in welchen die Alkylenaminogruppe eine in den ß,y,β'-Stellungen und gegebenenfalls auch in α und/oder α'-Stellung durch niedere Alkylgruppen mono- oder polysubstituierter Piperidinorest ist.

63. Verbindungen nach Anspruch 59* in welchen die Alkylenaminogruppe eine in den ß,7,7', ß¹-Stellungen und gegebenenfalls auch in den α und/oder α¹-Stellung durch nieder Alkylgruppen

mono- oder polysubstituierter Hexahydroasepin-l-yl-rest ist.

64. Verbindungen nach Anspruch 59* in welchen die Alkylenaminogruppe ein .in den ß,7,J,7',ß'-Stellungen und gegebenenfalls auch in den α und/oder α¹-Stellungen durch nieder-Alkylgruppen mono- oder polysubstituierter Octahydroazocin-1-yl-rest ist.

65. Verbindungen nach Anspruch 59* in welchen die Alky- _ m lenaminogruppe ein unsubstituierter oder durch Niederalkylgruppen substituierter Δ -Piperidinorest ist.

66. Verbindungen nach einem' der Ansprüche 4^-48, in denen die Alkylenaminogruppe ein Azabicyclo- hexyl, -heptyl, -octyl- oder nonylrest oder ein entsprechender ungesättigter Rest-ist.

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67. Verbindungen riru:h oLnorn der Ansprüche H 5-^8, in denen die Alky Lenaminoßr'uppe ein A^atricye Lo - octyl- ider nonyl-Rest ist oder ein entsprechender ungesättigter Rest Ist.

68. Verbindungen rhu:h einem der Ansprüche ^3-^8, in denen

die AlkyLeriilrnLrK'tii'ippe ein Aza^plrohexyl-, heptyl-, octyl-, nonyl-, -decyl-,-undecy L - -:icr-duo lecyLrest üdar ein entsprechender ungesättigter' Rest ist.

69. Das 3-(3^! -M-thyL-piperidino)-rifamycin SV

70. Das 3-(¹I-' ~Methyl-piperidino)--rlfamycin SV

71. Das 3-(3*,'V -Dimethyl-piperidino)-rifamycin SV

72. Das 3-(3' ,5' -Dimethyl-piperidino).-rifaraycin SV

73. Das 3-(^' ,^'-Diinethyl-plperidinoj-rifamycin SV

74. Das 3~(;5^S--M^thy'l-^yrroLLflinoJ-rxfainycin SV

75. Das 3 - (V - A e t hy ! - j) I r ν r ί d t η ο} - r I f amyc L η SV

76. Das 3-(^ ' -Isopropyl-piperidLno) -rlfamycirt ir.""

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Tf. Das 3-(3i3^f-Dimethyl-pyrrolidino)-rifamycln SV

Das 3-(3^t-Methyl-3*-äthyl-piperidlnc)-rifamycin SV

79. Das 3-(V-tert. Butyl-piperidino-)-rifamycin SV

Das 3-(¹I'-Phenyl-piperidino-)-rifamycin SV Das 3-(3*-Phenyl-pyrrolidino-)-rifamycin SV

82. Das 3-(^'-Cyclohexyl-piperidino)-rifamycin SV

83. Das 3-(3^f-Cyclohexyl-pyrrolidino)-rifamycin SV

84. Das 3-Cl-Benzyl-piperidino)-rifamycin SV

85. Das 3-(Isolindolin-2^l-yl)-rifamycin SV

86. Das 3-(0ctahydroIsoindol-2ⁱ-yl-)-rifamycin-SV

87. Das 3-(lj2J3;ⁱlJ-Tetrahydroisochinol-2'-yl)-rifamycin SV

Das 3-(V-Cyclohexylpropyl-piperidino)-rifamycin SV

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ff

89. Das J)-(¹I' -Cyclohexylmethyl-piperidino)-rifamycin SV

90. Das 3-(V-tert. Butyl-hexahydroaüepino)-rifamycin SV

91. Da3 3~(Aza-bicyclo [3]2]I¹]-oct-3-yl)-rifamycin SV

92. Das 3-(l'8]8j-Trimethyl-3i-aza-bicyclo [3^¹I¹ ]-oct-3-yl) If" rifamycin SV.

93. Das 3-(3i3^! -Dirnethyl-piperidino)-rifamycin SV

94. Das 3-(3*-Aethyl-3*-phenylpiperidino)-rifamycin SV

95. Das 3-(3*-Aethyl-3-cyclohaxyl-piperidino)-rifamycin SV

96. Das 16,17,18,19,28,29-Hexahydro-3-(V-isopropyl-piperidino)-rifamycin-SV

97. Das 3-(Azaspiro-[5^f,5']undec-3'-yl)-rifamycin SV

98. Das 3-(8'-Azaspiro [4*,5¹]dec-8'-yl)-rifamycin SV 99, Das 3-(3'-Azabicyclo[3^f,3',l^l]non-3¹-yl)-rifamycin SV

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100. Das 3-(3'-Äethyl-piperidlno)-rifamycin SV. ,

101 Das 25-0-Desacety'l-3-C4^l -methyl-azacyclohept-i 1-y.l)-rifamyciri-SV

102. Das ES-O-Desacetyl-^-CV-butylpiperidino-)rifamycin-S

103. Das 25-0-Desacetyl-3-(4^I-methylpiperidino)-rifamycln S

104. Die den Ansprüchen 69-IOO entsprechenden 3-Amino-Rifamycin-S-Verbindungen. ' -.'--,. · " .

105. '■ Die in denBeispielen beschriebenen neuen "Verbindungen.

106-. Metallsalze der, in den Ansprüchen .43-100 beanspruchten : Hydrochinon-Verbindungen. ■

107. Alkalimetallsalze der in den Ansprüchen 43-100, beanspruchter* iiy-d-Eocliinon -Verbindungen.

IO8. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in Anspruch 43 be ans psPuch^en,. Verbindung als aktiven-Stoff zusammen mit einem . pharmazeutischen Trägermaterial.

10-9 8 0 9V-2 "2 Λ δ

109· Pharmazeut i se nc; Präparate gerrüiss Anspruch 108 enthaltend eine der in den Anüprüüh-.-n Vl-107 genannten Verbindungen ais aktiven Stoff.

.110. Pharmazeut i so he Präparate gernäss Anspruch 108 enthaltend eine der in den Ansprüchen 69-105 genannten Verbindung oder ihre Salze als aktiven Stoff.

φ 111. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 108-110 zur oralen Verabreichung.

112. Pharmazeutische Präparate gernäss einem der Ansprüche 108-110 zur parenteralen Verabreichung.

113. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche IO8-IIO zur topischen Veraoreiohung.

φ Il4. Pharmazeutische Präparate gemäss einem der Ansprüche 108-110 in Form vn Table-ir.ten.

115. Pharmazeutische Präparate g'-^äss eine« der Ansprüche

107-110 und 112 la Form ve ■ "."rijektionslösiiagen in Ampullen.

Hb. Pharmazeutische t-'rriparaca garsiäss eine-.a der Änspriiene

IO7-IIO und 111 in ifoem v-a ahe-ickepyeln,

11?. Pharmazeutίsehe Präparate gemäss einem der Ansprüche 107-110 und 113 i° Form von Salben oder Cremen.

118. Futtermittel enthaltend eine der in den Ansprüchen 43-107 genannten Verbindungen. '

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