DE1695375A1 - Antibiotika - Google Patents
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Description
If*0'.1 Iv-. .vppener
Dr. Ϊ -■·.-·:': C-.ir. Beil
FranMuri η. Μ. - Höchst
FranMuri η. Μ. - Höchst
Adeionstraße 58 - Tel. 30 10 24
Unsere Nr. Ϊ4 22ό
LBPETIT S.p.A. - Gruppo per la Ricerca Scientifica
e la Produzione Chimica Farmaceutica
Mailand / Italien und
CIBA Aktiengesellschaft, Basel / Schweiz
Antibiotika
Die Erfindung bezieht sich auf neue Antibiotika und ein Verfahren zu
ihrer Herstellung. In der USA-Patentschrift 3.150.046 ist die Herstellung des Antibiotikums Rifamycin durch Gärung mit Hilfe des Stammes
Str. mediterranei ATCC 13685 beschrieben. Wie in der genannten Patentschrift gesagt ist, ist Rifamycin eine Mischung verschiedener
antibiotischer Substanzen.
Sine der Substanzen, Rifamycin B, die die Summenformel C_gH, JNO«,
aufweistr ist eine Disäure, wobei eine der sauren Gruppen eine Carboxylgruppe
ist. Zu den besonderen Eigenschaften dieses Antibiotikums gehört eine Vergrößerung der Aktivität bei Lösung in Wasser, d.h.
daß sich die Substanz beim Auflösen in Wasser in eine andere Substanz mit höherer antibakterieller Wirkung umwandelt. Das stärker aktive
Produkt, welches Rifamycin S genannt wird, weist die Summenformel C37H, cN012 auf und kann durch milde Reduktion in ein weiteres neueres
Antibiotikum der Rifamycin-Klasse, nämlich Rifamycin SV (C^7H. „
umgewandelt werden. Das Verfahren zur Herstellung von Rifamycin SV besteht in der Oxidation von Rifamycin B zu Rifamycin 0; durch Hydro-
- lye© yob Rifsuijeiii O entsteht unter Freisetzung von Glykolsäure
RifamQfcia S; aus dem Rifamycin S entsteht durch Reduktion Rifamycin SV. Sowohl Rifamycin S als auch Rifamycin SV weisen keine Hydroxylgruppe mehr auf, welche in Form von Glykolsäure während der Aktivierung abgespalten worden ist .
RifamQfcia S; aus dem Rifamycin S entsteht durch Reduktion Rifamycin SV. Sowohl Rifamycin S als auch Rifamycin SV weisen keine Hydroxylgruppe mehr auf, welche in Form von Glykolsäure während der Aktivierung abgespalten worden ist .
Die Struktur des Rifamycins ist von Prolog und Mitarbeitern aufgeklärt
nnä in Erperientia 20, 336 (1964) veröffentlicht worden. Rifamycin
B weist folgende Formel auf:
Me Me
CH COOH
au« Jei ?urft«j. ergibt »Loh otm« ««lter··, *ue nifaaycin G, i und
SV aus Rifamycin B hergestellt werden können.
SV aus Rifamycin B hergestellt werden können.
Bis Folge der Umwandlungeqikann in vereinfachter Weise dargestellt
werden, indem man nur den Naphthalinring, der in dem Molekül vorhanden
ist« in Betracht iltht:
- - OCH-COOH
Rifamycin B
Oxid.
Rifamycin O
Hydrolys·
OH
OH
Rifamycin S
Reduktion*-
mittel
Rifaeycin SV
~5~ 169537
Es ist bekannt, daß viele Drogen5 üie in hohem Maße eiae besoaflere
pharmakölogische Wirkung aufweisen, oftmals nur eine begrenzte
medizinische Anwendung finden, und zwar infolge der {Datsache« äaß
infolge der Unlösliehkeit der in'Betracht gezogenen Verbindungen,
in Wasser und damit auch in physiologischen Flüssigkeiten eia aohei
Blut- oder Serumspiegel nicht erreicht werden kann.
Die Erfindung macht es sich zur Aufgabe, stärker lösliche,Derivate
der verschiedenen Substanzen aus der Klasse der Rifamycine herzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß so gelöst, daß man die
OH^GOO-G-ruppe, die an das C9[--Kohlenstoffatom,gebunden ist, byärolisiert,
so daß in dem Molekül eine neue Hydroxylgruppe entsteht. Das Verfahren besteht in der Behandlung eines ausgewählten Rifamycinderivates,
welches in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, mit einem alkalischen Reagenz, z.B. Uatriumbicarbonat, -cyaaid,
-hydroxyd, organischen Basen usw.
Das I.R.-Spektrum der auf diese Weise erhaltenen Yerbindungen, λ
welche als "25-Desacetylrifamycine" bezeichnet werden können9 untei
scheidet sich erheblich von denen der Stammverbindungen, weil die
charakteristische Bande der Acetylgruppe (A= 1710-1715 cm" } verschwunden
ist. Das NMR-Spektrum bestätigt das Verschwinden der Methylgruppe aus der Acetylgruppe (so daß man einend Wert von
7,93 bis 8,02 erhält). Auch die funktionelle Analyse bestätigt
das Verschwinden der Acetylgruppe.
Die gesamte Klasse der Rifamycine kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen
Verfahrens in 25-Desacetyl-Rifamycine umgewandelt weröea, wie
sich aus den folgenden Beispielen ergibt. Mit besonderem Erfolgt
läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise bei Rifamycin
S und SV anwenden. Andere Rifamycine j die ebenfalls leicht
desacetyliert werden können, sind solche, die einen Substitneaten
in der 3-Stellung tragen, z.B. 3-3?o:nnylrifamycin SV sowie dessen
funktionelle Derivate, d.h. solche, in denen die 3-Iormy!gruppe
an Substanzen gebunden ist, die eine primäre Aminogruppe aufweisen,
so daß sich- eine -GH:N-Gruppe bildet, z.B. : 3-(4-Methyl-piperazi^fl.
iminomethyl)-rifamycin SV, 3-Methoximinome thy !-rifamycin SV, 3-Phenyliminomethyl-rifamycin
SV, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Dimethyl-, Diäthyl- und Dipropy!hydrazone sowie allgemein die Moao»
2 0 9 8 31 /1 I4OJ
und Dialkylhyärazone von S-iOrmylrfamycin SV, das Oxim, das Hydrazon
uaä die Arylhydrazone von 3-]?ormylrifamycin SV sowie viele andere. An-
äexe in 3-^Stellung substituierte Rifamycine sind ebenfalls anwendbar,
z.B. die Aminomethylderivate (die sogenannten Mannich-Basen) von 3-Amino-,
3-Alkylamino- und 3-Dialkylaminomethylrifamyeinen S und SV,
• deren Analoga, in welchen der baäsche Seil des 3-Suhstituenten einePyrroliäino-,
Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe oder ein substituierter heterocyclische Ring ist. Andere Rifamycine sind solche,
die eine stickstoffhaltige basische Gruppe in 3-Steilung aufweisen,
z.B. 3-Amino-, ^-Pyrrolidino-, 3-Morpholino-, 3-Piperidino- und
3-Piperazinorifamyeinej schließlich sind noch verwendbar: die Amide
) und Hydrazide von Rifamycin B, Rifamycine, die in 3,^Stellung eine
kondensierte heterocyclische Gruppe aufweisen, z.B. Kondensationsprodukte
von Rifamycin 0 und S mit 0-Phenylendiamin, 2j3-Diaminopyridin,
4f5-Diamino-2-thiouraeil, 2-Aminophenol, 4-Ghlor- und 4-Nitro-2-aminophenol,
3-Hydroxyantranilsäure, 1-Amino-2-naphtol, 3,4-Diaminotoluol
usw. ■"-.". .
Die erhaltenen Desacetylderivate des Rifamycins S und ST0cönnen wahlweise mit Hilfe geeigneter Reductions- oder Oxidationsmittel ineinandei
P-Mgewandelt werden. Werden darüber hinaus geeignete Hydrierungsmittel
verwendet, so kann man die entsprechenden Hexahyäroderivate in der aliphatischen
Kette des Rifamycinmoleküls erhalten. Diese Umwandlungen · können in bekannter Weise durchgeführt werden. Die beiden erstgenann-"
ten Verfahren können beispielsweise unter Verwendung von Ascorbinsäure
bzw. Kaliumferricyanid durchgeführt werden, während für das Hydrierungs
verfahren Platindioxyd als Eatalysatorii benutzt werden kann.
Die bemerkenswerte Erhöhung der Löslichkeit verleiht den Verbindungen
eine gute antibakterielle und antibiotische Wirkung und macht sie insbesondere
für die Verwendung bei der Injektion geeignet. In der folgenden Eabelle I sind zu Vergleichszwecken die wesentlichen physikalischeB
Eigenschaften einiger Verbindungen gemäß der Erfindung und der entsprechenden
25-Acetylderivate gegenübergestellt. Die löslichkelten
sind in g Rifamycin # ml Pufferlösung (pH- 7,5 und t = 220C)
-BA'bedeutet Desac^tyl. B&n. erkennt aus der Tabelle, daß
^rifamycine weitaus stärker löslißh sind, und zwar 2 bis
löslioh, verglichen mit den entsprechenden 25-Acetylverbinäütigen..
20 9831/1106
Verbindung
löslichkeit gftj6 ml
(pH = 7.5; 220G)
3-Diäthylaminomethy!-rifamycin SV 0,042 .
25-DA-3-diäthylaminomethyl-rifamycin SY 0,126
3-Pyrrolidino-methy!-rifamycin SY O5006
2 5-M-3~pyrrol id ino-me thy !-rifamycin SY 0,280
3-Eormyl-rifamycin SY 0,640
25-DA-3-formyl-rifamyein SV 3S43
3-Methoximinomethy!-rifamycin SY 0,015
25-M~3-methoximinomethyl-rifamycin SY 0,034
3-(4-Methyl-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycin
SY- 0,285 25-DA-3-(4-methyl-piperazinyl-iminomethyl)-
rifamycin SV 0,760
Ein weiterer Vorteil der Rifamycine gemäß der Erfindung ist ihre überraschend
geringe Toxizität im Vergleich zu den entsprechenden 25-Aee~ tylverbindungen. Dies ergibt sich aus der Tabelle II, in welcher die
Werte der akuten Toxizität (Η),-ο) bei Mäusen, ausgedrückt in mg/kg,
angegeben sind.
Verbindung·
50
(mg/kg (Mäuse)
(mg/kg (Mäuse)
Rifamycin-Brdiäthylamid
25-DA-rifamycin-B-diäthylamid
3-iPormy!-rifamycin SV 25-DA-3-formyl-rif amyein SV
3-(4-Methyl-piperazinyl-iminomethyl)-ri·
famycin SV 25-DA-3- (4-methyl-piperazinyl-imibnome-·
thyl)-rifamycin. SV
3-Methoximinomethyl-rifamyoin SV
25-DA-3~methoximinomethy1-rifamycin SV
340 (i.v.)
600 »
300 (i.p.)
550 "
460 «
850 ''.'β'-"
nicht absorbiert (i.p.)
560 ♦»
Die folgeaiea Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von 25-Desacetyl-3-diäthylaminomethyl-rifamycin SV
Zu eiaer Lösung iron 7,8 g (0,01 MpI) Diäthylaminomethy!-rifamycin SV
in 160 ml Ithanol gibt man 50 ml (0,05 Mol). 5$iges- wäßriges Natriümbicarbonate
Die so erhaltene Mischung wird 8 Stunden zum Rückfluß erbatst, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Es werden 70 ml Wasser zugegeben
und äas Gemisch wird mit 200 ml Äthylacetat nach dem Einstellen
des pH-Wertes auf 4 - 4j5 extrahiert. Die organische Schicht wird ge-
£ trocknet und im Vakuum eingeengt. Das Desacetylderivat wird auskristal«
lislert und nach dem Abtrennen durch Filtrieren über eine SilikagellEQloane
(275 g) durch Chromatographieren gereinigt, wobei man zum EIuieren
ein Aeeton-Chloroform(1:3)-Gemisch verwendet. Das durch Einengen
dee Eluates erhaltene Produkt wiegt 5 g (Ausbeute 685ε). Zersetzungspunkt = 152-1580O.
Beispiel "2 =
Herstellung von 25-Desacetyl-4-guanylazo-4-desoxy-rifamycin SV
5 g (O5,0066 Mol) 4-Guanylazo-4-desoxy-rifamycin SV (Kondensationsproöukt
von Hifamycin SV mit Aminoguanidin), welche in 90 ml Äthanol gelöst
sind, werden mit 34 ml wäßrigem 5$igen Hatriumbicarbonat (0,02 Mol
feehanflelt» Me sich ergebende Lösung wird 6 stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und ma/n gibt 250 ml Wasser hinzu. Der pH-Wert wird
auf 2 eingestellt und zwar mit wäßriger 10biger Chlorwasserstoffsäure.
Man extrahiert mit 300 ml It hy lace tat. Die organische Schicht wird
verworfen, da sie einige Verunreinigungen enthält zusammen mit geringen Mengen des Endproduktes.
Die wäßrige Schicht wird noohmals mit Ithylacetat dreimal extrahiert,
indem man 900 ml des organischen Lösungsmittels verwendet. Die organischen
Schichten werden vereinigt und wiederholt mit einer Phosphatlösung
gewaschen, die auf einen pH-Wert von 7»5 gepuffert ist, >is
die in der Lösung vorhandene Essigsäure vollständig entfernt ist. Dann
wirä die Lösung getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen einge
engt. Das Produkt kristallisiert aus, wird auf einem Filter gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und bei 4Q0C getrocknet. Man erhält ein ana-
20983171106
Ά C* Γ\ T"
IkUk
I, O 3 J
lytisch reiees Produkt mit einer Ausbeute von 2,8g
setzungepunkt = 2280O.
Beispiel 3 / ■
Herstellung von 25-Desacety!-rifamycin S
4,4 g (0,0063 Mol) Rifamycin.S werden bei 15-200O in 315 ml äthanolischem
0,5^igen Natriumhydroxyd gelöst. Die intensiv rot-violette
lösung wird.3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 1000 ml Eiswasser
gegossen und es wird lO^igeji Ghlorwasserstoffsäure abgegeben,
/
bis ein/pH-Wert erreicht ist. Das rohe Produkt ,kristallisie
und wird mit Ithylacetat extrahiert. Die organische Schichts äie mit
Wasser gewaschen und getrocknet ist, wird unter vermindertem' Brack
auf 100 ml eingeengt. Man gibt 60 ml ligroin hinzu. Die lösung wird
weiter bis auf ein kleines Volumen eingeengt. Es bildet sich sin amorpher gelber Niederschlag, der wiederholt aus Äthanol iuaks?istallisiert
wird. Das reine Produkt, das eine orange-gelbe IParbe hat, umfaßt
2,2 g (54$). Zersetzungspunkt = J4$-!47°C. \
Beispiele 4-8
Me Me H
HQ
MeO
empirische Formel Zers.punkt
| 4 |
f TT *ΚΓ (OTT ^ ι
" vünl» y vUo J jt 1 |
°4ΟΗ54]ί2Ο11 | 1780C | 0C | 0,19 | "(a) |
| • 5 | -CHO | C36H45NO12 | 161-163 | 0,07 | ||
| . 6 | -CH=N-N. N-Me | G41H56N4°11 | 1650C - I. |
0,15 | C 0 J | |
| °ΛΑ°ιι . | 0C | 0,08 | C 0 / | |||
| -QH=NOMe | 0,12 | |||||
(+) Der ^Rf-Wert -ist der Unterschied zwischen dem.'Rf-Wert der Aus-
*gangsverbindung und dem Rf-Wert des entsprechenden Desacetylderi·
vates: 209831/ΊΊ06
Ö mm
Rf - Rf
Ac. Desac. ·
DünnscMchtchromatographie an Silikagel G- (Merck) : Versuch-^·' 10 cm
Lösungsmittelgemische:
(a) Aceton-Chloroform 1s 1
(b) Aceton-Chloroform 2:1
(c) Äthanol-Chloroform 1:2
Herstellung von 25-Desacetyl-rifamycin SV
Eine methanolische Lösung aus Desacetyl-rifamycin S wird mit überschüssiger
wäßriger Matriumascorbatlösung behandelt und einige
Minuten abgestellt. Die Lösung wird dann angesäuert, mit Chloroform
extrahiert und dex Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Hicl
stand besteht aus Desacetyl-rifamycin SV und hat einen Rft,Q-Wert
von 0,52 ,(Dünnschichtchromatogramm an Silikagel wird unter Verwendung
von Chloroform mit 10$ Methanol als laufendes Medium mit Zitronen-säure
imprägniert: die Bezeichnung Rf^0 bedeutet den Rf-Wert
bezogen auf den des Rifamycins O, der gleich 1 gesetzt worden ist).
Beispiel 10 '
Herstellung von 25-Desacetyl-hexahydro-rifamycin S
Das Desacetyl-rifamycin S wird vollständig in A'thanol unter Verwendung
von Platindioxyd als Katalysator hydriert. 4 Mol Wasserstoff
werden aufgenommen. Die Hydriermischung wird filtriert, das JPiltrat eingedampft und der Rückstand in wäßriger Natriumbiearbonatlösung
gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von überschüssiger
Kaliumferricyaniälösung oxidiert. Das sich ergebende Desacetylhexahydro-rifamycin
S wird mit Chloroform extrahiert. Um das harzartige Material zu entfernen, wird die Chloroformlösung mit etwas
Silikagel behandelt und dann eingedampft. Der Rückstand kristalli-•
ßiert langsam aus wäßrigem Methanol aus. Schmelzpunkt 122-1300C;
|iolekulargewicht, berechnet : 659; gefunden durch Massenspektrofüetrie:
659.
k -
Herstellung von 25-Desacetyl-hexahydro-rifamycin SV
Eine methanolische Lösung von Desacetyl-hexahydro-rifamycin S
209831/1106
wird mit überschüssiger wäßriger latriumascorbatlösung behandelt
und einige Mauten abgestellt. Die lösung wird dann angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet und eingedampft
Der Rückstand besteht aus Desacetyl-hexahydro-rifamycin SY und hat
einen RfR0-Wert von 0,52 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel wird
—unter Verwendung von Chloroform mit 10$ Methanol· als laufendem Medium—mit
Zitronensäure imprägniert t die Bezeichnung Rf-O0 bedeutet
den Rf-Wert, bezogen auf den des Rifamycins O, der gleich 1 gesetzt
worden ist).
Herstellung von 25-Desacetyl-3-methylamino-rifamycin S Eine Suspension aus 2 g 3-Methylamino-rifamycin S in 60 ml Methanol ™
wird mit 50 ml 10biger Natriumhydroxydlösung behandelt und 10 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit Zitronensäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus MethancL+Äther aus. Man erhält 1,8 g
weinrote Prismen des Desacetyl-3-methylamino-rifamycins S mit einem
Schmelzpunkt bei 2080C.
Herstellung von 25-Desacetyl-3-methylamino-rifamycin SY
Eine methanolische lösung von Desacetyl-3-methylamino-rifamycin S
wird mit überschüssiger wäßriger Uatriumascorbatlösung behandelt und
einige Minuten abgestellt. Die lösung wird angesäuert, mit Chloroform extrahiert und der Rückstand getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand besteht aus Desacetyl-3-methylamino-rifamycin SV und hat
einen Rf^Q-Wert von 0,35 (Dünnsehichtchromatogramm an Silikagel wird
-unter Verwendung von Chloroform mit 10$ Methanol als laufendem Medium-mi
t Zitronensäure imprägniert·· die Bezeichnung Rf-^0 *)eäeu'fce'k
den Rf-Wert, bezogen auf den des Rifamycins O, der gleich 1 gesetzt
worden ist).
Herstellung von 25-Desacetyl-3-morpholino-rifamycin SV
5fO g 3-Morpholino-rifamycin SV werden in einem großen Überschuß
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an 2n~Natriumhyäroxydlösung "gelöst und die Lösung wird 45 Minuten "bei
Raumtemperatur abgestellt. Sie wird dann neutralisiert, mit Zitronensäure
angesäuert und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äther umkristallisiert, wonach man eine Ausbeute
von 4,2 g Desacetyl-S-morpholino-rifamycin SY in üorm von langen
gelben Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 24O0C (unter Zersetzung)
erhält.
Herstellung von 25-Desacetyl-3-morpholino-rifamycin S
Eine wäßrige lösung aus Uatriumsalz des Desacetyl-3-morpholino-rifamycins
SV wird mit überschüssiger wäßriger Kaliumferricyanidlösung
behandelt. Es bildet sich ein rot-brauner Niederschlag, der mit Chloroform
extrahiert wird. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther aus. Rot-violette
Kristalle des Desacetyl-3-morpholino-rifaniycins S werden erhalten,
die bei 175-1780C schmelzen und sich zersetzen.
Herstellung von 25-Desacetyl-3-dimethyIhydrazono-methy!-rifamycin SY
5 g 3-Dimethylhydrazono-methyl-rifamycin SY werden in 100 ml Methanol
suspendiert. Man gibt 50 ml 10$ige ITatriumhydroxydlösung hinzu und
danach 100 ml Methanol. Man stellt das Ganze 40 Minuten bei Raumtemperatur ab. Der Ansatz wird mit Zitronensäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstau,
der durch Desacetyl-3-dimethylhydrazono-methyl-rifamycin SV gerernaf
wird, kristallisiert aus Methanol aus. Ausbeute : 4>0 g; Schmelzpunkt
179-1810C.
Herstellung von 25-Desacetyl-3-piperidino-rifamycin SV
Eine methanolische Lösung von 2,0 g 3-Piperidino-rifamycin SV wird
mit 5 ml 20^iger Natriumhydroxydlösung behandät und dann bei Raumtemperatur
45 Minuten abgestellt. Die Lösung wird mit Zitronensäure ange·
209831/1106 - 11 -
säuert, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Ohloroformextrakt
wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol in Form von gelben Prismen aus. Man erhält 1,5 g
Desacetyl-3-piperidino-rifamycin SV mit einem Schmelzpunkt hei 242-2450O
(Zersetzung). -
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Claims (34)
1) Verfahren zur Herstellung von 25-Desacetylderivaten von Rifamycinen
wie Rifamycin B, O, S und SV und deren Derivaten, dadurch' gekennzeichnet,
daß man das ausgewählte Rifamycin in einem Lösungsmittel einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und wahlweise
(a) die erhaltenen 25-Desacetylderivate von Rifamycin S und SV mit
Hilfe von IÖuktions- oder Oxidationsmitteln, insbesondere Ascor
binsäure oder Ealiumferricyanid, ineinander umwandelt oder
(b) die erhaltenen Verbindungen zu den entsprechenden Hexahydroderivaten
in der aliphatischen Kette des Rifamycinmoleküles hydriert,
.und zwar mit Hilfe eines geeigneten Katalysators, insbesondere Platindioxyd.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dai/Husgangs
material verwendete Rifamycin 3-Diäthylaminomethyl-rifamycin SV ist
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als
Ausgangsmaterial verwendete Rifamycin 4-Gruanylazo-4-desoxy-rifamycin
SV ist.
4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin Rifamycin S ist.
5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgagsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Pyrrolidino-methy!-rifamycin
SV ist.
6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-IOrmyl-rifamycin SV ist.
7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3w(4-Methyl-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycin
SV ist.
8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Phenyl-iminomethyl-rifamycin SV ist. ' ·
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9) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Methoxy-iminomethyl-rifamycin
SV ist.
10) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin Rifamycin SV ist,
11) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Methylamino-rifamycin S ist.
12) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial verwendete Rifamycin 3-*Methylamino-rifamycin SV ist.
13) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Morpholino-rifamycin SV ist.
14) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Äusgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Marpholino-rifamycin S ist.
15) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Bimethylhydrazono-methyl-rifamy
ein SV ist.
16)Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial
verwendete Rifamycin 3-Piperidino-rifamyein SV ist.
17) 25-Desacetylderivate von Rifamycin, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich um Rifamycin B, O, S und SV und Derivate derselben handelt.
18) Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Peäjgfacetylderivat
25-Desacetyl-3-Diäthylaminomethyl-rifaIDycin S? ist.
19) Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-4-guanylazo-4-'desoKy-rifainycin. SV ist,
20) Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-rifamycin S ist.
21) Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das 25-
208831/1108 *
Desacetylderivat 25-Desacetyl-3-pyrroliäino-iiiethyl-rifainycin SV
22) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Deä
^acetylderivat 25-Desacetyl-3-formyl~rifainycin SV ist.
23) Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß. das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-3-(4-methyl-piperazinyl-iniinoinethyl)-rifamycin
SV ist.
24) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-3-phenyl-iminomethyl-rifamycin SV is1
25) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacety!derivat
25-Desacetyl~3-niethoximinomethyl-rifainycin SU ist,
26) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-rifamycin SV ist.
27) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-hexahydro-rifamycin S ist.
28) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacety!derivat
25-Desacety!-hexahydro-rifamycin SV ist.
" 29) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-3-methylamino-rifaiiiycin S ist.
30) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet,'daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-3-iaethylamino-rifainycin SV ist.
31) Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-3-morpllolino-rifaπlycin SV ist*
32) Verbindung nach. Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
^S-Desacetyl^-morpholino-rifamycin S ist.
33)^Verbindung nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß das 25-Desacetylderivat
25-Desacetyl-3-d imethylhydrazono-methyl-rifamycin
SV ist.
209831/ 1108
34) Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das
25-Desäcetylderivat 25-Desacetyl-3-piperidino-rifamycin SV ist.
Für: LBPSTIT S.p.A. - Gruppo per la Rieerca
Scientifica e la Produzione Chimica
Farmaceutica, Mailand / Italien und
CIBA Aktiengesellschaft, Basel / Schweiz
CIBA Aktiengesellschaft, Basel / Schweiz
Rechtsanwalt
209831/1106
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