DE2051204A1 - 3-N-Alkyl-amino-cardenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-N-Alkyl-amino-cardenolide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
FARBIiERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning
Akt enz eichen:
HOE 70/P 202
Datum: 16. Okt. 197O
Dr. HG/kä
3-N-Alkyl-amino-cardenolide und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 3-N-Alkyl-amino-cardenolide der allgemeinen Formel
N H
und R Wasserstoff
und R„ zusammen eine weitere C-C-
in der R1 Wasserstoff oder ß-Hydroxy,
oder Hydroxy oder
Bindung oder eine oc- oder ß-Oxidogruppe, Rl, R6., R^- und R_ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe - wobei die OH-Gruppe für R^ auch veräthert sein kann - Rg Wasserstoff oder Hydroxy, Rq einen Alkylrest, der gegebenenfalls eine oder mehrere OH-Gruppen und 1-6 C-Atome enthält, oder einen araliphatxschen Rest bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Bindung oder eine oc- oder ß-Oxidogruppe, Rl, R6., R^- und R_ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe - wobei die OH-Gruppe für R^ auch veräthert sein kann - Rg Wasserstoff oder Hydroxy, Rq einen Alkylrest, der gegebenenfalls eine oder mehrere OH-Gruppen und 1-6 C-Atome enthält, oder einen araliphatxschen Rest bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
209826/0999
- 2 - HOE 70/F
Gegenstand der Anmeldung, ist weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man der oben angegebenen Formel entsprechende
3-Oxo-cardenolide, in der anstelle der 3-N-Alkyl-amino-Gruppe
eine 3-Oxo-Funktion steht und in der die Substituenten R1 bis Rn die oben angeführte Bedeutung haben,
wobei aber zusätzlich noch eine h(5)-Doppelbindung vorhanden
sein kann, in Gegenwart von,der Bedeutung von RQ
entsprechenden, primären aliphatischen oder araliphatischen Aminen mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren
in inerten Lösungsmitteln katalytisch hydriert und die erhaltenen 3-N-Alkyl-ainino-cardenolide gegebenenfalls mit
organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. Dabei wird aus primärem Amin
und 3~0xogruppe zunächst die Schiffsche Base (Azomethin)
gebildet, die anschließend unter den Bedingungen der Hydrierung zur 3-N-Alkyl-amino-Gruppe hydrogenolytisch
abgesättigt wird.
Die Tatsache, daß dabei die Azomethin-Doppelbindung in
3-Position bevorzugt vor der 20(22)-Doppelbindung des 17ß-Butenolringes
hydriert wird, also eine partielle Hydrierung möglich ist, ist sehr überraschend und war nicht vorauszusehen.
Darüber hinaus wird in der Regel auch eine isolierte Doppelbindung oder eine Oxidogruppe in 1^,15-Stellung
gleichfalls nicht mithydriert. Hydroxygruppen in freier, veresterter oder verätherter Form in 1-, 5-1
11-, 12-, lh-, 15-, 16- und I9-Steilung werden während
des Reaktionsverlaufes gleichfalls nicht verändert. Dagegen
wird eine h,5-Doppelbindung, wie beispielsweise beim
Canarigenon-derivat, während der katalytischen Hydrierung der 3-Azomethin-Gruppe ebenfalls mithydriert, wobei dann
die entsprechenden in 4,5-Stellung gesättigten 3-N-Alkylamino-cardenolide
resultieren.
/3 0^828/09 9 9
_ 3 - II0E 7°/F
Als Ausgangssubstanzen kommen beispielsweise folgende 3-öxo
cardenolide, die z.B. durch Oxydation der entsprechenden bekannten 3<X~ oder 3ß~Hydroxy-cardenolide nach in der
Storoidchemie bekannten Molhoden erhältlich sind, in Frage:
Digitoxigenon, Uzarigenon, Canarigenon, 3~Dehydro-periplogenin,
3-Dehydro-gitoxigenin, 3-E>Gnydro~sarnientogeriin,
3-Dohydro-oleandrigenin, 3-Behydro~digoxigenin, 3-Dehydrok-strophanthidol,
3-ßeliydro-inallogenin, 3~Dehydx"o-coroglauci
genin, 3-Beliydro-acovenosigenin A, 3-Dehydro-adonitoxdgenin,
3-Oxo-5ß,1h 0C-card-20(22)-onolid, 3-Oxo-5oC,
1'| <X-card-20(22)-cnolid, 3-Oxo-carda-if , 20(22)-dienolid ,
3-Oxo-1/j, I50C -oxido-Sß- oder 5 OC -card-20(22) -enolid, 3-0xo-
\k,15ß-oxido-5ß- oder 5oC-card-20(22)-enolid, 3-Oxo-1k,15&-
odor 1^,1^ß-oxido-carda-'+,20(22)-dienolid, 3-0xo-carda-
h, 1^4,20(22)-trienoJid, 3-Oxo-5ß- oder 5c£ -carda- 1 h, 20(22 ) dienolid.
Als primäre Ainäne kommen beispielsweise zur Anwendung:
Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Iso-propylamin, 11-Bu t ylaniin , tert .-Butylamin , Pentylainin , n-Hexylarain,
Äthanol aiiün, Pic)j)cinolaniin, Butanolamin, Propylenglykol-Benzylarain.
" katalytisehen Hydrierung der 3~Azomethin-Gruppe der
zunächsi gebildeten Schifi\schen Base zur 3~N-Alkyl-aniino-Gruj)I>o
konunoii als Katalysatoren beispielsweise in Frage:
Palladium-, Platin-, Rhodium-, Zink-, Nickel- oder Iridium-Kai alysaioren oder Gemische dieser Katalysatoren, vorzugs-Λνοάϋο
worden Palladitim-Katalysatoren, wie beispielsweise Pal ladiunikohle, Palladium auf Barium- oder Strontium-carbonat,
oder Nickel-Katalysatoren, wie beispielsweise Raney-Nickel,
oder auch Misch-Katalysatoren aus Palladium und Raney-Nickel
verwendet.
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Die katalytische Hydrierung wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Als Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung
kommen beispielsweise'Äthanol, Methanol, Propanol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Dichloräthan, Chloroform, Benzol, Toluol oder Gemische aus den
genannten Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz von Wasser in Frage. Man arbeitet bei Normaldruck bis etwa 50 Atu
bei Temperaturen zwischen -20 bis 80 C, vorzugsweise bei +10° bis 60 C in den für die katalytische Hydrierung
üblichen Apparaturen. Dabei ist es von Bedeutung, daß die katalytische Hydrierung nach Aufnahme von etwa 1 Moläqu.
Wasserstoffgas, wenn in 4(5)-Stellung keine Doppelbindung
vorhanden ist, oder nach Aufnahme von 2 Moläqu. Wasserstoffgas, wenn in 4(5)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist,
abgebrochen wird, falls die Hydrierung nicht von sich aus nach Aufnahme dieser Wasserstoffmengen zum Stillstand gekommen
ist. Durch Verfolgung der UV-Absorption im Bereich zwischen 207 und 220 mp ( = 17ß-Butenolidring) kann der Verlauf
der Hydrierung kontrolliert werden.
Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und reinigt die so erhaltenen Rohprodukte in
vorteilhafter Weise dadurch, daß man diese durch Umsetzung
mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propinsäure, Phtalsäure, Pikrinsäure, Ascorbinsäure, in inerten Lösungsmitteln,
wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Methanol, in ihre 3~N-Alkyl-amino-cardenolid-Salze
überführt, diese dann entweder durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln oder durch andere allgemein bekannte
Reinigungsoperationen reinigt. Die so erhaltenen gereinigten 3-N-Alkyl-amino-cardenolid-Salze werden dann durch
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Einwirkung von schwachen anorganischen Basen, wie beispielsweise
Natriumhydrοgen- oder· Natriumcarbonat, wieder
in die freien 3-N-Alkyl-amino-cardenolide überführt, die
dann - falls erforderlich - umkristallisiert werden. Die Salze der 3-N-Alkyl-amino-cardenolide können aber auch
direkt therapeutisch verwendet werden0 '
Die Verfahrensprodukte besitzen in Form ihrer freien N-Alkylaminbasen
oder in Form ihrer Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen cardiotone Wirkungen (beispielsweise
eine positive oder negative inotrope Wirkung), die überraschenderweise zueinander in anderer Relation stehen
als die ihnen zugrundeliegenden, in 3-P°sition oxygenierten
Cardenolide. Dabei muß als weiterhin überraschend angesehen werden, daß selbst solche Verfahrens- oder Zwischenprodukte
hohe cardiotonische Wirkungskomponenten aufweisen, die in
"!^-Position keine Sauerstoffunktion tragen (z.B. Strukturen
mit 14 - H oder 14(15)-Doppelbindung), obgleich bekannt ist,
daß ihre, in 3-Position eine Sauerstoffunktion tragenden
Analoge keine entsprechenden Wirkungen aufweisen. Darüber
hinaus zeigen die Verfahrensprodukte interessante cardiovaskuläre und/oder adrenerge Eigenschaften.
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Eine Lösung von 1 g 3-Oxo-5ß-carda-1h,20(22)-dienolid in
20 ml Methanol und 10 ml Dichloräthan wird zu 0,6 g einer vorhydrierten Suspension eines Palladium-Kohle-Katalysators
in 6 ml Methanol gegeben und nach Zusatz von 0,3 ml Äthanolamin bei Normaldruck und 25 C
hydriert. Nach Aufnahme von 66 ml Wasserstoff (theoretischer Verbrauch 60 ml) erfolgt keine Wasserstoffaufnahme
mehr. Man filtriert vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält
865 mg Rückstand, der zur Überführung in das N-Alkylaminhydrοchlorid
in k ml absol. Tetrahydrofuran gelöst
wird. Danach säuert man die Lösung mit ätherischer Chlorwasserstoff säure bis zum pH-Wert ~*2 an, wobei
ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Anschließend entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den
Rückstand in 70 ml Wasser auf, erhitzt kurz auf dem Dampfbad, filtriert von der noch geringen Menge ungelöst
verbliebener Substanz ab und versetzt das klare Filtrat mit wässriger Sodalösung bis zum p„-Wert ~8 - 10,
wobei ein Niederschlag ausfällt. Man extrahiert anschliessend einmal mit Äther und zweimal mit säurefreiem Methylenchlorid.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus den Methylenchloridextrakten hinterbleibt ein Rückstand, der
aus Äther zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält das 3-N-Äthanol-amino-5ß-carda-i4,20(22)-dienolid als
freies Amin vom Schmelzpunkt 125 - 127 C.
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3370, 3290, I78O,
1625 cm"1
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- 7 - HOE 70/F 202
Wird der nach Ansäuern mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure
und Einengen erhaltene Rückstand mehrmals mit absol. Äther digeriert, so erhält man ein Kristallisat,
das das 3-N-Äthanol-amino-5ß-carda-i4,20(22)-dienolid-hydrochlorid
darstellt.
Charakteristische IR-Banden (KBr)ϊ 3^20, 1780,
Beilsteinprobe stark positiv.
1625, 158O cm"1
Zum gleichen Verfahrensprodukt (sowohl als freies Amin,
als auch als Hydrochlorid) gelangt man, wenn man statt 3-Qxo-5ß-carda-i4,2O(22)-dienolid 1 g des 3-0xo-carda-4,H,20(22)-trienolid
in die Reaktion einsetzt. Hier wird etwa die doppelte Ηλ-Menge (128 ml H„) aufgenommen!
2. Eine Lösung von 1 g 3~0xo~5ß-carda-i4,20(22)-dienolid
in 20 ml Methanol und 10 ml Dichloräthan wird mich Zusatz
von 1 ml einer wässrigen 50 $iger Äthylamin-Lösimg
in Gegenwart von 6OO mg 10 $iger Pd-Kohle (in 6 ml
Methanol vorhydriert) in der unter Beispiel 1 angegebenen Weise katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von annähernd
1 Moläqu. Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Nach Weiterbehandlung und Reinigung über das Hydrochlorid,
wie unter Beispiel 1 angegeben, erhält man das 3-N-Äthylamino-5ß-carda-1h,20(22)-dienolid.
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3320, 1775» 17^5,
1630 cm"1
Wird der nach Ansäuern mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure und Einengen erhaltene Rückstand mehrmals mit
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absol. Äther digeriert oder aus Methylenchlorid/Äther
umkristallisiert, so erhält man das 3~N-Äthylamino-5ßcarda-1k,20(22)-dienolid-hydrochlorid
als Kristallisat.
Charakteristische IR-Banden (KBr): 1780, 17*15, I625
I58O cm"1
3· Eine Lösung von 2 g Digitoxigenon in ^iO ml Methanol
wird nach Zusatz von 0,6 ml Äthanolarain in Gegenwart
von 1,2 g 10 $iger Pd-Kohle (in 10 ml Methanol vorhydriert)
in der unter Beispiel 1 angegebenen Weise bei 25 C katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von
133>6 ml Wasserstoff" (theoretischer Verbrauch a/120 ml)
wird die Hydrierung abgebrochen, Nach Weiterbehandlung und Reinigung über das Hydrochlorid, wie unter Beispiel 1
angegeben, erhält man das 3-N-Äthanolamino-3-desoxydigitoxigenin vom Schmelzpunkt 1^5 - 152 C.
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3hkO, (NH-Bande im
Bereich 3J+OO - 3100 nur schwer ausmachbar), 1775,
-1
1620
cm
Wird der nach dem Ansäuern mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure und Einengen erhaltene Rückstand mehrmals mit
absol. Äther digeriert, so erhält man das 3-N-Äthanolamino-3-desoxy-digitoxigenin-hydrochlorid
als Kristallisat vom Schmelzpunkt 280° - 290° C (Zersetzung).
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3380, 1770, 1735,
1620, 1585 cm"1
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4. Eine Lösung von 14 g 3-Oxo-5ß-1k oc-card-20(22)-enolid in
5OO ml Methanol und 200 ml Dichloräthan wird nach Zusatz
von h ml Äthanolamin in Gegenwart von 8 g 10 ^iger Pd-Kohle
(in 50 ml Methanol vorhydriert) in der unter Beispiel 1 angegebenen Weise bei 25 C katalytisch hydriert.
Nach Aufnahme von 1120 ml H„ wird der Hydriervorgang ab gebrochen.
Nach Weiterbehandlung und Reinigung über das Hydrochlorid, wie unter Beispiel 1 angegeben, erhält man
das 3-N-Äthanolamin-5ß-i4oC-card-20(22)-enolid vom
Schmelzpunkt 199° - 200° C.
Charakteristische IR-Banden (EBr): 3420, 3275 (sehr spitz),
314O, I78O, 175O, 1630 cm"1
5. Eine Lösung von 2 g 3-Oxo~5ß-card-20(22)-enolid in k0 ml
Methanol wird zu 1,2 g einer vorhydrierten Suspension eines Pd-Kohle-Katalysators in 10 ml Methanol gegeben
und nach Zusatz von 0,8 ml n-Butylamin bei Normaldruck
und 25 C hydriert. Nach Aufnahme von 120 ml Wasserstoff
erfolgt keine Wasserstoffaufnahme mehr. Man filtriert vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im
Vakuum ab. Man erhält 1,6 g Rückstand, der zur Überführung in das Hydrochlorid in 8 ml absol. Tetrahydrofuran
gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure bis zum
p„-Wert i*j 2 angesäuert wird, wobei ein kristalliner Niederschlag
ausfällt. Anschließend entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 14O ml Wasser auf,
erhitzt kurz auf dem Dampfbad, filtriert von der noch geringen Menge ungelöst verbliebener Substanz ab und versetzt
das klare Filtrat mit wässriger Sodalösung bis zum p„-Wert <~· 8 - 10, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man
extrahiert anschließend einmal mit Äther und zweimal mit
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säurefreiem Methylenchlorid. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus den Methylenchloridextrakten hinterbleibt
ein Rückstand, der das rohe 3-N-n-Butylamino-5ß,14oC-card-20(22)-enolid
darstellt, das zur Charakterisierung in das Hydrochlorid überführt wird: Das freie
Amin in 10 ml absolo Tetrahydrofuran wird mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure bis zum p„-Wert ~2 ange-
Xl
säuert, wobei ein Kristallisat ausfällt. Dieses wird abfiltriert und aus Dichloräthan oder Methylenchlorid/
Äther umkristallisiert. Man erhält das 3-N-n-Butylamino-5ß,1^
0C-card-20(22)-enolid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
3OO0 - 310° C (nicht charakteristisch),
Charakteristische IR-Banden (KBr): 1770, 17^0, 162O,
N ' "158O cm"1
6. In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 angegeben, wird
aus 2 g 3-Oxo-5ß,i4cx-card-20(22)-enolid mit 2 ml
50 5&iger wässriger Äthylamin-Lösung als Amin-Reagenz
das 3-N-Äthylamino-5ß,1h cC-card-20(22)-enolid-hydrochlorid
hergestellt. Schmelzpunkt: >300 C
Charakteristische IR-Banden (KBr): 1775, 17^5 (Schulter),
1620, 158O cm'1
In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 angegeben, wird
aus 2 g Digitoxigenon mit 2 ml 5° $iger wässriger Äthylamin-Lösung
als Amin-Reagenz das 3-N-Äthylamino-3-desoxy-digitoxigenin-hydrochlorid
hergestellt. Schmelzpunkt: > 2700 c
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3^10, 1775, 17^0,
1615, 1585 cm"1
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205120A
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8. In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 angegeben, wird
aus 2 g TJzarigenon mit 2 ml 50 $iger wässriger Äthylamin-Losung
als Amin-Reagenz das 3-N-Äthylamino-3-desoxyuzarigenon-hydrochlorid
hergestellt. Schmelzpunkt: )> 300 C
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3^20, I78O, 1740,
1620, 1585 cm"1
In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 angegeben, wird aus 2 g 3-Oxo-i4,15ß-oxido-5ß-card-20(22)-enolid mit 2 ml
50 $iger wässriger Äthylamin-Lösung als Amin-Reagenz das
3-N-Äthylamino-1k,15ß-oxido-5ß-card-20(22)-enolidhydrochlorid
hergestellt. Schmelzpunkt: >300 C
Charakteristische IR-Banden (KBr): 1775, 17^0, I615,
1585 cm"1
10, In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 angegeben, wird
aus 2 g Digitoxigenon mit 2,k ml wässriger kO $iger
Methylamin-Lösung das 3-N-Methylamino-3-desoxy-digitoxxgenxn-hydrochlorid
hergestellt. Schmelzpunkt: ^ 270 C
Charakteristische IR-Banden (KBr): 3*110, 17751
1620, 1585 cm"1
11. In analoger Weise, wie unter Beispiel 5 angegeben, wird
2 g 3-Oxo-5ß,i4oC-card-20(22)-enolid, gelöst in 35 ml
Dichloräthan und 35 ml Methanol, mit 0,75 ml Benzylamin
als Amin-Reagenz das 3-N-Benzylamino-5ß,Ik cc-card-20(22)'
enolid-hydrochlorid hergestellt (eine Abhydrxerung des Benzylaminorestes erfolgt unter den angegebenen Be-
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dingungon nicht).
Charakteristische IR-Banden (KBr): I78O, 17^5, 162O,
Charakteristische IR-Banden (KBr): I78O, 17^5, 162O,
1580, 1505, 149O cm"1
Claims (10)
-
- in d©r a. Wasserstoff oder Ö-Hydroxy, R- und R„ mtott oder Hydroxy oder H„ und R~ zuseujunen eine weitere C»C»Bindung oder eine OC- oder ß-Oxidogruppe,
- ~f
- S^ und R- Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxyfruppe - vobei die OH-Gruppe für R^ auch veräthert sein kann - Rg Wasserstoff oder Hydroxy, Ε« einen Alkylrest, der 1 - 6 C-Atome und gegetoenenfalle eine oder mehrere OH-Gruppen enthält, oder einen araliphatischen Rest bedeuten, und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren*
- -1 *f,20(22)-enolid»
- 2061204
- HOB 7O/P 202
- 6, 3-N-rx-
- β, 3~N-3-N-Xttiylaraino-3~deeoxy-uzarigenin.
- 10. 3-N-13» Verfahren zur Herstellung von 3-N-Älkyl-affiino-cardenoliden der allgemeinen Formelin der R- Wasserstoff oder 0-Hydroxy,und H» Wasserund H„ zusammen eine weiterestoff oder Hydroxy oder
C-C-bindung oder eine oC- oder ß~0xidogruppe, R^, R-, B^ und H7 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppe - wobei die OH-Gruppe für R^ ftueh verethert sein kann - Rg Wasserstoff oder Hydroxy,- 15 - HOE 7O/F 202R. oiuen Alkylrest, dei~ 1—6 C-Atome und gegebenenfalls eine; oder mehrere OH-Gruppen enthalt, oder einen arali] >hatiscliGii Rest bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säliren, dadurch gekennzeichnet, daß man der oben angegebenen Formel entsprechende 3-Oxo-cardenolide, in der anstelle der 3~N-Alkyl-amino-Gruppe eine 3~0xο-Funktion steht und in der die Substituonten R bis R„ die oben angeführte Bedeutung haben, Avobei aber zusätzlich noch eine k(5)-Doppelbindung vorhanden sein kann, in Gegenwart von, der Bedeutung von R entsprechenden, primären aliphatischen oder araliphatischen Aminen mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren in inerten Lösungsmitteln katalytisch hydriert und die erhaltenen 3-N-Alkyl-amiiiocardenolide gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
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|---|---|---|---|
| DE19702051204 DE2051204A1 (de) | 1970-10-19 | 1970-10-19 | 3-N-Alkyl-amino-cardenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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