DE3146039A1 - "neues verfahren zur herstellung von 3-aminosteroiden und ihren salzen und erhaltene neue zwischenprodukte" - Google Patents

"neues verfahren zur herstellung von 3-aminosteroiden und ihren salzen und erhaltene neue zwischenprodukte"

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DE3146039A1
DE3146039A1 DE19813146039 DE3146039A DE3146039A1 DE 3146039 A1 DE3146039 A1 DE 3146039A1 DE 19813146039 DE19813146039 DE 19813146039 DE 3146039 A DE3146039 A DE 3146039A DE 3146039 A1 DE3146039 A1 DE 3146039A1
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iii
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DE19813146039
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Lucian Dr. 93340 Le Raincy Nedelec
Vesperto 94700 Maisons Alfort Torelli
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
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Description

Neues Verfahren zur Herstellung von 3-Antinosteroiden und ihren Salzen und erhaltene neue Zwischenprodukte. · '
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Aminosteroiden und ihren Salzen mit Säuren sowie erhaltene neue Zwischenprodukte. .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I
(D
worin X eine Gruppe
oder
r 3
darstellt und die gewellten Linien anzeigen, daß die Substituenten sich unabhängig in der <X- oder /S-Konfiguration befinden, sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren. .
Die Produkte der Formel I sind bekannte Produkte und man kann insbesondere- das Funtumin (3oc-Amino-5oc-pregnan-20-oni., das aus
3U6039
Funtumia latifolia Stapf, dem Blatt der Apocynazeen extrahiert werden kann, und das Funtimidin (3<x-rAmino-5oc-pregnan-20«-ol) , das Insbesondere durch Reduktion des Puntumins hergestellt werden kann, nennen.
Die Anmelderin hat nun ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel Γ aufgefunden, das besonders vorteilhaft ist, da es mit sehr guten Ausbeuten zu Derivaten führt, deren Aminfunktion in 3-Stellung sich spezifisch in Oc- oder ß-Stellung befindet.
Die Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung der Derivate der. Formel I
(D
"worin X eine Gruppe
oder
bedeutet und die gewellten Linien anzeigen, daß sich die Substituenten unabhängig in der ot- oder /^-Konfiguration befinden, sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Alkohol der Formel II ·
(II)
3146033
worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt/in das entsprechende Azid der Formel III
. Cm)
überführt, worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung . besitzt und die Konfiguration in 3-Stellung im Bezug auf diejenige des Ausgangsalkohols invertiert bzw. umgekehrt ist, welches Azid der Formel III man redxiziert, um das Amin mit der gleichen Konfiguration der Formel IV
(IV)
worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt, zu.
erhalten, das man hydratisiert, um ein Derivat der vorstehend
CH definierten allgemeinen Formel I , worin X die Gruppe· " bedeutet, zu erhalten, welches man entweder isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt oder der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterzieht, um ein Derivat der vorstehend definierten allgemeinen Formel I, worin X die
Gruppe
CH,
darstellt,zu erhalten, welches man isoliert
und gewünschtenfalls in ein Salz übe:rführt.
Die überführung des Alkohols der Formel II in das entsprechende Azid der Formel TII kann auf klassis.che Weise durch Bilduny des Tosylats, ausgehend von dem Alkohol und.anschließendes Über-
führen in das Azid, beispielsweise mit Hilfe von Natriumazid erfolgen. . .
Gpmäß bevorzugten Ausführungsbedingungen wird diese Überführung durchgeführt mit Hilfe von Diphenylazidophosphat in Gegenwart I-
von Äthylazidocarboxylat und Triphenylphosphin; arbeitet man vorteilhaft mit einem Überschuß dieser drei Reagentien, vorzugsweise etwa 2 Mol eines jeden derselben je 1 Mol Alkohol. Man kann bei Raumtemperatur arbeiten/ jedoch ist es bevorzugt in der Kälte zu arbeiten, insbesondere bei etwa 5°C. Beispielsweise arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel.
Diese Überführung ist stereoselektiv, der oc-Alkohol führt zu dem yö-Azid und der yfl-Alkohol führt zu dem <X-Azid. Man kann auch mit einem Gemisch der«- und /5-Isomeren arbeiten. Die stereochemische Konfiguration des Azids wird dann während der gesamten Länge des Verfahrens" beibehalten. Aus diesem Grund besitzt das am Ende des Verfahrens erhaltene Amin der Formel I in 3-Stellung die Konfiguration, die zu derjenigen des Ausgangsalkohols umgekehrt bzw. invertiert ist.
Die Reduktion des Azids der Formel III wird vorzugsweise mit Hilfe eines Metallhydrids wie Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Alkoxylithium-Aluminium-Hydrid,jedoch insbesondere mit Aluminium-Lithium-Hydrid durchgeführt. Man arbeitet in einem inerten Lösungsmittel wie Äthyläther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform oder vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen 10 und 300C, insbesondere bei etwa" 200C durchgeführt.
■Man kann beispielsweise auch eine katalytisch^ Reduktion, insbesondere in Gegenwart von Palladium oder Nickel anwenden.
Die Hydratation des Amins der Formel IV wird vorzugsweise durch Einwirken eines Alkylborans oder eines Dibörans, woran sich eine alkalische Oxydation anschließt, insbesondere mit Hilfe- von Diboran, gebildet in situ, durchgeführt, wenn man spezifisch die
Produkte der Formel I erhalten möchte, die in 20-Stellung eine Hydroxylgruppe mit oC- (oder S)-Konfiguration besitzen. In diesem Fall kann man ein Alkaliborhydrid wie diejenigen von.Natrium oder Kalium, das man der Einwirkung von Bortrifluorid unterzieht, verwenden. . . '
Das Diboran kann in komplexierter Form, z.B. in Form eines Komplexes der Formel BH-, S (CH-.) „ verwendet werden, werin man die Produkte der Formel I erhalten möchte,· die in 20-Stellung eine Hydroxylgruppe mit ß- ' (oder R)-Konfiguration und oc- (oder S)-Konfiguration in im wesentlichen gleichen Anteilen besitzen.
Die alkalische Oxydation wird vorzugsweise auf klassische Art durch Einwirken von Wasserstoffperoxyd in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt.
Die verwendbaren Lösungsmittel können die gleichen sein wie die; für die vorangegangene Stufe verwendeten.
Die Oxydation der Derivate der Formel I, worin X eine Gruppe
bedeutet, kann beispielsweise nach Oppenauer .0H- '
mit Hilfe eines Überschusses eines Ketons in Gegenwart eines Alüminiumalkoholats durchgeführt werden. Man kann auch oxydierende Mittel, wie Chromsäure oder ihre Derivate,- beispielsweise ein Alkalibichromat verwenden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen einen basischen Charakter.■ Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel'I herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineral-oder organische Säure mit diesen Derivaten der Formel I umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Produkte bei jeder Stufe in Form der getrennten Isomeren·
- ίο -
oder in Form von Mischungen verwendet'werden.
Die Isomeren können nach klassischen Methoden, beispielsweise durch Kristallisation" oder Chromatographie getrennt werden."
Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte, die insbesondere für die Druchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nützlich sind/ die Produkte der Formeln III und IV
(III)
(IV)
worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt.
Das Produkt der Formel II, worin die Hydroxylgruppe in c<.-Stellung vorliegt, kann beispielsweise durch Wittig-Reaktion hergestellt werden, indem man die z.B. von AM. Krubiner und E.P. Olivetto in J. Org. Chem. 3jl_, 24 (1966) beschriebene Methode ausgehend von dem Keton der Formel V "■
3H6039
(V)
beschrieben in der FR-PS 1 058 455, anwendet.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. .
Beispiel: (20S) -3Qf-AmJnO- (5cx.) -pregnan-20-ol Stufe A; (Z)-3QC-AzJdO-(5(X)-pregn-17-(20)-en. '
Man gibt 1,92 g Äthyläzidocarboxylat und 3,02 g Diphenylazidophosphat zu einer Lösung von 1,66 g (Z)-5oc-pregn-17 (20)-en-3/ß-ol, beschrieben von Krubiner und Olivetto (J. Org. Chem. 31, 24 (1966)),in 30 cm3· Benzol und 5 cm3 Tetrahydrofuran, rührt bei +50C, gibt während 20 Minuten eine Lösung von 2,88 g Triphenylphosphin in 30 cm3 Benzol zu, rührt noch während 40 Minuten bei +100C, wäscht mit einer 2N Chlorwasserstoffsäurelösung und danach mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne, reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxyd (Eluierungsmittel: Heptan, danach Heptan-Äthyläther 1· : 1),■um 1,67 g des erwarteten Produkts zu erhalten. F = 114°C nach Umkristallisation in Methanol. '
Stufe B: (Z) ~(5oc) -pregn-17 (20) -en-3-aroinhydrochlorid
Man löst in 29 cm3 Tetrahydrofuran 14,5 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts, rührt unter Erwärmen auf 25 bis 270C, gibt während einer Stunde 800 mg Lithium-Aluminium-Hydrid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 350C zu, rührt· noch eine Stunde, zerstört überschüssiges Hydrid mit Methanol,· filtriert und wäscht mit Äthylacetat. Das Filtrat wird mit einer. Seignette-Salzlösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen · Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet, destilliert zur Trockne und erhält 13,1 g Kristalle des erwarteten Amins. F ^ 900C.
Man löst die Base in 150 cm3 Äthylacetat und 30 cm3 Methylenchlorid/ gibt 27 cm3 1,7N chlorwasserstoffenthaltendes Äthylae.etat zu, saugt ab, wäscht und trocknet unter vermindertem Druck die erhaltenen Kristalle und gewinnt 13,2 g Hydrochlorid des erwarteten Produkts. F ? 3000C.
Stufe C": (20S)-3QC-AmJnO-(5of)-pregnan-20-ol
Man suspendiert unter Stickstoff 150 mg Natriumborhydrid in 5 cm3 Tetrahydrofuran, gibt tropfenweise bei +50C eine Lösung von 0,5 cm3 Bortrifluoridätherat in 2,5 cm3 Tetrahydrofuran zu, rührt eine Stunde bei +50C +100C. Man gibt 300 mg der aus dem Hydrochlorid" 'der vorangegangenen Stufe erhaltenen Base in Lösung in 3 cm3 Tetrahydrofuran zu und rührt eine Stunde 30 Minuten bei Kaumtemperatur. Man kühlt auf 50C ab, gibt langsam 2 cm3 einer 6N Natronlaugelösuhg. zu und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Tetrahydrofuran, wäscht die organische Phase mit einer 5N Natronlaugelösung, gibt 4 cm3 5N Natronlaugelösung, 2 cm3 Wasserstoffperoxyd zu 110 Volumina zu und rührt 45 Minuten, Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat, wäscht mit einer 10%-igen Natriumthiosulfatlösung und danach mit Wasser, trocknet und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man nimmt den trockenen Extrakt mit 10 cm3 Methanol und 5 cm3 N Chlorwasserstoffsäure auf, erwärmt 30 Minuten auf 500C, gießt in'eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft unter vermindertem Druck ein und gewinnt 270 mg des erwarteten Produkts. F= 180 -182°C.

Claims (1)

  1. ^ <* O O ft ·
    Dr, F. Zumstein sen. -Dr. E.'Ässmann -"Dr. R.'KOftänigsberger Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    .. · . . PATENTANWÄLTE
    ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT O F F 1 C Π
    Casi1962/D
    P a t e η t a η s ρ r ü c h e
    J Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I
    (D
    worin X eine Gruppe ! ' oder eine Gruppe
    bedeutet und die gewellten Linien anzeigen,
    daß die Substituenten sich unabhängig in der oc. - oder /S^- figuration befinden, sowie von deren Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet·, daß man den Alkohol der Formel II ■
    (II)
    worin die gewellte Linie die angegebene Eedeutung besitzt, in das entsprechende Azid der Formol III
    (III)
    worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt und die Konfiguration in 3-Stellung im Bezug auf diejenige des Ausgangsalkohols invertiert bzw. umgekehrt ist, überführt, das Azid der Formel III reduziert, um das Amin mit der gleichen Konfiguration .der Formel IV " .
    (IV)
    zu erhalten, worin die gewellte Linie die angegebene Bedeutung besitzt, welches man hydratisiert, um ein Derivat der vorstehend definierten allgemeinen Formel I zu erhalten, worin X die
    Gruppe
    CH-.
    darstellt, das man entweder isoliert
    OH
    und gewünschtonfalls in ein Salz" überführt oder der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterzieht, um ein Derivat der vorstehend definierten allgemeinen Formel I zu erhalten, worin •X die Gruppe \ 3 darstellt, die man isoliert und ge-
    wünschtenfalls in ein Salz überführt.
    —. *3 —
    .2«, Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .die-. Überführung des Alkohols der Formel II in das entsprechende Azid der Formel III mit Hilfe von Diphenylazidophosphat in gegenwart von Äthylazidocarboxylat und Triphenylphosphin durchgeführt wird.
    i .
    3ο Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, ■daß die Reduktion des Azids der Formel III mit Hilfe des · Doppelhydrids von Aluminium und Lithium durchgeführt wird.
    4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur zwischen 10 und 300C durchgeführt wird.
    5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydratation des Amins der Formel IV durch Einwirken eines Alkylborans oder durch Einwirken von Diboran, woran sich eine alkalische Oxydation anschließt, erfolgt.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Diboran für. den sofortigen Verbrauch über seinem Wirkungsmilieu hergestellt wird.
    7„ Als neue industrielle Produkte für die Durchführung des Verfahrens von Anspruch 1 die Produkte der Formeln III und IV
    (III)
    (IV)
    worin die gewellte Linie die in. Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002511376A (ja) * 1998-04-09 2002-04-16 ユーエイチピー・マテリアルズ・インコーポレーテッド ジボランの調製および精製
JP4886386B2 (ja) * 2006-06-28 2012-02-29 大陽日酸株式会社 高圧ガス供給方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU35817A1 (de) * 1957-09-27
GB1093125A (en) * 1963-11-28 1967-11-29 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to new and therapeutically active derivatives of 1,2-cyclopentanoperhydrophen-anthrene
GB1439605A (en) * 1972-07-14 1976-06-16 Akzo Nv 2beta-hydroxy-3-alpha-amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, S. 769-774 *
Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, S. 750-753 *
C.A. 67, 117112n, 1967 *

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Publication number Publication date
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NL8105258A (nl) 1982-06-16
JPS57116097A (en) 1982-07-19
FR2494696A1 (fr) 1982-05-28
US4376734A (en) 1983-03-15
GB2087892B (en) 1984-08-22
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