DE2527990A1 - Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2527990A1 DE19752527990 DE2527990A DE2527990A1 DE 2527990 A1 DE2527990 A1 DE 2527990A1 DE 19752527990 DE19752527990 DE 19752527990 DE 2527990 A DE2527990 A DE 2527990A DE 2527990 A1 DE2527990 A1 DE 2527990A1
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Wilhelm Dr Bartmann
Klaus Dr Kuehlein
Ulrich Dr Lerch
Dieter-Bernd Dr Reuschling
Bernhard Dr Schoelkens
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

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Description

  • Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sina ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.
  • Die Suche nach Prostaglendinen mit größerer Halbwertszeit und spezifischer Wirkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue prostaglandin-analoge Pyrrolidone der Formel worin bedeuten: R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - Ó C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch geradkettige oder verzweigte (c1 - C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, 2 R2 Wasserstoff, einen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 10 C-Atomen' der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen' durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 - 3 Atomen, durch Halogenatome oder gegebenenfalls halogensubs tituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen O-Benzylrest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen als Substituenten tragen können, oder durch einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest mit 7 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyl- oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen substituiert sein können und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.
  • Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I , dadurch gekennzeichnet, daß man a) Pyrrolidone der Formeln II , III oder IV worin R1, R2 und R5 die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I hydriert) oder b1) Pyrrolidone der Formeln V , VI oder VII worin R1, R2 und R3 die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, selektiv zu einer Verbindung der Formel hydriert und b2) in der erhaltenen Verbindung der Formel VIII die Ketoearbonylgruppe zur Hydroxylgruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiolcgisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  • Bevorzugt sind von den für R genannten Bedeutungen geradkettige Alkylreste mit 1 - 4 Atomen, der Isopropyl- sowie der tert.-Butylrest, Cycloalkylreste mit 5 - 6 Ringgliedern, die durch geradkettige (C1 - C3)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, insbesondere der Cyclohexyl- wld der Cyclohexylmethylrest, von den für R2 genannten Bedeutungen (C1 - C4)-Alkylreste, vorzugsweise der Methylrest, ferner Cycloalkylreste mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen und Aralkylreste mit 7 - 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere diese Benzylrest;von den für R3 genannten Bedeutungen Alkylreste mit 3 - 8 C-Atomen' Cycloalkylreste mit 5 - 7 C-Atomen so wie der Phenylrest oder ein durch ein bis drei Methylgruppen substituierter Phenylrest. Weiter bevorzugt sind für H3 Reste der Formel -C(R')2-CH2-O-R", in welcher Rl (Cl -Alkylreste darstellen mit der Maßgabe, daß die beiden R' verschieden sein können, und in welcher Rt? einen (C1 - c5 )-Alkylrest, einen Phenylrest,der durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor-und/oder Bromatome, durch den Trifluormethylrest, einen in p-Stellung durch F, Cl, Br, CF3 substituierten Phenoyyrest oder ein bis drei (C1 - C3)-Alkylreste substituiert sein kann, oder einen Benzylrest, der durch einen bis drei (C1 -C3)-Alkylrest substituiert sein kann, bedeutet.
  • Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrrolidone der Formeln II und V können gemäB der Patentschrift (Patentanmeldung P HOE 75/F164 ), die der Formeln III und VIgemäß der Patentschrift (Patentanmeldung P 24 52 536.8 - HOE 75/F 328)> die der Formeln IV und VII gemäß der Patentschrift (Patentanmeldung P - HOE 75/F 167 ) hergestellt werden.
  • Die Hydrierung der Verbindungen der Formeln II, 1113 IV bzw.
  • V, VI und VII zu Verbindungen der Formeln I bzw. der Formel VIII kann nach üblichen Verfahren, die eine selektive Hydrierung von isolierten C-C-Doppel- und C-C-Dreifachbindungen zulassen, erfolgen. Bevorzugt sind katalytische Hydrierungsverfahren, insbesondere solche mit Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen 200 und 50 0C durchgeführt.
  • Die Reduktion der Verbindungen der Formel VIII zu Verbindungen der Formel I kann mit allen Reduktionsmitteln bewerkstelligt werden, die eine selektive Reduktion einer Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere die Borhydride wie Natrium borhydrid, Zinkbcrhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkylhydrid JH.C. Brown, W.C. Dickason, J. Am. Chem. Soc. 92, 709 (1970)]. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen O° und 500C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan. Tetrahydrofuran oder Diä.thylenglykoldimethyläther durchgeführt. Die bei dies dieser Reduktion entstehenden Diastereomeren können mit Hilfe der üblichen l-tethorien wie Dickschicht- oder Säulenchromatographie getrennt werden. ihre Überführung in die freien Säuren geschieht durch eine der gängi gen Verseifungsmethoden.
  • Die Herstellung pharmakologisch geeigneter Salze aus den Säuren erfolgt in der üblichen Weise. Man löst die Saure in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran, neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel geeigneter Polarität hinzu wie Methanol, Äthanol, Dioxan, oder man dampft zur Trockene ein.
  • Als anorganische Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide. Als organische Basen kommen primäre , sekundäre und tertiäre Amine wie z.B.
  • Methyl-, Dimethyl-> Trimethyl-, Phenyläthylamin, Athylendiarnin, Allylamin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidon, in Frage. Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten, wie Äthanolamin und Ephedrin, kommen in Frage. Als quartäre Basen kommen z.B.
  • Tetramethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Betracht.
  • Die Ester der Formel I, die ihnen zugrundeliegenden Säuren und deren Salze zeigen prostaglandinartige Wirkungen. Die neuen Ver bindungen zeigen luteolytische, magensaftsekretionshemmende, bronchospasmolytische und/oder antihypertensive Eigenschaften.
  • Die Verbindungen der Formel VIII sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel 1.
  • Beispiel 1: 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-octyl-(127-pyrrolidon Man löst 0,65 g (1,6 mMol) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon in 20 ml Methanol und gibt 80 mg Palladium/Kohle (9,7 % Pd) hinzu. Unter gutem Rühren wird bei 23O - 260C Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgesaugt, mit Methanol ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Aethylacetat) gereinigt. Man erhält 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-octyl-(1)]-pyrrolidon als dickflüssiges farbloses Oel.
  • RF = 0f73 (Aethylacetat) IR(CH2C12): Y = 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm 1 Beispiel 2: 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-decyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1), wenn man als Ausganssubstanz 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-decen-yl(1)]-pyrrolidon verwendet.
  • RF = 0,75 (Aethylacetat) IR(CH2C12): #= 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm 1 Beispiel 3: 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1), wenn man als Ausgangssubstanz 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon verwendet.
  • RF = 0,30 (Diäthyläther) IR(CH2C12): 9 = 3450 (OH), 1730 (C=O), 1680 (C=O) cm-1 Beispiel 4: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxyoctyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1) bei Verwendung von l-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl-(117-pyrrolidon als Ausgangs substanz RF = 0,30 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): V = 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm 1 Beispiel 5: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxynonyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1) bei Verwendung von l-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-nonen-yl-(1)]-pyrrolidon RE = 0,35 (Aethylacetat) IR(CH2C12): #= 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm 1 Beispiel 6: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxydecyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1) bei Verwendung von 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexin-yl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-l-decen-yl-(1)7-pyrrolidon als Ausgangssubstanz RF = 0,35 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): V = 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm-1 Beispiel 7a: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-octyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1), wenn man als Ausgangsverbindung 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon verwendet.
  • RF = 0,57 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): #=1735 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Beispiel 7b: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxyoctyl-(1)]-pyrrolidon Zu einer Lösung von 1,0 g (2,72 mMol) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-octyl-(1)]-pyrrolidon in 25 ml absolutem Dimethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84 molaren Zn(BH4)2-Lösung (12,5 mMol) bei 0°C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man fügt 5 ml 2n Schwefelsäure hinzu (pH 5), rührt kurz nach und puffert anschließend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 ab. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Oel wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Aethylacetat) gereinigt.
  • RF = 0,30 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): # = 3450 (OH), 1740 (CO), 1680 (c=O) cm-1 Beispiel 8a: 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-octyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1), wenn man als dung 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon verwendet.
  • RE = 0,83 (Aethylacetat) IR(CH2C12): #= 1740 (C=O), 1690 (C=O) cm 1 Beispiel 8b: 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-octyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (7b) aus dem nach (8a) gewonnener; Produkt RF = 0,72 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): #= 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm 1 Beispiel 9: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-octyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1) auch bei Verwendung von l-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon als Ausgangsverbindung RF = 0,57 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): #=1735 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Beispiel 10: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-octyl- (127-pyrrolidon 0.64 g (1,735 mMol) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-octyl-(1)]-pyrrolidon werden in einem Gemisch aus 2,5 ml In NaOH, 5 ml Methanol und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an (pH= 1), extrahiert fünfmal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als farbloses dickflüssiges Oel.
  • RF = 0,32 (HCC15 :CH50H = 90:10) IR(CH2Cl2): # = 3100-3500 (OH), 1720 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Beispiel 11: 1-Butyl-3-[6-carbohydroxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxyoctyl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (10) RF = 0,50 (HCCls :CHsOH = 90 : 10) IR(CH2Cl2): # = 3100 - 3500 (OH), 1725 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Nach dem gleichen Verfahren lassen sich insbesondere noch folgende Verbindungen der Formel I herstellen. Selbstverständlich sind auf diese Weise nicht nur die Ester, sondern auch die Säuren und deren physiologisch verträgliche Amin- und Metallsalze zugänglich.
  • 13) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxyhexyl-(1)]-pyrrolidon 14) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-octyl-(127-pyrrolidon , 15) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3- (R ) -hydroxy-3-cyclohexyl-propyl-(1!7-pyrrolidon 16) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-propyl-(17-pyrrolidon 17) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-butyl-( -pyrrolidon 18) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-/4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy7-butyl-(1)]]-pyrrolidon 19) l-Methyl-3--carbomethoxy-hexyl (l7-4-Z3- (RS )-hydroxy-5-äthylthio-pentyl-(1)7-pyrrolidon 20) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 21) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 22) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 23) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 24) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(methyl-propionyl-amino)-butyl-(1)]-pyrrolidon 25) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-pentyl-(1)]-pyrrolidon 26) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-pentyl-(1)]-pyrrolidon 27) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-allyloxy-pentyl-(1)]-pyrrolidon 28) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-isobutoxy-pentyl-(1)]-pyrrolidon 29) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxynonyl-(1)]-pyrrolidon 30) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxyhexyl-(1)]-pyrrolidon 31) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyöoctyl-(1)]-pyrrolidon 32) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-pentyl-(1)]-pyrrolidon 33) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-propyl-(1)]-pyrrolidon 34) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-propyl-(1)]-pyrrolidon 35) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-butyl-(1)]]-pyrrolidon 36) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-butyl-(1)]]-pyrrolidon 37) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-pentyl-(1)]]-pyrrolidon 38) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-allyloxy-pentyl-(1)]]-pyrrolidon 39) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-isobutoxy-pentyl-(1)]]-pyrrolidon 40) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-pentyl-(1)]]-pyrrolidon 41) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(methyl-propionyl-amino)-butyl-(1)]-pyrrolidon 42) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 43) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 44) 1-Butyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 45) 1-Cyclohexyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxyhexyl-(1)]-pyrrolidon 46) 1-Cyclohexyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-octyl-(1)]-pyrrolidon 47) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-propyl-(1)]-pyrrolidon 48) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-propyl-(1)]-pyrrolidon 49) 1-Cyclopentyl-3-[carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-butyl-(1)]]-pyrrolidon 50) 1-[4-Methyl-cyclohexyl(1)]-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-butyl-(1)]]-pyrrolidon 51) 1-[4-Methyl-cyclohexyl(1)]-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-pentyl-(1)]-pyrrolidon 52) 1-Cyclohexyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon 53) 1-Cyclohexyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-butyl-(1)]-pyrrolidon

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1 . Pyrrol idone der Formel worin bedeuten: R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch geradkettige oder ve zweigte (C1 - C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert ein kann, R2 Wasserstoff, einen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verweigten Alkylrest mit 1 - 10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, durch Halogen atome oder gegebenenfalls halogensubstituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen O-Benzylrest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Aton>en als Substituenten tragen können, oder durch einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyl- oder Furylrest> die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen substituiert sein können und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren. 2. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, aadurch gekennzeichnet, daß man a) Pyrrolidone der Formeln II, III oder IV worin Rr, R2 und R5 die zur Formel I genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel I hydriert, oder b1) Pyrrolidone der Formeln V , VI oder VII worin R1, R2 und R3 die zur Formel 1 genannten Bedeutungen haben, selektiv zu einer Verbindung der Formel hydriert und b2) in der erhaltenen Verbindung der Formel VIII die Ketocarbonylgruppe zur Hydroxylgruppe reduziert, wobei eine Verbinbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
    3. Verbindungen der Formel worin R1, R2 und R3 die zur Formel I genannten Bedeutungen haben.
    4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pllarmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignet Anwendungsform bringt.
    5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch eir]en Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
    6. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.
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