DE2528037A1 - Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2528037A1 DE19752528037 DE2528037A DE2528037A1 DE 2528037 A1 DE2528037 A1 DE 2528037A1 DE 19752528037 DE19752528037 DE 19752528037 DE 2528037 A DE2528037 A DE 2528037A DE 2528037 A1 DE2528037 A1 DE 2528037A1
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pyrrolidone
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Gerhard Dr Beck
Klaus Dr Kuehlein
Dieter-Bernd Dr Reuschling
Bernhard Dr Schoelkens
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

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Description

  • Pyrrolidone und Verfahren zu ihrer Herstellung Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoefgerüst von im allge einen 20 C-Atomen. Sie unterscheiden sich durch die Zahl der Hydroxylgruppen und Doppelbindungen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.
  • Die Suche nach Prostglandinen mit größerer Halbwertszeit und spezifischer Wirkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue prostaglandin-analoge Pyrrolidone der Formel worin bedeuten: R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen oder Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Oycloalkylrest durch geradkettige oder verzweigte (C1 -C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, R2 Wasserstoff> einen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, durch einen Phenoxyrest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, durch Halogenatome oder gegebenenfalls halogensubstituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen 0-Benzylrest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen als Substituenten tragen können, oder durch einen Trifluormethylrest, einen Cycioalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyl- oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen substituiert sein können, und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellu3g zueinander stehen, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.
  • Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Pyrrolidon der Formel IIa ein Pyrrolidon der Formel IIb wobei R¹ und R² jeweils die zur Formal I genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel III reduziert, b) den erhaltenen Alkohol der Formel III oxydiert, wobei ein Aldehyd der Formel IV worin Ra und R2 die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, c) den erhaltenen Aldehyd der Formel lV mit einem Phosphonat der Formel V worin R³ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R4 einen unverzweigten (C1 - C4)-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VI worin R1, R2 und R3 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, d) in der erhaltenen Verbindung der Formel VI die Keto-carbonylgruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in üblicher Weise in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt, Bevorzugt sind folgende Substituenten: Von den für R1 genannten Bedeutungen geradkettige Alkylreste mit 1 - 4 C-Atomen, der Isopropyl- sowie der tert.-Butylrest, Cycloalkylreste mit 5 - 6 Ringgliedern, die durch geradkettige (C1 - C3)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, insbesondere der Cyclohexyl- und der Oyclohexylmethylrest, von den fUr R2 genannten Bedeutungen gesättigte (C1 - 04)-Alkylreste, vorzugsweise der Methylrest, ferner Cycloalkylreste mit 5 - 7 Kohlenstoffatomen und Aralkylreste mit 7 - 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Benzylrest; von den für R3 genannten Bedeutungen Alkylreste mit 3 - 8 C-Atomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 7 C-Atomen sowie der Phenylrest oder ein durch ein bis drei Methylgruppen substituierter Phenylrest. Weiter bevorzugt sind für Reste der Formel -C(R')2-CH2-0-R", in welcher R' einen (C1 - 03) Alkylrest darstellt mit der Maßgabe, daß die beiden R' verschieden sein können, und in welcher R" einen (C1 - C5)-Alkylrest, einen Phenylrest, der durch 1 oder 2-Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, durch den Trifluormethylrest, durch einen in p-Stellung durch, Cl, Br oder CF) substituiertten Phenoxyrest oder durch ein bis drei (C1 - C3)-Alkylreste substituiert sein kann, oder einen Benzylrest, der durch einen bis drei (C1 - C3)-Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet.
  • Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrrolidone der Formel IIa und IIb können gemäß der Patenschrift (Patentanmeldung P HOE 75/F 164) bzw. der Patentschrift (Patentanmeldung P 24 52 536.8 - HOE 74/F 328) dargestellt werden.
  • Die Hydrierung der Verbindungen der Formel II zu den Verbindungen der Formel III kann nach Literaturvorschriften (Houben-Wayl: Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970, Bd. 5/la) sowohl mt katalytischen als auch mit nichtkatalytischen Verfahren erfolgten; bevorzugt sind katalytische Verfahren.
  • Die Oxydation der Verbindungen der Formel III zu den Verbindungen der Formel IV erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sina.
  • Einige Methoden sind in Houben Weyl, Bd. 7/1, S. 159, beschrieben. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlor succinimid gebildeten Komplexe [E.J. Corey, C. U. Kim, J. Org.
  • Chem. 38, 1253 (1973); E.J. Corey, C.U. Kim, J. Am. Chem. Soc.
  • 94, 7586 (1972)]. Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulfoxid unter den verschiedensten Bedingungen [W.W. Epstain, F.W. Sweat, Chem. Rev. 67, 247 (1967)]anwendbar.
  • Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit der Chromtrioxid-Pyridinkomplex (J.C. Collins, Tetrahedron Letters 1968, 3363) dar. Man bereitet zunächst den Komplex in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und fügt dann bei -100 bis +10°C eine Lösung des Alkohols (III) hinzu. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach 5 bis 30 Minuten beendet.
  • Der Aldehyd der Formel IV kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrens schritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die Umsetzung der Phosphonate der Formel V mi.t Verbindungen der Formel IV kann unter den für die Horner-Reakticn gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Athern bei Raumtemperatur. Als Äther kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. Das Phosphonat wird zur besseren Vervollständigung der Reaktion im Überschuß eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1 - 5 Stunden bei Raumtemperatur beendet. Das Reaktionsprodukt der Formel VI wird dann durch uebliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die Phosphonate der Formel V sind entweder bekannt /5.H. Wadsworth et al., J. Org. Chern 30, 680 (1965)] oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I können durch die Behandlung der Verbindungen der Formel VI mit einem Reduktionsmittel erhalten werden. Die Reduktion kann mit allen Reduictionsmitteln bewerkstelligt werden3 die eine selektive Reduktion einer Kotogruppe zu einer Hydroxylgruppe ermöglichen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, insbesondere die Borhydride wie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumperhydro-9b-boraphenalkyihydrid [H.C. Brown, W.C. Dickason, J. Am.Chem. Soc.
  • 92, 709 (197047. Gewöhnlich wird die Reduktion zwischen 00 und 50°C in einem gegenüber den Hydriden inerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt. Die bei dieser Reduktion entstehenden Diastereomeren können mit Hilfe der üblichen Methoden wie Dickschicht- oder Säulenchromatographie getrennt werden.
  • Ihre Überfürung in die freien Spuren geschieht durch eine der gängigen Verseifungsmethoden. Die Herstellung pharmakologisch geeigneter Salze aus den Säuren erfolgt in der üblichen Weise.
  • Man löst die Säure in einem Lösungsmittel c-.ie Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran, neutralisiert mit der betreffenden anorganischen oder organischen Base und fügt dann, falls das Salz nicht ausfällt, ein Lösungsmittel geeigneter Polarität hinzu wi.e Methanol, Athanol, Dioxan, oder man dampft zur Trockene ein.
  • Von den anorganischen Basen sind bevorzugt die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide. Von den organischen Basen kommen primäre , sekundäre und tertiäre Amine wie z.B. Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Allylamin, Piperidin, Morpholin und Pyrrolidon, in Frage. Auch Amine, die noch hydrophile Gruppen enthalten wie Äthanolamin und Ephedrin kommen in Frage. Als quartäre Basen kommen z.B. Tetramethyl- und Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Frage.
  • Die Ester der Formel I, die ihnen zugrundeliegenden Säuren und die daraus leicht herstellbaren Salze zeigen prostaglandinartige Wirkungen. Die neuen Verbindungen besitzen luteolytische, magensaftsekretionshemmende, bronchospasmolytische und/oder antihypertensive Eigenschaften. Weiterhin sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Substanzen mit Prostaglandinwirkung brauchbar und wertvoll.
  • Die Verbindungen der Formel III, IV und VI sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.
  • Beispiel 1: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-hydrioxymethyl-pyrrolidon Man löst in einem Hydriergefäß 5,4 g (20 mMol) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon in 50 ml Methanol und gibt 200 mg Palladium/Eohle (9,7 % Pd) hinzu. Unter gutem Rühren wird bei 240 - 260C Wasserstoff eingeleitet. Nach ca. 1,5-2 Stunden sind 890 ml Wasserstoff verbraucht, und die Reaktion kommt zum Stillstand. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abgesaugt, mit Methanol ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält als Rückstand 5,1 g reines 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-hydroxy methyl-pyrrolidon.
  • RF = 0,15 (Aethylacetat) nD20 = 1.4898 IR(CH2C12): Y = 3450 (OH), 1735 (C=O), 1690 (C=O) cm 1 Beispiel 2: 1-Buthyl-3-[6-carbopmethoxy-hexyl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (1), wenn man als Ausgangsverbindung 1-BUthyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl pyrrolidon verwendet.
  • RF = 0s45 (Aethylacetat) IR(CH2C12): V = 3450 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm 1 Beispiel 3: 1-Isopropyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon erhält man analog Beispiel (1), wenn man als Ausgangsverbindung 1-Isopropyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl -pyrrolidon verwendet.
  • RF = 0,35 (Aethylacetat) IR(CH2C12): V= 3450 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm 1 Beispiel 4: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octenyl-(1)]-pyrrolidin a) In eine gerührte Lösung von 13,2 g (166 mMol) Pyridin in 200 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 8,3 g (83 mMol) Chrontrioxid portionsweise eingetragen. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur nach, kühlt auf OOC und tropft eine Lösung von 2,71 g (10 mMol) 1-Methal-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon in 25 ml absolutem Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten dazuG Nach weiteren 30 Minuten werden 75 ml 2n Schwefelsäure zugegeben, die organische Phase abgetrennt, getro-knet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 30°C eingedampft.
  • Man erhält 2,7 g rohes 1-Methyl-3-[6-varbomethoxy-hexyl-(1)]-4-formyl-pyrrolidon [RF=0,26 (Aethylacetat)], das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt wird.
  • b) Zu einer Suspension von 0,29 g (12,5 mMol) Natriumhydrid in 70 ml absolutem Dimethoxyäthan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,44 g (11 mMol) Dimethyl-(2-oxoheptyl) phosphonat in 30 ml absolutem Dimethoxyäthan getropft.
  • Nach 1,5-stündigem Nachrühren bei 200C werden 2,7 g rohes 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-formyl-pyrrolidon)tropit Man rührt 1,5 Stunden bei 25°C nach, säuert mit 2n Schwefelsäure (pH = 3- 5) an, engt die Lösung im Vakuum ein und extrahiert das Reactionsprodukt mit diäthyläther. die Reinigung von 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]pyrrolidon erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Aethylacetat).
  • RF = 0.56 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): #= 1740 (c=O), 1690 (C=O), 1640 (C=C) cm 1 Beispiel 5: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-nonenyl- (1 )7-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (4) bei Verwendung von Dimethyl-(2-oxooctyl)-phosphonat RF = 0,56 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): #= 1750 (C=O), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cml Beispiel 6: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-decenyl- (1 )7-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (4) bei Verwendung von Dimethyl-(2- oxononyl ) -pho sphonat RF = 0,57 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): # = 1740 (C=O), 1700 (C=O), 1640 (C=C) cm-1 Beispiel 7: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (4) bei Verwendung von Dimethyl-[2-oxo-3-(3-chlotphenoxy)-propyl]-phosphonat RF = 0,55 (Aethylacetat: Methanol = 98: 2) IR(CH2Cl2): # = 1730 (C=O), 1692 (C=O), 1630 (C=C) cm-1 Beispiel 8: 1-Methyl-3-[6-carbomethöxy hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-l-octen-yl-(1)7-pyrrolidon Zu einer Lösung von 1,0 g (2,74 mMOl) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon in 25 ml absolutem Dimethoxyäthan werden 15 ml einer 0,84 molaren Zn(BH4)2-Lösung (12,5 mMol) bei 0°C getropft und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man fügt 5 ml 2n Schwefelsäure ninzu (PH 5), rührt kurz nach und puffert anschlieaend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH 7ab. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
  • Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Das zurückbleibende Oel wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Aethylacetat) gereinigt.
  • RF1= 0,42; RF2 = 0,32 (Aethylacetat) -l IR(CH2Cl2): # = 3450 (OH), 1740 (C=O), 1690 C(O) cm Beispiel 9: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-l-nonen-yl- (177-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (8), wenn man von dem Produkt aus Beispiel (5) ausgeht.
  • RF1 = 0,44; RF2 = 0,36 (Aethylacetat) -l IR(CH2Cl2): #= 3450 (OH), 1740 (C=O), 1690 (C=O) cm Beispiel 10: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxsy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-decen-yl-(1)]}-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (8), wenn man von dem Produkt aus Beispiel (6) ausgeht.
  • RF1 = 0,44; RF2 =0,35 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): # = 3450 (C=O), 1735 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Beispiel 11: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (8), wenn man von dem Produkt aus Beispiel (7) ausgeht.
  • RF = 0,39 (Aethylacetat) IR(CH2C12): V = 3450 (OH), 1730 (C=O), 1680 (C=O) cm 1 Beispiel 12: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl- (127-pyrrolidon 0,64 g (1,74 mMol) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4 [3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon werden in einem Gemisch aus 2,5 ml In NaOH, 5 ml Methanol und 5 ml Dimethoxyäthan gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an (PH = 1), extrahiert fünfmal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält die gewünschte Verbindung als farbloses dickflüssiges Oel.
  • RE = 0,31 (HCCl3 :CH3OH = 90 : 10) IR(CH2Cl): # = 3100- 3500 (OH), 1735 (C=O), 1690 (C=O) cm 1 Beispiel 13: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-nonen-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (12), wenn man von dem Produkt aus Beispiel (9) ausgeht.
  • RF = 0,39 (CHCl3 : CH3OH = 90:10) IR(CH2Cl2): # = 3000-3500 (OH), 1720 (C=O), 1690 (C=) cm-1 Beispiel 14: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-decen-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (12), wenn man von dem Produkt aus Beispiel (10) ausgeht.
  • RF = 0,60 (CHCl3:C2H5OH = 80:20) IR(CH2Cl2): # = 3100-3450 (OH), 1730 (C=O), 1690 (C=O) cm-1 Beispiel 15: 1-Methyl-3-[6-carbohydroxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon erhält man analog Beispiel (12), wenn man von dem Produkt aus Beispiel (11) ausgeht.
  • RE = 0,36 (CHCl3 :CH3OH " 90 : 10) IR(CH2Cl2): #= 3000-3500 (OH), 1725 (C=O), 1680 (C=O) cm-1 Nach dem gleichen Verfahren lassen sich insbesondere noch folgende Verbindungen der Formel I herstellen. Selbstverständlich sind auf diese Weise nicht nur die Ester, sondern auch die Säuren und deren physiologisch verträgliche Amin- und Metallsalze zugänglich.
  • 16) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-hexen-yl-(1)]-pyrrolidon 17) 1-Methyl-3-/;-carbomethoxy-hexyl-(1)7-4-i3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon 18) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon 19) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon 20) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-/4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy7-tE)-l-buten-yl-(1)]]-pyrrolidon 21) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-Z4-(4-chlorphenoxSy)-ptlenoxy7-(E)-l-butenyl-(1)]]-pyrrolidon 22) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 23) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 24) 1-Methy1-3--carbomethoxy-hexy1- (1)]-4-[3- (RS )-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 25) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 26) 1-Methy1-3--carbomethoxy-hexyl (127-4-E3- (RS )-hydroxy-4-(methyl-propionyl-amino)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 27) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-yl-(117-pyrrolidon 25) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 29) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-di.methyl-5-allyloxy-(B)-l-penten--yl-(127-pyrrolidon 30) 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-isobutoxy-(E)-l-penten-yl-(1)7-pyrrolidon 31) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon 32) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-decen-yl-(1)]-pyrrolidon 33) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-l-nonen-yl-(li7-pyrrolidon 34) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-(E)-1-hexen-yl-(1)]-pyrrolidon 35) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-1-dimethyl-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon 36) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-äthoxy-(E)-l-penten-yl-(1)7-pyrrolidon 37) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclohexyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon 38) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon 39) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1-butenyl-(1)]]-pyrrolidon 40) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1-butenyl-(1)]]-pyrrolidon 41) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-methoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 42) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-allyloxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 43) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-5-isobutoxy-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 44) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 45) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(methyl-propionyl-amino)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 46) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 47) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 48) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 49) 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 50) 1 Cyclohexyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl (147-4-ß3 (RS ) -hydroxy-(E)-1-hexen-yl-(1)7-pyrrolidon 51) 1-Cyclohexyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-(E)-1-octen-yl-(1)]-pyrrolidon 52) 1-[4-Methyl-cyclohexyl(1)]-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cycloheptyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon 53) 1-[4-Methyl-cyclohexyl(1)]-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-3-cyclcheptyl-(E)-1-propen-yl-(1)]-pyrrolidon 54) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4-methyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1-butenyl-(1)]]-pyrrolidon 55) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[[3-(RS)-hydroxy-4,4-dimethyl-4-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]-(E)-1-buten-yl-(1)]]-pyrrolidon 56) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-5-äthylthio-(E)-1-penten-yl-(1)]-pyrrolidon 57) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-fluorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon 58) 1-Cyclopentyl-3-[6-carbomethoxy-hexyl-(1)]-4-[3-(RS)-hydroxy-4-(4-chlorphenoxy)-(E)-1-buten-yl-(1)]-pyrrolidon

Claims (9)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1) Pyrrolidone der Formel I worin bedeuten: R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 -- 6 C-Atomen oder Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch geradkettige oder verzweigte (C1 -C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, Wasserstoff, einen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, R³ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, durch einen Phenoxy rest, der durch ein oder mehrere gegebenenfalls halogensubstituierte Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, durch Halogenatorne oder gegebenenfalls halogensubstituierte Phenoxyreste substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen O-Benzyl rest, die ihrerseits Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen als Substituenten tragen können, oder durch einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyl- oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-hbomen substituiert sein können, und worin die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander stehen, sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säuren.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel VI worin R1, R2 und R3 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, die Ketocarbonylgruppe reduziert, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  3. Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der Formel I nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI a) ein Pyrrolidon der Formel IIa ein Pyrrolidon der Formel IIb wobei R¹ und R² jeweills die zur Formell I genannten Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel III reduziert, b) den erhaltenen Alkohol der Formel III oxydiert, w Wobei ein Aldehyd der Formel IV worin R1 und R2 die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, c) den erhaltenen Aldehyd der Formel IV mit einem Phosphonat der Formel V 4 worin R3 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R einen unverzweigten (Ci - C4)-Alkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VI worin R1, R2 und'R3 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, d) in der erhaltenen Verbindung der Formel VI die Keto-carbonylgruppe reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in üblicher Weise in die freie Säure oder deren physiologisch verträgliches Metall- oder Aminsalz überführt.
  4. 4) Verbindungen der Formel III worin R1 und R2 die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
  5. 5) Verbindungen der Formel IV worin P. und q2 die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
  6. 6) Verbindungen der Formel VI worin R1 und R2 die zur Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
  7. 7) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I, gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.
  8. 8) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
  9. 9) Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimittel oder als Arzneimittel.
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