DE2705797A1 - 13-azaprostaglandine - Google Patents
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Description
R. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER· DR.-INO. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ΙΝβ. FACHRICHTUNa CHEMIE
IRMaARDSTRASSEIB · D-SOOO MÖNCHEN 71 -TELEFON Οββ/797Ο77·797Ο7β -T
1459 AW/MY
13-Azaprostaglandln<
Die Erfindung betrifft Prostaglandlnderivate, bei denen das Atom In der 13-Stellung der unteren Seltenkette
durch Stickstoff ersetzt ist.
• In den US-PSen 3 973 566 und 3 975 399 sowie in Tetrahedron Letters Nr. 43» 3853» 1976» werden Prostaglandine
beschrieben, bei denen ein Kohlenstoffatom durch Stickstoff ersetzt ist. Bei diesen Fällen findet die Substitution an
dem Cyclopentanring-MolekUlteil (Stellung 8 und 12) statt,
während die Seitenketten nicht modifiziert sind. Diese bekannten Derivate müssen als Pyrrol- und Pyra.zolderi.vate angesehen
werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören jedoch noch zu den Cyclopentanreihen.
Die Erfindung betrifft neue prostaglandlnähnliche Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen
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Verbindungen sind 13-Azaprostaglandin-Analoge der allgemeinen
Formel
(D
in der
der 5-gliedrige Ring P eine der folgenden Gruppen
bedeutet, worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff
oder eine Schutzgruppe der Hydrozyfunktion wie eine niedrige
Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl-
oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe bedeuten;
R2 ein Wasserstoff atom» eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoff atomen oder ein Kation bedeutet;
B bedeutet
(a) eine Gruppe -X-R3, in der X für 0, S oder NH
steht und R3 für eine geradkettig« oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine CC^
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η-
Gruppe oder eine substituierte Phenyl-(CH2)n-Gruppe steht,
worin η eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet,
(b) eine -W-R^-Gruppe, worin R~ die oben gegebene
Bedeutung besitzt und V für -CH2-, -CH-, -CH-, -CH* ,
OR4 SR4 NR4R5
-(CH2)m-X-, -CH-(CH2)Jn-X-, -CH-(CH2)J1-X- oder -CH-(CHg)111-X-
OR4 SR4 HR4R5
steht, worin R4 und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X die oben gegebene Bedeuaing besitzt.
In der obigen Formel (I) bedeuten gebrochene Linien die Bindungen, die sich hinter die Papierebene (α-Konfiguration)
erstrecken, wohingegen die verdickten Linien Bindungen, die sich aus der Papierebene heraus (b-Konf iguration) erstrecken,
bedeuten.
Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen"
bedeutet, wenn er nicht anders definiert wird, eine geradkettig oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie z.B. eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-,
Pentyl- oder Hexylgruppe. Beispiele von "geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen"
sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ieobutyl-,
tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-,
Heptyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1-Methylpentylgruppen, 2-Methylpentyl-,
3-Methylpentyl-, 3,3-Trimethylbutyl-, 1,4-Dimethylpentyl-,
1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 3-Methylhexyl-,
4-Methylhexyl- und 5-Methylhexylgruppen.
Der Ausdruck "niedrige Alkanoylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen" bedeutet z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl- und Pivaloylgruppe.
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-H-
A-
Der Ausdruck "Kation" bedeutet ein pharmazeutisch
annehmbares» nichttoxisches Kation, wie z.B. Na+, Ca"*"1*,oder
ein organisches Ammoniumkation. Der Ausdruck "Ammoniumkation"
soll sowohl die Gruppe NH+. als auch die nichttoxischen Kationen,
die sich von organischen Aminen ableiten, umfassen·
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenylgruppe, die durch eine oder zwei Methyl-, Methoxy-,
Nitro-, Brom-, Chlor-, Fluor-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist.
Die neuen erfindungsgemäeen Verbindungen sind nützlich
als Abortiv-Mittel.
Die erfindungsgemäeen Verbindungen können aus einer Verbindung der Formel (II) nach den folgenden allgemeinen Verfahren,
die zuerst zu Azaprostaglandinen der F-Relhen führen,
d.h. die Struktur (a) für den Ring P besitzen, hergestellt werden. Diese Azaprostaglandine können weiter in die entsprechenden
Derivate der Reihen E und A überführt werden, worin der Ring P die Strukturen (b) bzw. (c) besitzt. Die Umwandlungen
erfolgen leicht nach an sich in der Prostaglandinchemie bekannten Verfahren.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen prostagland 1 narbige Strukturen, die, abhängig von der Bedeutung
für B, in der unteren Seitenkette eine Urethan-, ThIourethan,
Harnstoff- oder Amidgruppierung enthalten.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird als Ausgangsmaterial
ein Isocyanat der Formel II
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(ID
verwendet, in der RgO eine Hydroxyschutzgruppe wie eine Alkanoyloxygruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen» eine Benzoyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe bedeutet.
Das obige Isocyanat der Formel (II) kann direkt in die entsprechenden Derivate überführt werden, bei denen der
Teil -NCO durch die Gruppe -NH-CO-B ersetzt ist, wobei B die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit der einzigen Ausnahme,
daß, wenn in der Gruppe B eine Gruppe der Formel -CH-, -CH-
OH NH2 oder -CH- vorhanden ist, diese Gruppe geschützt ist. Man
SH
kann für die Hydroxy- , Amino- oder Sulfhydrylfunktion irgendwelche
geeigneten Arten von Schutzgruppen verwenden, die mit den weiteren Reaktionsstufen verträglich sind und die bei milden
Bedingungen leicht entfernt werden können. Beispielsweise kann man Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Tetrahydropyran-2-yl-,
niedrig-Alkanoyl-, niedrig-Alkoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen
zum Schutz der Hydroxy- und Sulfhydrylteile verwenden. Niedrige Alkanoyl-, niedrige Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Succinyl- und Fhthaloylgruppen können zum Schutz der Aminoteile verwendet werden.
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- so-
Alternativ kann das Isocyanat in das entsprechende Amin, dh. eine Verbindung (die im folgenden als "Arnin" definiert
wird) der Formel II, überführt werden, worin der Teil -NCO durch -NH2 ersetzt wird. Diese letztere Gruppe kann in
das entsprechende Derivat Überführt werden» bei dem die Aminogruppe durch die -NH-CO-B-Gruppe ersetzt ist, worin B
die oben gegebene Bedeutung besitzt. Entsprechend den oben angegebenen Reaktionsstufen erhält man Lacton-Zwischenprodukte
der Formel III
(III)
dC CH
JCK--
HH-CO-B
in der RgO und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit dem Proviso, daß, wenn in dem Teil B Gruppen wie -CH-, -CH- oder -CH- auftreten, diese, wie zuvor beschrieben,
ti I
OH NH2 SH
geschützt sind.
geschützt sind.
Die weiteren Stufen zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht in einer Reduktion des Lacton-Molekülteils
zu Lactol und der nachfolgenden Einführung der oberen Seitenkette entsprechend Verfahren, die in der Prostaglandin-Chemie
an sich bekannt sind.
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-1-
Entsprechend den oben beschriebenen Verfahren wird die erste Stufe des Synthesewegs, die Verbindungen der Formel
III ergibt, worin B eine Gruppe -X-IU bedeutet (d.h. Urethane, Thiourethane und Harnstoffe), durchgeführt, indem man das
Isocyanat der Formel II mit einem geeigneten Reagens der Formel HX-R5 behandelt, worin X -0-, -S- oder -NH- bedeutet
und R, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-(CHg)n- oder
eine substituierte Phenyl-(CHp) -Gruppe bedeutet, worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht.
Die Umsetzung wird, obgleich dies nicht notwendigerweise erforderlich ist, bevorzugt in Anwesenheit eines organischen
inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches variieren kann, abhängig von der spezifischen Reaktivität der Verbindung der Formel HX-R, gegenüber
der Isocyanatgruppe. In einigen Fällen kann durch die Anwesenheit einer Base als Katalysator der Reaktionsverlauf
beschleunigt werden. Tertiäre organische Basen wie niedrige Trialkylamine oder Pyridln können mit Vorteil verwendet werden.
Durch das gegenseitige Verhältnis der Reagentien wird die Durchführbarkeit des Verfahrens nicht genau kontrolliert.
Es 1st jedoch bevorzugt, etwa äqulmolare Anteile von beiden Reaktionsteilnehmern zu verwenden.
Bei dem spezifischen Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel III, worin B eine Gruppe W-R, bedeutet (d.h. Amide),findet eine Umsetzung zwischen dem Isocyanat
II und einer Carbonsäure der Formel HCKIO-B, worin B die gleiche
Bedeutung wie oben hat, statt, vorausgesetzt, daß, wenn in dem Teil B eine Hydroxy-, Amino- oder Hercaptogruppe vorhanden ist, diese während der Kondensationsstufe geschützt ist.
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Es 1st in diesem Fall auch bevorzugt, die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer
Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, abhängig von der Reaktivität der Carbonsäurereagentien gegenüber dem Isocyanat. Tertiäre
organische Amine wie niedrig-Trialkylamine und Pyridin
werden geeigneterweise als Katalysatoren verwendet. Pyridin besitzt den Vorteil, daß es sowohl als Lösungsmittel als auch
als Katalysator wirkt.
Beide Reagentien werden bevorzugt in gleichen Holanteilen
verwendet, obgleich es nicht unbedingt erforderlich ist, stöchlometrische Bedingungen zu verwenden. Bevorzugt wird
ein geringer Überschuß an Carbonsäurereagens gegenüber dem Isocyanat verwendet.
Entsprechend dem alternativen, oben erwähnten Verfahren kann das Isocyanat II in das entsprechende Amin durch Erhitzen
mit wäßrigen Säuren, wie z.B. wäßriger Essigsäure, überführt werden. Die Umsetzung des Amins mit einer Carbonylverbindung
der Formel HOCO-B, worin B die zuvor gegebene allgemeine Bedeutung besitzt, oder einem seiner Derivate, worin
die Carbonsäurefunktion durch geeignete Funktionalisierung aktiviert ist (Säureanhydride, Säurechloride usw.), ergibt
die entsprechende Verbindung der Formel III, worin RgO und B
die oben gegebenen Definitionen besitzen. Wenn in dem Molekülteil B unsubstituierte Hydroxy-, Sulfhydryl- oder Aminofunktionen
vorhanden sind, müssen diese während der Umsetzung zwischen dem Amin und den Carbonylverbindungen geschützt sein.
Die Umsetzung des Amins mit einem Isocyanat der Formel R.-NC0
ergibt Verbindungen III, worin B eine -X-R^-Gruppe bedeutet, in der X eine -NH-Gruppe bedeutet und R, die zuvor gegebene Definition
besitzt.
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Die Lactone III werden dann in Lactoie nach Standardverfahren,
wie sie in der Literatur beschrieben werden, überführt
(vgl. E.J.Corey et al, J.Am.Chem.Soc., 21» 5695, 1969;
C. Gandolfi et al, Tetrah.Lett., 42, 4307, 1972). Das Lactol wird dann mit einem geeigneten Wittig-Reagens, das sich von
Pentansäure und von z.B. (4-Carboxybutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid oder den entsprechenden Cj-Cg-niedrig-Alkylestern
ableitet, unter Bildung der entsprechenden Derivate der Formel I kondensiert, worin der Ring P die Struktur (a) besitzt
und R Wasserstoff bedeutet, R1 eine niedrig-Alkanoylgruppe mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und wobei, sofern vorhanden, die Hydroxy-, Amino- oder Hercaptofunktionen in dem Teil B geschützt
sind.
Das obige Produkt kann unter Herstellung von anderen Derivaten der Formel I, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind, weiter umgesetzt werden. Die Oxydation der Hydroxygruppe an dem Cyclopentanring (OR, RsH) zu einer
Oxogruppe ergibt Derivate der Ε-Reihen (Struktur b). Eine weitere <r,ß-Eliminierung von R^OH in dem Cyclopentanring ergibt
Derivate der Α-Reihen (Struktur e). Ein Abspalten von möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen ergibt die Wiederherstellung
der Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylfunktionen in dem Molekül IV oder die entsprechenden Umwandlungsderivate.
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Gegebenenfalls kann die freie Hydroxygruppe in der 9-SteUung des Prostaglandin-Skeletts des oben aufgeführten
Derivats IV durch Umsetzung mit Alkanoyl- oder Benzoylhalogeniden oder -anhydriden oder durch Umsetzung mit Diliydropyran
in die entsprechende Acyloxy- oder Tetrahydroxypyranyloxygruppe
überführt werden. Die Carbonsäurefunktion in der oberen Kette kann leicht in das entsprechende Säuresalz durch Umsetzung mit geeigneten» Kationen ergebenden Reagentien, z.B.
Natrium- oder Calciumhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten oder organischen Aminen, überführt werden.
Zur Bestimmung der Abortiv-Aktivität werden weibliche syrische Goldhamster, die 110 bis 15Og wiegen, verwendet.
Die Tiere werden gepaart und die Anwesenheit von Sperma in der Vagina wird als Beweis für das Paaren genommen. Der Tag,
an dem Sperma festgestellt wird, wird als der erste Tag der Befruchtung angesehen.
Die Azaprostaglandine, die in Wasser bei den Testkonzentrationen
löslich sind, werden in einem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 7,4 gelöst. Die Azaprostaglandine, die
in Wasser nicht löslich sind, werden in Dimethylsulfoxid
(DMSO) gelöst. Das Volumen des Lösungsmittels beträgt 2 ml/kg Körpergewicht für den Puffer und 1 ml/kg Körpergewicht für
das DHSO. Die Tiere werden subkutan an den Tagen 4 bis 6 der Trächtigkeit behandelt und am Tage 10 der Trächtigkeit wurde
die Autopsie vorgenommen. Die Uteri werden auf Trächtigkeit geprüft. Tiere, die mindestens einen lebenden Fötus mit oder
ohne Resorption der Implantationsstellen hatten, werden als trächtig angesehen. Als Parameter für die Bewertung der Abortiv-Aktivität
wird der Prozentgehalt der trächtigen Hamster angesehen.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von einigen beispielhaften Azaprostaglandinen aufgeführt.
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- ve-
| Verbindung von Beispiel Nr. |
Dosis mg/kg/Tag s.c. |
Trächtig/ Behandelt |
% Trächtig keit |
| Bsp. 30 (mehr polares Isomeres) |
1 0,75 0,5 0,25 |
0/6 3/14 9/11 5/5 |
0 21,4 81,8 100 |
| Bsp. 34 (weniger polares Isomeres) |
1 0,5 0,25 0,125 |
1/12 6/17 6/9 5/5 |
8 15 66,6 100 |
| Bsp. 34 (mehr polares Isomeres) |
0,25 0,125 0,062 0,031 |
1/15 5/17 9/20 9/10 |
6,7 17,4 45 90 |
| Bsp. 38 (weniger polares Isomeres) |
0,4 0,2 |
2/5 9/11 |
40 81,8 |
| Bsp. 38 (mehr polares Isomeres) |
0,4 0,2 |
1/6 5/11 |
16,6 45,5 |
| Bsp. 39 (mehr polares Isomeres) |
0,5 0,1 0,05 |
0/8 4/4 6/6 |
0 100 100 |
Herstellung von 2-0xa-6-carbonylazido-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Zu einer heftig gerührten Aufschlämmung aus 4,56 g (0,02 Mol) 2-0xa-6-carboxy-7-aceto3cy-bicyclo [3.3.0 ]octan-3-on
in 30 ml Aceton gibt man bei -200C 2,22 g (0,022 Mol) Triäthylamin
in 5 ml Aceton. Zu der entstehenden, klaren Lösung gibt man bei -200C tropfenweise 2,61 g (0,024 Mol) Äthylchlorformiat.
Nach 20 min werden bei -300C sehr schnell 1,7 g (Uber-
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schuß) Natriumazid, gelöst in 10 ml Wasser, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei -200C gerührt und dann in 130 ml
Eis-Wasser gegossen. Nach drei Extraktionen mit Benzol werden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet
und im Vakuum eingedampft; man erhält 3,8 g (Ausbeute der Titelverbindung als öl.
Dieses Material, das instabil ist, wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (rein): 2160, 1780, 1745, 1720 cm"1; NMR (CDCl3), ei-Werte: 2,05 (S), 2,1-3,3 (M), 5,0-5,3 (M),
5,3-5,6 (M).
Herstellung von 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on;
II (Rg « Acetyl)
Eine Lösung aus 3,8 g (0,015 Mol) 2-0xa-6-carbonylazido-7-acetoxy-bicyclo[3.3«0]octan-3-on
in 15 ml trockenem Toluol wird tropfenweise zu siedendem trockenem Toluol gegeben.
Es findet eine heftige Stickstoffentwicklung statt·
Nach 20 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; man erhält 3,36 g (Ausbeute 9996) der Titelverbindung als öl. Dieses
Material ist gegenüber Feuchtigkeit sehr empfindlich, und es wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (rein): 2260, 1780, 1745 cm"1;
4,9-5,3 (M).
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BeIs Plel 3 " *"
Herstellung von III (B = -X-R3; X=O; R3 = n-Pentyl;
= Acetyl)
Zu einer siedenden Lösung aus 675 mg ( 3mHol) 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
in trockenem Toluol gibt man 1 g (Überschuß) 1-Pentanol in trockenem
Toluol hinzu.
Nach 1 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; man erhält die Titelverbindung als öl, die beim Stehen kristallisiert.
Für analytische Zwecke wird eine Probe aus Isopropyläther kristallisiert, Fp. 76 bis 770C .
[a]jp = -28 (C=1#, Chloroform)
Analyse für C15H23NO6
Analyse für C15H23NO6
berechnet: C 57,49* H 7,4OJi N 4,47*
gefunden : 57,26 7,62 4,63
Herstellung von III (B = -X-R3; X = O; R3 « n-Pentyl; Rg ■
Wasserstoff)
Zu einer Lösung aus 500 mg (0,0016 Mol) von III (B ■ -X-R3; X=O; R3 = n-Pentyl; Rg = Acetyl) in 30 ml
trockenem Methanol fügt man 200 mg trockenes Kaliumcarbonat hinzu. Nach 30 min werden 250 mg Citronensäure zugegeben, und
fast das gesamte Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Salzlösung wird zugegeben und die Lösung wird zweimal mit
Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO^) wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung kristallisiert
aus Äther, Fp. 1190C.
[a]j*5 = -7 (C = 1*, Chloroform)
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berechnet: C 57,55* H 7,80Ji H 5,1696
gefunden : 57,75 8,02 5,30
Herstellung von III (B « -X-R,; XsO; R3 » n-Pentyl;
Tetrahydropvran-2-yl)
Zu einer gerührten Lösung aus 9,3 g (0,035 Mol) III (Bs-X-R^; X=O; R5=n-Pentyl; ^Wasserstoff) und 3,4 g
(0,039 Hol) Dihydropyran in 100 ml trockenem Benzol gibt man eine Lösung aus 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml trockenem
Benzol.
Nach 40 min gießt man das Reaktionsgemisch in eine Bicarbonatlösung und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid.
Nach dem Trocknen (MgSO^) wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft; man erhält 12,4 g der Titelverbindung als öl in
quantitativer Ausbeute.
berechnet: C 60,82* H 8,22* N 3,94*
gefunden : 60,65 8,23 3,87
IR (rein): 3330, 1780, 1715, 1530 cm"1;
(M), 2,6-3,1 (M), 3,3-4,3 (M), 4,03 (T, J=6 Hz), 4,66 (D), 4,8-5,4 (M).
Beispiel 6
Umwandlung von III (B = -X-R3; X = O; R3 = n-Pentyl; Rg =
Tetrahvdropvran-2-vl) in das entsprechende Lactol
Zu einer gerührten, auf -78°C gekühlten Lösung aus 12,4 g (0,035 Mol) III (Be-X-R3; X=O; Rj-n-Pentyl; RgeTetra-
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hydropyran-2-yl) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt
man tropfenweise im Verlauf von 3 h eine Lösung aus 70 ml Natrium-bis-methoxyäthoxy-aluminiumhydrid (70% in Benzol),
verdünnt mit 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, hinzu. Nach 1 h ist die Umsetzung beendigt. Eine Lösung aus 50 ml Methanol
in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise im
Verlauf von 2 h bei -780C zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Kaliumnatriumtartratlösung
gegossen. Nach zwei Extraktionen mit Äthylacetat werden die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft; man erhält 12,4 g praktisch reines Lactol.
IR (rein): 3400-3300, 1700, 1530 cm"1;
3,3-4,3 (M), 4,11 (T, J=6 Hz), 4,5-5,0(M),
5,5 (D), 5,5-5,8 (M); Analyse für C18H31NO6
berechnet: C 60,48* H 8,74% N 3,92%
gefunden : 60,61 8,90 3,89.
Herstellung von I(a) (B = -X-R3; X=O; R, R2=WaSSerstoff;
R^Tetrahydropyran-2-yl; R3= n-Pentyl; A » ei S-CH=CH-)
20,1 g (0,407 Mol; 55% in öl) Natriumhydrid werden
bei 700C mit 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid umgesetzt, bis
die Wasserstoffentwicklung aufhört (90 min). Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt und 101,5 g (0,23 Mol) (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
werden portionsweise zugegeben. Nach 15 min wird eine Lösung aus 12,4 g (0,035 Mol)
des zuvor beschriebenen Lactols bei 25°C tropfenweise zu der dunkelroten Lösung gegeben. Nach 100 min wird das Reaktions-
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gemisch auf Eis-Wasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid zur Entfernung der neutralen Verbindungen extrahiert.
Die wäßrige Phase wird dann mit Natriumdihydrogenphosphat angesäuert und 3 Teilen Xthylacetat (jeweils 500 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wird eingedampft.
Der Rückstand wird dann 1 h in Äthylacetat stehengelassen. Das feste (4-Carboxybutyl)-diphenylphosphinoxid wird abfiltriert.
Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft und der Rückstand (13 g) wird durch Säulenchromatographie an
250 g mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt. Es wird mit steigenden Mengen an Äthyläther in Hexan eluiert; man erhält
8,6 g (Ausbeute 5996) I(a).
berechnet: C 62,5656 H 8,9096 N 3,1796
gefunden : 62,40 8,86 3,15
IR (rein): 2400-3500, 3330, 1700, 1530 cm"1;
(M), 4,05 (T, J=6 Hz), 4,4-5,3 (M),
5,2-5,5 (M).
Herstellung von I(a) (B = -X-R3; X = O; R, R1, R2 = Wasserstoff; R3=8 n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Eine Lösung aus 400 mg (0,91 mMol) I(a)
X=O; R,R2=WaSserstoff; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R3«n-Pentyl;
A=cis-CH=CH-) in 18 ml Aceton und 3 ml 1n HCl wird 3 h bei 40°C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann in Salzlösung gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Ex-
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trakte werden mit einer Lösung aus Natriumdihydrogencitrat
und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und
das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand (350 mg) wird durch Chromatographie an 8 g mit Säure gewaschenem
Silikagel gereinigt. Es wird mit Äthyläther eluiert; man erhält 255 mg (Ausbeute 7996) der Titelverbindung; Fp.
690C (kristallisiert aus Äthyläther-Petrolather).
[a]jp * +52 (C - 0,94Ji, Chloroform)
Analyse für C18H^1NOg
berechnet: C 60,48* H 8,7496 N 3,9296
gefunden : 60,67 8,91 3,90
IR (CDCl3): 3440, 2400-3500, 1710, 1510 cm"1.
Beispiel 9
Herstellung von I(b) (B = -X-R,; X = O; R1 = Tetrahydropyran-2-yl;
R2 » Wasserstoff; R, = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Zu einer gerührten, bei -130C gehaltenen Lösung aus
1,2 g (2,72 mHol) I(a) (B=I-X-R3; X=O; R,R2=Wasserstoff; R1=
Tetrahydropyran-2-yl; R,=n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 10 ml
Äther gibt man tropfenweise eine gekühlte Lösung aus 0,8 g Na2Cr2O2*2H2O in 1,09 g Schwefelsäure und 4 ml Yasser.
Nach 3 h bei -13°C wird das Reaktionsgemisch in eine Eislösung aus 10 g Natriumhydrogenphosphat-dodecahydrat
und 5 g Natriumdihydrogenphosphat gegossen.
Nach drei Extraktionen mit Äther werden die vereinigten mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und dann wird
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1 g der Titelverbindung, verunreinigt mit Spuren an Ausgangsmaterial.
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Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel und Elution mit Äther-Hexan 60:40 ergen 900 mg reines Produkt;
Ausbeute 7696.
berechnet: C 62,8596 H 8,49% N 3,19%
gefunden : 62,73 8,51 3,13 IR (rein): 2400-3500, 3330, 1710, 1530 cm"1;
(M), 4,05 (T), 5,2-5,6 (M), 6,8-7,3 (M).
Herstellung von I(b) (B « -X-R3; XaO; R19R2 » Wasserstoff;
R3 β n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Eine Lösung aus 1,5 g (3,42 mMol) I(b) (Bs-X-R3;
X=O; R^eTetrahydropyran-2-yl; R2=Wasserstoff; R^n-Pentyl;
A=CiS-CH=CH-) in 40 ml Aceton und 20 ml 0,1n Oxalsäure wird 24 h bei 45°C gehalten
Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das
Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 40 g mit Säure gewaschenem Silikagel
unter Verwendung von Äther-Hexan als Eluierungamittel gereinigt. Die Ausbeute beträgt 930 mg (779t) der Titelverbindung.
berechnet: C 60,82% H 8,22% N 3,94%
gefunden : 60,53 8,43 3,85
[«On5 = -48,7 (C=O,82%, Chloroform);
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IR (CDCl5): 3440, 2400-3500, 1750, 1710, 1510 cm"1;
(M), 4,06 (T, J=6 Hz), 5,2-6,0 (M),
6,3-7,2 (M).
Beispiel 11
Beispiel 11
Herstellung von I(c) (B = -X-R,; X=O; R2 = Wasserstoff; R~ =
n-Pentyl: A » CJs-CH=CH-)
Eine Lösung aus 1 g (2,3 mMol) I(b) (Bs-X-R3; X=O;
R1=sTetrahydropyran-2-yl; R2=Wasserstoff; R3=n-Pentyl, A=cis-CH=CH-)
in 30 ml Aceton und 5 ml 1 η HCl wird 2 h bei 40°C gehalten. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und zweimal
mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel
wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung
von Äther-Hexan (6:4) als Eluierungsmittel gereinigt. Die Ausbeute beträgt 660 mg (869ε) der Titelverbindung.
berechnet: C 64,079* H 8,0696 N 4,1596
gefunden : 63,82 7,99 3,92
gefunden : 63,82 7,99 3,92
[α]^° = +47,2 (C=O,9196, Chloroform)
IR (CDCl3): 3440, 2400-3500, 1710, 1510 cm"1;
J=6 Hz), 4,4-4,8 (M), 4,9-5,6 (M), 6,16 (DD, J=6 Hz, J=2 Hz), 7,45 (DD,
J=2 Hz), 6,5-7,0 (M).
Die folgenden Verbindungen werden nach den gleichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 3 bis 7 beschrieben sind,
hergestellt.
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(12) III (Bs-X-R5; X=O; R5=tert.-Butyl; Rg=Acetyl)
berechnet: C 56,17% H 7,0796 N 4,6896 gefunden : 56,18 7,11 A,72.
(13) III (B=-X-R5; X=O; R5=tert.-Butyl; ^«Wasserstoff)
Fp. 157°C (kristallisiert aus Äthylacetat); [α]^5—7,4 (C a
1,07596, Äthanol);
Analyse für C12H1^NO5
Analyse für C12H1^NO5
berechnet: C 56,0256 H 7,4496 N 5,4496 gefunden : 56,19 7,60 5,57.
(14) III (B=S-X-R5; X=O; R5=tert.-Butyl; Rg=Tetrahydropyran-2-yl)
Fp. 93°C (kristallisiert aus Äther-Hexan);
berechnet: C 59,8196 H 7,9796 N 4,1096 gefunden: 59,88 7,94 4,21.
Das entsprechende Lacton hat einen Fp. von 102 bis 104°C (kristallisiert aus Äther-Petroläther).
Analyse für C17H29NO6
berechnet: C 59*4596 H 8,5196 N 4,0896 gefunden : 59,65 8,47 4,15.
(15) I(a) (B=-X-R5; X=O;, R,R2=Wasserstoff; R^Tetrahydropyran-2-yl;
R5=tert.-Butyl; A=cis-CH=CH-)
berechnet: C 61,8096 H 8,7296 N 3,2896 gefunden : 62,03 8,90 3»22;
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— WHi —
IR (rein): 3350, 2500-3500, 1700, 1530 cm"1;
4,4-5,2 (M), 5,3-5,6 (M), 5,9-6,9 (M).
Beispiel 16
Herstellung von I(a) (B = -X-R,; X = O; Rs Acetyl; R1 = Tetrahydropyran-2-yl;
R2 = Methyl; R3 » tert.-Butyl; A = CiS-CH=CH-)
427 mg (1 mMol) I(A) (Bs-X-R3; X=O; R,R2=WaSserstoff;
R1=Tetrahydropyran-2-yl; R3»tert.-Butyl; A=CiS-CH=CH-), gelöst
in 15 ml Äther, werden mit einem geringen Überschuß einer Lösung aus Diazomethan in Äthyläther behandelt. Nach
10 min wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wird in einer Lösung aus 1 ml Pyrldin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid
gelöst.
Nach 24 h bei 5Q0C wird das Reaktionsgemisch in Wasser
gegossen und 1 h gerührt. Nach zwei Extraktionen mit Dichlormethan
werden die vereinigten Extrakte mit Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^
wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wird
aus Äther-Hexan kristallisiert; Ausbeute 405 mg (84#), Fp. 86 bis 880C.
Analyse für C25H41NO8
berechnet: C 62,09% H 8,5596 N 2,9096 gefunden : 62,19 8,70 2,84 IR (NuJoI): 3390, 1735, 1695, 1525 cm"1.
Analyse für C25H41NO8
berechnet: C 62,09% H 8,5596 N 2,9096 gefunden : 62,19 8,70 2,84 IR (NuJoI): 3390, 1735, 1695, 1525 cm"1.
Herstellung von III (B = -X-R3; X = NH; R3 = n-Pentyl; Rg =
Acetyl .
Zu einer Lösung aus 225 mg (1,0 mMol) II (Rg=Acetyl)
in 10 ml trockenem Benzol gibt man 90 mg (1,03 mMol) n-Pentyl-
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amin in 5 ml trockenem Benzol. Nach 1 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; man erhält 280 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung
als Ul.
IR (rein): 3350, 1770, 1750, 1650, 1560 cm"1;
[α]*5 = -16,4 (C=1,83%, Chloroform);
Analyse für c<i5H24N2°5
berechnet: C 57,67% H 7,74% N 8,97%
gefunden : 57,25 7,62 8,62.
Analyse für c<i5H24N2°5
berechnet: C 57,67% H 7,74% N 8,97%
gefunden : 57,25 7,62 8,62.
Beispiel 18
Herstellung von III (B = -X-R*; X «NH; R* = n-Pentyl;
Wasserstoff)
Zu einer Lösung aus 280 mg (0,9 mHol) III
X=NH; Rjsn-Pentyl; Rg=Acetyl) in 10 ml Methanol gibt man
50 mg Kaliumcarbonat. Nach 15 min werden 76 mg Citronensäure zugefügt und der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird mit Salzlösung verdünnt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.
Das Reaktionsgemisch wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 195 mg (80%) der Titelverbindung; Fp. 136 bis 1380C.
[a]jp = .7,6 (c=1,O46%, Äthanol)
Analyse für ^\-^22^·^ι^
Analyse für ^\-^22^·^ι^
berechnet: C 57,76% H 8,20% N 10,36%
gefunden : 57,80 8,33 10,18.
gefunden : 57,80 8,33 10,18.
Herstellung von III (B = -X-R,; X = NH; R* = n-Pentyl;
Tetrahydropvr«nr2-yl)
Zu einer Lösung aus 4 g (14,8 mMol) III X=NH; Rjsn-Pentyl; !^Wasserstoff) und 7,5 g (Überschuß) Di-
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-η
hydropyran in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man eine
Lösung aus 50 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure. Nach
4 h wird die Lösung in eine Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird dann zweimal mit Dichlormethan ex»
trahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO^ getrocknet
und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand (6g) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem
Silikagel unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel gereinigt; man erhält 4,2 g der Titelverbindung,
Fp. 117°C (kristallisiert aus Äther). Analyse für C^8H30N2O5
berechnet: C 60,99* H 8,53% N 7,90%
gefunden : 60,80 8,61 7,82.
Umwandlung von III (B = -X-R,; X = NH; R3 » n-Pentyl; Rg β
Tetrahydropyran-2-yl) in das entsprechende Lactol
Zu einer gerührten Lösung aus 0,5 g (1 »85 mMol) III
(Bs-X-R3; XsNH; Rym-Pentyl; Rg=Tetrahydropyran-2-yl) in
50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -780C gibt man eine Lösung
aus 12 ml (70% in Benzol) Natrium-bis-methoxyäthoxy-aluminiumhydrid,
verdünnt mit 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, tropfenweise hinzu, wobei die Temperatur unter -700C gehalten wird.
Nach 4 h werden 7 ml Methanol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -780C zur Entfernung von Überschüssigem
Reduktionsmittel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in eine Natrium-kaliumtartratlösung gegossen und die wäßrige
Phase wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSOj. getrocknet
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält 0,5 g Lactol.
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- 2k -
Dieses Material ist instabil und kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
IR (rein): 3330, 1650, 1560 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9 (M),
IR (rein): 3330, 1650, 1560 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9 (M),
4,3-5,1 (M), 5,44 (T, J=6 Hz),
5,4-5,7 (M).
Herstellung von I(a) (B = -X-R^; X = NH; R1R2 = Wasserstoff;
R1 = Tetrahydropyran-2-yl; R, = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
0,7 g (55#ige Dispersion in öl, 17,9 mMol) Natriumhydrid
werden 2 h bei 70°C mit 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid
umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 4,5 g (10,1 mMol) (4-Carboxy-butyl)-triphenyl-phosphoniumbromid
portionsweise zugegeben. Nach 15 min werden 0,5 g des Lactols von Beispiel 20 in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur
zugefügt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Wasser gegossen und zweimal zur Entfernung der neutralen
Verbindungen mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit Natriumdihydrogenphosphat angesäuert und dreimal
mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird 1 h in Äthylacetat stehengelassen und dann wird das feste (4-Carboxybutyl)-diphenylphosphinoxid
abfiltriert. Die Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand (0,6 g)
wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt.
Elution mit Äther ergibt 430 mg (76#) der Titelverbindung,
Fp. 85°C (aus Äther kristallisiert).
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berechnet: C 62,7096 H 9,1596 N 6,3696 gefunden : 62,84 9,19 6,32.
Beispiel 22
Herstellung von I(b) (B =-X-R3; X = NH; R1 » Tetrahydropyran-2-yl;
R2 » Wasserstoff; R, = n-Pentyl; A » CiS-CH=CH-)
Zu einer gerührten Lösung aus 0,44 ml wasserfreiem Pyridln in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 0,273 g
wasserfreies Chromtrioxid. Nach 15 min wird tropfenweise eine Lösung aus 100 mg I(a) (Ba-X-R,; XsNH; R^«Wasserstoff; R1=
Tetrahydropyran-2-yl; Rysn-Pentyl; A=CiS-CH=CH-) in 3 ml
wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 h werden 80 ml Äthylacetat zugefügt und die entstehende Aufschlämmung wird
Cellte filtriert.
Die Losung wird dann zweimal mit Wasser gewaschen, über HgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft.
Der Rückstand (120 mg) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt und mit Äther eluiert;
man erhält 60 mg, Ausbeute 6096.
IR (rein): 3330, 2400, 3500, 1740, I650, 1570 cm"1;
NMR (CDCl3),6-Werte: 0,90 (T, J»5,5 Hz), 1,1-2,9 (M), 3,0-4,5
(M), 4,9-5,8 (M), 7,8-8,8 (M).
Beispiel 23
Herstellung von I(a) (B = -X-R3; X= NH; R,R1 ,R2 = Wasserstoff;
R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Eine Lösung aus 100 mg I(a) (Bs-X-R3; X=NH; R,R2=
Wasserstoff; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R3=n-Pentyl; A=cis-CH=CH-)
in 5 ml Aceton und 2 ml 1n HCl wird 3 h bei 400C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann in Salzlösung gegossen und
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- se -
.30·
zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und Über MgSO^ getrocknet. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt
und mit Äthylacetat eluiert; man erhält 54 mg (Ausbeute 6896).
berechnet: C 60,65* H 9,05* N 7,86*
gefunden : 60,38 8,97 8,01 IR (CDCl3): 3400, 2400, 3500, 1720, 1640, 1570 cm"1;
(M), 4,16 (D, J*7 Hz), 5,2-5,7 (M),
5,4-7,0 (M).
Herstellung von I(b) (B = -X-R3; X = NH; R2 = Wasserstoff; R3 =
n-Pentvl: A « cis-CH^CH-) .
Eine Lösung aus 150 mg I(b) (Bs-X-R3; X=NH; R^Tetrahydropyran-2-yl;
R^Wasserstoff; R3=n-Pentyl; A=CiS-CH=CH-)
in 10 ml Aceton und 4 ml 0,1 η Oxalsäure wird bei 50°C gehalten. Nach 30 h wird das Reaktionsgemisch in Salzlösung gegossen
und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (155 mg) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem
Silikagel unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel gereinigt; man erhält 87 mg (70*) der Titelverbindung.
berechnet: C 60,99* H 8,53* N 7,90*
gefunden : 61,12 8,39 7,79
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IR (CDCl3): 3AOO, 2400-3500, 1750, 1710, 1650, 1560 cm"1;
NMR (CDCl3), cT-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,8 (M), 2,9-4,5
(M), 4,7-5,1 (M), 5,3-5,6 (M), 5,6-7,0(M).
Beispiel 25
Herstellung von III (B = -W-R,; W =^CHO-acetyl; R3 = n-Pentyl;
R6 = Acetyl)
Eine Lösung aus 6 g 2-Oxa-6-isocyanato-7-acetoxybicyclo[3«3«0]octan-3-on
in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Benzol und 35 ml Pyridin wird mit 8 g cc-Acetoxyheptansäure
am Rückfluß erwärmt. Nach 3 h werden 30 ml des Lösungsmittels abdestilliert, das Reaktionsgemisch wird mit
Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger Schwefelsäure, mit gesättigtem
Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert
und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, Die Titelverbindung wird mit Äthylacetat-Hexan (1:1) eluiert.
Nach der Kristallisation aus Äthyläther-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 81 bis 830C.
berechnet: C 58,5296 H 7,3796 N 3,799«
gefunden : 58,66 7,45 3,76
IR (rein): 3300, 1780, 1740, 1670, 1550 cm"1.
Beispiel 26
Herstellung von III (B = -W-R3; W = >CHOH; R3 = n-Pentyl; R6=
Wasserstoff)
Eine Lösung aus 18 g (49 mMol) III (Bs-W-R3; W=^CHO-acetyl;
R3=n-Pentyl; Rg=Acetyl) in 350 ml Methanol wird
20 min mit 3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 4 g Citronensäure
in 50 ml Wasser neutralisiert.
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Nach Verdampfen des Methanols wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung verdünnt
iind dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen
über MgSOr wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert
und der Rückstand (12,6 g) wird an Silikagel chromatographiert.
Die Titelverbindung wird mit Äthylacetat-Hexan (5:5) eluiert.
berechnet: C 58,93* H 8,13* N 4,91*
gefunden : 58,45 8,23 4,88 IR (rein): 3300-3400, 1770, 1660, 1540 cm"1
2,0-2,5 (M), 2,5-3,0(M), 3,7-4,3(M), 4,6-4,8 (M), 4,8-5,2(M), 7,29(D).
Herstellung von III (B = -W-R3; W =^CH0-tetrahydropyran-2-yl;
R3 = n-Pentyl; Rg = Tetrahydropyran-2-yl)
Eine Lösung aus 12,6 g (44 mMol) III (B=-W-R3; W=
^CHOH; R3=n-Pentyl; Rg-Wasserstoff) wird mit 10 ml Dihydropyran
und 5o mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure behandelt.
Nach 45 min wird das Reaktionsgemisch unter heftigem Rühren
mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verdünnt und
zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über
MgSO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert und
der Rückstand wird azeotrop mit Benzol getrocknet» Die Titelverbindung wird an einer Silikagelsäule chromatographiert
und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Hexan eluiert.
berechnet: C 63,55* H 8,67* N 3,09* gefunden : 63,08 8,80 2,90
IR (rein): 3300, 1770, I66O, 1560 cm"1;
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(M), 2,8-3,2 (M), 3,4-4,4 (M), 4,5-5,4(M), 6,3-7,2 (M).
B e i a Pi el 28
Umwandlung von III (B = -W-R,; W = ^CHO-tetrahydropyran-2-yl;
R, s n-Pentyl; Rg = Tetrahydropyran-2-yl) in das entsprechende
Lactol
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 19 g Lacton III (Ba-W-R,; We^CHO-tetrahydropyran-2-yl; R,=n-Pentyl; Rg=
Tetrahydropyran-2-yl) in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung aus 120 ml (70tfige Benzollösung)
Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 4 h wird der Überschuß
an Reduktionsmittel vorsichtig durch Zugabe von Methanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,1 g einer 1 M
Lösung aus Natriumeitrat verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml Salzlösung gewaschen,
über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert; man erhält
19 g der Titelverbindung.
berechnet: C 63,2756 H 9,07* N 3,0796 gefunden : 63,15 9,11 3,02
IR (rein): 3350-3450, 1670, 1540 cm"1;
4,5-5,0 (M), 5,5-5,8 (M), 6,4-7,4 (M).
Beispiel 29
Herstellung von I(a) (B = -W-R3; W =^CH0-tetrahydropyran-2-yl;
R,R2 = Wasserstoff; R^ = Tetrahydropyran-2-yl; R3 = n-Pentyl;
A = CiS-CH=CH-)
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Zu einer mit wasserfreiem Hexan gewaschenen Suspension aus 30,15 g (628 mMol) Natriumhydrid gibt man 280 ml
wasserfreies Dimethylsulfoxid und erhitzt das Reaktionsgemisch 60 min auf 700C. Die Dimethylsulfoxidanionlösung wird auf 200C
gekühlt und mit 152 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid behandelt. Zu der entstehenden Lösung gibt man 19 g
Lactol von Beispiel 28 in 25 ml Dimethylsulfoxid.
Nach 3stündigem Rühren bei 260C wird das Reaktionsgemisch mit 1 1 kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils
500 ml Äthylacetat zur Entfernung neutraler Verbindungen extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit gesättigter NaH2PO^-
lösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dreimal mit je
500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet
und im Vakuum auf 300 ml konzentriert. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum konzentriert;
man erhält 16 g der Titelverbindung. Die Verbindung wird
durch Chromatographie an 300 g Slllkagel unter Verwendung von Äthyläther als Eluierdungsmittel gereinigt.
berechnet: C 64,54# H 9,15% N 2,609ε
gefunden : 64,78 9,21 2,56
IR (rein):33OO, 2400-3500, 1730, 1660, 1540 cn"1;
NMR (CDCl3), S-Werte: 0,89 (T, J»5,5 Hz), 1,1-2,5 (M), 3,2-4,3
(M), 4,4-5,0 (M), 5,1-6,0 (M), 6,3-7,1(M)
Herstellung von I(a) (B = -W-R^; W » ^CHOH; R^1 ,R2 = Wasserstoff;
R, = n-Pentyl; A = cis-CHeCH-)
Zu einer Lösung aus 2 g der Verbindung von Beispiel 29 in 20 ml Aceton gibt man 10 ml 1 η Chlorwasserstoff säure.
Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 500C gehalten. Nach Verdün-
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nung mit Salzlösung wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie ergibt
zwei Produkte in gleicher Menge (300 mg). Die beiden Verbindungen sind in der 15-Stellung diastereoisomer.
Analyse für C1QH53NOg (die weniger polare Verbindung)
berechnet: C 61,4396 H 8,9596 N 3,7796 gefunden : 61,00 9,00 3,72
[cc]25 = +4,4 (C=1,1296, Äthanol);
Analyse für ci9H33NOg (die mehr polare Verbindung)
berechnet: C 61,4396 H 8,9596 N 3,7796 gefunden : 61,20 9,05 3,82
[cc]25 = +29,3 (C=1,O496, Äthanol)
Die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich:
IR (CDCl3): 3450, 2400-3600, 1730, 1655, 1530 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,6 (M), 3,4-4,3
(M), 5,1-5,9 (M), 7,1-7,4 (M).
A « CiS-CH=CH-) ,
Zu einer Lösung aus 10 g Collins-Reagens in 70 ml wasserfreiem CH2Cl2 gibt man eine Lösung aus 3 g I(a) (Bs-W-R3;
W=^CH0-tetrahydropyran-2-yl;, R,R2 = Wasserstoff; R^Tetrahydropyran-2-yl;
R3=n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-) in 25 ml wasserfreiem CH2Cl2. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt
und mit CH2Cl2 extrahiert. Die über MgSO^ getrocknete Lösung
wird im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthyläther
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als Eluierungsmittel gereinigt; man erhält 2,4g der Titelverbindung·
berechnet: C 64,77* H 8,81# N 2,61#
gefunden : 64,82 8,85 2,55 IR (rein): 3300, 2500-3500, 1750, 1730, 1660, 1540 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9 (M),
3,2-4,7(M), 5,2-5,5(M), 6,5-7,3(M),
7,4-8,0(M).
Herstellung von I(b) (B = -W-R,; W =>CHOH; R1 ,R2 = Wasserstoff;
R* = n-Pentyl; A = cis-CHeCH-)
Zu einer Lösung aus 1,98 g I(b) (Bs-W-R3; W=>CHO-tetrahydropyran-2-yl;
R1=Tetrahydropyran-2-yl; R^sWasserstoff;
R,=n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 30 ml Aceton gibt man eine Lösung aus 15 ml 0,1η Oxalsäure und hält das Reaktionsgemisch
3 h bei 500C. Die Acetonlösung wird mit Salzlösung verdünnt
und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird an einer mit Säure
gewaschenen Silikagelsäule unter Verwendung von Äthyläther-Hexan (8:2) als Eluierungsmittel . chromatographlert; man
erhält zwei diastereoisomere Verbindungen in der 15-Stellung.
Die weniger polare Verbindung wird aus Aceton-Petroläther kristallisiert; Pp. 102 bis 103°C.
[<x]j-5 = -70 (C=1,07#, Äthanol).
Die mehr polare Verbindung (TLC) 1st ein Ul mit [«]p = -36,6
(C=O,8796, Chloroform).
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IR (rein): 3370, 3200, 2400-3500, 1755, 1725, 1655, 1540 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9(M), 3,5-4,5
(M), 5,2-5,6(M), 6,0 -7,0(M), 7,1-7,8(M).
Beispiel 33
Herstellung von I(c) (B = -W-R,; W =>CHOH; R2 = Wasserstoff;
R, - n-Pentyl; A ■ cis-CHaCH-)
Zu einer Lösung aus 1,5 g Kb) (Ba-W-R3; W=>CHO-tetrahydropyran-2-yl;
R1=Tetrahydropyran-2-yl; R2=Wasserstoff;
R,«n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 40 ml Aceton gibt man eine Lösung
aus 10 ml 1η Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch
wird 7 h bei 50°C gehalten.
DieAcetonlösung wird teilweise konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie
(TLC) (Silikagel; Eluierungsmittel: Cyclohexan Äthylacetat-Essigsäure,
60:40:3) chromatographiert; man erhält
zwei diastereoisomere Verbindungen in der 15-Stellung. Die
weniger polare Verbindung hat [oc]q = +30 (C=O,9%, Chloroform);
die mehr polare Verbindung hat [a]ß a +55*7 (C«0,9796, Chloroform)
.
(M), 4,6-5,2(M), 5,2-5,7(M), 5,8-6,6(M), 6,3(DD, J=6 Hz), 7,2(D,Js8 Hz), 7,54(DD,
J=2 Hz).
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Beispiel 34
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den in den Beispielen 25 bis 30 beschriebenen
Verfahren arbeitet. Der Reaktions teilnehmer 3-(p-Fluorphenoxy)-milchsäure
(Fp. 146°C) wird gemäß den in der US-PS 3 699 beschriebenen Verfahren hergestellt. Vor der Umsetzung mit
dem Isocyanat wird die Hydroxygruppe des obigen Milchsäurederivats durch Acetylierung geschützt.
Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung, die leicht durch Säulenchromatographie
an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan
(7:3) als Eluierungsmittel abgetrennt werden kann.
Das weniger polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C21H28FNOy
berechnet: C 59,28% H 6,6396 N 3,29%
gefunden : 59,71 6,45 3f35 [a]jps 0 (Cs0,67#, Äthanol).
berechnet: C 59,28% H 6,63% N 3,29% gefunden : 59,41 6,55 3,25
[c]g5 « -H7,3 (C«0,52#t Äthanol)
Das mehr polare Isomere kristallisiert aus Äthylacetat-Hexan, Fp. 114°C.
709835/0684
•3?.
IR (rein): 3450, 2400-3550, 1710, 1650, 1540, 1505, 830 cm"1;
NMR (CDCl3-DMSO), <£-Werte: 1,3-2,5(M), 3,8-4,5(M), 5,1-5,7(M),
6,88-7,0(M), 7,2-7,4 (D).
Beispiel 35
Herstellung von l(a) (B = -W-R3; W =>CHNHCOO-tert.-butyl;
R,R2 s Wasserstoff; R1 » Tetrahydropyran-2-yl; R3 = n-Pentyl;
A, a CiS-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
hergestellt, wobei man im wesentlichen nach dem Verfahren der Beispiele 25 bis 29 arbeitet.
Der Reaktionsteilnehmer 2-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino
]-heptansäure (Fp. 740C) wird aus 2-Aminoheptansäure
und tert.-Butoxycarbonylazid hergestellt.
Herstellung von I(a) (B = -W-R3; W =>CHNH2; Rt1R19R2 » Wasserstoff;
R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
0,5 g der Verbindung von Beispiel 35 werden 2 h mit 9O#iger Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur gerührt.
Überschüssige Säure wird dann eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an einem sulfonierten
Polystyrolharz (Amberlite CG-120) gereinigt und dann zuerst
mit Wasser und dann mit steigenden Mengen Ammonium in Wasser eluiert; man erhält 280 mg der Titelverbindung.
Diese Verbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung und ist leicht durch TLC abzutrennen (in
709835/0684
Butanol/Essigsäure/Wasser 4:1:1). Das Gemisch aus den beiden
Stereoisomeren hat die folgenden Eigenschaften:
IR (NuJoI): 2300-3550, 1670, 1520-1570 cm"1;
3-3,6(M), 3,6-4,1(M), 4,5-5(M), 5,15-5,5(M),
7,7-8,1(M).
Analyse für C19H5^N2O5
Analyse für C19H5^N2O5
berechnet: C 61,5996 H 9,25% N 7,56%
gefunden : 61,78 9,33 7,44.
gefunden : 61,78 9,33 7,44.
Beispiel 37
Herstellung von I(a) (B ■ -W-R5; W =£ϊ CHNH2; R,R1 ,R2 « Wasserstoff;
R, = n-Pentyl; A « -CH2-CH2-)
400 mg der Verbindung von Beispiel 36, gelöst in 50%igem Äthanol, werden in Anwesenheit von 100 mg 10bigem
Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach 3 h hört die Gasabsorption
auf, der Katalysator wird filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt; man erhält 400 mg der Titelverbindung.
Diese Verbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung und ist leicht durch TLC (in Butanol/Essigsäure/Wasser
4:1:1) abtrennbar.
Das Gemisch aus den beiden Diastereoisomeren hat die folgenden Eigenschaften:
berechnet: C 61,2656 H 9,7496 N 7,5296
gefunden : 61,08 9,61 7,64
gefunden : 61,08 9,61 7,64
IR (NuJoI): 3300, 2300-3600, 1670, 1540-1600 cm"1
709835/0684
(M), 3,05-3,4(M), 3,6-4,1(M),7,55-7,85(M).
Das mehr polare Isomere hat nach der Kristallisation aus Äthanol die folgenden Eigenschaften:
Fp. 2160C ; [cc]jp =» +13 (C=O,3896, 1n HCl);
Fp. 2160C ; [cc]jp =» +13 (C=O,3896, 1n HCl);
berechnet: C 61,2656 H 9,7496 N 7,5296
gefunden : 61,15 9,86 7,55
Beispiel 38
Herstellung von I(a) (B = -W-R3; W a -CH0H(CH2)m-X-; m = 1;
X = O; RjR1 ,R2 = Wasserstoff; R, = 3,4-Dimethylphenyl; A a
CiS-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den Verfahren der Beispiele 25 bis 30 arbeitet.
Der Reaktionsteilnehmer 3-(3,4-Dimethylphenoxy)-milchsäure (Fp. 1210C) wird nach dem in der US-PS 3 699 097
beschriebenen Verfahren hergestellt. Vor der Umsetzung mit dem Isocyanat wird die Hydroxygruppe des obigen Milchsäurederivats
durch Acetylierung geschützt. Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung und ist
leicht durch Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Sillkagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan(7:3) als
Eluierungsmittel abzutrennen.
Das weniger polare Isomer hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C23H33NO7
berechnet: C 63,4396 H 7,6496 N 3,2296 gefunden : 63,35 7,55 3,20 [cc]jp = +6 (C=196, Äthanol 9596)
709835/0684
berechnet; C 63,4396 H 7,64?6 Ν 3,22%
gefunden : 63,30 7*79 3,18 [a]jp * +26 (C=1#, Äthanol 95#)
Fp. 1310C (aus Äthylacetat);
Fp. 1310C (aus Äthylacetat);
die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich:
IR (NuJoI): 3480, 3400, 2300-3500, 1720, 1660, 1620, 1580,
1520 cm"1
3,7-4,5(M), 4,4-6,1(M), 5,2-5,5(M), 6,49(D), 6,58(S), 6,83(D),7,1-7,4(M)
Herstellung von I(a) (B « W-R3; W ■ -CH0H-(CH2)m-X-; a a 1;
XsO; R,R1 ,R2 = Wasserstoff; R3 = m-Trifluormethylphenyl;
A = cis-CHaCH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den Verfahren der Beispiele 25 bis 30 arbeitet.
Der Reaktionsteilnehmer 3-(m-Trif luormethylphenoxy)-milchsäure (Fp. 99°C) wird nach dem in der US-PS 3 699 097
beschriebenen Verfahren hergestellt. Vor der Umsetzung mit dem Isocyanat wird die Hydroxygruppe des obigen Milchsäurederivats
durch Acetylierung geschützt. Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung, die leicht
durch Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (7:3) als Eluierungsmittel
abgetrennt werden kann.
709835/0684
berechnet: C 55,57% H 5,94% N 2,95%
gefunden : 55»66 6,01 2,87
*5 * +27 (C=I*, Äthanol)
Das mehr polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften:
Analyse für C22H28F3NOy
berechnet: C 55,57% H 5,94% N 2,95% gefunden : 55,36 5,88 3,01
[(X]Jp a +11 (C=1%, Äthanol)
Die IR- und NMH-Spektren sind für beide Isomeren gleich:
IR (rein): 3300, 2400-3600, 1710, 1650, 1580, 1540 cm"1; NMR (CDCl3-DMSO),S-Werte: 1,2-1,7(M), 3,8-4,7(M), 4,9-5,9(M),
7,0-7,7(M).
Herstellung von I(a) (B = W-R3; W ^CH-OCH3; R1R1 ■ Wasserstoff;
R2 = Methyl; R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3
>3«0]octjin-3-on hergestellt, wobei man im
wesentlichen nach den in den Beispielen 25 bis 30 beschriebenen Verfahren arbeitet. Der Reaktionsteilnehmer 2-Methoxy-heptansäure
(Kp. 1000C bei 18 mmHg) wird nach Standardverfahren hergestellt. Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren
in der 15-Stellung, die leicht durch Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (99:1) als Eluierungsmittel abgetrennt werden kann.
Das weniger polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C21H37NOg
berechnet: C 63,13% H 9,33% N 3,50% gefunden : 63,38 9,41 3,41 Fp. 53 bis 550C (aus Äther-Hexan);
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das mehr polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für
berechnet: C 63,1356 H 9,33* N 3,50Ji
gefunden : 62,78 9,26 3,40 Fp. 75 bis 77°C (aus Xther-Hexan); [a]jp= +67,7 (C=O,945#, Chloroform);
die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich: IR (rein): 3450, 3300, 1730, 1650, 1550 cm"1;
3,67(S), 5,2-5,8(M), 6,74(D).
| Struktur | des | A | R | R1 | «2 | B | -NH-C6H5 |
| Rings P | -CH=CH- | H | H | H | -NH-(PXl-C6H4) | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | H | -NH-(m.NO2-C6H4) | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | H | -0- (m. CH3O-C6H4) | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | H | -CHOH-CH2O-(p.CN-C6H4) | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | H | -CH2O-(HuCF3-C6H4) | ||
| (b) | -CH2-CH2- | H | H | CH3 | -CHNH2-(p.TO2-C6H4) | ||
| (b) | -CH2-CH2- | H | H | H | -CHOH-CH2-O-(P .Br-C6H4) | ||
| 0>) | ·—CH=CH- | H | H | H | -CHNH2-(0.Cl-C6H4) | ||
| (a) | —CHp-CHrt— | H | H | H | -CHNH2-C6H5 | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | H | -CHOH- (m .F-C6H4) | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | Na | -CHOH- (m.F-C6H4) | ||
| (a) | -CH=CH- | H | H | H | -CHOH-C6H5 | ||
| (D) | -CH=CH- | H | H | H | |||
| (a) |
70«
Claims (11)
1. Verbindung der Formel
in der
der 5-gliedrige Ring P eine der folgenden Gruppen
OR1
(a) " · (b) .CO
darstellt, worin
R und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion, ausgewählt
unter niedrig-Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl und Tetrahydropyran-2-yl bedeuten,
A eine Gruppe -CH2-CH2-oder cis-CH=CH- bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
B (a) die Gruppe -X-R, bedeutet, worin X für 0, S
oder NH steht und R, für eine geradkettige oder verzweigtkettige
709835/0684
ORIGINAL INSPECTED
Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-(CH2)n-Gruppe
oder eine substituierte FhCUyI-(CHp)n-GrUpPe steht,
worin η eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet,
(b) eine Gruppe -W-R, bedeutet, worin R,die obengegebexte
Bedeutung besitzt und W für -CH2-1 -CH-, -CH-, -CH- ,
OR4 SR4 NR4R5
-(CH2)m-X-, -CH-(CH2)m-X-, -CH(CH2)n-X- oder -CH-(CH2)m-X steht,
OR4 SR4 NR4R5
worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und m eine
ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X die oben gegebene Definition besitzt·
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Ring P eine der Strukturen (a), (b) oder (c) besitzt, A die Gruppe -CH2-CH2- oder cis-CH=CH- bedeutet, R und R1 unabhängig
voneinander je Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl oder
Acetyl bedeuten, R2 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder
Methyl bedeutet, B die Gruppe -X-R* oder -W-R, bedeutet, in
der X für 0 oder NH steht und W für die Gruppe -CH2-, -CHOH-,
-CHOCH,-, -CHNH2-, -CH2-O- oder -CHOH-CH2-O-steht, und R,
eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte
Phenylgruppe, die durch Methyl, Brom, Chlor, Fluor, Methoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
eine Dimethylphenylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß der Ring P die Struktur (a) oder (b) besitzt, A die Gruppe -CH2-CH2- oder eiS-CH=CH- bedeutet, R und R1 Wasserstoff
bedeuten, R2 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation
bedeutet, B die Gruppe -W-R, bedeutet, worin W für die Gruppe -CH2-, -CHOH-, CHOCH,-, -CHNH2-, -CH2-O- oder -CHOH-CH2-O-
709835/068A
steht und R3 für eine n-Pentyl-, Fluorphenyl-, Dimethylphenyl-
oder Trifluormethylphenylgruppe steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet,
daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH- bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B
die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W für die Gruppe -CHOH-
und R3 für n-Pentyl stehen.
5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe
CiS-CH=CH- bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B
die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W für die Gruppe -CHOH-CH2-O- und R3 für p-Fluorphenyl stehen.
6. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH-bedeutet,
R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe
-W-R3 bedeutet, in der W für die Gruppe -CHOH-CHg-rO- und R3
für 3»4-Dioethylphenyl stehen.
7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH-bedeutet,
R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe
-W-R3 bedeutet, in der W die Gruppe -CHOH-CH2-O- und R3
m-Trifluormethylphenyl bedeuten.
8. Stärker polares Isomer der Verbindung, worin der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH- bedeutet,
R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe -W-R3
bedeutet, in der W die Gruppe -CHOH-CH2-O- und R3 p-Fluorphenyl
bedeuten.
709835/0684
9. Verfahren zur Verhinderung des Werfens von Jungen von trächtigen weiblichen Tieren, dadurch gekennzeichnet,
daß man den Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht, worin der Ring P die Struktur (a)
oder (b) besitzt, A die Gruppe -CH2-CH2- oder cis-CH»CH- bedeutet, R und R1 Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff oder
ein Alkalimetallkation bedeutet, B eine Gruppe -W-R, bedeutet, In der W für die Gruppe -CH2-, -CHOH-, CHOCH^-,
-CHNH2-, -CH2-O- oder -CHOH-CH2-O- steht und R, für eine
n-Pentyl-, Fluorphenyl-, Oimethylphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe
steht.
10. Verbindung der Formel
0 pH \ t 2
ι /
:—CHv
K
K
Re0' . KCO j
in der RgO eine geschützte Hydroxygruppe wie eine Alkanoyloxygruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yl-oxygruppe bedeutet.
11. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln
eine oder mehrere der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 10 enthält.
709835/0684
Applications Claiming Priority (1)
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| GB7043/76A GB1553293A (en) | 1976-02-23 | 1976-02-23 | Azaprostaglandins |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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- 1977-02-22 FR FR7705105A patent/FR2366276A1/fr active Granted
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