DE2705797A1 - 13-azaprostaglandine - Google Patents

13-azaprostaglandine

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DE2705797A1
DE2705797A1 DE19772705797 DE2705797A DE2705797A1 DE 2705797 A1 DE2705797 A1 DE 2705797A1 DE 19772705797 DE19772705797 DE 19772705797 DE 2705797 A DE2705797 A DE 2705797A DE 2705797 A1 DE2705797 A1 DE 2705797A1
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DE
Germany
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hydrogen
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choh
cis
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DE19772705797
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English (en)
Inventor
Duccio Favara
Umberto Guzzi
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Gruppo Lepetit SpA
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Lepetit SpA
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

KRAUS & WEISEIRT PATENTANWÄLTE
R. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER· DR.-INO. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ΙΝβ. FACHRICHTUNa CHEMIE IRMaARDSTRASSEIB · D-SOOO MÖNCHEN 71 -TELEFON Οββ/797Ο77·797Ο7β -T
TELEGRAMM KRAUSPATENT
1459 AW/MY
GRUFFO LEPETIT S.p.A., Hailand / Italien
13-Azaprostaglandln<
Die Erfindung betrifft Prostaglandlnderivate, bei denen das Atom In der 13-Stellung der unteren Seltenkette durch Stickstoff ersetzt ist.
Die neuen Verbindungen besitzen Abortlv-Aktivltät.
• In den US-PSen 3 973 566 und 3 975 399 sowie in Tetrahedron Letters Nr. 43» 3853» 1976» werden Prostaglandine beschrieben, bei denen ein Kohlenstoffatom durch Stickstoff ersetzt ist. Bei diesen Fällen findet die Substitution an dem Cyclopentanring-MolekUlteil (Stellung 8 und 12) statt, während die Seitenketten nicht modifiziert sind. Diese bekannten Derivate müssen als Pyrrol- und Pyra.zolderi.vate angesehen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören jedoch noch zu den Cyclopentanreihen.
Die Erfindung betrifft neue prostaglandlnähnliche Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen
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Verbindungen sind 13-Azaprostaglandin-Analoge der allgemeinen Formel
(D
in der
der 5-gliedrige Ring P eine der folgenden Gruppen
bedeutet, worin R und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Hydrozyfunktion wie eine niedrige Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe bedeuten;
A die Gruppe -CH2-(HI2- oder cis-CBoCH- bedeutet;
R2 ein Wasserstoff atom» eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen oder ein Kation bedeutet;
B bedeutet
(a) eine Gruppe -X-R3, in der X für 0, S oder NH steht und R3 für eine geradkettig« oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine CC^
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η-
Gruppe oder eine substituierte Phenyl-(CH2)n-Gruppe steht, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet,
(b) eine -W-R^-Gruppe, worin R~ die oben gegebene Bedeutung besitzt und V für -CH2-, -CH-, -CH-, -CH* ,
OR4 SR4 NR4R5 -(CH2)m-X-, -CH-(CH2)Jn-X-, -CH-(CH2)J1-X- oder -CH-(CHg)111-X-
OR4 SR4 HR4R5
steht, worin R4 und Rc unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X die oben gegebene Bedeuaing besitzt.
In der obigen Formel (I) bedeuten gebrochene Linien die Bindungen, die sich hinter die Papierebene (α-Konfiguration) erstrecken, wohingegen die verdickten Linien Bindungen, die sich aus der Papierebene heraus (b-Konf iguration) erstrecken, bedeuten.
Der Ausdruck "Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bedeutet, wenn er nicht anders definiert wird, eine geradkettig oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Beispiele von "geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen" sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ieobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1-Methylpentylgruppen, 2-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 3,3-Trimethylbutyl-, 1,4-Dimethylpentyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 3-Methylhexyl-, 4-Methylhexyl- und 5-Methylhexylgruppen.
Der Ausdruck "niedrige Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" bedeutet z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pentanoyl- und Pivaloylgruppe.
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-H-
A-
Der Ausdruck "Kation" bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares» nichttoxisches Kation, wie z.B. Na+, Ca"*"1*,oder ein organisches Ammoniumkation. Der Ausdruck "Ammoniumkation" soll sowohl die Gruppe NH+. als auch die nichttoxischen Kationen, die sich von organischen Aminen ableiten, umfassen·
Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bedeutet eine Phenylgruppe, die durch eine oder zwei Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Brom-, Chlor-, Fluor-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist.
Die neuen erfindungsgemäeen Verbindungen sind nützlich als Abortiv-Mittel.
Die erfindungsgemäeen Verbindungen können aus einer Verbindung der Formel (II) nach den folgenden allgemeinen Verfahren, die zuerst zu Azaprostaglandinen der F-Relhen führen, d.h. die Struktur (a) für den Ring P besitzen, hergestellt werden. Diese Azaprostaglandine können weiter in die entsprechenden Derivate der Reihen E und A überführt werden, worin der Ring P die Strukturen (b) bzw. (c) besitzt. Die Umwandlungen erfolgen leicht nach an sich in der Prostaglandinchemie bekannten Verfahren.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen prostagland 1 narbige Strukturen, die, abhängig von der Bedeutung für B, in der unteren Seitenkette eine Urethan-, ThIourethan, Harnstoff- oder Amidgruppierung enthalten.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird als Ausgangsmaterial ein Isocyanat der Formel II
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(ID
verwendet, in der RgO eine Hydroxyschutzgruppe wie eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen» eine Benzoyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yloxygruppe bedeutet.
Das obige Isocyanat der Formel (II) kann direkt in die entsprechenden Derivate überführt werden, bei denen der Teil -NCO durch die Gruppe -NH-CO-B ersetzt ist, wobei B die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit der einzigen Ausnahme, daß, wenn in der Gruppe B eine Gruppe der Formel -CH-, -CH-
OH NH2 oder -CH- vorhanden ist, diese Gruppe geschützt ist. Man SH
kann für die Hydroxy- , Amino- oder Sulfhydrylfunktion irgendwelche geeigneten Arten von Schutzgruppen verwenden, die mit den weiteren Reaktionsstufen verträglich sind und die bei milden Bedingungen leicht entfernt werden können. Beispielsweise kann man Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Tetrahydropyran-2-yl-, niedrig-Alkanoyl-, niedrig-Alkoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen zum Schutz der Hydroxy- und Sulfhydrylteile verwenden. Niedrige Alkanoyl-, niedrige Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Succinyl- und Fhthaloylgruppen können zum Schutz der Aminoteile verwendet werden.
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- so-
Alternativ kann das Isocyanat in das entsprechende Amin, dh. eine Verbindung (die im folgenden als "Arnin" definiert wird) der Formel II, überführt werden, worin der Teil -NCO durch -NH2 ersetzt wird. Diese letztere Gruppe kann in das entsprechende Derivat Überführt werden» bei dem die Aminogruppe durch die -NH-CO-B-Gruppe ersetzt ist, worin B die oben gegebene Bedeutung besitzt. Entsprechend den oben angegebenen Reaktionsstufen erhält man Lacton-Zwischenprodukte der Formel III
(III)
dC CH
JCK--
HH-CO-B
in der RgO und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit dem Proviso, daß, wenn in dem Teil B Gruppen wie -CH-, -CH- oder -CH- auftreten, diese, wie zuvor beschrieben,
ti I
OH NH2 SH
geschützt sind.
Die weiteren Stufen zur Herstellung der Verbindung der Formel I besteht in einer Reduktion des Lacton-Molekülteils zu Lactol und der nachfolgenden Einführung der oberen Seitenkette entsprechend Verfahren, die in der Prostaglandin-Chemie an sich bekannt sind.
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-1-
Entsprechend den oben beschriebenen Verfahren wird die erste Stufe des Synthesewegs, die Verbindungen der Formel III ergibt, worin B eine Gruppe -X-IU bedeutet (d.h. Urethane, Thiourethane und Harnstoffe), durchgeführt, indem man das Isocyanat der Formel II mit einem geeigneten Reagens der Formel HX-R5 behandelt, worin X -0-, -S- oder -NH- bedeutet und R, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-(CHg)n- oder eine substituierte Phenyl-(CHp) -Gruppe bedeutet, worin η für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht.
Die Umsetzung wird, obgleich dies nicht notwendigerweise erforderlich ist, bevorzugt in Anwesenheit eines organischen inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur durchgeführt, die zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches variieren kann, abhängig von der spezifischen Reaktivität der Verbindung der Formel HX-R, gegenüber der Isocyanatgruppe. In einigen Fällen kann durch die Anwesenheit einer Base als Katalysator der Reaktionsverlauf beschleunigt werden. Tertiäre organische Basen wie niedrige Trialkylamine oder Pyridln können mit Vorteil verwendet werden.
Durch das gegenseitige Verhältnis der Reagentien wird die Durchführbarkeit des Verfahrens nicht genau kontrolliert. Es 1st jedoch bevorzugt, etwa äqulmolare Anteile von beiden Reaktionsteilnehmern zu verwenden.
Bei dem spezifischen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin B eine Gruppe W-R, bedeutet (d.h. Amide),findet eine Umsetzung zwischen dem Isocyanat II und einer Carbonsäure der Formel HCKIO-B, worin B die gleiche Bedeutung wie oben hat, statt, vorausgesetzt, daß, wenn in dem Teil B eine Hydroxy-, Amino- oder Hercaptogruppe vorhanden ist, diese während der Kondensationsstufe geschützt ist.
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Es 1st in diesem Fall auch bevorzugt, die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, abhängig von der Reaktivität der Carbonsäurereagentien gegenüber dem Isocyanat. Tertiäre organische Amine wie niedrig-Trialkylamine und Pyridin werden geeigneterweise als Katalysatoren verwendet. Pyridin besitzt den Vorteil, daß es sowohl als Lösungsmittel als auch als Katalysator wirkt.
Beide Reagentien werden bevorzugt in gleichen Holanteilen verwendet, obgleich es nicht unbedingt erforderlich ist, stöchlometrische Bedingungen zu verwenden. Bevorzugt wird ein geringer Überschuß an Carbonsäurereagens gegenüber dem Isocyanat verwendet.
Entsprechend dem alternativen, oben erwähnten Verfahren kann das Isocyanat II in das entsprechende Amin durch Erhitzen mit wäßrigen Säuren, wie z.B. wäßriger Essigsäure, überführt werden. Die Umsetzung des Amins mit einer Carbonylverbindung der Formel HOCO-B, worin B die zuvor gegebene allgemeine Bedeutung besitzt, oder einem seiner Derivate, worin die Carbonsäurefunktion durch geeignete Funktionalisierung aktiviert ist (Säureanhydride, Säurechloride usw.), ergibt die entsprechende Verbindung der Formel III, worin RgO und B die oben gegebenen Definitionen besitzen. Wenn in dem Molekülteil B unsubstituierte Hydroxy-, Sulfhydryl- oder Aminofunktionen vorhanden sind, müssen diese während der Umsetzung zwischen dem Amin und den Carbonylverbindungen geschützt sein. Die Umsetzung des Amins mit einem Isocyanat der Formel R.-NC0 ergibt Verbindungen III, worin B eine -X-R^-Gruppe bedeutet, in der X eine -NH-Gruppe bedeutet und R, die zuvor gegebene Definition besitzt.
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Die Lactone III werden dann in Lactoie nach Standardverfahren, wie sie in der Literatur beschrieben werden, überführt (vgl. E.J.Corey et al, J.Am.Chem.Soc., 21» 5695, 1969; C. Gandolfi et al, Tetrah.Lett., 42, 4307, 1972). Das Lactol wird dann mit einem geeigneten Wittig-Reagens, das sich von Pentansäure und von z.B. (4-Carboxybutyl)-triphenyl-phosphoniumbromid oder den entsprechenden Cj-Cg-niedrig-Alkylestern ableitet, unter Bildung der entsprechenden Derivate der Formel I kondensiert, worin der Ring P die Struktur (a) besitzt und R Wasserstoff bedeutet, R1 eine niedrig-Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Tetrahydropyran-2-yl bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und wobei, sofern vorhanden, die Hydroxy-, Amino- oder Hercaptofunktionen in dem Teil B geschützt sind.
Das obige Produkt kann unter Herstellung von anderen Derivaten der Formel I, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, weiter umgesetzt werden. Die Oxydation der Hydroxygruppe an dem Cyclopentanring (OR, RsH) zu einer Oxogruppe ergibt Derivate der Ε-Reihen (Struktur b). Eine weitere <r,ß-Eliminierung von R^OH in dem Cyclopentanring ergibt Derivate der Α-Reihen (Struktur e). Ein Abspalten von möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen ergibt die Wiederherstellung der Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylfunktionen in dem Molekül IV oder die entsprechenden Umwandlungsderivate.
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Gegebenenfalls kann die freie Hydroxygruppe in der 9-SteUung des Prostaglandin-Skeletts des oben aufgeführten Derivats IV durch Umsetzung mit Alkanoyl- oder Benzoylhalogeniden oder -anhydriden oder durch Umsetzung mit Diliydropyran in die entsprechende Acyloxy- oder Tetrahydroxypyranyloxygruppe überführt werden. Die Carbonsäurefunktion in der oberen Kette kann leicht in das entsprechende Säuresalz durch Umsetzung mit geeigneten» Kationen ergebenden Reagentien, z.B. Natrium- oder Calciumhydroxiden, -carbonaten und -bicarbonaten oder organischen Aminen, überführt werden.
Zur Bestimmung der Abortiv-Aktivität werden weibliche syrische Goldhamster, die 110 bis 15Og wiegen, verwendet. Die Tiere werden gepaart und die Anwesenheit von Sperma in der Vagina wird als Beweis für das Paaren genommen. Der Tag, an dem Sperma festgestellt wird, wird als der erste Tag der Befruchtung angesehen.
Die Azaprostaglandine, die in Wasser bei den Testkonzentrationen löslich sind, werden in einem Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 7,4 gelöst. Die Azaprostaglandine, die in Wasser nicht löslich sind, werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Das Volumen des Lösungsmittels beträgt 2 ml/kg Körpergewicht für den Puffer und 1 ml/kg Körpergewicht für das DHSO. Die Tiere werden subkutan an den Tagen 4 bis 6 der Trächtigkeit behandelt und am Tage 10 der Trächtigkeit wurde die Autopsie vorgenommen. Die Uteri werden auf Trächtigkeit geprüft. Tiere, die mindestens einen lebenden Fötus mit oder ohne Resorption der Implantationsstellen hatten, werden als trächtig angesehen. Als Parameter für die Bewertung der Abortiv-Aktivität wird der Prozentgehalt der trächtigen Hamster angesehen.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse von einigen beispielhaften Azaprostaglandinen aufgeführt.
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- ve-
Verbindung von
Beispiel Nr.
Dosis
mg/kg/Tag s.c.
Trächtig/
Behandelt
% Trächtig
keit
Bsp. 30
(mehr polares
Isomeres)
1
0,75
0,5
0,25
0/6
3/14
9/11
5/5
0
21,4
81,8
100
Bsp. 34
(weniger polares
Isomeres)
1
0,5
0,25
0,125
1/12
6/17
6/9
5/5
8
15
66,6
100
Bsp. 34
(mehr polares
Isomeres)
0,25
0,125
0,062
0,031
1/15
5/17
9/20
9/10
6,7
17,4
45
90
Bsp. 38
(weniger polares
Isomeres)
0,4
0,2
2/5
9/11
40
81,8
Bsp. 38
(mehr polares
Isomeres)
0,4
0,2
1/6
5/11
16,6
45,5
Bsp. 39
(mehr polares
Isomeres)
0,5
0,1
0,05
0/8
4/4
6/6
0
100
100
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Herstellung von 2-0xa-6-carbonylazido-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on
Zu einer heftig gerührten Aufschlämmung aus 4,56 g (0,02 Mol) 2-0xa-6-carboxy-7-aceto3cy-bicyclo [3.3.0 ]octan-3-on in 30 ml Aceton gibt man bei -200C 2,22 g (0,022 Mol) Triäthylamin in 5 ml Aceton. Zu der entstehenden, klaren Lösung gibt man bei -200C tropfenweise 2,61 g (0,024 Mol) Äthylchlorformiat. Nach 20 min werden bei -300C sehr schnell 1,7 g (Uber-
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schuß) Natriumazid, gelöst in 10 ml Wasser, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei -200C gerührt und dann in 130 ml Eis-Wasser gegossen. Nach drei Extraktionen mit Benzol werden die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft; man erhält 3,8 g (Ausbeute der Titelverbindung als öl.
Dieses Material, das instabil ist, wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (rein): 2160, 1780, 1745, 1720 cm"1; NMR (CDCl3), ei-Werte: 2,05 (S), 2,1-3,3 (M), 5,0-5,3 (M),
5,3-5,6 (M).
Beispiel 2
Herstellung von 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]-octan-3-on; II (Rg « Acetyl)
Eine Lösung aus 3,8 g (0,015 Mol) 2-0xa-6-carbonylazido-7-acetoxy-bicyclo[3.3«0]octan-3-on in 15 ml trockenem Toluol wird tropfenweise zu siedendem trockenem Toluol gegeben.
Es findet eine heftige Stickstoffentwicklung statt· Nach 20 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; man erhält 3,36 g (Ausbeute 9996) der Titelverbindung als öl. Dieses Material ist gegenüber Feuchtigkeit sehr empfindlich, und es wird sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
IR (rein): 2260, 1780, 1745 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 2,05 (S), 2,2-3,0 (M), 3,9-4,1 (M),
4,9-5,3 (M).
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BeIs Plel 3 " *"
Herstellung von III (B = -X-R3; X=O; R3 = n-Pentyl; = Acetyl)
Zu einer siedenden Lösung aus 675 mg ( 3mHol) 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in trockenem Toluol gibt man 1 g (Überschuß) 1-Pentanol in trockenem Toluol hinzu.
Nach 1 min wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; man erhält die Titelverbindung als öl, die beim Stehen kristallisiert. Für analytische Zwecke wird eine Probe aus Isopropyläther kristallisiert, Fp. 76 bis 770C . [a]jp = -28 (C=1#, Chloroform)
Analyse für C15H23NO6
berechnet: C 57,49* H 7,4OJi N 4,47* gefunden : 57,26 7,62 4,63
Beispiel 4
Herstellung von III (B = -X-R3; X = O; R3 « n-Pentyl; Rg ■ Wasserstoff)
Zu einer Lösung aus 500 mg (0,0016 Mol) von III (B ■ -X-R3; X=O; R3 = n-Pentyl; Rg = Acetyl) in 30 ml trockenem Methanol fügt man 200 mg trockenes Kaliumcarbonat hinzu. Nach 30 min werden 250 mg Citronensäure zugegeben, und fast das gesamte Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Salzlösung wird zugegeben und die Lösung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO^) wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung kristallisiert aus Äther, Fp. 1190C.
[a]j*5 = -7 (C = 1*, Chloroform)
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Analyse für C13H21NO-
berechnet: C 57,55* H 7,80Ji H 5,1696 gefunden : 57,75 8,02 5,30
Beispiel 5
Herstellung von III (B « -X-R,; XsO; R3 » n-Pentyl; Tetrahydropvran-2-yl)
Zu einer gerührten Lösung aus 9,3 g (0,035 Mol) III (Bs-X-R^; X=O; R5=n-Pentyl; ^Wasserstoff) und 3,4 g (0,039 Hol) Dihydropyran in 100 ml trockenem Benzol gibt man eine Lösung aus 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 20 ml trockenem Benzol.
Nach 40 min gießt man das Reaktionsgemisch in eine Bicarbonatlösung und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen (MgSO^) wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft; man erhält 12,4 g der Titelverbindung als öl in quantitativer Ausbeute.
Analyse für C
berechnet: C 60,82* H 8,22* N 3,94* gefunden : 60,65 8,23 3,87
IR (rein): 3330, 1780, 1715, 1530 cm"1;
NMR (CDCl3), S-Werte » 0,90 (T, J»5,5 Hz), 1,1-2,0 (M); 2,1-2,4
(M), 2,6-3,1 (M), 3,3-4,3 (M), 4,03 (T, J=6 Hz), 4,66 (D), 4,8-5,4 (M).
Beispiel 6
Umwandlung von III (B = -X-R3; X = O; R3 = n-Pentyl; Rg = Tetrahvdropvran-2-vl) in das entsprechende Lactol
Zu einer gerührten, auf -78°C gekühlten Lösung aus 12,4 g (0,035 Mol) III (Be-X-R3; X=O; Rj-n-Pentyl; RgeTetra-
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hydropyran-2-yl) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise im Verlauf von 3 h eine Lösung aus 70 ml Natrium-bis-methoxyäthoxy-aluminiumhydrid (70% in Benzol), verdünnt mit 150 ml trockenem Tetrahydrofuran, hinzu. Nach 1 h ist die Umsetzung beendigt. Eine Lösung aus 50 ml Methanol in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise im Verlauf von 2 h bei -780C zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird dann in eine Kaliumnatriumtartratlösung gegossen. Nach zwei Extraktionen mit Äthylacetat werden die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft; man erhält 12,4 g praktisch reines Lactol.
IR (rein): 3400-3300, 1700, 1530 cm"1;
NMR (CDCl3), <£-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9 (M),
3,3-4,3 (M), 4,11 (T, J=6 Hz), 4,5-5,0(M),
5,5 (D), 5,5-5,8 (M); Analyse für C18H31NO6
berechnet: C 60,48* H 8,74% N 3,92% gefunden : 60,61 8,90 3,89.
Beispiel 7
Herstellung von I(a) (B = -X-R3; X=O; R, R2=WaSSerstoff; R^Tetrahydropyran-2-yl; R3= n-Pentyl; A » ei S-CH=CH-)
20,1 g (0,407 Mol; 55% in öl) Natriumhydrid werden bei 700C mit 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid umgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört (90 min). Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C abgekühlt und 101,5 g (0,23 Mol) (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid werden portionsweise zugegeben. Nach 15 min wird eine Lösung aus 12,4 g (0,035 Mol) des zuvor beschriebenen Lactols bei 25°C tropfenweise zu der dunkelroten Lösung gegeben. Nach 100 min wird das Reaktions-
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gemisch auf Eis-Wasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid zur Entfernung der neutralen Verbindungen extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit Natriumdihydrogenphosphat angesäuert und 3 Teilen Xthylacetat (jeweils 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird dann 1 h in Äthylacetat stehengelassen. Das feste (4-Carboxybutyl)-diphenylphosphinoxid wird abfiltriert.
Die Äthylacetatlösung wird dann eingedampft und der Rückstand (13 g) wird durch Säulenchromatographie an 250 g mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt. Es wird mit steigenden Mengen an Äthyläther in Hexan eluiert; man erhält 8,6 g (Ausbeute 5996) I(a).
Analyse für C23H39NOy
berechnet: C 62,5656 H 8,9096 N 3,1796
gefunden : 62,40 8,86 3,15
IR (rein): 2400-3500, 3330, 1700, 1530 cm"1;
NMR (CDCl3), i-Werte: 0,9 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,5 (M), 3,2-4,2
(M), 4,05 (T, J=6 Hz), 4,4-5,3 (M),
5,2-5,5 (M).
Beispiel 8
Herstellung von I(a) (B = -X-R3; X = O; R, R1, R2 = Wasserstoff; R3=8 n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Eine Lösung aus 400 mg (0,91 mMol) I(a) X=O; R,R2=WaSserstoff; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R3«n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 18 ml Aceton und 3 ml 1n HCl wird 3 h bei 40°C gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird dann in Salzlösung gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Ex-
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trakte werden mit einer Lösung aus Natriumdihydrogencitrat und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand (350 mg) wird durch Chromatographie an 8 g mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt. Es wird mit Äthyläther eluiert; man erhält 255 mg (Ausbeute 7996) der Titelverbindung; Fp. 690C (kristallisiert aus Äthyläther-Petrolather).
[a]jp * +52 (C - 0,94Ji, Chloroform) Analyse für C18H^1NOg
berechnet: C 60,48* H 8,7496 N 3,9296
gefunden : 60,67 8,91 3,90
IR (CDCl3): 3440, 2400-3500, 1710, 1510 cm"1.
Beispiel 9
Herstellung von I(b) (B = -X-R,; X = O; R1 = Tetrahydropyran-2-yl; R2 » Wasserstoff; R, = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Zu einer gerührten, bei -130C gehaltenen Lösung aus 1,2 g (2,72 mHol) I(a) (B=I-X-R3; X=O; R,R2=Wasserstoff; R1= Tetrahydropyran-2-yl; R,=n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 10 ml Äther gibt man tropfenweise eine gekühlte Lösung aus 0,8 g Na2Cr2O2*2H2O in 1,09 g Schwefelsäure und 4 ml Yasser.
Nach 3 h bei -13°C wird das Reaktionsgemisch in eine Eislösung aus 10 g Natriumhydrogenphosphat-dodecahydrat und 5 g Natriumdihydrogenphosphat gegossen.
Nach drei Extraktionen mit Äther werden die vereinigten mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1 g der Titelverbindung, verunreinigt mit Spuren an Ausgangsmaterial.
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Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel und Elution mit Äther-Hexan 60:40 ergen 900 mg reines Produkt; Ausbeute 7696.
Analyse für C23H37NO7
berechnet: C 62,8596 H 8,49% N 3,19% gefunden : 62,73 8,51 3,13 IR (rein): 2400-3500, 3330, 1710, 1530 cm"1;
NMR (CDCl3), ί-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-3,1 (M), 3,3-5,0
(M), 4,05 (T), 5,2-5,6 (M), 6,8-7,3 (M).
Beispiel 10
Herstellung von I(b) (B « -X-R3; XaO; R19R2 » Wasserstoff; R3 β n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Eine Lösung aus 1,5 g (3,42 mMol) I(b) (Bs-X-R3; X=O; R^eTetrahydropyran-2-yl; R2=Wasserstoff; R^n-Pentyl; A=CiS-CH=CH-) in 40 ml Aceton und 20 ml 0,1n Oxalsäure wird 24 h bei 45°C gehalten
Das Reaktionsgemisch wird dann auf Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 40 g mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äther-Hexan als Eluierungamittel gereinigt. Die Ausbeute beträgt 930 mg (779t) der Titelverbindung.
Analyse für C18H29NO6
berechnet: C 60,82% H 8,22% N 3,94% gefunden : 60,53 8,43 3,85
[«On5 = -48,7 (C=O,82%, Chloroform);
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IR (CDCl5): 3440, 2400-3500, 1750, 1710, 1510 cm"1;
NMR (CDCl3), S-Werte: 0,9 (T, J=5,5 Hz), 1,2-3,2 (M), 3,5-4,6
(M), 4,06 (T, J=6 Hz), 5,2-6,0 (M),
6,3-7,2 (M).
Beispiel 11
Herstellung von I(c) (B = -X-R,; X=O; R2 = Wasserstoff; R~ = n-Pentyl: A » CJs-CH=CH-)
Eine Lösung aus 1 g (2,3 mMol) I(b) (Bs-X-R3; X=O; R1=sTetrahydropyran-2-yl; R2=Wasserstoff; R3=n-Pentyl, A=cis-CH=CH-) in 30 ml Aceton und 5 ml 1 η HCl wird 2 h bei 40°C gehalten. Die Lösung wird dann in Wasser gegossen und zweimal mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äther-Hexan (6:4) als Eluierungsmittel gereinigt. Die Ausbeute beträgt 660 mg (869ε) der Titelverbindung.
Analyse für C18H27NO5
berechnet: C 64,079* H 8,0696 N 4,1596
gefunden : 63,82 7,99 3,92
[α]^° = +47,2 (C=O,9196, Chloroform)
IR (CDCl3): 3440, 2400-3500, 1710, 1510 cm"1;
NMR (CDCl3),<f-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,8 (M), 4,06(T,
J=6 Hz), 4,4-4,8 (M), 4,9-5,6 (M), 6,16 (DD, J=6 Hz, J=2 Hz), 7,45 (DD, J=2 Hz), 6,5-7,0 (M).
Beispiele 12 bis 15
Die folgenden Verbindungen werden nach den gleichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 3 bis 7 beschrieben sind, hergestellt.
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(12) III (Bs-X-R5; X=O; R5=tert.-Butyl; Rg=Acetyl)
Fp. 123°C (aus Äther); [oc]jp = -28,7 (C=O,97696, Chloroform); Analyse für C1^H21NOg
berechnet: C 56,17% H 7,0796 N 4,6896 gefunden : 56,18 7,11 A,72.
(13) III (B=-X-R5; X=O; R5=tert.-Butyl; ^«Wasserstoff)
Fp. 157°C (kristallisiert aus Äthylacetat); [α]^5—7,4 (C a 1,07596, Äthanol);
Analyse für C12H1^NO5
berechnet: C 56,0256 H 7,4496 N 5,4496 gefunden : 56,19 7,60 5,57.
(14) III (B=S-X-R5; X=O; R5=tert.-Butyl; Rg=Tetrahydropyran-2-yl) Fp. 93°C (kristallisiert aus Äther-Hexan);
Analyse für C17H27NO6
berechnet: C 59,8196 H 7,9796 N 4,1096 gefunden: 59,88 7,94 4,21.
Das entsprechende Lacton hat einen Fp. von 102 bis 104°C (kristallisiert aus Äther-Petroläther). Analyse für C17H29NO6
berechnet: C 59*4596 H 8,5196 N 4,0896 gefunden : 59,65 8,47 4,15.
(15) I(a) (B=-X-R5; X=O;, R,R2=Wasserstoff; R^Tetrahydropyran-2-yl; R5=tert.-Butyl; A=cis-CH=CH-)
Analyse für C22H57NO7
berechnet: C 61,8096 H 8,7296 N 3,2896 gefunden : 62,03 8,90 3»22;
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WHi
IR (rein): 3350, 2500-3500, 1700, 1530 cm"1;
NMR (CDCl3),<ί-Werte: 1,1-2,6 (M), 1,45 (S), 3,1-4,3 (M),
4,4-5,2 (M), 5,3-5,6 (M), 5,9-6,9 (M).
Beispiel 16
Herstellung von I(a) (B = -X-R,; X = O; Rs Acetyl; R1 = Tetrahydropyran-2-yl; R2 = Methyl; R3 » tert.-Butyl; A = CiS-CH=CH-)
427 mg (1 mMol) I(A) (Bs-X-R3; X=O; R,R2=WaSserstoff; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R3»tert.-Butyl; A=CiS-CH=CH-), gelöst in 15 ml Äther, werden mit einem geringen Überschuß einer Lösung aus Diazomethan in Äthyläther behandelt. Nach 10 min wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wird in einer Lösung aus 1 ml Pyrldin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst.
Nach 24 h bei 5Q0C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und 1 h gerührt. Nach zwei Extraktionen mit Dichlormethan werden die vereinigten Extrakte mit Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wird aus Äther-Hexan kristallisiert; Ausbeute 405 mg (84#), Fp. 86 bis 880C.
Analyse für C25H41NO8
berechnet: C 62,09% H 8,5596 N 2,9096 gefunden : 62,19 8,70 2,84 IR (NuJoI): 3390, 1735, 1695, 1525 cm"1.
Beispiel 17
Herstellung von III (B = -X-R3; X = NH; R3 = n-Pentyl; Rg = Acetyl .
Zu einer Lösung aus 225 mg (1,0 mMol) II (Rg=Acetyl) in 10 ml trockenem Benzol gibt man 90 mg (1,03 mMol) n-Pentyl-
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amin in 5 ml trockenem Benzol. Nach 1 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; man erhält 280 mg (Ausbeute 90%) der Titelverbindung als Ul.
IR (rein): 3350, 1770, 1750, 1650, 1560 cm"1; [α]*5 = -16,4 (C=1,83%, Chloroform);
Analyse für c<i5H24N2°5
berechnet: C 57,67% H 7,74% N 8,97%
gefunden : 57,25 7,62 8,62.
Beispiel 18
Herstellung von III (B = -X-R*; X «NH; R* = n-Pentyl; Wasserstoff)
Zu einer Lösung aus 280 mg (0,9 mHol) III X=NH; Rjsn-Pentyl; Rg=Acetyl) in 10 ml Methanol gibt man 50 mg Kaliumcarbonat. Nach 15 min werden 76 mg Citronensäure zugefügt und der größte Teil des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Salzlösung verdünnt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Das Reaktionsgemisch wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 195 mg (80%) der Titelverbindung; Fp. 136 bis 1380C. [a]jp = .7,6 (c=1,O46%, Äthanol)
Analyse für ^\-^22^·^ι^
berechnet: C 57,76% H 8,20% N 10,36%
gefunden : 57,80 8,33 10,18.
Beispiel 19
Herstellung von III (B = -X-R,; X = NH; R* = n-Pentyl; Tetrahydropvr«nr2-yl)
Zu einer Lösung aus 4 g (14,8 mMol) III X=NH; Rjsn-Pentyl; !^Wasserstoff) und 7,5 g (Überschuß) Di-
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hydropyran in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung aus 50 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure. Nach 4 h wird die Lösung in eine Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wird dann zweimal mit Dichlormethan ex» trahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO^ getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand (6g) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel gereinigt; man erhält 4,2 g der Titelverbindung, Fp. 117°C (kristallisiert aus Äther). Analyse für C^8H30N2O5
berechnet: C 60,99* H 8,53% N 7,90% gefunden : 60,80 8,61 7,82.
Beispiel 20
Umwandlung von III (B = -X-R,; X = NH; R3 » n-Pentyl; Rg β Tetrahydropyran-2-yl) in das entsprechende Lactol
Zu einer gerührten Lösung aus 0,5 g (1 »85 mMol) III (Bs-X-R3; XsNH; Rym-Pentyl; Rg=Tetrahydropyran-2-yl) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -780C gibt man eine Lösung aus 12 ml (70% in Benzol) Natrium-bis-methoxyäthoxy-aluminiumhydrid, verdünnt mit 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, tropfenweise hinzu, wobei die Temperatur unter -700C gehalten wird.
Nach 4 h werden 7 ml Methanol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei -780C zur Entfernung von Überschüssigem Reduktionsmittel zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in eine Natrium-kaliumtartratlösung gegossen und die wäßrige Phase wird zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSOj. getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt; man erhält 0,5 g Lactol.
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- 2k -
Dieses Material ist instabil und kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
IR (rein): 3330, 1650, 1560 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9 (M),
4,3-5,1 (M), 5,44 (T, J=6 Hz),
5,4-5,7 (M).
Beispiel 21
Herstellung von I(a) (B = -X-R^; X = NH; R1R2 = Wasserstoff; R1 = Tetrahydropyran-2-yl; R, = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
0,7 g (55#ige Dispersion in öl, 17,9 mMol) Natriumhydrid werden 2 h bei 70°C mit 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 4,5 g (10,1 mMol) (4-Carboxy-butyl)-triphenyl-phosphoniumbromid portionsweise zugegeben. Nach 15 min werden 0,5 g des Lactols von Beispiel 20 in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei Zimmertemperatur zugefügt. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Wasser gegossen und zweimal zur Entfernung der neutralen Verbindungen mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann mit Natriumdihydrogenphosphat angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird 1 h in Äthylacetat stehengelassen und dann wird das feste (4-Carboxybutyl)-diphenylphosphinoxid abfiltriert. Die Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand (0,6 g) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt.
Elution mit Äther ergibt 430 mg (76#) der Titelverbindung, Fp. 85°C (aus Äther kristallisiert).
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Analyse für C23H40N2O6
berechnet: C 62,7096 H 9,1596 N 6,3696 gefunden : 62,84 9,19 6,32.
Beispiel 22
Herstellung von I(b) (B =-X-R3; X = NH; R1 » Tetrahydropyran-2-yl; R2 » Wasserstoff; R, = n-Pentyl; A » CiS-CH=CH-)
Zu einer gerührten Lösung aus 0,44 ml wasserfreiem Pyridln in 7 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man 0,273 g wasserfreies Chromtrioxid. Nach 15 min wird tropfenweise eine Lösung aus 100 mg I(a) (Ba-X-R,; XsNH; R^«Wasserstoff; R1= Tetrahydropyran-2-yl; Rysn-Pentyl; A=CiS-CH=CH-) in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Nach 1 h werden 80 ml Äthylacetat zugefügt und die entstehende Aufschlämmung wird Cellte filtriert.
Die Losung wird dann zweimal mit Wasser gewaschen, über HgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand (120 mg) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt und mit Äther eluiert; man erhält 60 mg, Ausbeute 6096.
IR (rein): 3330, 2400, 3500, 1740, I650, 1570 cm"1; NMR (CDCl3),6-Werte: 0,90 (T, J»5,5 Hz), 1,1-2,9 (M), 3,0-4,5
(M), 4,9-5,8 (M), 7,8-8,8 (M).
Beispiel 23
Herstellung von I(a) (B = -X-R3; X= NH; R,R1 ,R2 = Wasserstoff; R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Eine Lösung aus 100 mg I(a) (Bs-X-R3; X=NH; R,R2= Wasserstoff; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R3=n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 5 ml Aceton und 2 ml 1n HCl wird 3 h bei 400C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann in Salzlösung gegossen und
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- se -
.30·
zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und Über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel gereinigt und mit Äthylacetat eluiert; man erhält 54 mg (Ausbeute 6896).
Analyse für c-j8H32N2°5
berechnet: C 60,65* H 9,05* N 7,86* gefunden : 60,38 8,97 8,01 IR (CDCl3): 3400, 2400, 3500, 1720, 1640, 1570 cm"1;
NHR (CDCl3), S-Werte: 0,90 (T, J«5,5 Hz), 1,1-2,9 (M), 3,0-4,5
(M), 4,16 (D, J*7 Hz), 5,2-5,7 (M),
5,4-7,0 (M).
Beispiel 24
Herstellung von I(b) (B = -X-R3; X = NH; R2 = Wasserstoff; R3 = n-Pentvl: A « cis-CH^CH-) .
Eine Lösung aus 150 mg I(b) (Bs-X-R3; X=NH; R^Tetrahydropyran-2-yl; R^Wasserstoff; R3=n-Pentyl; A=CiS-CH=CH-) in 10 ml Aceton und 4 ml 0,1 η Oxalsäure wird bei 50°C gehalten. Nach 30 h wird das Reaktionsgemisch in Salzlösung gegossen und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (155 mg) wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel gereinigt; man erhält 87 mg (70*) der Titelverbindung.
Analyse für ci8H30N2°5
berechnet: C 60,99* H 8,53* N 7,90*
gefunden : 61,12 8,39 7,79
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IR (CDCl3): 3AOO, 2400-3500, 1750, 1710, 1650, 1560 cm"1; NMR (CDCl3), cT-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,8 (M), 2,9-4,5
(M), 4,7-5,1 (M), 5,3-5,6 (M), 5,6-7,0(M).
Beispiel 25
Herstellung von III (B = -W-R,; W =^CHO-acetyl; R3 = n-Pentyl; R6 = Acetyl)
Eine Lösung aus 6 g 2-Oxa-6-isocyanato-7-acetoxybicyclo[3«3«0]octan-3-on in einem Gemisch aus 20 ml wasserfreiem Benzol und 35 ml Pyridin wird mit 8 g cc-Acetoxyheptansäure am Rückfluß erwärmt. Nach 3 h werden 30 ml des Lösungsmittels abdestilliert, das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger Schwefelsäure, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, Die Titelverbindung wird mit Äthylacetat-Hexan (1:1) eluiert. Nach der Kristallisation aus Äthyläther-Petroläther schmilzt die Verbindung bei 81 bis 830C.
Analyse für C18H27NO7
berechnet: C 58,5296 H 7,3796 N 3,799«
gefunden : 58,66 7,45 3,76
IR (rein): 3300, 1780, 1740, 1670, 1550 cm"1.
Beispiel 26
Herstellung von III (B = -W-R3; W = >CHOH; R3 = n-Pentyl; R6= Wasserstoff)
Eine Lösung aus 18 g (49 mMol) III (Bs-W-R3; W=^CHO-acetyl; R3=n-Pentyl; Rg=Acetyl) in 350 ml Methanol wird 20 min mit 3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 4 g Citronensäure in 50 ml Wasser neutralisiert.
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Nach Verdampfen des Methanols wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung verdünnt iind dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSOr wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert und der Rückstand (12,6 g) wird an Silikagel chromatographiert. Die Titelverbindung wird mit Äthylacetat-Hexan (5:5) eluiert.
Analyse für C14H23NO5
berechnet: C 58,93* H 8,13* N 4,91* gefunden : 58,45 8,23 4,88 IR (rein): 3300-3400, 1770, 1660, 1540 cm"1
NMR (CDCl3-DMSO) ,£-Werte: 0,90 (T , J* 5,5 Hz), 1,1-2,0 (M),
2,0-2,5 (M), 2,5-3,0(M), 3,7-4,3(M), 4,6-4,8 (M), 4,8-5,2(M), 7,29(D).
Beispiel 27
Herstellung von III (B = -W-R3; W =^CH0-tetrahydropyran-2-yl; R3 = n-Pentyl; Rg = Tetrahydropyran-2-yl)
Eine Lösung aus 12,6 g (44 mMol) III (B=-W-R3; W= ^CHOH; R3=n-Pentyl; Rg-Wasserstoff) wird mit 10 ml Dihydropyran und 5o mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 45 min wird das Reaktionsgemisch unter heftigem Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verdünnt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird azeotrop mit Benzol getrocknet» Die Titelverbindung wird an einer Silikagelsäule chromatographiert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Hexan eluiert.
Analyse für C24H39NO7
berechnet: C 63,55* H 8,67* N 3,09* gefunden : 63,08 8,80 2,90 IR (rein): 3300, 1770, I66O, 1560 cm"1;
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NMR (CDCl3),6-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,0 (M), 2,1-2,4
(M), 2,8-3,2 (M), 3,4-4,4 (M), 4,5-5,4(M), 6,3-7,2 (M).
B e i a Pi el 28
Umwandlung von III (B = -W-R,; W = ^CHO-tetrahydropyran-2-yl; R, s n-Pentyl; Rg = Tetrahydropyran-2-yl) in das entsprechende Lactol
Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung aus 19 g Lacton III (Ba-W-R,; We^CHO-tetrahydropyran-2-yl; R,=n-Pentyl; Rg= Tetrahydropyran-2-yl) in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise eine Lösung aus 120 ml (70tfige Benzollösung) Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 4 h wird der Überschuß an Reduktionsmittel vorsichtig durch Zugabe von Methanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,1 g einer 1 M Lösung aus Natriumeitrat verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert; man erhält 19 g der Titelverbindung.
Analyse für C24H41NO7
berechnet: C 63,2756 H 9,07* N 3,0796 gefunden : 63,15 9,11 3,02
IR (rein): 3350-3450, 1670, 1540 cm"1;
NMR (CDCl3),<£-Werte: 0,89 (T), 1,1-2,9 (M), 3,3-4,4 (M),
4,5-5,0 (M), 5,5-5,8 (M), 6,4-7,4 (M).
Beispiel 29
Herstellung von I(a) (B = -W-R3; W =^CH0-tetrahydropyran-2-yl; R,R2 = Wasserstoff; R^ = Tetrahydropyran-2-yl; R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
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Zu einer mit wasserfreiem Hexan gewaschenen Suspension aus 30,15 g (628 mMol) Natriumhydrid gibt man 280 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid und erhitzt das Reaktionsgemisch 60 min auf 700C. Die Dimethylsulfoxidanionlösung wird auf 200C gekühlt und mit 152 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid behandelt. Zu der entstehenden Lösung gibt man 19 g Lactol von Beispiel 28 in 25 ml Dimethylsulfoxid.
Nach 3stündigem Rühren bei 260C wird das Reaktionsgemisch mit 1 1 kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 500 ml Äthylacetat zur Entfernung neutraler Verbindungen extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit gesättigter NaH2PO^- lösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum auf 300 ml konzentriert. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum konzentriert; man erhält 16 g der Titelverbindung. Die Verbindung wird durch Chromatographie an 300 g Slllkagel unter Verwendung von Äthyläther als Eluierdungsmittel gereinigt.
Analyse für
berechnet: C 64,54# H 9,15% N 2,609ε gefunden : 64,78 9,21 2,56
IR (rein):33OO, 2400-3500, 1730, 1660, 1540 cn"1; NMR (CDCl3), S-Werte: 0,89 (T, J»5,5 Hz), 1,1-2,5 (M), 3,2-4,3
(M), 4,4-5,0 (M), 5,1-6,0 (M), 6,3-7,1(M)
Beispiel 30
Herstellung von I(a) (B = -W-R^; W » ^CHOH; R^1 ,R2 = Wasserstoff; R, = n-Pentyl; A = cis-CHeCH-)
Zu einer Lösung aus 2 g der Verbindung von Beispiel 29 in 20 ml Aceton gibt man 10 ml 1 η Chlorwasserstoff säure. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 500C gehalten. Nach Verdün-
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nung mit Salzlösung wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^ wird das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie ergibt zwei Produkte in gleicher Menge (300 mg). Die beiden Verbindungen sind in der 15-Stellung diastereoisomer. Analyse für C1QH53NOg (die weniger polare Verbindung) berechnet: C 61,4396 H 8,9596 N 3,7796 gefunden : 61,00 9,00 3,72
[cc]25 = +4,4 (C=1,1296, Äthanol);
Analyse für ci9H33NOg (die mehr polare Verbindung) berechnet: C 61,4396 H 8,9596 N 3,7796 gefunden : 61,20 9,05 3,82
[cc]25 = +29,3 (C=1,O496, Äthanol)
Die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich:
IR (CDCl3): 3450, 2400-3600, 1730, 1655, 1530 cm"1; NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,6 (M), 3,4-4,3
(M), 5,1-5,9 (M), 7,1-7,4 (M).
Beispiel 31 Herstellung von I(b) (B = -W-R3; W = ^CH0-tetrahydropyran-2-yl; R1 = Tetrahydropyran-2-yl; R2 = Wasserstoff; R3 = n-Pentyl;
A « CiS-CH=CH-) ,
Zu einer Lösung aus 10 g Collins-Reagens in 70 ml wasserfreiem CH2Cl2 gibt man eine Lösung aus 3 g I(a) (Bs-W-R3; W=^CH0-tetrahydropyran-2-yl;, R,R2 = Wasserstoff; R^Tetrahydropyran-2-yl; R3=n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-) in 25 ml wasserfreiem CH2Cl2. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die über MgSO^ getrocknete Lösung wird im Vakuum konzentriert. Das Reaktionsprodukt wird durch Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von Äthyläther
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als Eluierungsmittel gereinigt; man erhält 2,4g der Titelverbindung·
Analyse für C25H47NO8
berechnet: C 64,77* H 8,81# N 2,61# gefunden : 64,82 8,85 2,55 IR (rein): 3300, 2500-3500, 1750, 1730, 1660, 1540 cm"1; NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9 (M),
3,2-4,7(M), 5,2-5,5(M), 6,5-7,3(M),
7,4-8,0(M).
Beispiel 32
Herstellung von I(b) (B = -W-R,; W =>CHOH; R1 ,R2 = Wasserstoff; R* = n-Pentyl; A = cis-CHeCH-)
Zu einer Lösung aus 1,98 g I(b) (Bs-W-R3; W=>CHO-tetrahydropyran-2-yl; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R^sWasserstoff; R,=n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 30 ml Aceton gibt man eine Lösung aus 15 ml 0,1η Oxalsäure und hält das Reaktionsgemisch 3 h bei 500C. Die Acetonlösung wird mit Salzlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird an einer mit Säure gewaschenen Silikagelsäule unter Verwendung von Äthyläther-Hexan (8:2) als Eluierungsmittel . chromatographlert; man erhält zwei diastereoisomere Verbindungen in der 15-Stellung. Die weniger polare Verbindung wird aus Aceton-Petroläther kristallisiert; Pp. 102 bis 103°C.
[<x]j-5 = -70 (C=1,07#, Äthanol).
Die mehr polare Verbindung (TLC) 1st ein Ul mit [«]p = -36,6 (C=O,8796, Chloroform).
Die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich· :
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IR (rein): 3370, 3200, 2400-3500, 1755, 1725, 1655, 1540 cm"1; NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J=5,5 Hz), 1,1-2,9(M), 3,5-4,5
(M), 5,2-5,6(M), 6,0 -7,0(M), 7,1-7,8(M).
Beispiel 33
Herstellung von I(c) (B = -W-R,; W =>CHOH; R2 = Wasserstoff; R, - n-Pentyl; A ■ cis-CHaCH-)
Zu einer Lösung aus 1,5 g Kb) (Ba-W-R3; W=>CHO-tetrahydropyran-2-yl; R1=Tetrahydropyran-2-yl; R2=Wasserstoff; R,«n-Pentyl; A=cis-CH=CH-) in 40 ml Aceton gibt man eine Lösung aus 10 ml 1η Chlorwasserstoffsäure. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei 50°C gehalten.
DieAcetonlösung wird teilweise konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (TLC) (Silikagel; Eluierungsmittel: Cyclohexan Äthylacetat-Essigsäure, 60:40:3) chromatographiert; man erhält zwei diastereoisomere Verbindungen in der 15-Stellung. Die weniger polare Verbindung hat [oc]q = +30 (C=O,9%, Chloroform); die mehr polare Verbindung hat [a]ß a +55*7 (C«0,9796, Chloroform) .
Die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich: IR (rein): 3400, 2400-3600, 1718, 1675, i600(w), 1520 cm"1; NMR (CDCl3),S-Werte: 0,90 (T, J»5,5 Hz), 1,0-2,8(M), 4,0-4,3
(M), 4,6-5,2(M), 5,2-5,7(M), 5,8-6,6(M), 6,3(DD, J=6 Hz), 7,2(D,Js8 Hz), 7,54(DD, J=2 Hz).
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Beispiel 34
Herstellung von I(a) (B * -W-R3; W =-CH0H-(CH2)m-X-; m * 1; X s O; RjR1 ,R2 a Wasserstoff; R3 « p-Fluorphenyl; A=cis-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den in den Beispielen 25 bis 30 beschriebenen Verfahren arbeitet. Der Reaktions teilnehmer 3-(p-Fluorphenoxy)-milchsäure (Fp. 146°C) wird gemäß den in der US-PS 3 699 beschriebenen Verfahren hergestellt. Vor der Umsetzung mit dem Isocyanat wird die Hydroxygruppe des obigen Milchsäurederivats durch Acetylierung geschützt.
Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung, die leicht durch Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (7:3) als Eluierungsmittel abgetrennt werden kann.
Das weniger polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C21H28FNOy
berechnet: C 59,28% H 6,6396 N 3,29% gefunden : 59,71 6,45 3f35 [a]jps 0 (Cs0,67#, Äthanol).
Das mehr polare Isomere hat die folgenden 'Eigenschaften: Analyse für C21H28FNOy
berechnet: C 59,28% H 6,63% N 3,29% gefunden : 59,41 6,55 3,25 [c]g5 « -H7,3 (C«0,52#t Äthanol)
Das mehr polare Isomere kristallisiert aus Äthylacetat-Hexan, Fp. 114°C.
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•3?.
Die IR- und NMR-Spektren für beide Isomeren sind gleich:
IR (rein): 3450, 2400-3550, 1710, 1650, 1540, 1505, 830 cm"1; NMR (CDCl3-DMSO), <£-Werte: 1,3-2,5(M), 3,8-4,5(M), 5,1-5,7(M),
6,88-7,0(M), 7,2-7,4 (D).
Beispiel 35
Herstellung von l(a) (B = -W-R3; W =>CHNHCOO-tert.-butyl; R,R2 s Wasserstoff; R1 » Tetrahydropyran-2-yl; R3 = n-Pentyl; A, a CiS-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on hergestellt, wobei man im wesentlichen nach dem Verfahren der Beispiele 25 bis 29 arbeitet.
Der Reaktionsteilnehmer 2-[N-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino ]-heptansäure (Fp. 740C) wird aus 2-Aminoheptansäure und tert.-Butoxycarbonylazid hergestellt.
Beispiel 36
Herstellung von I(a) (B = -W-R3; W =>CHNH2; Rt1R19R2 » Wasserstoff; R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
0,5 g der Verbindung von Beispiel 35 werden 2 h mit 9O#iger Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssige Säure wird dann eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an einem sulfonierten Polystyrolharz (Amberlite CG-120) gereinigt und dann zuerst mit Wasser und dann mit steigenden Mengen Ammonium in Wasser eluiert; man erhält 280 mg der Titelverbindung.
Diese Verbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung und ist leicht durch TLC abzutrennen (in
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Butanol/Essigsäure/Wasser 4:1:1). Das Gemisch aus den beiden Stereoisomeren hat die folgenden Eigenschaften:
IR (NuJoI): 2300-3550, 1670, 1520-1570 cm"1;
NMR (DMSO), <5-Werte: 0,90(T, J=5,5 Hz), 1,1-1,8(M), 1,8-2,4(M),
3-3,6(M), 3,6-4,1(M), 4,5-5(M), 5,15-5,5(M),
7,7-8,1(M).
Analyse für C19H5^N2O5
berechnet: C 61,5996 H 9,25% N 7,56%
gefunden : 61,78 9,33 7,44.
Beispiel 37
Herstellung von I(a) (B ■ -W-R5; W =£ϊ CHNH2; R,R1 ,R2 « Wasserstoff; R, = n-Pentyl; A « -CH2-CH2-)
400 mg der Verbindung von Beispiel 36, gelöst in 50%igem Äthanol, werden in Anwesenheit von 100 mg 10bigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach 3 h hört die Gasabsorption auf, der Katalysator wird filtriert und das Lösungsmittel wird entfernt; man erhält 400 mg der Titelverbindung.
Diese Verbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung und ist leicht durch TLC (in Butanol/Essigsäure/Wasser 4:1:1) abtrennbar.
Das Gemisch aus den beiden Diastereoisomeren hat die folgenden Eigenschaften:
Analyse für C19H56N2O5
berechnet: C 61,2656 H 9,7496 N 7,5296
gefunden : 61,08 9,61 7,64
IR (NuJoI): 3300, 2300-3600, 1670, 1540-1600 cm"1
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NMR (DMSO), S-Werte: O,9O(T, J=5,5 Hz), 1,05-1,8(M),1,95-2,35
(M), 3,05-3,4(M), 3,6-4,1(M),7,55-7,85(M).
Das mehr polare Isomere hat nach der Kristallisation aus Äthanol die folgenden Eigenschaften:
Fp. 2160C ; [cc]jp =» +13 (C=O,3896, 1n HCl);
Analyse für C
berechnet: C 61,2656 H 9,7496 N 7,5296 gefunden : 61,15 9,86 7,55
Die IR- und NMR-Spektren sind die gleichen wie zuvor angegeben.
Beispiel 38
Herstellung von I(a) (B = -W-R3; W a -CH0H(CH2)m-X-; m = 1; X = O; RjR1 ,R2 = Wasserstoff; R, = 3,4-Dimethylphenyl; A a CiS-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den Verfahren der Beispiele 25 bis 30 arbeitet. Der Reaktionsteilnehmer 3-(3,4-Dimethylphenoxy)-milchsäure (Fp. 1210C) wird nach dem in der US-PS 3 699 097 beschriebenen Verfahren hergestellt. Vor der Umsetzung mit dem Isocyanat wird die Hydroxygruppe des obigen Milchsäurederivats durch Acetylierung geschützt. Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung und ist leicht durch Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Sillkagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan(7:3) als Eluierungsmittel abzutrennen.
Das weniger polare Isomer hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C23H33NO7
berechnet: C 63,4396 H 7,6496 N 3,2296 gefunden : 63,35 7,55 3,20 [cc]jp = +6 (C=196, Äthanol 9596)
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Fp. 93 bis 96°C (aus Äthylacetat-Hexan). Das weniger polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C23H33N07
berechnet; C 63,4396 H 7,64?6 Ν 3,22% gefunden : 63,30 7*79 3,18 [a]jp * +26 (C=1#, Äthanol 95#)
Fp. 1310C (aus Äthylacetat);
die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich:
IR (NuJoI): 3480, 3400, 2300-3500, 1720, 1660, 1620, 1580, 1520 cm"1
NMR (CaXJl3-DMSO), 6-Werte: 1,3-2,7(M), 2,13(S), 2,16(S),
3,7-4,5(M), 4,4-6,1(M), 5,2-5,5(M), 6,49(D), 6,58(S), 6,83(D),7,1-7,4(M)
Beispiel 39
Herstellung von I(a) (B « W-R3; W ■ -CH0H-(CH2)m-X-; a a 1; XsO; R,R1 ,R2 = Wasserstoff; R3 = m-Trifluormethylphenyl; A = cis-CHaCH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3.3.0]octan-3-on hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den Verfahren der Beispiele 25 bis 30 arbeitet. Der Reaktionsteilnehmer 3-(m-Trif luormethylphenoxy)-milchsäure (Fp. 99°C) wird nach dem in der US-PS 3 699 097 beschriebenen Verfahren hergestellt. Vor der Umsetzung mit dem Isocyanat wird die Hydroxygruppe des obigen Milchsäurederivats durch Acetylierung geschützt. Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung, die leicht durch Säulenchromatographie an mit Säure gewaschenem Silikagel unter Verwendung von Äthylacetat-Hexan (7:3) als Eluierungsmittel abgetrennt werden kann.
Das weniger polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften:
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Analyse für C22H28F3NO7
berechnet: C 55,57% H 5,94% N 2,95% gefunden : 55»66 6,01 2,87 *5 * +27 (C=I*, Äthanol)
Das mehr polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C22H28F3NOy
berechnet: C 55,57% H 5,94% N 2,95% gefunden : 55,36 5,88 3,01 [(X]Jp a +11 (C=1%, Äthanol)
Die IR- und NMH-Spektren sind für beide Isomeren gleich: IR (rein): 3300, 2400-3600, 1710, 1650, 1580, 1540 cm"1; NMR (CDCl3-DMSO),S-Werte: 1,2-1,7(M), 3,8-4,7(M), 4,9-5,9(M),
7,0-7,7(M).
Beispiel 40
Herstellung von I(a) (B = W-R3; W ^CH-OCH3; R1R1 ■ Wasserstoff; R2 = Methyl; R3 = n-Pentyl; A = CiS-CH=CH-)
Die Titelverbindung wird aus 2-0xa-6-isocyanato-7-acetoxy-bicyclo[3 >3«0]octjin-3-on hergestellt, wobei man im wesentlichen nach den in den Beispielen 25 bis 30 beschriebenen Verfahren arbeitet. Der Reaktionsteilnehmer 2-Methoxy-heptansäure (Kp. 1000C bei 18 mmHg) wird nach Standardverfahren hergestellt. Die Titelverbindung besteht aus zwei Diastereoisomeren in der 15-Stellung, die leicht durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (99:1) als Eluierungsmittel abgetrennt werden kann.
Das weniger polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für C21H37NOg
berechnet: C 63,13% H 9,33% N 3,50% gefunden : 63,38 9,41 3,41 Fp. 53 bis 550C (aus Äther-Hexan);
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das mehr polare Isomere hat die folgenden Eigenschaften: Analyse für
berechnet: C 63,1356 H 9,33* N 3,50Ji gefunden : 62,78 9,26 3,40 Fp. 75 bis 77°C (aus Xther-Hexan); [a]jp= +67,7 (C=O,945#, Chloroform); die IR- und NMR-Spektren sind für beide Isomeren gleich: IR (rein): 3450, 3300, 1730, 1650, 1550 cm"1;
NMR (CDCl3),S-Werte: 0,88(T), 1,2-2,8(M), 3,4-4,7(M), 3,40(S),
3,67(S), 5,2-5,8(M), 6,74(D).
Arbeitet man nach den zuvor beschriebenen Verfahren,
Struktur des A R R1 «2 B -NH-C6H5
Rings P -CH=CH- H H H -NH-(PXl-C6H4)
(a) -CH=CH- H H H -NH-(m.NO2-C6H4)
(a) -CH=CH- H H H -0- (m. CH3O-C6H4)
(a) -CH=CH- H H H -CHOH-CH2O-(p.CN-C6H4)
(a) -CH=CH- H H H -CH2O-(HuCF3-C6H4)
(b) -CH2-CH2- H H CH3 -CHNH2-(p.TO2-C6H4)
(b) -CH2-CH2- H H H -CHOH-CH2-O-(P .Br-C6H4)
0>) ·—CH=CH- H H H -CHNH2-(0.Cl-C6H4)
(a) —CHp-CHrt— H H H -CHNH2-C6H5
(a) -CH=CH- H H H -CHOH- (m .F-C6H4)
(a) -CH=CH- H H Na -CHOH- (m.F-C6H4)
(a) -CH=CH- H H H -CHOH-C6H5
(D) -CH=CH- H H H
(a)
70«

Claims (11)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in der
der 5-gliedrige Ring P eine der folgenden Gruppen
OR1
(a) " · (b) .CO
darstellt, worin
R und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion, ausgewählt unter niedrig-Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl und Tetrahydropyran-2-yl bedeuten,
A eine Gruppe -CH2-CH2-oder cis-CH=CH- bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
B (a) die Gruppe -X-R, bedeutet, worin X für 0, S oder NH steht und R, für eine geradkettige oder verzweigtkettige
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ORIGINAL INSPECTED
Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-(CH2)n-Gruppe oder eine substituierte FhCUyI-(CHp)n-GrUpPe steht, worin η eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet,
(b) eine Gruppe -W-R, bedeutet, worin R,die obengegebexte Bedeutung besitzt und W für -CH2-1 -CH-, -CH-, -CH- ,
OR4 SR4 NR4R5 -(CH2)m-X-, -CH-(CH2)m-X-, -CH(CH2)n-X- oder -CH-(CH2)m-X steht,
OR4 SR4 NR4R5
worin R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X die oben gegebene Definition besitzt·
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P eine der Strukturen (a), (b) oder (c) besitzt, A die Gruppe -CH2-CH2- oder cis-CH=CH- bedeutet, R und R1 unabhängig voneinander je Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl oder Acetyl bedeuten, R2 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder Methyl bedeutet, B die Gruppe -X-R* oder -W-R, bedeutet, in der X für 0 oder NH steht und W für die Gruppe -CH2-, -CHOH-, -CHOCH,-, -CHNH2-, -CH2-O- oder -CHOH-CH2-O-steht, und R, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die durch Methyl, Brom, Chlor, Fluor, Methoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist, oder eine Dimethylphenylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) oder (b) besitzt, A die Gruppe -CH2-CH2- oder eiS-CH=CH- bedeutet, R und R1 Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation bedeutet, B die Gruppe -W-R, bedeutet, worin W für die Gruppe -CH2-, -CHOH-, CHOCH,-, -CHNH2-, -CH2-O- oder -CHOH-CH2-O-
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steht und R3 für eine n-Pentyl-, Fluorphenyl-, Dimethylphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe steht.
4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH- bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W für die Gruppe -CHOH- und R3 für n-Pentyl stehen.
5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe CiS-CH=CH- bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W für die Gruppe -CHOH-CH2-O- und R3 für p-Fluorphenyl stehen.
6. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH-bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W für die Gruppe -CHOH-CHg-rO- und R3 für 3»4-Dioethylphenyl stehen.
7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH-bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W die Gruppe -CHOH-CH2-O- und R3 m-Trifluormethylphenyl bedeuten.
8. Stärker polares Isomer der Verbindung, worin der Ring P die Struktur (a) besitzt, A die Gruppe cis-CH=CH- bedeutet, R, R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, B die Gruppe -W-R3 bedeutet, in der W die Gruppe -CHOH-CH2-O- und R3 p-Fluorphenyl bedeuten.
709835/0684
9. Verfahren zur Verhinderung des Werfens von Jungen von trächtigen weiblichen Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man den Tieren eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht, worin der Ring P die Struktur (a) oder (b) besitzt, A die Gruppe -CH2-CH2- oder cis-CH»CH- bedeutet, R und R1 Wasserstoff bedeuten, R2 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation bedeutet, B eine Gruppe -W-R, bedeutet, In der W für die Gruppe -CH2-, -CHOH-, CHOCH^-, -CHNH2-, -CH2-O- oder -CHOH-CH2-O- steht und R, für eine n-Pentyl-, Fluorphenyl-, Oimethylphenyl- oder Trifluormethylphenylgruppe steht.
10. Verbindung der Formel
0 pH \ t 2
ι /
:—CHv
K
Re0' . KCO j
in der RgO eine geschützte Hydroxygruppe wie eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy- oder Tetrahydropyran-2-yl-oxygruppe bedeutet.
11. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln eine oder mehrere der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 10 enthält.
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