DE2417996A1

DE2417996A1 - Alkylderivate von prostansaeuren und deren herstellung

Info

Publication number: DE2417996A1
Application number: DE19742417996
Authority: DE
Inventors: Nedumparambil Abraham Abraham; Jehan Framroz Bagli; Tibor Bogri
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1973-04-16
Filing date: 1974-04-11
Publication date: 1975-01-02
Also published as: SU649311A3; FR2225156A1; US3917668A; HU169958B; FR2272974B1; BE813547A; GB1472132A; GB1472133A; IL44303A; IL44303A0; IL53297A0; ES425311A1; AR207008A1; IL53296A0; GB1472131A; ZA741311B; CA1034122A; IE40501B1; IE40501L; FR2272974A1

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 9A17QQR DR.-ING. WOLFRAM BUNTE ' " ^: ^Δ ^H ' ' ^{Ό Ό} ° DR. WERNER KINZEBACH ' !

S-SOOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRASSE 22 · FERNRUP (OBS) 37 ββ S3 · TELKX S21S2OS ISAR O POBTANBCHRIFTl D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43, POBTFACH 7SO

München, den 11. April 1974 M/15 141

AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York, New York 10017, U.S.A.

Alkylderivate von Prostansäuren und deren Herstellung

Kurzer Überblick

Die vorliegende Erfindung betrifft 15- und/oder 16-Alkylderivate von 9·,15-dioxygenierter Prost-13-ensäure, Prosta-4,13-diensäure undPrDsta-5,13diensäure, Niedrigalkylester und Homologe davon, sowie ein Verfahren zur Herstellung . dieser Derivate. Die Verbindungen besitzen hypotensiye, antihypertensive, bronchospasmolytische, Magensäuresekretion hemmende, abtreibende, Östrus synchronisierende und ovulationsregulierende Eigenschaften. Die Verbindungen in-, hibieren.auch die Blutplättchenaggregation und fördern die Disaggregation ,aggregierter Blutplättchen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. 409881/1207

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Gebiet der Erfindung

Die vorliegende 'Erfindung betrifft Prostaglandinderivate. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere 9,15-dioxygenierte Derivate von Prost-13-en-, Prosta-4,13-dien- und Prosta-5,13-diensäurenmit Niedrigalkylsubstituenten, deren Homologe, Zwischenprodukte, die bei deren Herstellung verwendet werden und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Stand der Technik

Prostaglandine (PG) sind natürlich vorkommende C-20 Fettsäuren Das natürliche Prostaglandinmolekül enthält einen Cyclopentankern mit zwei Seitenketten in trans-Konfiguration. Die zugrundeliegende Struktur wird Prostansäure genannt und wird üblicherweise wie folgt dargestellt . · "

COOH

/S it 19

Die Chemie und die pharmakologischen Wirkungen der Prostaglandine sind in jüngerer Zeit Gegenstand mehrerer zusammenfassender Artikel gewesen, z.B. E.W. Horton, Physiol. Rev._t 42., 122 (1969), J.F. Bagli in "Annual Reports in Medicinal Chemistry, I969", CK. Cain, Ed., Academic Press, New York und London, 1970, S 170, und J.E. Pike in »Progress in the Chemistry of Organic Natural Products", Vol. 28, W. Herz, ot. al. Eds., Springer Verlag, New York, 1970, S. 313.

- 2 409881/1207

Die pharmakologisehen Wirkungen, von denen man weiß, daß sie mit den Prostaglandinen verbunden sind, betreffen das Fortpflanzungs-, Kardiovaskulär-, Atmungs-, Gastrointestinal- und Nierensystem.

Wegen des zunehmenden Interesses an diesen natürlichen Produkten hat man in jüngster Zeit auf dem Gebiet der Synthese von Prostaglandinen und ihren analogen Verbindungen ziemlich große Anstrengungen unternommen. Zu diesen Synthesen gehören verschiedene Syntheseverfahren zur Herstellung von 9,15-dioxygenierten Derivaten von Prostancarbonsäure oder Prost-13-encarbonsäure. Beispielsweise wurde die Synthese des ersten j pharmakologisch aktiven 9»15-dioxygenierten Prostancarbonsäurederivates, nämlich der 9 ζ , lS^-Dihydroxyprost-^-encarbonsäure (11-Desoxyprostaglandin F-,) ausführlich von J.F. Bagli, T. Bogri und R. Deghenghi in Tetrahedron Letters, 465 (1966) beschrieben. Eine bedeutende Vereinfachung und j Modifizierung dieses Verfahrens wurde von Bagli und Bogri in j der USA-Patentschrift 3 455 992 beschrieben, wodurch 9 ζ »15^ -Dihydroxyprost-13-en-carbonsäure sowie deren Homologe erhalten werden, vgl. auch Bagli und Bogri, Tetrahedron Letters, 5 (1967),

Weitere Verbesserungen in der Synthese von 9»15-dioxygenierten Derivaten von Prostancarbonsäure wurden von Bagli und Bogri in Tetrahedron Letters, 1639 (1969) und in der Deutschen Offenlegungsschrift 1 953 232 und in der britischen Patentschrift 1 097 533 beschrieben.

; Andere neuere Syntheseverfahren von 9,15-dioxygenierten ! Derivaten sind in der belgischen Patentschrift 766 521, ! von P. Crabbe und A. Guzman, in Tetrahedron Letters, 115

AO 9 881 /H

M/l 5 141 ,

(1972), von M.P.L. Caton, et. al. in Tetrahedron Letters, 773 (1972), CJ. Sih, et. al. Tetrahedron Letters, 2435 (1972), von F.S. Alvere'z, et. al., J. Amer. Chem. Soc, 94, 7823. (1972) von A.F. Kluge, et. al., J. Amer. Chem. Soc, 24 9256 (1972) und von N.A. Abraham, in Tetrahedron Letters, 451_f 1973 beschrieben.

In neuerer Zeit haben Bagli und Bogri ihre Fortschritte ausgedehnt auf die Herstellung von 9»15-dioxygenierten Derivaten von Prostancarbonsäure, einschließlich der Herstellung von g-Oxo-lS-hydroxy-prostancarbonsäurederivaten mit einem Alkylsubstituenten in 15-Stellung, USA-Patentschrift 3 671 570. Diese 15-AlkyIderivate besitzen hypotensive, antihypertensive, bronchospasmolytisehe und Magensäuresekretion hemmende Eigenschaften, ebenso inhibieren sie die Blutplättchen-aggregation und fördern die Disaggregation von aggregierten

Blutplättchen.

! ι

j Es ist erwähnenswert, daß die oben beschriebenen synthetischen 9,15-dioxygenierten Prostancarbonsäurederivate eine Anzahl biologischer Aktivitäten der natürlichen Verbindungen besitzen,

! obgleich ihnen deren 11-Hydroxylsubstituent fehlt.

! Bei der natürlichen Reihe wurde in letzter Zeit die Aufmerksamkeit auf gewisse 1'5-Methyl und 16,16-Dimethyl-Derivate S konzentriert.

von 15-Methyl PGF_2a u*¹«³- 15-Methyl PGE₂-methylestern wurde berichtet, daß sie beim Rhesusaffen umd beim Menschen Schwangerschaft unterbrechen, K.T. Kirton et. al., Ann. N.Y. Acad. Sei., 180, 445 (1971). Weiterhin wurde von 15(R)-Methyl- und 15(S)-Methyl-PGEp berichtet, daß sie die Magensekretion inhibieren, vgl. Medical World News, Oct. 20, 1972, S. 7OM.

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Ebenso wurde von dem löjlö-Dimethyl-PGE^methylester berichtet, daß er Magensäuresekretion wirksam inhibiert, Chemistry and Engineering News, Oct. 16, 1972, S. 12.

Es ist an dieser Stelle erwähnenswert, daß PGE-,, PGE₂, PGF, und PGF_2aden Nachteil haben, daß sie relativ instabil sind, vgl. T.O. Oesterlin et.al., J. Pharm. Sei., 61 \ 186Ϊ (1972_). Z.B. ist gut bekannt, daß die 11-Hydroxygruppe von PGE, und PGE₂ leicht an Dehydratationsreaktionen, sowohl unter basiochoH als auch unter sauren Bedingungen teilnimmt, vgl. S. Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963), E.J. Corey et al., J.Amer. Chem. Soc, 90, 3245 (1968), J.E. Pike et al., J. Org. Chem. 34, 3552 (I969) und "The Prostaglandins, Progresi in Research", S.M.M. Karim, Ed. Wiley-Interscience, New York, 1972, S. 10.

Wie dem Fachmann bekannt ist, muß dieser den natürlichen Ver- ! bindungen eigene Nachteil immer in Betracht gezogen werden, ; wenn man die praktischen Aspekte der Herstellung, Formulierung ; und Lagerung dieser Verbindungen in Betracht zieht. Die erj findungsgemäßen Verbindungen dagegen haben diesen Nachteil : nicht.

Kurz gesagt, wenngleich die 15-alkylierten Derivate sowohl

der 9,15-dioxygeniert'en Derivate von Prostancarbonsäuren, ί nämlich 11-Deoxyprostaglandine, und die 15- und 16-alkyliertenj : Derivate von natürlichen Prostaglandinen beschrieben wurden, j daß sie Wirkungen auf das Gastrointestinalsystem ausüben, und wenngleich von gewissen Methylestern der 15-alkylierten j natürlichen Derivaten berichtet wird, daß sie auf das Fortpflanzungssystem wirken, scheint es, daß die letzteren j Wirkungen nie mit 15- und/oder 16-Alkyl-analogen der j 9 _f 15-dioxygenierten Derivate in Verbindung gebracht wurden. 40 9881/1207

M/15 141 ,

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Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung gewisser stabiler 15-alkylierter und/oder 16-alkylierter Derivate der 9,15-dioxygenierten Derivate von Prostancarbonsäure, die eine unerwartet hohe Aktivität hinsiehtlch der Wirkungen auf das Fortpflanzungssystem haben. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Mittel zur Herbeiführung von Abort und zur Synchronisierung von östrus und ovulationsregulierung bei Lebewesen.

j Zusammenfassung der Erfindung

; Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Ver-

bindungen werden durch die Formel 1 dargestellt

. CH-Z-(CH.) COOR¹

f\

worin m eine ganze Zahl von Null bis zwei bedeutet, η eine ganze Zahl von zwei bis fünf bedeutet, X und Y zusammen Oxo bedeuten, oder X Hydroxy und Y Wasserstoff darstellen, Z den Rest -(CHp)₃-, ,Ci_-S-CH=CH-CH₂- oder CJs-CH₂-CH=CH-

bedeutet, R¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt und

R², R⁵ und R^ jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der

Reste R², B? oder R Niedrigalkyl bedeutet und mindestens einer

der Reste R², R? oder R Wasserstoff bedeutet.

409881/1207 - 6 -

' M/15 141

2Λ17996 ,

Zu den erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen gehören die Verbindungen der Formel 1., worin m die ganze Zahl zwei und η die ganze Zahl drei bedeuten.

Die Verbindungen der Formel 1. werden durch ein Verfahren hergestellt, bei dem das Ausgangsmaterial der Aldehyd der Formel L-CHO (2) ist, worin L die Reste A, B oder C bedeutet:

R⁵OOC

OR

COOR"

m
oder

COOR'

-■j- /ς

worin R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, R einen Rest darstellt, der zum Schutz einer Hydroxygruppe geeignet ist, und Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

! Abhängig von der Art von L des Aldehyds der Formel L-CHO wird das"erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durchgeführt:

Wenn L des Aldehyds der Formel L-CHO den Rest A bedeutet, ! wird der Aldehyd mit einem Wittig-Reagenz der Formel (AIkO)₂POCH₂COCR³R⁴-(CH₂)_nCH₃ behandelt, worin Alk ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel J5 erhält

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- 7 -

L-CH=CHCOCR³R⁴-(CH₂)_nCH₃

3 4

worin L, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die letztgenannte Verbindung der Formel 3_ wird dann mit einem MetaUborhydrid oder einem Niedrigalkylmagnesiumhalogenid behandelt, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel 4 ergibt

L-CH-CH - C - CR³R⁴ - (CH₂J_nCH₃ (4) R⁷O R²

1 " 3 4

j worin L den hierin beschriebenen Rest A bedeutet, R , R

' 7

und η die oben angegebenen Bedeutungen.besitzen, R Wasser-

! 2

j stoff bedeutet und R entsprechend Wasserstoff oder Niedrig-

■ alkyl bedeutet. Gegebenenfalls behandelt man anschließend

, die so erhaltene Verbindung der Formel 4 mit einem Reagenz, S das dafür bekannt ist, daß es die Hydroxygruppe bekannter Verbindungen in eine geschützte Hydroxygruppe umwandelt,

! wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 4 erhält,

2 3 4 ~~

■ worin L den genannten Rest A bedeutet, R , R , R und η

7 ; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen i Rest darstellt, der zum Schutz einer Hydroxygruppe geeignet ; ist.

; Danach behandelt man die Verbindung der Formel 4 mit einem I Malonesterderivat der Formel £

■ COOR⁸

j CHCH₀ - Z - (CH₀) COOR-¹· * 5

I ν 2 ο 2 m *■

! ^x COOR⁰

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1 8
worin R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten und Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base, wodurch die Verbindungen der Formel 4 und £ basisch katalysiert kondensiert werden, wobei sich die entsprechenden Gyclopentanontriester der Formel 6 ergeben,

0 COOR⁸

R³OOC ( Ji

^^^ CH=CH-C- CR³R⁴- (CH,) CH,

O "2 /, C Q

worin m, n, Z, R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R Niedrigalkyl bedeutet und R Wasserstoff oder einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest darstellt, wonach man, wenn R einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest bedeutet, die letztgenannten Cyclopentanontriester der Formel £ mit einem Mittel behandelt, von dem man weiß, daß es die genannte Schutzgruppe entfernt, so daß man die entsprechende Verbindung der Formel 6 erhält, worin R Wasserstoff bedeutet.

Diese Verbindung der Formel jS behandelt man dann mit einer Base in Anwesenheit von Wasser, wobei sich die entsprechende Ketoverbindung der Formel 3. ergibt, worin m, n, Z, R-, R und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten und R Wasserstoff ist, wonach man gegebenenfalls die letztgenannte Verbindung mit einem Niedrigalkanol, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt, um das entsprechende Esterderivat der Formel 1. zu erhalten, worin m, n, Z, R. , R und. R die angegebenen Bedeutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten und R¹ Niedrigalkyl ist. 4 09881/1207

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Alternativ, wenn L des Aldehyds der Formel L-CHO den Rest B bedeutet, behandelt man den Aldehyd mit dem oben genannten Wittig Reagenz der Formel (AIkO)₂P0CH₂C0CR³R⁴-(CH₂)_nCH₃»

worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen be-

3 4

deutet und R , -R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die entsprechende Verbindung der oben genannten Formel 25 erhält, worin L den Rest B, wie vorstehend definiert, bedeutet ui
Bedeutungen besitzen.

definiert, bedeutet und R , R und η die oben angegebenen

Danach behandelt man die Verbindung der Formel 3_ entweder mit einem Metallborhydrid oder mit einem Niedrigalkylmagnesiumhalogenid, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel 4 , wie vorstehend angegeben, ergibt, worin L den vorstehend definierten Rest B bedeutet, R-, R und η die an-

7
gegebenen Bedeutungen besitzen, R Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff bzw. Niedrigalkyl bedeutet, wonach man letztere Verbindung Bedingungen unterwirft, die zur Entfernung des zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rests bei bekannten Verbindungen geeignet sind, wodurch man die entsprechende Ver-

2 3 4 bindung der Formel 1 erhält, worin m, n, Z, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X Hydroxy bedeutet, Y Wasserstoff ist und R Niedrigalkyl bedeutet.

Danach behandelt man gegebenenfalls die letztgenannte Verbindung der Formel !_, worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Oxydationsmittel, damit sich die entsprechende Ketoverbindung der Formel 1 ergibt, worin m, n, Z, R³ und R die angegebenen Bedeutungen besitzen, R¹ und R Niedrigalkyl bedeuten und X und Y zusammen Oxo bedeuten.

Wiederum alternativ behandelt man, falls L.des Aldehyds der Formel L-CHO den Rest C bedeutet, den Aldehyd mit einem Wittig-Reagenz der Formel (AIkO)₉POCHpCOCR³R⁴-(CH₂) CH,,

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M/15141 _ti

worin Alk ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der

3 4

Reste R oder Jl Niedrigalkyl bedeutet, und η die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei man die entsprechende Verbindung der obigen Formel J5 erhält, worin L den Rest C wie

3 4

vorstehend definiert bedeutet, und R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Danach wird die nun vorliegende Ketoverbindung der Formel 2, in ein entsprechendes Ketalderivat, nämlich in die Verbindung der Formel 3, umgewandelt, worin L den Rest D bedeutet

, _Jx^V_s^-'^vn2~ⁱ-~^wli2^/in^C00R

worin Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und j R Niedrigalkyl bedeutet, durch Behandeln dieser Ketoverbindung mit Äthylenglycol in Gegenwart eines Säurekatalysators.

' Das Ketalderivat der Formel J5 behandelt man dann mit einem Metalborhydrid, wobei sich die entsprechende Verbindung der i obigen Formel 4 ergibt, worin L den Rest D bedeutet, R , R^

2 ! und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R Wasser-

^: 7

; stoff und R Wasserstoff bedeuten, wonach man die letztge- ; nannte Verbindung in Anwesenheit von Wasser mit einer Säure

ι behandelt, um die entsprechende Verbindung der Formel 1 zu ; erhalten.

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Danach wird gegebenenfalls die vorgenannte Esterverbindung der Formel 1., worin R Niedrigalkyl bedeutet, die durch irgend eine der Ausführungsformen des oben genannten Verfahrens erhalten worden ist, in die entsprechende freie Säure, eine Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff-bedeutet, durch Behandeln mit einer Base in Anwesenheit von Wasser umgewandelt.

Auf.gleiche Weise wird gegebenenfalls die vorgenannte Ketoverbindung der Formel 1, worin X und Y zusammen Oxo bedeuten, die durch irgend eine der Ausführungsformen des vorgenannten Verfahrens erhalten worden ist, mit einem Borhydridkomplex behandelt, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel 1 ergibt, worin X Hydroxy und Y Wasserstoff bedeuten.

Details der Erfindung:

Das Nummerierungssystem, das nachstehend bei den erfindungs j gemäßen Verbindungen verwendet wird, beruht auf dem &r j pentyl-(niedrig)-alkansäurekern·

j Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung ist, daß das hierin beschriebene Verfahren zu den Verbindungen der Formel 1. j führt, bei denen die zwei Seitenketten in trans-Konfiguration stehen, was für die natürlichen Prostaglandine charakteristisch ^: ist. Ebenso wie die natürlichen Prostaglandine hat eine j Doppelbindung in der Säureseitenkette der erfindungsgemäßen ! Prostaglandine die cis-Konfiguration und die Doppelbindung j' in der Seitenkette, die die Hydroxygruppe trägt, hat die trans-Konfiguration.

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Ungeachtet der vorstehenden Ausführungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome* besitzen, in Form verschiedener stereochemischer Isomeren vorliegen. Insbesondere werden die Verbindungen als eine Mischung von Racematen hergestellt. Diese Mischungen ergeben sich aus den asymmetrischen Zentren, die eine Hydroxylgruppe tragen und können in geeigneten Stufen durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren, wie nachstehend beispielsweise beschrieben, in die reinen Racemate aufgetrennt werden.' Gegebenenfalls können die Racemate, ebenfalls durch bekannte Verfahren in Enantiomorphe aufgetrennt werden. Solche Racemate und Enantiomorphe. . fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten zeichnerischen Darstellungen sollen ebenfalls so verstanden werden, daß sie solche Racemate und Enantiomorphe . einschließen. Beispielsweise verwendet man die gepunktete Linie in Formel 1» die die Säureseitenkette mit dem Cyclopentanring verbindet, und die feste Linie, die die Seitenkette, die die Hydroxygruppe trägt mit dem Cyclopentanring verbindet, zur Veranschaulichung der trans-Beziehung dieser beiden Seitenketten, dies soll nicht so vorstanden werden, daß sie die Verbindungen auf ein Enantiomorphos beschränken, sondern alle möglichen Enantiomorphen umfassen,die diese trahs-Beziehung aufweisen.

Ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen die pharmazeutisch verträglichen Salze der Säuren der Formel 1.» worin R Wasserstoff bedeutet. Die letzteren Verbindungen werden mit ausgezeichneter Ausbeute in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze umgewandelt, indem man diess letzteren ■ Verbindungen mit der geeigneten anorgnischen öder organischen Base neutralisiert. Die relative Stabilität der Säure erleichtert diese Umwandlung. Die Salze besitzen die gleichen

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Aktivitäten wie die Säure-Stammverbindungen, wenn sie an Lebewesen verabreicht werden, und können auf die gleiche Weise verwendet werden. Geeignete anorganische Basen zur Bildung dieser Salze sind beispielsweise die Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate oder Alkoholate der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Zu geeigneten organischen Basen gehören die folgenden Amine: Mono- Di- und Triniedrigalkylamine, deren Alkylreste bis zu 3 Kohlenstoffatome besitzen, wie Methylamin, Dirnethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Di- und Triäthylamin, Methyläthylamin und dergleichen, Mono- Di- und Tr!alkanolamine, deren Alakanolreste bis zu 3 Kohlenstoff atome enthalten, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, Alkylendiamine, die bis zu 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie Hexamethylendiamin, cyclische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome' enthalten, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und deren

N-Alkyl- und N-Hydroxyalkylderivate, wie N-Methy1-morpholin I und N-(2-Hydroxy-äthyl)-piperidin, sowie Pyridin. Weiterhin J kann man die entsprechenden quaternären Salze erwähnen, wie die Tetraalkyl- (beispielsweise Tetramethyl-), Alkyl-alkanol-(beispielsweise Methyltriäthanol- und Trimethyl-monoäthanol-) und cyclischen Ammoniumsalze, beispielsweise N-Methylpyridinium, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-pyrrolidinium, N, N-Dimethylmo"rpholiiiium, N-Methyl-N- (2-hydroxyäthyl) morpholinium, Ν,Ν-Dimethyl-piperidinium und N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-piperidiniumsalze, die durch eine besonders gute Wasserlöslichkeit gekennzeichnet sind. Im Prinzip jedoch können alle Ammoniumsalze verwendet werden, die physiologisch verträglich sind.

Die Umwandlung in die Salze kann durch eine Vielzahl dem Fachmann bekannter Verfahren durchgeführt werden. Im Fall von anorganischen Salzen beispielsweise bevorzugt man,

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ORIGINAL INSPECTED

die gewählte Säure in Wasser zu lösen, das zumindest eine äquivalente Menge eines Hydroxyds, Carbonats oder Bicarbonate, entsprechend dem gewünschten anorganischen Salz enthält. Vorteilhaft wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan und dergleichen. Beispielsweise ergibt eine derartige Verwendung von Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Eindampfen des Wassers oder Zugeben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittelf mäßiger Polarität, beispielsweise eines Niedrigalkanols oder eines Niedrigalkanons, ergibt das feste anorganische Salz, falüjs diese Form gewünscht wiM.

Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die ausgewählte Säure in einem geeigneten Lösungsmittel von entweder mäßiger oder geringer Polarität, beispielsweise Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Diäthylather und Benzol, gelöst. Mindestens eine äquivalente Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins wird dann zu der Lösung gegeben. Wenn das sich ergebende Salz nicht ausfällt, kann es gewöhnlich durch Zugabe eines mischbaren Verdünndungsmittels niedriger Polarität, beispielsweise Benzol oder Diäthylather, oder durch Eindampfen, in fester Form erhalten werden. Wenn das Amin relativ flüchtig istj kann jeglicher Überschuß leicht durch Eindampfen entfernt werden. Man bevorzugt äquivalente Mengen der weniger flüchtigen Amine.

Salze, worin das Kation quaternäres Ammonium ist, werden hergestellt durch Mischen der ausgewählten Säure mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyds in Wasserlösung, wonach das Wasser verdampft wird.

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/ I I

Mit dem hier verwendeten Begriff "Niedrigalkyl" sind geradkettige Alkylgruppen gemeint, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, und er umfaßt Methyl, Äthyl und Propyl.

Mit dem hier verwendeten Begriff "Borhydrid-Komplex" sind Metallborhydride gemeint und er umfaßt Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid und dergleichen, und Metalltrihydrοcarbylborhydride, einschließlich Lithium-9-alkyl-9-borabicyclo-[3,3,l]-nonylhydrid, worin das Alkyl 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, bevorzugt Lithium-9-tert.-butyl-g-borabicyclo-[3,3,l]-nonylhydrid, hergestellt gemäß dem Verfahren das in der deutschen Offenlegungsschrift 2 207 987 vom 31. August 1972 beschrieben ist, Lithium-diisopinocamphenyl-tert.-butylborhydrid und Lithium-2-thexyl-4,8-dimethyl-2-bor-bicyclo[3,3,1]nonylhydrid, beschrieben von E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc, ££, 1^91 (1971), Lithium-perhydro-^b-borphenaiylhydrid, beschrieben von H.C. Brown und W.C. Dickason, J. Amer. Chem. Soc, <?2, 709 (1970) und dergleichen.

Pharmakologische Standardtests zeigen, daß die Verbindungen der Formel 1 interessante pharmakologische Eigen schäften besitzen. Insbesondere wurde gefunden, daß sie hypotensive, ant!hypertensive, bronchospasmolytische, MagensäureSekretion inhibierende, abtreibende, Östrus synchronisierende und Ovulationsregulierende Eigenschaften besitzen. Deswegen eignen sie sich für die Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen hoher Blutdruck auftritt, für die Behandlung von asthmatischen Zuständen, für die Behandlung von pathologischen Zuständen, bei denen eine übermäßige Sekretion von Magensäure auftritt, wie z. B. bei Ulcus pepticum, bei der Geburten· kontrolle und bei der Paarung von Tieren. Darüber hinaus hemmen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Aggregation von Blutplättchen und fördern die Disaggregation

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! von aggregierten Blutplättchen und sie eignen sich als i Mittel zur Verhütung und Behandlung von Thrombose.

t ·

I Insbesondere, wenn man diese Verbindungen bei einer Modi-

₍ fizierung der Tests zur Bestimmung hypotensiver Wirkungen,

ι beschrieben in "Screening Methods in Pharmacology", Academic

^; Press, New York und London 1965, Seite 146, testet, bei

; Verwendung einer Katze in Urethan-Chloralose-Anaesthesie,

ι und mißt man den mittleren arteriellen Blutdruck vor und j nach intravenöser- Verabreichung der Verbindungen, so zeigt ; sich die Brauchbarkeit der Verbindungen als hypotensive ι Mittel. Beim Test an der renal hypertensiven Ratte, vorbej reitet nach der Methode von A. Grollman, beschrieben in

Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 7_, 102 (1954) und Messung des ι Blutdruckes nach der von H. Kersten, J. Lab. Clin. Med., J52, ; 1090 (1947) beschriebenen Methode, erweisen sie sich als antii hypertensive Mittel geeignet.
i

j Außerdem fand man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Test nach einer Modifizierung der Testmethode, die von A.K. Armitage, et. al. Brit. J. Pharmacol., 16| 59 (1961) ! beschrieben worden ist, Bronchospasmus lindern und als j Bronchospasmolytika brauchbar sind.

; Außerdem fand man, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen J bei der Verabreichung an Ratten, in dem von H. Shay, et. al., , Gastroenterol, 26, 906 (1954) beschriebenen Test, die i Sekretion von Magensäure hemmen und als Mittel zur Inhibierung der Sekretion von Magensäure brauchbar sind.

j Testet man die erfindungsgemäßen Verbindungen .gemäß einer Modifizierung der Testmethode, die von G.V.R. Born, Nature, 927 (1962) beschrieben ist, unter Verwendung des Aggregometers

i von der Bryston Manufacturing Limited, Rexdale, Ontario,

' Kanada, so findet man, daß sie die Aggregation von Blutplättchen hemmen und die Bisaggregation von aggregierten Blutplättchen

409881/1207 · "

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j fördern und als Mittel zur Verhütung und Behandlung von ' Thrombose geeignet sind.

Verwendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen als hypo- ; tensive oder antihypertensive Mittel, als Mittel zur Hemmung ι der Magensäuresekretion warmblütiger Lebewesen, z. B. bei j Katzen oder Ratten, als Mittel zur Verhütung oder Behandlung ' von Thrombose oder als Bronchospasmolytika, alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, so wird ihr Anteil durch ihre Löslichkeit, durch den gewählten ' Verabreichungsvreg und durch die übliche biologische Praxis

bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral ; verabreicht werden, in festen Formen, die Verdünnungsmittel, wie Stärke, Lactose, Saccharose, bestimmte Tonarten und Geschmacks- und Überzugsmittel enthalten. Sie werden jedoch j vorzugsweise parenteral in Form von sterilen Lösungen verabreicht, die auch andere gelöste Bestandteile enthalten können, zum Beispiel so viel Natriumchlorid oder Glukose, daß die Lösung isotonisch ist. Für den Gebrauch als Bronchospasmolytika werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise als Aerosole verabreicht.

Die Dosen der erfindungsgemäßen hypotensiven, antihypertensiven, Magensäuresekretion hemmenden oder bronchospasmolytisehen Mittql oder der Mittel zur Verhütung oder Behandlung von Thrombose schwanken je nach Verabreichungsform und dem zu behandelnden speziellen Patienten. Im allgemeinen beginnt man die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich geringer sind als die j optimale Dosis der Verbindungen. Danach werden die Dosen in j kleinen Stufen erhöht bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Im allgemeinen wendet man die erfindungsgemäßen Verbindungen am liebsten in einer Konzentration an, die im allgemeinen gute Ergebnisse liefert, ohne nachteilige oder störende Nebenwirkungen zu verursachen,

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vorzugsweise in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 10,0 mg pro kg, obgleich, wie oben erwähnt, Variationen vorkommen können. Eine Dosierung im Bereich von etwa 0,5 mg bis etwa 5 mg pro kg wird jedoch am liebsten zur Erzielung guter Ergebnisse angewendet. Verabreicht man .die erfindungsgemaßen Verbindungen als Aerosole, so enthält die zu vernebelnde Flüssigkeit, beispielsweise Wasser,· Äthylalkohol, Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan, vorzugsweise 0,005 bis 0,05 % der Säure oder eines nicht toxischen Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalzes davon oder Ester der Formel 1·

Testet man die erfindungsgemaßen Verbindungen außerdem nach der Methode von A.P. Labhsetwar, Nature, 2J5O, 528 (1971), wobei die Verbindung subkutan,, täglich an gepaarte Hamster am vierten, fünften und sechsten Schwangerschaftstag verabreicht wird, wonach die Tiere am siebten Tag der Schwangerschaft getötet und die Zahl der Aborte bestimmt werden, so zeigt sich, daß die Verbindungen als Abortivmittel wirken.

Beispielsweise ergab sich vollständiger Abort bei allen

! Tieren, wenn die folgenden Verbindungen der Formel 3. nach diesem Verfahren in den nachstehend angegebenen Dosen getestet wurden:

Trans-cis-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure (Beispiel 59), 2,5 mg/kg/Tag, Trans-cis-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-4-heptensäure (Beispiel 59), 2,5 mg/kg/Tag, und Trans,cis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure (Beispiel 75), 0,5 mg/kg/Tag.

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j Die Wirksamkeit der oben genannten ungesättigten Verbindungen

ist besonders bemerkenswert angesichts der Tatsache, daß

! das völlig gesättigte 15-Methyl-Analoge, 2-(3-Hydroxy-3-

! mothyl-octylJ-S-oxocyclopentanheptansäure, das in der vorge-

i nannten USA-Patentschrift 3 671 570 beschrieben ist, bei

■ dem obigen Test bei Dosen geringer als 30 mg/kg/Tag nicht I vollständigen Abort herbeiführt.

: Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen

! brauchbar zum Auslösen von Wehen bei schwangeren Lebewesen

ι zu oder nahe dem Termin. Wenn man die erfindungsgemäßen Ver-

i bindungen als Abortivmittel oder zur Auslösung von Wehen ver-

! wendet, werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion

' in Dosen von 0,01 bis 100 mg/kg pro Minute verabreicht, bis

: man die gewünschte Wirkung erhält.

I Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel 1 brauchbar

i zur Synchronisierung von Östrus und zur Regulierung der . Ovulation bei Lebewesen.

, Es ist oft wünschenswert, bei Haustieren, z. B. Pferden, ! Rindern, Schafen, Schweinen oder Hunden Östrus zu synchroni- ; sieren, um künstliche Befruchtung oder Paarung mit einem : männlichen Tier der gewünschten genetischen Qualität unter optimalen Bedingungen durchführen zu können. Bisher wurde , den Tieren ein ovulationshemmendes Mittel verabreicht, dieses Mittel dann kurz vor dem für die Paarung oder die künstliche Befruchtung vorgesehenen Termin entzogen und dann verließ man sich entweder auf die natürliche Produktion von LH und

■ FSH zur Auslösung von Ovulation und Bewirken von Östrus,

oder man verabreichte Gonadotrophine. Dieses Verfahren war natürlich nich völlig zufriendenstellend, da nur bei einem

i gewissen Anteil der Tiere Ovulation zu einem vorbestimmten Zeitpunkt eintrat, wenn keine Gonadotrophine verabreicht

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: wurden. Andererseits machten die hohen Kosten für Gonado- ; trophine und die bei deren Verabreichung auftretenden Nebenwirkungen dieses Verfahren unbrauchbar. Es ist nun möglich, im wesentlichen vollständige Synchronisation von Ovulation und Östrus zu erreichen, wenn man die Tiere einer Versuchs-

gruppe mit der Verbindung der Formel IL vor der vorherbestimmten Zeitspanne für die Paarung oder künstliche Befruchtung be- : handelt, so daß man innerhalb dieser Zeitspanne Ovulation I und Östrus erhält. Die Dauer der Verzögerung bis nach Ver- ^: abreichen der erfindungsgemäßen Verbindung Ovulation und . östrus eintritt, hängt von der Tierart ab. Beispielsweise bei j Nagetieren, wie Ratten oder Hamstern tritt Ovulation innerhalb j von 18 Stunden nach Verabreichung der Verbindung ein und beim ; Pferd tritt Ovulation innerhalb einer Woche nach Verabreichung ; der Verbindung ein.

I Insbesondere erreicht man die Synchronisation von östrus und

j die Regulierung der Ovulation beim Pferd durch Verabreichen

j der Verbindung der Formel ,JL, entweder auf gut Glück an eine

ι Gruppe von Pferden während des Vorhandenseins von Corpus Luteuir

! (gewöhnlich vom 5. bis 16. Zykltistag) oder zwei bis drei Tage

i vor dem erwarteten Eintreten von Östrus. Beispielsweise

ι wird die Verbindung trans ,cis-7-[2a-Hydroxy-5-(3-hydroxy-

I 3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure durch Intra-

j uterininfusion, subkutan oder intramuskulär in sterilen

; Lösungen verabreicht. Eine Dosierung im Bereich von etwa

: 1 bis 100 mg/1000 Ib (454 kg) , bevorzugt 5 bis 25 mg/1000 Ib

■ (454 kg) wird verwendet und wird als Einzeldosis oder über

: einen Zeitraum von 72 Stunden verteilt verabreicht. Praktisch

j ist zu bevorzugen,, die.Hälfte der Gesamtdosis an zwei aufein-

! anderfolgenden Tagen im Fall der letzteren Verabreichungsform

I zu geben. Bei einer Gruppe von Pferden beispielsweise, die

dieses Medikament am zweiten und dritten Tag vor dem er-

I warteten Östrus erhalten, tritt östrus innerhalb 24 bis 48

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Stunden ein, wonach bei der Mehrzahl der Tiere am vierten bis sechsten Tag danach Ovulation eintritt, wie durch rektale Palpation der Ovarien festgestellt wird.

Bei einer Kontrollgruppe, die keine Medikamente erhielt, war das Eintreten der Ovulation ziemlich unregelmäßig über den dritten bis achten Tag nach Einsetzen des Östrus verteilt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in dem anliegenden Reaktionsschema näher erläutert.

Was die Ausgangsmaterialien anbelangt, die für das obige Verfahren benötigt werden, wurde der Aldehyd der Formel L-CHO, worin L den Rest A bedeutet, worin R Äthyl bedeutet, von D.T. Warner, J. Org. Chem., 24, 1536 (1959) beschrieben. Arbeitet man gemäß dem darin beschriebene! Verfahren zur Herstellung dieses Aldehyds und verwendet die entsprechenden Diniedrigalkylbrommalonate, so erhält man die Aldehyde der Formel L-CHO worin L den Rest A bedeutet, worin R einen anderen Niedrigalkylrest als Äthyl darstellt.

Die Aldehyde der Formel L-CHO, worin L den Rest B oder C bedeutet, erhält man entsprechend dem Verfahren der USA-Patentanmeldung S.N. 259 896 (5.VI.72). Kurz zusammengefaßt werden diese Aüsgangsmaterialien wie folgt hergestellt (in der nachfolgenden Beschreibung besitzen m und Z die gleichen Bedeutungen wie weiter oben angegeben): Ein Niedrlgalkylester von 2-(k/--Carboxy-(CH₂)_m-Z-CH₂)-cyclopent-2-enl-on_r bevorzugt der Methylester, einfach hergestellt durch Behandeln von 2-(^-Carboxy-(CH^)_1n-Z-CH₂)-cyclopent-2-en-l-on (7), siehe unten", mit einem Niedrigalkanol mit 1 bis | 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methanol, und p-Toluolsulfonsäu^e, wird mit Kitromethan in Gegenwart eines Alkalimetallniedrigalkoholates, bevorzugt Natriummethylat, behandelt, wobei sich der

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entsprechende Niedrigalkylester, bevorzugt der Methylester, eines 2-(&r-Carboxy-(CHp) -Z-CH₂)-3-nitroraethylcyclopentan-lons ergibt. Die*1-Ketogruppe der Letzteren wird mit Natriumborhydrid reduziert, wobei sich der entsprechende Niedrigalkylester von 2-((^Carboxy-(CHp)_n,-Z-CHp)-3-nitromethylcyclopentanl-ol, bevorzugt der Methylester, ergibt.

Die letzteren zwei Verbindungen, die 3-Nitromethylcyclopentan-1-on und die S-Nitromethylcyclopentan-l-ol-Derivate werden in die entsprechenden Säureformen durch Behandeln mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallniedrigalkoholat, bevorzugt Natriummethylat, oder einem wässrigen Alkalimetallhydroxyd, bevorzugt Natriumhydroxyd, umgewandelt und die sich ergebende Lösung des Alkalimetallsalzes der entsprechenden Nitronsäure wird zu einer kalten wässrigen Lösung einer anorganischen ■ Säure, bevorzugt verdünnter Schwefelsäure bei einer Temperatur : im Bereich von etwa -10°C und" etwa 25⁰C, bevorzugt um Null ⁰C, . gegeben. Extrahieren der Mischung mit einem mit Wasser nicht

mischbaren Lösungsmittel, bevorzugt Diäthylather, und Ver-. dampfen des Letzteren ergibt den entsprechenden 3-Aldehyd, ; nämlich das gewünschte Ketoaldehyd-Ausgangsmaterial der Formel L-CHO, worin L den Rest C bedeutet, und den ungcGchütztonj Ilydroxyaldehyd, Vorläufer für das gewünschte Ausgangsmaterial ! der Formel L-CHO, worin L den Rest B bedeutet. Der letztere ; Vorläufer wird*danach'in die gewünschten Ausgangsmaterialien der Formel L-CHO umgewandelt, worin L den Rest B bedeutet, ; worin R einen Rest bedeutet, der zum Schutz einer Hydr.oxygruppe geeignet ist, beispielsweise Tetrahydropyran-2-yl (THP), Trimethylsilyl (TMS), Dimethylisopropylsilyl (DMIS) und tert.-Butyl. Diese Umwandlung erfolgt durch Behandeln des Vorläufers mit einem Reagenz, von dem man weiß, daß es wirksam ist zur Umwandlung einer Hydroxygruppe einer bekannten Verbindung in eine geschützte Hydroxygruppe. Solche Reagentien ,sind " z.B. ein Überschuß Dihydropyran und ein saurer Kata-

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lysator, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure bei der THP-Gruppe, Trimethylchlorsilan mit Hexamethyldisilazan bei der TMS-Gruppe, Dimethylisopropylchlorsilan und Diisopropyltetramethyldisilazan bei der DMIS-Gruppe oder Isobutylen bei der tert.-Buty!gruppe.

Der Niedrigalkylester von 2-( ar -Carboxy-(CH₂)_m-Z-CH₂)-cyclopent-2-en-l-on (7), wie oben, wird nach dem folgenden geeigneten Verfahren hergestellt:

+ Br-CH₀-Z-(CH₀)- COOR —>

ix

CH-Z-(CH₀) COOR

10

CH₅-Z-(CH₀) COOR

1 I

! worin 2 und m die zuerst angegebenen Bedeutungen besitzen ι und R¹ Niedrigalkyl bedeutet.

- 24 409881 /1207

M/15141 _% *.

: Bei der ersten Stufe dieses Verfahrens wird 1,3-Cyclohexadion (8) mit einem geeigneten Niedrigalkyl-&/--bromester der Formel i £*in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholate in einem Niedcigj alkanol, bevorzugt Natriummethyiat in Methanol, kondensiert, ! wobei sich das Dion der Formel 10 ergibt.

Die letztere Verbindung wird dann mit tert.-Butylhypochlorit i behandelt wie von G. Buchi und B. Egger, J. Org. Chem., j56, • 2021 (1971) beschrieben, wobei sich das Chlorderivat 11 ergibt. ι Die letztere Behandlung erfolgt bevorzugt unter Stickstoff- ' atmosphäre unter Verwendung von trockenem Chloroform als j Lösungsmittel. Danach wird das Chlorderivat in einem Kohlen- \ wasserstoff-Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, in Anwesenheit

eines Alkalimetallcarbonats, bevorzugt Natriumcarbonat, ; bei Temperaturen, von 100 bis 150⁰C, etwa 5 bis 25 Stunden lang ' behandelt, wobei Ringverengung eintritt, wobei sich de_r ge- ^: wünschte Niedrigalkylester von 2-(^-Carboxy-( CH₂ )_m-Z-CH₂)-

cyclopent-2-en-l-on ("]_) ergibt.

j Die U)- -Bromsäuren und die Niedrigalkyl-/i/--bromester der

I Formel 2.» ^{die zur} Herstellung der Verbindung 2 verwendet

! werden, sind entweder bekannt, beispielsweise 7-Brom-5-

; heptensäure, deren entsprechender Äthylester und verschiedene

; homologe Verbindungen dieser Verbindungen sind in der

belgischen Patentschrift 766 520 beschrieben, oder können

1 mit Standardverfahren hergestellt werden, siehe beispiels-

: weise "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", S. Coffey,

: Ed. Vol. ic, 2nd Ed. S. 201 - 252 und die USA-Patentanmeldung

j SN 238 650,/ (27. III. 72).

ι Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ! der Aldehyd der Formel L-CHO, worin L den Rest A, B oder C I bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet. Dieser Aldehyd 1 wird mit einem Wittig-Reagenz der Formel (AIkO)₂POCH₂COCR³R j , worin Alk ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

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! - 25 -

^M/15m " . . 2V1799B:

•I 3 4

! bedeutet und R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen

besitzen, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, bevorzugt ! Natriumhydrid, und in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Dirnethoxyäthan oder Dimethylformamid, behandelt. ! Ansäuern mit einer wässrigen Säure, bevorzugt, wässriger Essigj säure, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren i Lösungsmittel, bevorzugt Diäthylather, gefolgt von Waschen, j Trocknen und Eindampfen des letzteren ergibt die entsprechende

Verbindung der Formel L-CH=CHCO-CR⁵R⁴-(CH₂)_nCH,. ί

j Die erforderlichen Wittig-Reagentien werden nach dem Verfahren ! von E.J. Corey und G.T. Kwiatkowski, J. Amer. Chem. Soc, 88, j 5654 (1966) unter Verwendung des geeigneten Niedrigalkyli alkanoats und Di-niedrigalkyl-a-lithiomethanphosphonats j hergestellt. /

■ Genauer gesagt erfolgt die Behandlung des Aldehydderivats

• der Formel L-CHO, worin L den Rest A, B oder C bedeutet, j i mit dem aus dem Wittig-Reagenz hergestellten Ylid auf folgende J

S Weise. Eine Lösung des Wittig Reagenzes in etwa 5 bis 10 Teilen ! ■ 1

; eines aprotischen Lösungsmittels, bevorzugt Dimethoxyäthan oder,

j Dimethylformamid, gibt man langsam unter Stickstoff zu einer

¹ gerührten Suspension von ungefähr einem Äquivalent eines

; Alkalimetallhydrids, bevorzugt Natriumhydrid, in ungefähr

■ 150 Teilen des'aprotischen Lösungsmittels und rührt bei Raum- ! temperatur 10 bis 60 Minuten lang, bevorzugt etwa 30 Minuten

! lang, weiter. Zu der sich ergebenden Lösung des entsprechenden

1 Ylids gibt man langsam eine Lösung von ungefähr 3/4 bis

j 1 Äquivalent, bevorzugt etwa 0,85 Äquivalente des Aldehyds

I der Formel L-CHO in etwa 5 bis 10 Teilen, bevorzugt etwa

I 8 Teilen eines aprotischen Lösungsmittels, bevorzugt Dimethoxy-

; äthan. Die Zugabe erfolgt bei 20 bis 100°C, bevorzugt 25 bis

! 65⁰C während einer Zeitdauer von 5 bis 60 Minuten. Ansäuern mit einer wässrigen Säure, bevorzugt wässriger Essigsäure,

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' und anschließende Extraktion mit einem mit Wasser nicht

! mischbaren Lösungsmittel, bevorzugt Diäthyläther, Waschen

' und Trocknen der Extrakte, Eindampfen des Lösungsmittels

I und Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt

i die entsprechende Verbindung der Formel L-CH-= CHCOCR R-

! (CH₂)_n CH,-(3.), worin L den Rest A, B oder C bedeutet und R , R und η die angegebenen Bedeutungen besitzen.

j Bevor man mit dem erfindungsgemäßen Verfahren weiterfährt

■ ist es angebracht, falls L der letztgenannten Verbindung der

j Formel 3, den Rest C bedeutet, die 1-Ketogruppe des Cyclo-

! pentanonrings des Restes C zu schützen. Dieser Schutz erfolgt

j vorteilhaft durch Behandeln der Verbindung der Formel _3_

ι worin L den Rest C bedeutet mit Äthylenglycol in Anwesenheit

j eines sauren Katalysators, beispielsweise ρ-Toluolsulfon-

I säure, Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, in einem inerten

j Lösungsmittel/ beispielsweise Benzol oder Tetrahydrofuran,

ι Auf diese Weise erhält man die entsprechende Verbindung der

i Formel ^, worin L den organischen Rest D, wie vorstehend

! definiert, bedeutet und die geschützte Ketogruppe hat.

An dieser Stelle ist es auch erwähnenswert, daß ein geeignetes Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 3_ gefunden wurde, worin L den Rest A, wie vorstehend definiert bedeutet und R , R und η die zuerst angegebenen Bedeutungen besitzen.Bei diesem letzteren Verfahren wird der Aldehyd der Formel L-CHO, worin L den Rest A bedeutet,

Q Q

mit einem Methylketon der Formel CH^COR ^ worin R^ die Bedeutung CR R -(CH₂)_nCH, hat, worin R , R und η die zuerst angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base behandelt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 12 erhält

L-CH=CH-COR⁹ 12

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- 27 -

welche in diesem Fall die gewünschte Verbindung der Formel 3

3 4 ist, worin L den Rest A bedeutet und R , R und η die zuerst angegebenen Bedeutungen besitzen.

Diese Behandlung des Aldehyds mit dem Keton der Formel

CHCOR erfolgt bevorzugt unter Verwendung einer organischen

3
Base, beispielsweise Piperidin, N-Methylpiperidin oder Ν,Ν-Dimethylpiperazin, wenngleich Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Natriumäthylat und dergleichen alternativ geeignete Basen sind. Gegebenenfalls wird für diese Reaktion ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Äther, Dioxan oder tert.-Butanol, verwendet.

Wenn es auch nicht kritisch ist, so ist es doch angebracht im wesentlichen äquivalente Mengen des Aldehyds und des Ketons für die Reaktion zu verwenden. Zu vorteilhaften Temperaturen und Zeitdauern für diese Reaktion gehören ein Temperaturbereich von 20 bis 10O⁰C, bevorzugt 60 bis 80⁰C und eine Reaktionszeit von zwei bis 30 Stunden.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel J5 worin L den Rest A, B oder D bedeutet, wird nun in die entsprechende Verbindung der Formel 4 umgewandelt, mittels eines der zwei Verfahren, abhängig davon, ob R des Produkts Vasserr stoff oder Niedrigalkyl bedeutet.

Wenn man die Verbindung der Formel 4 erhalten will, worin L

Tx den Rest A, B oder D bedeutet und R Wasserstoff ist, dann behandelt man die Verbindung der Formel ^ worin L den Rest A, B oder D bedeutet, mit einem Metallborhydrid, beispielsweise Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Zinkborhydrid oder bevorzugt Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Tetrahydrofuran, wobei sich¹ die gewünschte Verbindung der Formel 4 als eine Mischung der Epimeren ergibt. Die Epimeren ergeben sich aus dem asymmetrischen

- 28 -

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; Zentrum des Kohlenstoff«* an den der sekundäre Alkohol gebunden

ι ist. Die Epimerenmischung muß in diesem Stadium nicht ge-

I trennt werden. In der Praxis hat es sich als angenehmer

: erwiesen, das Verfahren mit der Epimerenmischung fortzu-

! führen und gegebenenfalls die sich ergebenden· Epimeren von

! Verbindungen der Formel 1 zu trennen.

j Wenn man die Verbindung der Formel 4 erhalten will, worin

2 j L den Rest A oder B bedeutet und R Niedrigalkyl bedeutet ι dann behandelt man die letztgenannte Verbindung der Formel £ : worin L den Rest A oder B bedeutet mit einem Niedrigalkyl-

I magnesiumhalogenid.
j

j Die Zugabe des Niedrigalkylmagnesiumhalogenids zu der letztgenannten Verbindung der Formel ^ erfolgt gemäß den Bedingungen

! der Grignard-Reaktion. Geeignete und praktische Bedingungen

I für diese Zugabe umfassen Äther oder Tetrahydrofuran als

^! Lösungsmittel für die Reaktion, eine Reaktionszeit von 5

j Minuten bis 6 Stunden und eine Reaktionstemperatur von -80

ϊ bis 25⁰C, bevorzugt -70 bis -40⁰C, wenn L der Verbindung der

I Formel J5 den Rest A bedeutet und bevorzugt -20 bis Null ⁰C,

i wenn L der Verbindung der Formel ^5 den Rest B bedeutet.

Ein geeignetes Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verj bindung der Formel 4 worin L den Rest A bedeutet, R Niedrigalkyl ist, R^ Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff oder I Niedrigalkyl darstellt und R⁷ Wasserstoff ist, umfaßt Be-■ handeln des Aldehyds der Formel L-CHO, worin L den Rest A ' bedeutet, mit einem Methylketon der Formel CH₃COR⁹, worin ' R⁹ Niedrigalkyl ist, in Gegenwart einer Base, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel 12 erhält,

L-CH=CH-COR⁹ 12

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wonach man die letztere Verbindung mit einem geeigneten Niedrigalkylmagnesiumhalogenid behandelt, bei dem der Alkylteil die Bedeutung CR³R⁴-(CH₂)_nCH, besitzt, worin R³, R^ und η die zuletzt angegebenen Bedeutungen besitzen. In diesem Fall erfolgt die Behandlung des Aldehyds mit-dem Methylketon nach den gleichen Bedingungen, die vorstehend für die Herstellung der Verbindung der Formel 12 beschrieben sind, worin R⁹ die Bedeutung CR³R -(CH₂J_nCH₃ besitzt. In diesem Fall ist es jedoch vorteilhaft, für die Reaktion überhaupt auf ein inertes Lösungsmittel zu verzichten und einen großen Überschuss des Ketons der Formel CH₃COR⁹, nämlich 10 bis 100 Äquivalente, bevorzugt 20 bis 60 Äquivalente, zu verwenden.

Mit anderen Worten, man kann die Verbindung der Formel auf zwei Arten verwenden, um die Seitenkette, die die Hydroxy- ' gruppe der Verbindung der Formel 1_ enthält, zu erhalten. Wenn R⁹ der Formel 12 die Bedeutung CR³R -(CH₂J_nCH₅ besitzt, ist die Gruppe R der Vorläufer des Kohlenwasserstoffrests

der Seitenkette selbst, und wenn R Niedrigalkyl bedeutet, ist die Gruppe R⁹ der Vorläufer des Alkylsubstituenten an ρ

der Seitenkette, der vorkommt, wenn R der Verbindung der

Formel 1 Niedrigalkyl bedeutet.

j Von diesem Punkt an wird das erfindungsgemäße Verfahren j nach einer der drei folgenden Methoden vervollständigt, abhängig davon, ob L der Verbindung der Formel 4 den Rest A, B oder D bedeutet.

Beim ersten Verfahren, wenn L der Verbindung der Formel 4 den Rest A bedeutet, wird die Cyclopropylverbindung der Formel 4 mit einem Malonesterderivat der Formel £ kondensiert,

CH(COOR⁸ )₂CH₂-Z-

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1 8
¹ worin R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten und Z und m

ι die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer

j Base. Gewünsentenfalls, aber dies ist nicht kritisch, kann

j die Hydroxygruppe der Verbindung der Formel 4 während

j dieser Kondensation geschützt werden. Geeigneter Schutz er-

I folgt durch Umsetzen dieser letztgenannten Verbindung der

J Formel 4 mit dem geeigneten vorgenannten Reagens, wodurch

■ sich eine geschützte Hydroxygruppe ergibt und die ent-

I sprechende Verbindung der Formel 4 entsteht, worin R einen ! Rest bedeutet, der zum Schutz einer Hydroxygruppe geeignet ist, j beispielsweise THP, TMS, DMIS oder tert.-Butyl, siehe oben.

Das vorstehend aufgeführte Malonester-Derivat der Formel j? wird hergestellt, indem man den vorgenannten geeigneten Niedrigalkyl- &/"-bromester der Formel £ mit einem Dialkyl- ! malonat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats in einem

■ Niedrigalkanol kondensiert. Genauer gesagt erfolgt die Kon-

\ donsation bevorzugt durch portionsweises Zugeben des Dialkyl-ί malonats zu einer Lösung von 1 Äquivalent Natriummethylat in Methanol bei einer Temperatur von 10 bis 30⁰C, bevorzugt Raumtemperatur. Nachdem man etwa 10 bis 20 Minuten gerührt : hat, behandelt man die Reaktionsmischung anteilweise mit 1

Äquivalent dem Bromesters der Formel 2., wonach man die Reaktions j mischung 1 bis 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach ver- ! dünnt man die Mischung mit Wasser, extrahiert mit einem mit ^: Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,· bevorzugt Äther, ι wäscht und trocknet den Extrakt und entfernt dann das Lösungsmittel, so ergibt sich ein Rückstand, der nach Reinigen j durch Destillation bei verringertem Druck das gewünschte ; Malonester-Derivat der Formel £ ergibt.

j - 31 -

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Alternativ wird das Malonester-Derivat der Formel £, worin Z die Bedeutung CH_?CH=CH- besitzt, hergestellt, indem man j einen (2-Formyläthyl)-malonsäure-diniedrigalkylester, beispielsj weise (2-Formyläthyl)-malonsäurediäthylester, D.T. Warner und O.A. Moe, J. Amer. Chem. Soc, 70, 3470 (1948), mit einem Triphenylphsphoniumbromid der Formel

P⁺ CH₂- (CH₂ J_1nCOOR¹ Br

ι τ

ι worin R und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,

j in Gegenwart eines Alkalimetallhydris, bevorzugt Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, auf gleiche Weise umsetzt wie vorher für die Behandlung des Aldehyds der Formel L-CHO mit dem Wittig-Reagenz beschrieben. Auf diese Weise erhält man das entsprechende Malonesterderivat der Formel CH(COOR )_OCH_OCH₀CH=

1 TR
CH-(CH₂)_mC00R , worin R , R und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Wenn R der letzteren Verbindung Wasserstoff bedeutet, so wird diese letztere Verbindung in das entsprechende Malonesterderivat der Formel £ umgewandelt durch Behandeln mit einem Niedrigalkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispiel4 weise p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluoridätherat oder trockenem Chlorwasserstoff.

Die benötigten Triphenylphosphoniumbromide der Formel

P⁺ CH₂-(CH₂) ^COOR¹ Br" 3 ·

werden leicht hergestellt, indem man das geeignete ώΛ-Bromacid oder den &>—Bromester der Formel Br-CH₂-(CH₂)_mCOOR, worin

409881/1207" - 32 -

m die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Tripheny!phosphin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Acetonitril, bei 20 bis 100°C, während 12 bis 24 Stunden behandelt und d en Niederschlag sammelt.

Wie bereits erwähnt werden die Cyclopropylverbindung der Formel 4 und das Malonesterderivat der Formel j> einer basenkatalysierten Kondensation unterworfen, wobei sich der Cyclopentanontriester der Formel £5 ergibt. Diese Kondensation erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base, bevorzugt eines Alkalimetallalkoholats, beispielsweise Natriummethylat. Andere geeignete Basen sind Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat und Natriumhydrid. Genauer gesagt wird diese Kondensation leicht durchgeführt, indem man eine Mischung etwa äquimolarer Mengen der Verbindung der Formel 4 und des Triesters der Formel £ bei 80 bis 150°C, bevorzugt 100 bis 140°C, 30 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 3 Stunden, erhitzt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung, neutralisiert mit einer Säure, beispielsweise Essigsäure, und extrahiert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise, Diäthylather. Eindampfen des Extrakts und Reinigen des Rückstandes durch Chromatographie an Silicagel ergibt den Cyclopentanontriester der Formel £5.

Falls die Hydroxygruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt war, entfernt man danach diese Gruppe mit einem Reagenz von dem man weiß des es solche Schutzgruppen entfernt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die basenkatalysierte Kondensation mit einer Verbindung der Formel 4, worin R^ Tetrahydropyran-2-yl bedeutet, und entfernt danach die Tetrahydropyran-2-yl-Schutzgruppe -durch Behandeln des sich ergebenden Cyclopentanontriesters for Formel _6 (r7 _ Tetrahydropyran-2-yl) mit Säure, beispielsweise Chlor-

j Wasserstoffsäure5 wässrige Essigsäure oder bevorzugt j 40988T/1207

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p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser, bevorzugt Methanol-Wasser (9:1). Andere Mittel zur Entfernung der Schutzgruppe werden weiter unten beschrieben.

Der Cyclopentanontriester der Formel £> wird nun mit einem Alkaiimetallhydroxyd in Gegenwart von Wasser behandelt, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel 1 ergibt, worin m, n, Z, R , R und R die zuerst angegebenen Bedeutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten und R Wasserstoff darstelt. Bevorzugt erfolgt diese Reaktion durch Erhitzen einer Mischung des Cyclopentanontriesters mit einem Alkaiimetallhydroxyd, bevorzugt Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,in Gegenwart von Wasser bei Rückflußtemperatur der Mischung währen! einer Zeitdauer von 15 Minuten bis 6 Stunden, bevorzugt etwa 1 bis 3 Stunden. Neutralisation der Reaktionsmischung mit Säure, beispielsweise 2n HCl, Extraktion mi't einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, und anschließendes Aufbereiten des Extrakts ergibt eine epimere Mischung der letztgenannten Verbindung der Formel 1.

Gewünschtenfalls können die Epimeren in diesem Stadium durch Chromatographie an Silicagel getrennt werden.

Danach kann gewünschtenfalls die letztere Verbindung mit I einem Niedrigalkanol, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, ' beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanol, in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder bevorzugt Perchlorsäure, verestert werden, wobei sich die entsprechende Esterverbindung der Formel 1 ergibt, worin m, n, Z, R , R und R die zuerst angegebenen Be- . deutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten und R Niedrigalkyl ist. Wahlweise kann diese Veresterung durch

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- 34 -

j Behandeln dieser letzteren Verbindung mit einem geeigneten ! Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, oder Diazoäthan, j erfolgen.

i Die zweite Methode, die verwendet wird, wenn.L der vorge-

i nannten Verbindung der Formel 4 den Rest B bedeutet, erfolgt

I durch Behandeln dieser Verbindung der Formel 4 mit einem

ί Reagenz, von dem man weiß, daß es einen zum Schutz einer

: Hydroxygruppe geeigneten Rest entfernen kann. Gemäß einer

j bevorzugten Ausführungsform ist L der vorgenannten Verbindung

I der Formel 4 der Rest B worin R den TMS-Rest bedeutet.

I Der TMS-Rest wird entfernt durch Behandeln mit einer Überschuß

j Wasser-Methanol (10:1) während 24 Stunden oder mit Tetrahydro-

I furan-Essigsäure bei Raumtemperatur während 1 bis 2 Stunden.

ι β

! Alternativ, wenn R die Bedeutung DMIS besitzt, wird diese

! Schutzgruppe unter den gleichen Bedingungen entfernt, wie sie

ί zur Entfernung des TMS-Restes verwendet werden.

! Auf diese Weise erhält man die Verbindung der Formel 1, worin

'■234 ~~

m, n, Z, R , R und R die an erster Stelle angegebenen Bedeutungen besitzen, X Hydroxy bedeutet und Y Wasserstoff ist j und R Niedrigalkyl bedeutet. Diese Verbindung erhält man so ' als eine Mischung von Epimeren bezüglich der Hydroxygruppe des ' Cyclopentanrings. Gewünschtenfalls können die Epimeren leicht ' durch Chromatographie getrennt werden.

j Darüber hinaus kann man, gegebenenfalls die letzteren Ver-

i ' ' 2

; bindungen der Formel IL> worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit

einem Oxydationsmittel behandeln, das eine Hydroxyfunktion in die entsprechende Ketofunktion umwandeln kann, wobei sich . die entsprechende Verbindung der Formel 1 ergibt, worin X und j Y zusammen oxo bedeuten. Geeignete Oxydationsmittel sind I Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex, Chromtrioxyd-Schwefelsäure in j Aceton, wobei das erstere bevorzugt ist.

: 409881/1207

- 35 - '

M/15 141 #

~* 2A17996

Das dritte Verfahren, das verwendet wird, wenn L der Verbindung der Formel 4 den Rest D bedeutet und R Wasserstoff bedeutet, arbeitet mit bevorzugter Hydrolyse des Ketals. Die Hydrolyse erfolgt durch Behandeln mit einer Säure in Gegenwart von Wasser, in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Bedingungen für diese Hydrolyse sind die Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure bei einer Temperatur von 25 bis 100 C unter Verwendung von Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder Methanol als Lösungsmittel und einer Reaktionszeit von drei bis 24 Stunden. Bevorzugt wird die Hydrolyse unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran oder einer Mischung von Wasser und Methanol bei Raumtemperatur 12 bis 24 Stunden durchgeführt.

Auf diese Weise erhält man die Verbindung der Formel 1, worin

3 4 ~"

m, n, Z, R und R die an erster Stelle angegebenen Bedeutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten, R Niedrigalkyl ist

2 und R Wasserstoff bedeutet.

Schließlich werden gewünschtenfalls die vorgenannten Verbindungen der Formel 1» worin X und Y zusammen Oxo bedeuten und R Niedrigalkyl ist, durch Behandeln mit einem Borhydrid-Komplex reduziert, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel 1 ergibt, worin X Hydroxy bedeutet und Y Wasserstoff ist. * .

Diese Reduktion wird bevorzugt durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel 1, worin X und Y Oxo bedeuten, mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Tetrahydrofuran, bei Null bis 3O⁰C während 30 Minuten bis zwei Stunden oder mit Lithium-9-tert.-butyl-9-borbicyclo[3,3,l]-nonylhydrid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diglyme-Tetrahydrofuran bei -80 bis Null ⁰C, bevorzugt -80 bis -6O⁰C, während ein bis zwei Stunden behandelt. In diesem Fall erhält man die

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Verbindung der Formel 1, worin X Hydroxy bedeutet und Y Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet als eine Mischung von epimeren C-2 Alkoholen. Diese Mischung trennt man geeignet durch Chromatographie auf Silicagel in die einzelnen C-2 Alkohol-Epimeren.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

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Μ/15141

Beispiel

Dimethyl-3»3-dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat

[(AIkO)₂POCH₂COCR³R^-(CH₂)_nCH_3> worin Alk CH₃ ist, R³ und

R = CH, und η = 3]

Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man 2,2-Dimethylhexansäuremethylester, S.M. McElvain, et. al., J. Amer. Chem. Soc, 7J5, 3987 (1953) gemäß dem Verfahren von E.J. Corey und G.T. Kwiatkowski, J. Amer. Chem. Soc, 88, 5654 (1966) mit Dimethylmethylphosphonat behandelt. Nachstehend ein Beispiel für dieses Verfahren:

Man löst 14,88 g Dimethylmethylphosphonat in 34 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre. Man kühlt die Lösung auf -78⁰C. 7^68 g (52 ml einer 2,3 molaren Lösung* 3 Äquivalente) Butyllithium gibt man sehr langsam während 1 Stunde zu. Man rührt die Mischung 15 Minuten bei -78⁰C. Eine Lösung von 6,32 g 2,2-Dimethylhexansäuremethylester in trockenem Tetrahydrofuran (16 ml) gibt man während 1 Stunde zu der kalten Lösung. Man rührt die Mischung 30 Minuten und läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Äther. Man gibt verdünnte (Io %-ige) Chlorwasserstoffsäure (30 ml) zu und schüttelt die Reaktionsmischung gut. Man trennt die organische Phase ab und wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel. Den Rückstand destilliert man bei verringertem Druck, wobei sich die Titelverbindung ergibt, Kp 110 bis 120°C/0,l mm, V^i¹¹¹ 1700, 1250, 1020 cm"¹.

Ähnlich werden andere Wittig-Reagentien der Formel (AIkO)₂POCH₂COCR³R⁴-(CH₂)_nCH₃, worin Alk ein Alkyl mit oin bis drei Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und η eine ganze Zahl von zwei bis fünf ist, hergestellt, indem man das geeignete Niedrigalkyl-

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M/15141 - \

alkanoat und Diniedrigalkylmethanphosphonat verwendet. Beispielsweise ergibt Behandeln von 2,2-Dipropylpentansäuremethylester mit Dimethylmethylphosphonat 2-0xo-3,3-dipropy1-hexylphosphonat und Behandeln von 2,2-Diäthyloctansäureäthylester mit Diäthylmethylphosphonat ergibt 2-0xo-3,3-diäthylnonylpho sphonat.

B e i s ρ i e 1 2

Dimethyl-2-formylcyclopropan-1,1-dicarboxylat (2, L= Rest A worin R^ =

Arbeitet man nach dem oben genannten Verfahren von D.T. Warner,j das zur Herstellung von Diäthyl-2-formylcyclopropan-1,1-dicarboxylat aus Acrolein verwendet wurde und verwendet man äquivalente Mengen Dimethylbrommalonat und Methanol anstelle von Diäthylbommalonat und Äthanol, so erhält man die Titelverbindung, NMR (CDCl₃) cf 1,9.8 (m, 2H), 2,80 (m, IH), 3,79 (s, 6H), 8,82 (d, J = h Hz, IH).

Ebenso ergibt die Verwendung von Dipropylbro mmalonat und Propanol Dipropyl-2-formylcyclopropan-1,1-dicarboxylat.

Beispiel 3

Diäthyl-trans-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropanj 1,1-dicarboxylat (31 R³ und R⁴ = CH,, η = 3 und L = Rest A worin R"⁵ = C₀H^)

Zu einer Suspension von 50 %-Lgem Natriumhydrid (0,46 g, gewaschen mit Hexan) in Dimethylformamid gibt man eine Lösung von 2,75 g Dimethyl^^-dimethyl^-oxoheptyl-phosphonat, das in Beispiel 1 beschrieben ist, in 15 ml Dimethylformamid während 30 Minuten. Während der Zugabe rührt man die Mischung und kühlt sie in Eiswasser, und dann noch weitere 45 Minuten. Während 20 Minuten gibt man eine Lösung von 2,14 g Diäthyl-

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2-formylcyclopropan-l,1-dicarboxylat in 15 ml Dimethylformamid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 55 bis 60⁰C und rührt 45 Minuten. Dann kühlt man die Mischung in einem Eisbad und gibt Essigsäure zu, um die Mischung im wesentlichen neutral zu machen. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser ( 4 mal das Volumen) und extrahiert den sich ergebenden öligen Niederschlag mit Äther. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet (Na₉SO.) und konzentriert. Man löst den Rückstand in 1 : 9 Athylacetat-Benzol und gießt j die Lösung durch eine Säule Silicagel (148 g). Man konzentriert! das Eluat, wobei sich die Titelverbindung ergibt, \Λ ^Ü^m 1725, 1680, 1620 cm"¹, NMR (CDCl,) . <f 0,88 (t, 3H),

max ■ j τ?·}-πτί s

4,27 (4H), 6,5, 6,68 und 7,39 (m, 2H), ) *™^Ά 242 nm (£/ * 7500

j ^- Hifi X. i

Auf gleiche Weise, jedoch unter Ersetzen von Diäthyl-2-formylcyclopropan-1,1-dicarboxylat durch Dimethyl-2-formylcyclopropan-l, 1-dicarboxylat, erhält man Dimethyl-trans-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat, γ ^Film 1728, 1682 cm.
^r max

Auf gleiche Weise jedoch unter Ersetzen von Dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat durch eine äquivalente Menge Dimethyl-3-methyl-2-oxoheptyl-phosphonat, Kp 112 bis 115 C/ 0,2 mm, hergestellt aus 2-Methylhexansäuremethylester oder dem 2-Methyl-hexansäurechlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, erhält man Diäthyl-trans-2-(4-methyl-3-oxo-l-octenyl)-; cyclopropan-1,1-dicarboxylat,

1725, 1680, 1665," 1620 cm"¹, NMR (CDCl,) cT4,19 (q, J = 7, 4H), 6,32 (d; J = 5, 2H).

- 40 -

A09881/1207 ,

M/15141 ,

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von Dimethy1-3,3-dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat durch eine äquivalente Menge Dimethyl-2-oxoheptyl-phosphonat, beschrieben von E.J. Corey, et al., J. Amer. Chem. Soc, £0, 3247 (1968), erhält man Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, Kp. 153 bis 154 °C/0,7 mm.

Auf die gleiche Weise, jedoch unter Ersetzen von Dimethy1-3,3-dimethyl-2-oxoheptylphosphonat durch eine äquivalente Menge Dimethyl-3-äthyl-2-oxohexyl-phosphonat, Dirnethyl-3-propyl-2-oxo-octyl-phosphonat oder Dimethyl-3-äthyl-2-oxononyl-phosphonat erhält man Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-oxo-l-heptenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat, Dirnethyl-trans-2-(3-oxo-4-propyll-nonenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat bzw. Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-oxo-l-decenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 3 und verwendet das geeignete Wittig-Reagenz und den Aldehyd der Formel L-CHO, worin L den Rest A bedeutet, worin"R^ Niedrigalkyl bedeutet, so erhält man andere Verbindungen der Formel J3. Beispiele solcher Verbindungen der Formel ]5 sind in Tabelle I aufgeführt, zusammen mit dem geeigneten Wittig-Reagenz und dem Aldehyd der Formel L-CHO, die zu ihrer Herstellung verwendet wurden.

409881/1207 - 4.1 -

M/15141

ί · I

j i

■' Bei- · Wittig-Reagenz L-CHO Produkt: (unten !

; ^sP^iel (Alk0)₂P0CH₂C0CR³R⁴-(CH₂)_nCH₃ L= Rest A f^*^!" . 1,1-dicarboxylat

AIk R³ R^ η R⁵

CH, H ' H ·2 CH, Dimethyl-trans- ^ ⁵ 2-(3-oxo-l-

heptenyl)

Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-nonenyl)

Dimethyl-trans-2-(3-oxo-l-decenyl)

Diäthyl-trans-2-; (4-methyl-3-oxo-1-heptenyl) '

Dimethyl-trans-2-(4-methyl-3-oxo-_i 1-nonenyl) '

Diäthyl-tr.ans-2-

(4_äthyl-3-oxo-

1-octenyl)

Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-oxo-ldecenyl) ,

Diathy1-trans-2-(3-oxo-4-propyl-1-heptenyl) :

Dimethyl-trana-2-(3-oxo-4-propyl-1-nonenyl; ι

Dipropyl-trans-

2-(4,4-dimethyl-

3-oxo-l-decenyl);

Dipropyl-trans- ^!

2-(4-äthyl-4-

methyl-3-oxo-l-

decenyl)

Dimethyl-trans-2-(4-methyl-3-oxo-4-propyl-lheptenyl)

Diäthyl-trans-2-ί (3-oxo-4,4-di- ι propyl-1-nonenyl)

5	CH₃	H	H	4	C₂H₅
6	CH₃	H	H	UI	CH₃
7	CH₃	CH₃	H	2	C₂H₅
8	CHj	CHj	H	4	CH₃
9	CHj	. ^C2^H5 "	• H	3	C₂H₅-
10	CHj	C₂H₅	H	Ui	CH₃
11	CHj	n-CjHy	H	2	C₂H₅
12	CHj	H-CjH₇	H	4	CH₃
13	C₂H₅	CHj	■cHj	5	Xi-C₃H₇
14	C₂H₅	C₂H₅	CH₃	5	^C₃H₇
15	C₂H₅	H-C₃H₇	CH₃	2	CH₃
16	C₂H₅	Xl-C₃H₇	Xi-C₃H₇ 409881/	4 1207	C₂H₅
			- 42 -	■

' · M/15141

Beispie. 1 17

Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat (4, R² und R⁷ = H, R³ und R⁴ = CH₃, η = 3 und L = Rest A, worin R = C₂H₅)

Natriumborhydrid (0,19 g) gibt man zu einer Lösung von Diäthyl-trans-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat (1,62 g), beschrieben in Beispiel 3, in 2,5 ml Äthanol bei Null bis 5°C. Nach der Zugabe neutralisiert j man die Mischung durch Zugeben von Essigsäure, verdünnt mit ! Äther und wäscht mit Wasser. Man trocknet die Ätherphase ; (NQpSO,) und konzentriert. Man löst den Rückstand in Äthyl- j acetat-Benzol (1 : 9) und gießt die Lösung durch eine Säule Silicagel (50 g). Man konzentriert das Eluat, wobei man die gewünschte Verbindung erhält.¹

V^^m 3500, 1706 cm'¹, NMR (CDCl₃) /2,6 (m, IH), 3,78 (m, 4,21 (q, 4H), 5,28 (q,lH), 5,9 (q, IH).. j

Auf die gleiche Weise, jedoch unter Ersetzen von Diäthyl-trans-j 2-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat i durch eine äquivalente Menge Diäthyl-trans-2-(4-methyl-3-oxol-octenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat, beschrieben in \ Beispiel 3, erhält man Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-methyl-loctenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat, V ZtZ^m 3500 cm" .

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 17 und verwendet die geeignete Verbindung der Formel J5 , so werden andere Verbindungen der Formel 4 (R = H) hergestellt. Beispiele solcher Verbindungen der Formel 4 sind in Tabelle II aufgeführt. In jedem Fall wird für die Verbindung der Formel £, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, das Beispiel angegeben, gemäß dem es hergestellt ist.

4 09881/1207
- 43 -

M/15141

TABELLE II

Bei- Nr. des Beispiels in dem Produkt: (unten genanntes spiel das Ausgangsmaterial der Präfix)-cyclopropan-l,l-Formel 3 ,hergestellt ist dicarboxylat

19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

3 3 3 7 8

10 11 12

13 14 15 16 Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-l-heptenyl)

Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-propyl-l-nonenyl)

Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-1-decenyl;

Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-methyl-l-heptenyl)

Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-4-methyl-l-nonenyl)

Diäthyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-1-octenyl)

Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-1-decenyl) ;

Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-propyl-1-heptenyl)

Dimethy1-trans-2-(3-hydroxy-4-propy1-1-noneny1

Dipropy1-trans-2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-decenyl)

Dipropyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-4-methyl-l-decenyl)

Dimethy1-trans-2-{3-hydroxy-4-methyl-4-propyl-l-heptenyl)

Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4,4-dipropyl-l-nonenyl)

A09881/1207 - 44 -

i M/15141 ^

Beispiel 31

Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat (4, R² = CH₃, R³, R⁴ und R⁷ = H, η = 3 und L = Rest A, worin R^ = C₂Hc)

Eine Lösung des Niedrigalky!magnesiumhalogenide, Methylmagnesiumjodid, hergestellt aus 24,31 g Magnesiumspänen und 157 g Methyljodid in 1000 ml Äther kühlt man auf -70°C. Man gibt 124,2 g Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylate beschrieben in Beispiel 3, in 600 ml Äther langsam zu, wobei man beachtet, daß die Temperatur der Reaktionsmischung -45°C nicht übersteigt. Man rührt die MJ.3chung 75 Minuten in dem Temperaturbereich -50 bis -45⁰C. Man gibt langsam wässrige, gesättigte NH.Cl-Lösung zu, wobei

■ ο

man die Temperatur der Reaktiönsmischung. unterhalb -55 C hält. Man verdünnt die Mischung mit Wasser und extrahiert mit 1500 ml Äther. Die Ätherschicht wäscht man zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung, dann zweimal mit 10 %-igev Natriumthiοsulfatlösung, wieder mit gesättigter NaCl-Lösung, trocknet (Na^SO,) und konzentriert, wobei man ein grünlich gelbes öl erhält. Man löst das Öl in Äthylacetat-Benzol (3 : 17) und gießt durch eine Säule Silicagel. Man konzentriert das Eluat, wobei sich die Titelverbindung ergibt, NMR (CDCl₃) (f 0,88 (t, J= 5, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,13.(q, .2H), 5,14 (2xd, J = 16,8, IH), 5,72 (d, J = 16, IH).

Auf gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von Methylmagnesiumjodid. durch eine äquivalente Menge Äthylmagnesiumchlorid oder Propylmagnesiumbromid erhält man Diäthyl-trans-2-(3-äthy1-3-hydrpxy-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat bzw. Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3-propyl-l-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat.

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat durch eine
äquivalente Menge Diäthyl-trans-2-(4-methyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-^l-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 3, und
unter Verwendung v.on Methylmagnesiumjodid, Äthylmagnesium- j chlorid oder Propylmagnesiumbromid als Niedrigalkylmagnesium- i halogenid, erhält man Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3,4-dimethyl- j

l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, Diäthyl-trans-2- i (3-äthyl-3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-cyclopropan-l,1-di- ! carboxylat bzw. Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-methyl-3-propyl-1-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat.

Arbeitet man gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 und ver- j

wendet das geeignete Niedrigalkylmagnesiumhalognid und die '

geeignete Verbindung der Formel J5, beispielsweise die in den ι

Beispielen 4 bis 12 beschriebenen, dann erhält man andere- Ver- j

bindungen der Formel 4, worin R Niedrigalkyl bedeutet. i

Beispiele solcher Verbindungen der Formel 4 sind in Tabelle III; aufgeführt, zusammen mit dem erforderlichen Niedrigalkylmagnesiumhalogenid und der Verbindung der Formel 25. :

AO 98 8 1 /1207 - 46 -

M/15141	T a b e 1 1	32	4	MX	2417996
	. des Beispiels
	dem das Ausgangs-			e III	Produkt:
Bei- Nr.	material der Formel	33	5	Ni e dri galky1-	(unten genanntes
spiel in	£ hergestellt ist			magnesium-	Präfix) -cyclo-
			halogenid	propan-1,1-dicarb- oxylat
		* Dimethyl-trans-2-(3-
CH^MgJ	hydroxy-3-methyl-l-
	heptenyl)
	Diäthyl-trans-2-(3-
C₂H₅MgBr	äthyl-3-hydroxy-l-
	nonenyl)

10 11 12'

11-C₃H₇MgCl

CH^MgBr

C₂H₅MgCl

11-C₃H₇MgCl

CH₃MgJ

C₂H₅MgCl

n-C

3H₇Mg

Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-3-propyl-1-decenyl)

Diäthyl-trans-2-(3- j hydroxy-3»4-dimethyli-1-heptenyl)

Dimethyl-trans-2-(3-äthyl-3-hydroxy-4-methyl-1-nonenyl)

Diäthyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-3-propyl-1-octenyl)

Dimethyl-trans-2-(4-! äthyl-3-hydroxy-3-methyl-1-decenyl)

Diäthyl-trans-2-(3-äthyl-3-hydroxy-4-propyl-1-heptenyl)

Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-3.4-dipropyl 1-nonenyl)

409881 / 1 - 47 -

ί M/15141 _t _A

Beispiel 41

I Diäthyl-trans-2-.^3- [tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-methyl-l-■ octenyl] -cyclopropan-^l-dicarboxylat . (4, R =CH₅, R^D und R=H, R' = (Tetrahydropyran-2-yl)-oxy, η = 3 und L, = Rest A, worin R = C₂H₅

Eine Lösung von 22,4 g Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3-methyl-loctenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 31, 80 ml Dihydropyran (über Natrium destilliert) und 300 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat läßt man bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen. Nachdem man ein paar ml 10 %-ige Na₂CO-Z-Lösung zugegeben hat, extrahiert man die Mischung mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet (Na₂SO^) und dampft ein. Reinigen des Rückstandes durch Chromatographie auf Silicagel ergibt die gewünschte Verbindung, NMR (CDCl-z) J 0,87 (t, 3H), 2,48 (m, IH)," 4,6 (IH), 5,5 (m, 2H).

Auf gleiche Weise jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge einer der Verbindungen der Formel 4 (R = H), beispielsweise der in den Beispielen 17 bis 40 aufgeführten Verbindungen, anstelle von Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopropan-ljl-dicarboxylat, erhält man die entsprechende Tetrahydropyranyläther-Verbindung der Formel 4 (R = Tetrahydropyranyl), beispielsweise die entsprechenden Tetrahydropyranylätherverbindungen der Beispiele 17 bis 40. Genauer gesagt ergibt auf gleiche Weise Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-methyl-loctenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 17, Diäthyl-trans-2- { 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-4-methyll-octenylj-cyclopropan-ljl-dicarboxylat, Y max ^^5, 1140, 1220 cm"¹.

Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-l-decenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 24, ergibt Dimethyl-trans-2-(4-äthyl-3-[tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-1-decenyl}-cyclopropan-11,1-dicarboxylat. 409881/1207

- 48 -

Beispiel 42

Trimethyl-cis-3-hepten-l,l,7-tricarboxylat (5, R¹ und R⁸ = CH₃, Z = -CH = CHCH₂- und m = 2)

39,6 g Dimethylmalonat gibt man langsam unter Kühlen und Rühren zu einer Lösung von 6,9 g Natrium, gelöst in 100 ml absolutem Methanol und rührt die Mischung 15 Minuten. Man gibt tropfenweise den Bromester der Formel 9_, Methyl-cis-7-brom-5-heptenoat (65,7 g) zu. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß und verdünnt mit Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Äther. Man trocknet die Ätherextrakt (Na₂SO^) und konzentriert. Den Rückstand destilliert man bei verringertem Druck wobei sich die Titelverbindung ergibt, Kp 140 bis 150°C/0,7 mm.

Die Titelverbindung ist auch in der USA-Patentanmeldung SN 238 650 beschrieben.(27.III.1972)

Auf die gleiche Weise jedoch durch Ersetzen von Methyl-cis-7-brom-5-heptenoat durch eine äquivalente Menge Methyl-7-brom-4-heptenoat, Methyl-6-brom-4-hexenoat, Methyl-6-brom-3-hexenoat, Methyl-5-brom-3-pentenoat, Methyl-5-brom-2-pentenoat, Methyl-7-bromheptanoat, Methyl-6-bromhexanoat oder Methyl-5-bromhexanoat erhält man Trimethyl-4-hepten-l,l,7-tricarboxylat, Trimethyl-3-hexen-1,1,6-tricarboxylat, Trime thy 1-4-hexen-l, 1,'6-tricarboxylat¹, Trimethyl-3-penten-1,1,5-tricarboxylat, Trimethyl-4-penten-l,1, 5-tricarboxylat, Trimethyl-heptan-1,i;,7-carboxylat, Trimethylhexan-1,1,6-tricarboxylat und Trimethyl-pentan-1,1,5-tricarboxylat.

Unter Verwendung der entsprechenden Äthyl- oder anderer Niedrigalkylester-analogen der oben angegebenen Methylesterausgangsmaterialien erhält man die entsprechenden Äthyl oder andere Niedrigalkylester der oben angegebenen Methylesterprodukte. 40 9 8 8 1/1207

- 49 -

M/15141 _Cn

Das. folgende Beispiel beschreibt ein Alternatiwerfahren zur I Herstellung der oben genannten δ Triester der Formel V. :

Beispiel 43,

Triäthyl-cis-4-hepten-l,1,7-tricarboxylat (5, R¹ und R⁸ = C₂H₅, Z = -CH₂CH=CH- und m = 2)

Für die folgende Reaktion stellt man Buttersäuretriphenylphosphoniumbromid, F 245 bis 246⁰C her, indem man 100 g Ϋ~-Brombuttersäure mit Triphenylpihosphin in Benzol (650 ml) 16 Stunden bei Rückflußtemperatur behandelt und den sich ergebenden Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert.

19,46 g 50 %-iges Natriumhydrid löst man in 404 ml Dimethylsulfoxyd wobei man unter Stickstoffatmosphäre auf 70 bis 80⁰C erwärmt. Man kühlt die Lösung auf 15 bis 20⁰C. Man gibt eine Lösung von 86,99 g Buttersäuretriphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxyd zu. Man rührt die Mischung 5 Minuten bei der letztgenannten Temperatur und behandelt dann tropfenweise mit 39,7 g (2-Formyläthyl)-malonsäurediäthylester, beschrieben von Warner und Moe, wie oben erwähnt, während 20 Minuten. Man rührt die Mischung 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und kühlt dann (10' bis 20⁰C) und säuert mit 60 ml Essigsäure an. Die Reaktionsmischung (pH = etwa 6) gießt man in 2 1/2 Liter Eiswasser. Nachdem man 2 mal mit Äther extrahiert hat, säuert man die die wässrige Schicht mit konz. Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 an und extrahiert zweimal mit Äther. Man vereinigt die Ätherextrakte und wäscht zweimal mit Wasser, und extrahiert dann dreimal mit 200 ml 10 %-iger Na₂CO₅ Lösung. Die wässrigen Natriumbicarbonatextrakte wäscht man zweimal mit Äther und säuert mit konz. HCl auf pH 5 an. Die saure Lösung extrahiert man zweimal mit Äther. Die Ätherextrakte

409881/12Q7

- 50 -

M/15141 " Ci

wäscht man mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne, wobei man !,l-Diäthyl-cis^-hepten-ljl^-tricarboxylat erhält.

Die letztgenannte Verbindung (21,4 g) in 214 ml absolutem Äthanol erhitzt man mit 0,214 g p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden zum Rückfluß. Nach Kühlen auf Raumtemperatur, behandelt man die Mischung mit 4 ml Pyridin und verdünnt dann mit 750 ml Wasser. Man extrahiert die Mischung mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet (MgSO.) und konzentriert, wobei sich die Titelverbindung ergibt.

Auf die gleiche Weise werden andere ^-Triester der Formel 5., nämlich Triäthyl-4-hexen-l,l,6-tricarboxylat und Triäthyl- ^-penten-ljl^-tricarboxylat hergestellt, indem man Buttersäuretriphenylphosphoniumbromid durch Propionsäuretriphenylphosphoniumbromid bzw. Essigsäuretriphenylphosphoniumbromid ersetzt.

Beispiel 44

Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat (6, m = 2, η = 3, Ζ· = -CH=CHCH₂-, R ,R³,R⁴,R⁵ und R⁸ = CH₃ und R² und R⁷ = H) "

Zu einer Lösung von 1,36 g Trimethyl-cis-3-hepten-l,l,7-tricarboxylat, beschrieben in Beispiel 42, in 3 ml Methanol gibt man eine frisch hergestellte Lösung von Natriummethylat (aus 0,126 g Natrium und 6 ml absolutem Methanol). Man erhitzt die Mischung auf 80⁰C. Eine Lösung von 1,7 g Dimethyl-trans-(4,4-dimethyl-3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxy- lat gibt man allmählich zu der Mischung und rührt die sich

409881/1207

-51'-

M/15141 55.

ergebende Mischung weitere 15 Minuten. Das Methanol wird durch Destillation bei verringertem Druck entfernt. Dann erhitzt man den· Rückstand 45 Minuten auf 100⁰C. Danach kühlt man die Mischung in einem Eisbad und neutralisiert sie mit Essigsäure. Man extrahiert die Mischung mit Äther. Man trocknet den Extrakt (Na^SO,) und konzentriert. Chromatographie des Rückstandes an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1 :4) als Eluant ergibt die Titelverbindung, NMR (CDCl,) /0,88 (3xm, 9H), 3,68 - 3,8 (3xm, 9H), 5,5 (2xm, 4Π)

Beispiel 45

Diäthyl-cis-trans-3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-3-methy1-1-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat (6, m = 2, η = 3, Z = -CH=CHCH₀-, R , R⁵ und R⁸ = C₉H₁-, R = CH,, R·⁵, R^ und R' = H) ·

Zu einer Mischung der Verbindung der Formel 4, Diäthyl-trans-2-(3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-niethyl-l-octenylj-cyclopropan-l,l-dicarboxylat (20,4 g), beschrieben in Beispiel 41, und der Verbindung der Formel £, Triäthyl-cis-3-hepten-l,l,7-tricarboxylat (15,08 g), beschrieben in Beispiel 42, gibt man eine Lösung von 1,27 g Natrium in 50 ml Methanol bei Raumtemperatur·. Das Methanol entfernt man unter leicht verringertem Druck. Man erhitzt den Rückstand 1 Stunde auf 135 bis 140°C während man in dem Reaktionskolben einen leicht verringerten Druck aufrechterhält. Man gibt gesättigte NaCl-Lösung zu und neutralisiert die Mischung mit Essigsäure. Man extrahiert die Mischung mit Äther. Man trocknet den Extrakt (Na₂SO^) und konzentriert. Chromatographie des Rückstandes» an Silicagel [Eluierungsmittel = Äthylacetat-Benzol (1:4)] ergibt eis,trans-3-(6-Carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-methyl-l-octenyl] -2-

409881/1207

- 52 -

M/15141 C\

, pentandicarboxylat, γ· „~. 291 run, £ = 13 400 in Gegenwart ^! der Base (NaOH).

Eine Lösung von 10,5 g der letztgenannten Verbindung in 80 ml Methanol-Wasser (9:1) und 1,0 g p^Toluolsulfonsäuremonohydrat beläßt man 15 Minuten bei Raumtemperatur und neutralisiert dann mit wässriger NaHCO₃. Das Methanol wird eingedampft und nach Zugabe gesättigter NaCl wird die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird getrocknet (Na₂SO^). Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen Rückstand, der nach Reinigen durch Chromatographie an Silicagel die Titelverbindung ergibt, NMR (CDCl₃) cf 0,84 (t, J = 6, 3H), 1,22 (2xm, 6H), 4,16 (m 6H), 5,35 (m, 2H), 5,56 (m, 2H).

Arbeitet man nach den Verfahren gemäß der Beispiele 44 und 45

und verwendet die geeigneten Verbindungen der Formeln 4 und jj> |

als Ausgangsmaterialien, so erhält man andere Cyclopentanon- ;

triester der Formel 6. ;

Beispielsweise ergeben die Verwendung der Verbindung der ; Formel 4, Diäthyl-trans-2-{3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3- ^: methyl-1-octenylJ -cyclopropan-ljl-dicarboxylat, beschrieben '■ in Beispiel 41, und der Verbindung der Formel ]5, Triäthyl- i heptan-ljljT-tricarboxylat, beschrieben in Beispiel 42, bei ! dem Verfahren gemäß Beispiel 45 Diäthyl-trans-3-(6-carboäthoxy-| hexanyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, ^ ^^m 3500, 1725 cm"¹, NMR (CDCl₃) <f 0,88 (t, 3H), 4,17 (m, 6H), 5,64 (m,' 2H), über das Zwischenprodukt Diäthyl-trans-3-(6-carboäthoxyhexanyl)-4-{3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-methyl-l-octenylj-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, >r^th^m 1730 cm"¹.

Auf gleiche Weise ergibt die Verwendung von Diäthyl-trans-2-{3-i(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-4-methyl-l-octenylJ -cyclopropane 1,1-dicarboxylat und., M.ä-Uiyl-jciSp3-hepten-1,1,7-tricarboxylat

- 53 -

M/15141 St₁ 2 A17996

Diäthyl-cis,trans-3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-4-methyl-1-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat,

3500 cm"¹, ^fJ2^H 29^{1 nm} (£= ¹^ 600) in Gegenwart max

der Base (NaOH). .

Auf gleiche Weise ergibt Verwendung von Diäthyl-trans-2-[3- I [(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-methyl-l-octenylj-cyclopyran- j 1,1-dicarboxylat und Triäthyl-cis-4-hepten-l,l,7-tricarboxylat, beschrieben in Beispiel 43, Diäthyl-cis-trans-3-(6-carboäthoxy-_; 3-hexenyl)-4-(3-hydroxy-3-methy1-1-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, NMR (CDCl₃) c/0,89 (t, J = 5, 3H), 1,13 bis ; 1,4 (m, 6H), 2,33 (2H), 4,2 (m, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,65 (m, 2H).;

Weitere Beispiele für Verbindungen der Formel 6 sind in Tabelle III zusammen mit den erforderlichen Ausgangsmaterialien; aufgeführt. Es ist zu bemerken, daß wenn das Verfahren gemäß Beispiel 45 verwendet wird, das erforderliche Ausgangsmaterial der Formel 4 das entsprechende Tetrahydropyran-2-yl-äther-

derivat der Verbindung der Formel 4

ist, der Tetrahydropyran-2-yläther wird hergestellt, indem man gemäß dem in Beispiel 41 beschriebenen Verfahren arbeitot. Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel 5_, nämlich der Triester der Formel 5_ ist in den Beispielen 42 und 43 beschrieben.

409881 / 1 207
- 54 -

M/15141

Tabelle III

; Bei- Nr. d. Beisp. Ausgangsmaterial , spiel in dem das Aus- der Formel !5 gangsmater-ial ^v

der Formel 4 Z beschrieben ist

m R und

Produkt:

(unten genanntes

Präfix)-2-öxo-l,3-cyclopentandicarb- oxylat

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

(CH₂)₃ 2 CH₃

CH=CHCH₂ '

CH₂CH=CH 0 CH₃

(CH₂)₃ 1 C₂H₅

CH=CHCH₀ 2 CH

CH₀CH=CH 1 C₀H₁-

(CH₂)₃ 0 CH

CH=CHCH₀ 1 C_OH_C 2 2

CH₂CH=CH 2 CH₃

(CH₂)₃ 1 ^C₃H₇ 409881/1207

- 55 Dimethyl-trans-3-(6-c arb ome thoxyhoxy1) - 4-(4-äthyl-3-hydroxy-lheptenyl)

Diäthyl-cis-trans-3- j (5-carboäthoxy-2- !

pentenyl) -4- (3-hydroxy·- 4-propyl-1-nonenyl)

Dimethyl-cis,trans-3-(4-carbomethoxy-3-butenyl)-4-(4-äthyl-3-hydroxy-l-decenyl)

Diäthyl-trans-3-(5-carboäthoxypentyl)-4-(3-hydroxy-4-methyl-lheptenyl) j

Dimethyl-cis_ftrans-3- j (6-carbomethoxy-2- ! hexenyl)-4-(3-hydroxy-j 4-methyl-l-nonenyl) ;

Diäthyl-cis,trans-3- j (5-carboäthoxy-3-pentenyl)-4-(4-üthyl- ; 3-hydroxy-l-octonyl) ',

Dimethyl-trans-3-(4-carbomethoxybutyl)-4-(4-äthyl-3-hydroxy-ldecenyl)

Diäthyl-cis,trans-3-(5-carboäthoxy-2-pentenyl)-4-(3-hydroxy-4-propyl-l-heptenyl)

Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbomethoxy-3-hexenyl)-4-(3-hydroxy-4-propyl-l-nonenyl)

Dipropyl-trans-3-(5-carbopropoxypentyl)-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-decenyl)

M/15141

st

Tabelle III

Bei-
! spiel

Nr. d. Beisp. Ausgangsmaterial in dem das Aus- der Formel j5

der Formel 4 beschrieben ist Produkt:

(unten genanntes - Präfix)-2-oxo-1,3-m R-" und cyclopentandlcarb-

oxylat

28

29

30

32

34

35

36 CH=CHCH_? O n-C E₇ Dipropyl-cis,trans-3-

■* ' (4-carbopropoxy-2-

butenyl)-4-(4-äthyl-3-hydroxy-4-methyl-l-

, decenyl)

Dimethyl-cis-trans-3- ^-carbomethoxy-S-pentenyl)-4-(3-hydroxy-4-methyl-4-propyl-lheptenyl)

. CH₀CH=CH...!. CH_:

(CH₂)₃ 2 C₂H₅

(CHp), 2 CH_:

CH=CHCH

CH₂CH=CH O CH₃

(CH₂)₃ C₂H₅

CH=CHCH₂ 2 CH₃

409881/1207

- 56 Diäthyl-trans-3-(6-cartο äthoxyhexyl)-4-(3-hydroxy-4,4-dipropyl-lnonenyl)

Dimethyl-trans-3-(6-carbomethoxyhexyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-lheptenyl)

Diäthyl-cis-trans-3-(5-carboäthoxy-2-pentenyl)-4-(3-äthyl-3-hydroxy-l-nonenyl)

Dimethyl-cis,trans-3-(4-carbomethoxy-3-butenyl)-4-(3-hydroxy-3-propyl-l-decenyl)

Diäthyl-trans-3-(5-carboäthoxyp enty1)-4-(3-hydroxy-3,4-dimethy^.-1-heptenyl)

Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-4-(3-äthy1-3-hydroxy-4-methy1-1-nonenyl)

M/15141

5*

Tabelle III

Dei- Nr. d. Beisp. Ausgangsmaterial

spiel in dem das Aus- der Formel £

gangsmaterial j αΓχο._Αα.Λ/-^.-^Λ«-^,^-

der Formel 4 ZmR und cyclopentandicarb-

Produkt:

(unten genanntes

Präfix)-2-oxo-l,3-

beschrieben ist

oxylat

37

39

40

CH₂CH=CH

(CH₂)₃ 0 CH₃

CH=CHCH₂ 1 C₂H

CH₂CH=CH 2 CH₃ Diäthyl-cis,trans-3-(5-carboäthoxy-3-pentenyl)-4-(4-äthyl-3-hydroxy-3-propyl-loctenyl)

Dimethyl-trans-3-(4-c arb ο me thoxybutyl)-4-(4-äthyl-3-hydroxy-3-methyl-1-decenyl)

Diäthyl-cis,trans-3-(5-carboäthoxy-2-pentenyl)-4-(3-äthyl-3-hydroxv-4-propyl-lheptenyl)

Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbomethoxy-3-hexenyl)-4-(3-hydroxy-3,4-dipropyl-l-nononyl)

409881/1207

- 57 -

Beispiel 68

trans-cis-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxo-cyclo- j

pentyl]-5-heptensäure ^!

(1, m = 2, η = 3, X und Y=O, Z= CH=CHCH₂, R¹, R³ und R⁴ = H j

und R = CEL · !

Der Cyclopentanontriester der Formel 6_, Diäthyl-cis,trans-3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat (11,2 g), beschrieben in
Beispiel-45, wird in einer Lösung von 13,4 g Natriumhydroxyd
in 80 ml Wasser und 110 ml Methanol 1 Stunde zum Rückfluß
erhitzt. Man kühlt die Mischung, stellt den pH mit 2n HCl
auf 5 ein, verdünnt mit gesättigter Natriumchloridlösung und
extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird getrocknet (Na
und konzentriert. Chromatographie an Silicagel ergibt die

Titelverbindung V"???^ 3580, 1740, 1720 cm"¹, NMR (CDCl,) ^!

max j

(f 0,88 (t, J = 5, 3H), 1,28 (s, 3H), 5,3 - 5,75 (m, 4H), 6,3
(2xs, 2H). " .

Arbeitet man gemäß dem Verfahren von Beispiel 68 und verwendet
den geeigneten Cyclopentanontriester der Formel 6, beispielsweise die in den Beispielen 45 bis 67 beschriebenen, so erhält man andere Verbindungen der Formel If worin X und Y
zusammen Oxo bedeuten .und R Wasserstoff bedeutet. ;

Beispielsweise ergibt die Verwendung des Cyclopentanontriestoro , der Formel 6_, Diäthyl-trans-3-(6-carboäthoxyhexanyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, be- j schrieben in Beispiel 45, bei dem Verfahren gemäß Beispiel 68, I trans-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]- · heptansäure, NMR (CDCl₃) <f 0,08 (t, 3H), 5,52 (m, 2H), 6,6 j (breites Singulet, 2H). I

409881/1207 . . \

- 58 -

Auf gleiche Weise ergibt die Verwendung von Diäthyl-cis,trans-3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-2-oxo-1,3-cycloperitandicarboxylat, beschrieben in Beispiel 45, trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-4-raethyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure y ^^m 3450, 1725, 1710 cm"¹. ,

Auf gleiche Weise ergibt die Verwendung von Diäthyl-cis,trans-3-(6-carboäthoxy-3-hexenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, beschrieben in Beispiel 45, trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-i 4-hetensäure, V ^^m 3620, 3000, 1740, 1720 cm"¹,

IDcLjC

NMR (CDCl₃) (f 0,89 (t, J = 5, 3H), 2,4 (4H), 5,4 (m, 2H),

5,65 (m, 2H), 5,9 (breites Singulet, 2H). I

i Auf gleiche Weise ergibt die Verwendung von Dimethyl-cis,trans- I 3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)^4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1- j octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, beschrieben in ; Beispiel 44, trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)- I 5-oxo-cyclopentyl]-5-heptensäure y^Flim 3400 - 3000, 1730, 1710 cm"¹, nmr (CDCl₃) /0,85 (m, 9H), 3,9 (m, IH), 5,42 (m, 2H), 5,68 (m, 2H), 6,75 (breit s, 2H).

Weitere Beispiele solcher Verbindungen der Formel 1 sind in Tabelle IV zusammen mit den erforderlichen Cyclopentanontriester-Ausgangsmaterialien aufgeführt, wobei bei den letztgenannten Verbindungen die Nummer des Beispiels angegeben ist, das deren Herstellung beschreibt.

409881/1207

- 59 -

M/15141

UO

Tabelle IV

Bei- Nr. des Beispiels in dem spiel der Cyclopentanontriester

der Formel 4 hergestellt

ist Produkt

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56 trans-7-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-1-heptenyl)-S-oxocyclopontyl1* heptansäure !

trans,cis-6-[2-(3-Hydroxy-4- ! propyl-l-nonenyl)-5-oxocyclo-*¹ pentyl]-4-hexensäure

trans,cis-5-[2-(4-Äthyl-3- j

hydroxy-l-decenyl)-5-oxocyclor pentylJ-2-pentensäure ι

trans-6-[2-(3-Hydroxy-4-methyl-1-heptenyl)-5-oxocyclopentylJ-hexansäure ;

trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-4- ; methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclo-' pentyl]-5-heptensäure ;

trans,cis-6-[2-(4-Äthyl-3- · hydroxy-l-octenyli-S-oxocyclopentylj-3-hexensäure !

trans-5-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-1-decenyl)-S-oxocyclopentyl]-■ pentansäure !

trans,cis-6-[2-(3-hydroxy-4- \ propyl-1-heptenyl)-5-oxocyclopentyl ]-4-hexensäure

trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-4-propyl-1-nonenyl)-5-oxocyclopentyl] -4-heptensäure

trans-6-[2-(4,4-Dimethyl-3-hydroxy-1-decenyl)-5-oxocyclo pentylJ-hexansäure

trans,cis-5-[2-(4-Äthyl-4-methyl-3-hydroxy-l-decenyl)-5-oxocyclopentyl]-3-pentensäure

409 8 8 1/1207 - 60 -

M/15141

Tabelle IV

Bei- Nr. des Beispiels in dem spiel der Cyclopentanontriester

der Formel 4 hergestellt

ist Produkt

57

58

59

60

61

62

64

65

66

67 trans,cis-6-[2-(4-Methyl-3-hydroxy-4-propyl-l-heptenyl) · 5-oxocyclopentyl]-3-hexensäure

trans-7-[2-(3-Hydroxy-4,4-di-^! propyl-l-nonenyl)-5-oxocyclo-

pentyl]-heptansäure ,

trans-7-C 2-(3-Hydroxy-3-methy1-

l-heptenyl)-5-oxocyclopentylJ-heptansäure

trans,cis-6-[2-(3-Äthyl-3-hydroxy-1-nonenyl)-S-oxocyclopentylj-4-hexensäure j

trans,cis-5-[2-(3-Hydroxy-3-

propyl-l-decenyl)-5-oxocyclo-.

pentyl]-2-pentensäure

trans-6-[2-(3-Hydroxy-3,4-di-, methyl-l-heptenyl)-5-oxocyclo^- pentyl]-hexansäure

trans,cis-7[2-(3-Äthyl-3-hydroxy-4-methyl-l-nonenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-petensäure

trans,cis-6-[2-(4-Äthyl-3-hy-i droxy-3-propyl-l-octenyl)-5- j oxocyclopentyll-S-hexensäuro J

trans-5-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy_r 3-methyl-l-decenyl)-5-oxocyclopentyl]-pentansäure

trans,cis-6-[2-(3-Äthy1-3- ; hydroxy-4-propyl-l-heptenyl)-, 5-oxo cyclopentyl]-4-hexensäure

trans, cis-7- [ 2- (3-Hydroxy-3, 4J-dipropyl-1-nonenyl)-5-oxocyclopentyl]-4-heptensäure

4 0 9 8 81/12 0

- 61 -

M/15141

241799G

Beispiel 91

Methyl-trans,cis-7-[2-(^-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-S-oxocyclopentyll-S-heptenoat (1, m = 2, η = 3, X und Y = O, Z = CH=CHCH₂, R¹, R⁵ und R^ = CH₅ und R² = H).

Die Verbindung der Formel 1, trans,cis-7-[-2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyr)-5-oxocyclopentyl].-5-heptensäure (11,1 g), beschrieben in Beispiel 68, löst man in 44 ml absolutem Methanol, das 2 % Perchlorsäure enthält. Man hält die Lösung 30 Minuton bei Raumtemperatur. Danach neutralisiert man die Mischung mit 10 96-igem NapCO, und konzentriert. Den Rückstand verdünnt man mit Wasser und schüttelt mit Äther. Die Ätherschicht wäscht man mit Wasser, trocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei sich die

Titelverbindung, γ. ^Pilm 3600 - 3400, 1730, 1710 cm"¹ ergibt.

max 1

Die letztere Verbindung ist eine Mischung von Epimeren hinsichtlich des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, an das die Hydroxygruppe gebunden ist, wobei jedes Epimere ein Racemat darstellt, das aus einem d,l-Paar stereocheraischer Isomeren besteht. Chromatographiert man dieses Produkt an_ Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1:4) als Eluierungsmittel, so wird das Produkt in die zwei epimeren Formen getrennt die willkürlich Isomeres A (am wenigsten polares Isomeres) und Isomeres B (am meisten polares Isomeres) genannt werden. Die Polarität wird bestimmt durch die Reihenfolge, in der diese Epimeren eluiert werden.

Isomeres A-. yj^i^m 3470, 1730 cm"¹, NMR (CDCl,) d 0,85 (9H), 3,68 (s, 3H), 3,82 (m, IH), 5,4 - 5,7 (m, 4H), Rf = 0,88 bei Dünnschichtplatten auf Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2 : 3) als mobile Phase.

- 62 -

409881/1207

M/15141'

Isomeres B: γ j^^m 3470, 1730 cm"¹, NMR (CDCl₃) /3,67 (s, 3H),

3,82 (m, IH), 5,41 (m, 2H), 5,66 (m, 2H), Rf = 0,69 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase.

Auf gleiche Weise jedoch unter Verwendung der geeignet ausgewählten Verbindung der Formel 1. und Niedrigalkanol werden andere entsprechende Ester der Formel 1 (R = Niedrigalkyl) hergestellt, beispielsweise die entsprechenden Niedrigalkylester der Produkte der Tabelle IV. Ein genaueres Beispiel, die Wahl von trans-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentylj-heptansäure, beschrieben in Beispiel 68, als die Verbindung der Formel 1. und Methanol als Niedrigalkanol bei dem Verfahren dieses Beispiels ergibt Methyl-trans-7~l2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclppentyl]-heptanoat, ^rnax"^{1 3475}' ¹⁷³° ^οπΓ1' ^ '('^CDC1 ₃) (/0,89 (t, 3H), 3,64 (s, 3Π),

5,61 (m, 2H). !

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure, beschrieben in Beispiel 68, und Methanol Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-, 3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanoat, . \

-1

1738, 1730 cm

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy 4-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure und Methanol Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat,

1732 cm"¹, NMR (CDCl₃) J 3,65 (s, 3H), 5,25 - 5,75 (m,

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy 3-methyl-1-octenyl)-5-oxöcyclopentyl]-4-heptensäure und Äthanol Äthyl-trans,eis-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat, γ ^x~r 1740, 1732 cm'

max

409881/120 7

LH

M/15141'

Beispiel 92

Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-loctenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat (1, m = 2, η = 3, X= OH, Y=H, Z = CH=CHCH₂, R¹, R³ und R⁴ = CH, und R² = H

Eine Lösung von Boran (11 ml einer 1 molaren Lösung) in Tetra-

hydrofuran gibt man zu einer Lösung von 2,99 g Pinen in 8,0 ml trockenem Diglyme bei -10°C (Badtemperatur) in Np-Atmosphäre. Man rührt die Mischung 10 Minuten und kühlt dann j auf -78 C. Zu dieser Mischung gibt man langsam tert.-Butyl- I lithium (5,5 ml, 2,1 molare in Petan), wobei man die Reaktions-i temperatur bei -78°C hält. Nachdem man 10 Minuten gerührt hat j gibt man zu der Mischung eine Lösung von Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-«-octenyl)-5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat, Isomeres B (1,37 g), beschrieben in Beispiel 91, ! in 8,8 ml Diglyme-Tetrahydrofuran (1 : 0,7). Man hält die | Temperatur 1 Stunde bei -78⁰C. Man entfernt das Kühlbad und ! erstickt die Reaktion, indem man 8 ml 10 %-ige Natriumhydroxyd-, lösung und 8 ml 30 %-ige Wasserstoffperoxydlösung zugibt. Dann , verdünnt man die Mischung mit Wasser und extrahiert mit Äther. ' Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser und 3 %-iger HCl-Lösung, um ihn zu neutralisieren, trocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei sich die Titelverbindung ergibt, (Isomeres B) V"fti^m 3600 - 3400, 1730 - 1720 cm"¹. Dieses Produkt" ist eine Mischung von Epimeren hinsichtlich des asymmetrischen Kohlenstoffatoms des Cyclopentanrings, an den die Hydroxygruppe gebunden ist, wobei jedes Epimere ein Racemat darstellt, das aus einem d,l-Paar stereochemischer Isomeren besteht. Das Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagel (135 g) unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1 :4) als Eluierungsmittel in diesen beiden Epimeren getrennt. Auf diese. Weise wird das Produkt in ein erstes Epimeres (weniger polar) und ein zweites Epimeres (stärker polar) getrennt:

409881/1 207

M/15141

Weniger polares Epimeres V"^^m 3400, 1730 - 1720 cm"¹, NMR (CDCl₃) ({ 0,88 (m, 9H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (m, IH), 4,2 (m, IPI), 5,5 (irf, 4H), Rf = 0,52 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2 :3) als bewegliche Phase.

Stärker polares Epimeres ^?^^m 3400, 1726 cm"¹, NMR (CDCl,)

Hie* a 2

ei 0,88 (m, 9H), 3,67 - 3,95 (m, 5H), 5,52 (m, 4H), Rf = 0,41 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol 2 :3 als mobile Phase.

Vergleichsdaten mit den NMR-Spektren bekannter Hydroxyprostaglandinderivate, siehe beispielsweise J. F. Bagli und T. Bogri,j Tetrahedron Letters, 1639 (1969) und die Reihenfolge der ί Eluierung bekannter Hydroxyprostaglandinderviate, siehe bei- j spielsweise J. E. Pike, et al., J. Org. Chem., £4, 3552 (I969),j zeigen, daß die C-2 Hydroxygruppe und die C-I Säureseitenketto j des obigen weniger polaren Epimeren in cis-Relation sind, · während die C-2 Hydroxygruppe und die C-I Säureseitenkette des obigen stärker polaren Epimeren in trans-Relation stehen.

Diese Daten zeigen, mit anderen Worten, daß das weniger polare Epimere racemisches Methyl-trans,cis-7-[2a-hydroxy-5~ (3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat und das stärker polare Isomere racemisches Methyl-trans,cis-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopontyl] 5-heptenoat ist.

Auf gleiche Weise, Jedoch unter Ersetzen des Isomeren B, Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat, durch das entsprechende Isomere A, beschrieben in Beispiel 91» erhält man das Isomere A der-

Titelverbindung, γ ^Film 3600, 1732 - 1720 cm"¹, das seinerseits

^l max

in die weniger polaren und stärker polaren Epimeren aufgespalteji werden kann. Das weniger polare Epimere des Isomeren A,

409881/^07

racemisches Me thyt· trans, cis-7- [ 2 α-hydroxy-5- (3-hydroxy-4, 4-dlmethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat [NMR (CDCl,) (f 4,2] hat ein Rf = 0,68 auf Dünnschichtplatten aus Silicagol unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phaoo, und das stärker polare Epimere dos Isomeren A, racemisches Methyl· trans,cis-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-loctenyl)-cyclopentyl]-5-heptanoat [NMR (CDCl·,) <f 3,7 - 3,9] hat einen Rf-Wert = 0,47 auf Silicagelplatten unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase.

Auf die gleiche Weise jedoch unter Verwendung der geeigneten ■

Oxo-Verbindung der Formel JL, erhält man andere entsprechende ' Hydroxyverbindungen der Formel I₁ worin X Hydroxy bedeutet, Y Wasserstoff ist und R Niedrigalkyl bedeutet, beispielsweise

die entsprechenden Niedrigalkylester der Hydroxyverbindungen j

der Produkte von Tabelle IV. ' · _t

Genauer gesagt ergibt beispielsweise die Wahl der Oxo-Verbindung der Formel I₇ Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanoat, beschrieben in Beispiel 91, bei dem Verfahren gemäß diesem Beispiel Methyl-trans-7-[2-hydröxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat,

γ ^Film 3410, 1730 cm"¹. .
max

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von Methyl-trans,cis-7-[2- i (3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)- j

fi ¹

cyclopentyll-5-heptenoat, V fii^m 3600, 1735 cm"¹, das seiner-

III ei Jv

seits in die weniger und stärker polaren Epimeren aufgetrennt werden kann. Das weniger polare Epimere, racemisches Methyl-trans,cis-7-[2a-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyll-5-heptenoat [NMR (CDCl₅) (f 4,28] hat einen Rf-Wert 0,36 auf Silicageldünnschichtplatten unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (3:7) als mobile Phase, und das stärker-

409881/1207

M/15141

polare Epimere, racemisches Methyl-trans,cis-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat [NMR (CDCl₃) /-3,90] hat einen Rf-Wert 0,28 auf Silicageldünnschichtplatten unter Verwendung der gleichen mobilen Phase.

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-5-oxocycloperityl]-5-heptenoat, beschrieben in Beispiel 91, Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, ³⁶⁰⁰' ^{1732 1}

Auf gleiche weise ergibt die Wahl von Methyl-trans,cis-7-[2-

(3-hydroxy-3-methyl-l-rOctenyl)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat, ' beschrieben in Beispiel 91, Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat,

V _mQ_X ^m 3600, 1730 cm" , das in die weniger und stärker polaron

Epimeren aufgetrennt werden kann. Das weniger polare Epimere, i

racemisches Methyl-trans,cis-7-[2oc-hydroxy-5-(3-hydroxy-3- j

methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat hat NMR (CDCl,) j

(f 2,38 (4H), 4,28 (IH), 5,5 (4H) und das stärker polare ^:

Epimere, racemisches Methyl-trans,cis-7-L2ß-hydroxy-5-(3- j

hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat hat ein '

NMR (CDCl,) if 2,4 (4H), 3,98 (IH), 5,57 (4H). !

Beispiel 93 .

trans,cis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure (1), 1; m = 2 η =.3. X = QH, Y = H, Z = CH=CHCH₂,. R¹ und R² = H, R³ und R^ = CH,

Zu einer Lösung von trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat (0,536 g, Isomeres B, weniger polares Epimeres), beschrieben in Beispiel 92,

0 9 8 8 1 / 1207

in 5 ml Methanol gibt man eine Lösung von 1,32 ml 10 %-i.gem.
Natriumhydroxyd. Man rührt die Mischung 18 Stunden lang. Das
Lösungsmittel wird bei verringertem Druck entfernt und der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.
Die wässrige Flüssigkeit wird dann mit 1,32 ml 10 96-iger HCl
angesäuert. Der Niederschlag wird in Äther aufgenommen. Den
Ätherextrakt wäscht man mit Wasser', trocknet· (Na^SO^) und man
entfernt das Lösungsmittel, wobei sich die Titelverbindung"
ergibt, Isomeres B, weniger plares Epimeres, NMR (CDCl,)
(f 0,84 (m, 9H), 3,80 (m, IH), 4,23 (m, IH), 5,27 (breit, 3H),
5,5 (m, 4H) (nämlich racemische trans,cis-7-[2oc-hydroxy-4,4-dimethyl~l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure.

Auf die gleiche weise werden das Isomere B, stärker polares
Epimeres, das Isomere A, stärker polares Epimeres und das
Isomere A, weniger polares Epimeres von Methyl-trans,ei3-7- ! [2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopontyl]- j 5-heptanoat, beschrieben in Beispiel 92, in das entsprechende j Isomere B, stärker polares Epimeres, IsomeresA, stärker polares

Epimeres und das Isomere A, weniger polares Isomeres der j Titelverbindung umgewandelt. ;

Auf die gleiche Weise, jedoch unter Verwendung der geeigneten j Esterverbindung der Formel 1, worin X Hydroxy bedeutet, Y
Wasserstoff is"t und R Wasserstoff ist, werden beispielsweise j die entsprechenden Hydroxyverbindungen der Produkte von
Tabelle IV hergestellt.

Genauer gesagt ergibt beispielsweise die Wahl von Methyl,trans-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-hepianoat, beschrieben in Beispiel 92, bei dem Verfahren gemäß diesem Beispiel trans-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyll-octenyl)-cyclopentyl]-heptansäure, NMR (CDCl,) ί/θ,9 (t, 3H), 4,0 - 4,3 (m, IH), 5,5 (m, 2H). '

- 68 - .

- - ■■— 40988 1 /1 207 — -" ^:

M/15141

Auf gleiche Welse ergibt die Wahl von Methyl-trans-7-[2-hydroxy 5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat, mehr oder weniger polares Epimeres, beschrieben in Beispiel 94, die entsprechenden stärker polaren [NMR (CDCl₃) <f 3,95] und weniger polaren [NMR (CDCl^) ^4,25] Epimeren von trans-7-[2-Hydroxy-5-(( 3-hydroxy-3-methyl-1-οctenyl)-" cyclopentyl]-heptansäure. Mit anderen Worten, man erhält trans-7-[2ß-Hydroxy- bzw. trans-7-[2a-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptansäure (vgl. Beispiel 92 wegen der Bedeutung der NMR-Peaks).

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von Methyl-trans,cis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl)-5- heptenoat, beschrieben in Beispiel 92, trans,eis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-pctenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure,

γ Film _361Of 3450 _{1718 cm}-l·.
max

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von Methy1-trans,eis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, des stärker oder weniger stark polaren Epimeren, beschrieben in Beispiel 92, die entsprechenden stärker polaren [NMR (CDCl₃) /*3,95 (IH), 5,55 (2H)] und weniger stark polaren Epimeren [NMR (CDCl,) <f 4,27 (IH), 5,5 (2H)], nämlich trans,eis-7-[2ß-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure bzw. trans,cis-7-[2a-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure.

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl von Methyl-trans,eis-7-. [2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, beschrieben in Beispiel 92, trans,eis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure.

Auf gleiche Weise ergibt die Wahl des mehr oder weniger polaren Epimeren von Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-

- 69 - - - 409881/1207 " ~

. 1 -τ

M/15141 _A ™

hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat, beschrieben in Beispiel 92, die entsprechenden weniger oder stärker polaren' Epimeren von trans,cis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure. Mit anderen Worten, man erhält trans,eis-7-[2a-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure [NMR (CDCl₃) /4,28] bzw. trans,cis-7-[2ß-Hydroxy-5-(3- ;

hydroxy-3-methyl^r"3-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure ' ι

[NMR (CDCl_x) d 3,98]. \

Beispiel 94

Methyl-trans-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)- ■ cyclopentyl]-heptanoat (1;, m = 2, η = 3, X =0H, Y=H, ; Z = (CH₂)₃, R¹ und R² = CH₃, R⁵ und R⁴ = H) Ϊ

Die Verbindung der Formel J5, Methyl-trans-7-[2-(3-oxo-l- « octenyl)-5-(trimethylsilyloxy)-cyclopentyl]-heptanoat [3; R^ und R=H, η = 3 und L = Rest B, worin Z = (CH₂J₃,

m = 2, R¹ = CH, und R⁶ = Si(CH,),], V" ^Film 1737, 1678, 1625 cm"¹,

D J-? max

NMR (CDCl₃) r/0,12 (9H), 0,9 (3H), 3,68 (3H), 4,24 (IH), ; 6,5 (2H) wird hergestellt, indem man den Vorläufer des Aldehyds der Formel L-CHO, worin L den Rest B bedeutet, 2-(6-Carboxy- j hexyl)-cyclopentan-l-ol-3-al, hergestellt wie in der. obigen USA-Patentanmeldung 259 896 beschrieben, mit 1,2 Äquivalenten i sowohl von Trimethylchlorsilan wie auch Hexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran bei 60⁰C 1 Stunde lang behandelt, wonach man den sich ergebenden Aldehyd der Formel L-CHO gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 mit Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat behandelt. Alternativ wird die letztgenannte Verbindung der Formel ^, hergestellt, indem man Methyl-trans-7-[2-(3-oxo-loctenyl)-5-hydroxycyclopentyl]-heptanoat, beschrieben in der USA-Patentschrift 3 455 992, mit Trimethylchlorsilan und Hexamethyldisilazan auf gleiche Weise behandelt.

_ 7Π -

409881/1207

M/15141

Die letztgenannte Verbindung der Formel _3_ (18,76 g) in 80 ml trockenem Äther kühlt man auf -5°C und gibt sie zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 1,23 g Magnesiumspänen und 7,63 g Methyljodid) in 100 ml trockenem Äther bei -5°C Nach 15 Minuten Rühren kühlt man die Reaktionsmischung mit 10 ml gesättigtem Ammoniumchlorid ab, wobei man die Temperatur bei -5 bis NuIl⁰C hält. Man verdünnt die Mischung mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet , (NapSO^)und konzentriert, wobei sich Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy-.3-methyl-l-octenyl)-5-(trimethyl-si^ylpky)-cyclopentyl]

heptanoat ergibt [4,^# R² = CH₃, R⁵, R⁴ und R⁷ = H, η = 3 und

L = Rest B, worin Z = (CHg)₃, nf= 2, R¹ = CH₃ und R⁶ =Si(CH₃)₃]l,

Y^i?:¹¹¹ 3400, 1740, 1712, 1250, 848 cm"¹, NMR (CDCl,) cf 0,1 0,92 (3H), 1,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 5,5 (m, 2H).

18,85 g der letztgenannten Verbindung in 16,8 ml Tetrahydrofuran, 47,2 ml Wasser und 25'ml Essigsäure rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt die Mischung in einem Eisbad und neutralisiert durch vorsichtiges Zugeben von 20 g Natriumcarbonat. Man extrahiert die Mischung mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet (NapSOi) und konzentriert, wobei sich die Titelverbindung ergibt, y-Film 3410 1730 cm"¹ ' die mit dem in Beispiel 92 beschriebenen gleichnamigen ' Produkt identisch ist. Dieses Produkt ist eine Mischung von Epimeren mit Bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom des Cyclopentanrings, an das die Hydroxygruppe gebunden ist. Auf gleiche Weise wie bei dem Titelprodukt gemäß Beispiel wird das vorliegende Produkt in ein erstes Epimeres (weniger polar) und ein zweites Epimeres (stärker polar) aufgetrennt.

Weniger polares Epimeres: V?H^m 3430, 1730 cm"¹, NMR (CDCl,) c/0,90 (t, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,2 (m, IH), 5,5 (m, 2H),

- 71 -A U B 8 8 1 / 1 2 0 7 —

stärker polares Epimeres: y^Fllm 3350, 1730 cm"¹. NMR (CDCl,) ^{r c} * max ' 3

/0,88 (t, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,90 (m, IH), 5,55 (m, 2H).

Wie in Beispiel 92 angegeben, ergeben vergleichende Daten mit den Spektren bekannter Hydroxyprostaglandinderivate, daß das vorstehende weniger polare Epimere eine racemische Mischling von Methyl-trans-7-[2a-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyll-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat ist und daß das vorstehende stärker polare Isomere eine racemische Mischung von Methyltrans-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat ist. Die entsprechenden Rf-Werte dieser zwei racemischen Mischungen sind 0,44 bzw. 0,29 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1 : 4) als mobile Phase.

Auf gleiche Weise, jedoch unter Ersetzen von Methylmagnesiumjodid durch eine äquivalente Menge Äthylmagnesiumbromid oder

Propylmagnesiumbromid erhält man Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy- \

3-propyl-l-octenyl)-5-hydroxycyclopentyl]-5-heptenoat bzw. ·

Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy-3-propyl-l-octenyl)-5-hydroxy- i

cyclopentyl]-5-heptenoat. ,

Auf gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen der Verbindung der ! Formel £, Methyl-trans-7-[2-(3-oxo-l-octenyl)-5-(trimethylsilyloxy) -cyclopentyl ]-5-h"eptenoat mit der geeigneten Verbindung der Formel ^, worin L den Rest B bedeutet, erhält man andere Verbindungen der Formel 1, worin m, n, Z, R , R und R die an erster Stelle angegebenen Bedeutungen besitzen, X Hydroxy bedeutet, Y Wasserstoff ist und R Niedrigalkyl bedeute

beispielsweise die Verbindungen der Formel 1, worin R Methylbedeutet, die in Beispiel 92 beschrieben sind. Genauer gesagt ergibt beispielsweise Ersetzen der Verbindung der Formel J5 durch Methyl-trans,cis-7-[2-(3-oxo-l-octenyl)-5-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat Methyl-trans,cis-

- 72 -
4098 81/1207

^! M/15141

7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, beschrieben in Beispiel 92.

Beispiel 95

Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanoat (l; m = 2, η = 3, X und Y = O, Z= ^{1 2 3} ^

yp (;
R¹ und R² = CH₃ und R³ und R^ = H)

Zu einer Lösung von trockenem Pyridin (5,85 ml) in Methylenchlorid (135 ml, gereinigt durch Schütteln mit H₂SO^ und \ getrocknet über CaO und destilliert) gibt man bei 15°C 4 g j Chromsäure. Man rührt die Mischung 20 Minuten. Zu dieser Mischung

2 ι gibt man eine Lösung der Verbindung der Formel 1, worin R Methyl bedeutet, Methyl-trans-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat, beschrieben in Beispiel 92, in Methylenchlorid (50 ml). Man rührt die Mischung 1 Stunde. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht die auf dem Filterkissen gesammelte Aufschlämmung mit weiterem Methylenchlorid. Man vereinigt die organische Phase des Filtrats und die Waschflüssigkeiten, wäscht mit Wasser, trocknet (NapSOOund engt das Lösungsmittel ein, wobei sich das rohe Produkt ergibt. Chromatographie des Proukts an einer Silicagelsäule* ergibt* die Titelverbindung, die mit dem in Beispiel 91 beschriebenen Produkt gleichen Namens identisch ist.

Auf die gleiche Weise oxydiert man andere Verbindungen der Formel 1, worin X Hydroxy bedeutet, Y Wasserstoff ist und R Niedrigalkyl bedeutet, beispielsweise die anderen Verbindungen der Formel ^L, worin R Methyl bedeute-t, von Beispiel 92, zu den. entsprechenden Verbindungen der Formel l_r worin R Hiedrigalkyl, beispielsweise Methyl, bedeutet.

- 73 -409881/1207

Beispiel 96

Methyl-trans,CXS-7-E2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl]-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat (IJ ra=2, η = 3, X und Y = O_r Z = (CH₂)₅, R¹ und R² = CH₃ und R³ und R⁴ = H)

Eine Mischung der Verbindung der Formel ]5 worin L den Rest C bedeutet, Methyl-trans-7-[2-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)-5--oxo-cyclopentyl}-5-hetenoat (25, g Y^ti^m 1730 - 1725, 1667,

1620 cm ), Äthylenglycol (360 mg) und p-Toluolsulfonsäure (35 mg) in 50 ml Benzol erhitzt man 2,5 Stunden zum Rückfluß. ' Danach extrahiert man die Mischung mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet (MgSO#) und konzentriert bei verringertem Druck. Der Rückstand, der Methyl-trans,cis-7-[2-(äthylendioxy)-5-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopentyl-[

5-heptenoat enthält, γ „ti^m 1730, 1667, 1620 cm"¹, wird in

max

20 ml Methanol aufgenommen und mit-Natriumborhydrid (350 mg) ' in kleinen Protionen unter Rühren behandelt, welches 30 Minuten fortgesetzt wird. Das Lösungsmittel wird bei verringern tem Druck verdampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen, bis zur Neutralität mit- Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) ; und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird an 140 g Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Äthylacetat-Benzol (4:1) und Einengen des · Eluierungsmittels ergibt Methyl-trans,cis-7-[2-(äthylendioxy)- ' 5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, 3460, 1740, 950 cm"¹.

Die letztgenannte Verbindung (50 mg) löst man in Methanol-Wasser (9 : 1), das 20 mg p-Toluolsulfonsäure enthält. ■ Diese Mischung läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man verdünnt die Mischung mit Äther und wäscht mit Wasser. Man trocknet

- 74 -

409881/1207

M/15141 '

· 2A17996

den Ätherextrakt (MgSO. ) und dampft das Lösungsmittel bei verringertem Druck ein, wobei sich die Titelverbindung ergibt, die mit dem gleichnamigen, in Beispiel 91 beschriebenen Produkt identisch ist.

Auf die gleicne Weise erhält man andere Verbindungen der Formel 1, worin X und Y zusammen Oxo bedeuten, R Niedrigalkyl ist und R Wasserstoff bedeutet, beispielsweise die entsprechenden Niedrigalkylester der Beispiele 69 bis 81, indem man die geeignete entsprechende Verbindung der Formel J5 verwendet, worin L den Rest C bedeutet.

Die erforderlichen Verbindungen der Formel 3, worin L den Rest C bedeutet werden hergestellt, indem man den geeigneten Aldehyd der Formel JtCHO, worin L den Rest C bedeutet, hergestellt nach der o.g. ' US-Anmeldung 259 896, mit dem geeigneten Wittig-Reagenz der Formel (AIkO)₀POCH₀COR⁵R⁴(CH₀) CH,, worin zumindest einer der Reste R und R Niedrigalkyl bedeutet, das vorstehend beschrieben ist, gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 umsetzt. Beispielsweise wird das oben verwendete Methyl-trans,cis-7-[2-(4,4-dimethyl-3-oxo-l-octenyl)- ^! 5-oxocyclopentyl]-5-heptanoat, hergestellt, indem man 2-(6-Carboxy-2-hexenyl)-cyclopentan-l-on-3-al mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Wittig-Reagenz, Dimethyl-3|3-dimethyl-| 2-oxoheptyl-phosphonät, gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt. ■

- 75 -

A09881 /120 7

Beispiel 97

j Diäthyl-trans-2*-(3-oxo-l-butenyl)-cyclopropan-l,1-' dicarboxylat (12; L = Rest A, worin R^ = C₉Hc und
R^y = CHJ

: Eine Lösung von Diäthyl^-formylcyclopropan-ljl-dicarboxylat (14 g) in 40 ml Acet on gibt man langsam (während etwa
5 Stunden) zu einer siedenden Mischung von 3 ml Piperidin j und 140 ml Aceton. Nach dieser Zugabe erhitzt man die Reaktions~ mischung eine weitere Stunde zum Rückfluß. Das überschüssige ;

Aceton wird bei verringertem Druck entfernt. Den Rückstand j verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Der Extrakt i wird getrocknet (Na₂SO^) und zur Trockne eingedampft. Den
Rückstand löst man in Aceton-Hexan (1:9) und gießt die
Mischung durch eine-Säule Silicagel. Das Eluat wird konzentriert,

wobei sich die Titelverbindung ergibt, γ^ρ11ηι 1725, 1670,
„τ ■ max

1625 cm"-¹, NMR (CDCl₃) <f 1,26 (t, J = 8, 3H), 1,8 (m, 2H), ;

2,2 (3H), 2,6 (IH), 4,25 (q, 2H), 6,23 und 6,28 (2H). j

Auf gleiche Weise jedoch durch Ersetzen von Diäthyl-2-formyl- j cyclopropan-ljl-dicarboxylat mit Dirnethyl-2-formylcyclopropan-1,1-dicarboxylat, erhält man den entsprechenden Methylester j der Titelverbindung, Dimethyl-trans-2-(3-oxo-l-butenyl)-cyclo- j propan-1,1-dicarboxylat.

Dann erhält man, wenn man nach dem Verfahren gemäß Beispiel
31 arbeitet, jedoch Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat und Methylmagnesiumjodid durch
äquivalente Mengen der Titelverbindung bzw. Pentylmagnesiumbromid ersetzt, Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopropan-^l-dicarboxylat, das mit dem gleichnamigen, in
Beispiel 31 beschriebenen Produkt identisch ist. Ähnlich
ergibt die Verwendung der Titelverbindung oder des entsprechen-

- 76 409881/ 1 207

M/15141

den Methylesters davon und des geeigneten Niedrigalkylmagnesiumhalogenids, worin'der Alkylteil CR^R^1--(CH₂) CH, bedeutet, worin R Wasserstoff bedeutet, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, die entsprechende Verbindung der Formel 4, beispielsweise ergibt die Verwendung des entsprechenden Methylesters der Titelverbindung und von Butylmagnesiumjodid Dimethyl-trans-2-(3-hydroxy-3-methyl-l-heptenyl)-caclopropan-1,1-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 32. j·

Auf die gleiche Weise, jedoch durch Ersetzen von Aceton mit j

einer äquivalenten Menge 2-Butanon oder 2-Pentanon erhält '

man Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-pentenyl)-cyclopropan-l,l-di- j carboxylat bzw. Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-hexenyl)-cyclopropan- ;

1,1-dicarboxylat. Anschließend ergibt auf gleiche Weise j

Behandlung der geeignet gewählten Verbindung der letztgo- j

nannten zwei Verbindungen mit dem geeigneten Niedrigalkyl- j

magnesiumhalogenid, worin der Alkylteil die Bedeutung ί

CR R -(^CH2^_n ^CH3 besitzt, worin. R^, R und η die an letzter ·

Stelle genannten Bedeutungen besitzen, die entsprechende ;

Verbindung der Formel 4-

Belspiel 98

Diathyl-trans-2-(3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat (12; L= Rest A, worin R⁵ = C₅H₅ und R⁹ = H-C₅

Äquimolare Mengen des Aldehyds der Formel 2, Diäthyl-2-formyl cyclopropan-^l-dicarboxylat, 2- Heptanon und Piperidin erhitzt man in Benzol (2,6 ml je Gramm Aldehyd) zwei bis fünf Stunden zum Rückfluß. Das Azeotrop wird gesammelt, wobei sich etwa 1 Mol Wasser ergibt. Man verdünnt die Mischung mit frischem Benzol. Die Benzolschicht wäscht man mit Wasser, trocknet (Na₂SO.) und konzentriert. Den Rückstand chromato-

- 77 409881 / 1207

graphiert man [Eluierungsmittel = Aceton-Hexan (1:4)], wobei sich die Titelverbindung ergibt, die mit dem gleichnamigen Produkt, das in*Beispiel 3 beschrieben ist, identisch ist.

Auf die gleiche Weise jedoch durch Ersetzen von 2-Heptanon

q durch das "geeignete Methy!keton der Formel CH,COR , worin

R⁹ die Bedeutung CR³R -(CH₀) CH_x, wie vorstehend definiert, besitzt,erhält man andere entsprechende Verbindungen der Formel 12. Beispielsweise ergibt ein solches Ersetzen von 2-Heptanon durch 3-Methyl-2-heptanon oder 2-Nonanon Diäthyl-trans-2-(4-methyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,1-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 3, bzw. Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l~decenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat.

Beispiel 99

Behandelt man Diäthyl-trans-2-(4-äthyl-3-hydroxy-1-οctenyl)-cyclopropan-ljl-dicarboxylat, beschrieben in Beispiel 23, mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 41, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyran-2-yl-derivat. Das letztgenannte Derivat ergibt nach Behandeln mit Trimethyl-cis-3-hepten-l,l,7-tricarboxylat und ; anschließende Säurebehandlung des Produkts gemäß dem Verfahren von Beispiel 45 Dimethyl-cis,tran-3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-: 4-(4-äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentan-dicarboxylat (6, m=2, n=3, Z = -CH=CHCH₂-, R¹, R⁵ und R⁸ = j , R², R⁴ und R⁷ = H und R³ = C₂H₅), NMR (CDCl₃) / 0,9 j

_{3 2}

(t, 6H), 3,75 (9H) und 5,5 (m, 4H).

Behandeln, der letztgenannten Verbindung gemäß dem Verfahren von Beispiel 68 ergibt trans,cis-7-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-loctenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure (1, m = 2, η = 3, X und Y=O, Z = CH=CHCH₂, R¹, R² und R=H und R³ = C₂H₅) als eine Mischung von stereochemischen Isomeren,

- 78 AO 9 881/1207

Ϋ I™t 3 3450 - 3420, 1740, 1710. Das letztgenannte Produkt

UItXJi.

wird nach dem Verfahren von Beispiel 91 verestert, wobei sich Methyl-trans,cis-7-[2-(4-äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-5--oxocyclopentyl]-5-heptenoat ergibt (l, m = 2, η = 3, X und Y=O, Z = CH=CHCH₂, R¹ = CH₃, R² und R⁴ = H und R³ ■= C₂H₅),

3450 - 3420, 1770, 1710. Chromatographie des letztgenannten Produkts an Silicagel (vgl. Beispiel 91) ergibt zwei stereochemische isomere Mischungen, von denen jede ein Paar Racemate enthält: der Ester des Isomeren A hat y'max¹"³ 3500, 1728 cm"¹, NMR (CDCl₃) ei 0,88 (t, 6H), 3,67 (s, 4,10 (m, IH), 5,58 (m, 4H), Rf = 0,48, auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (l : 4) als mobile Phase,

CHCl —1

der Ester des Isomeren B hat y 3 3450, 1730 cm~ ,

NMR (CDCl₃) cT0,9(t, 6H), 3/68 (s, 3H), 4,17 (m, IH), 5,55 (m, 4H), Rf = 0,28 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter ₍ Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1:4) als mobile Phase. ! Anschließende Hydrolyse der Isomeren A und B gemäß dem Verfahren von Beispiel 93 ergibt die entsprechenden Isomeren der Formel 1:

Isomeres A hat γ ^CHC13 3450 - 3200, 1730, 1710, NMR (CDCl₃) /o,9 (t, 6H), 4,17 (m, IH), 5,60 (m, 4H) und Isomeres B hat" Ϋ^^3 3450 - 3200, 1730, 1710; WSR f.'(0,9 (t, 6H), 4,20 (m, IH), 5,58 (m, 4H).

Anschließende Reduktion gemäß dem Verfahren von Beispiel 92 der Mischung von stereochemischen Isomeren von trans,cis-7-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure, wie vorstehend beschrieben, ergibt Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(4-äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure, (1, m = 2, η = 3, X = OH, Y=H, Z= CH=CHCH₂,

- 79 409881 / 1207

R¹, R² und R⁴ = H und R³ = C₂H , NMR (CDCl ) </θ,9 (t, 6H), 3,9 - 4,2 (m, IH), 5,5 (m, 4h).

A09881 / 1 207 - 80 -

M/15141

St

L-CHO

(L = Reste A, B und C)'

A. L-CH=CHCOCR R -(CH₀) CH, ^:

(L = Reste A, B, C, und D)

R⁵OOC

COOR

) ^m

3 4 CH=CH-C-CR R -(CH₀) CH, ' - ' L·- Rest A · L-CH=CH-C-CR³R⁴-(CH₂)_nCH₃ < R⁷O R^

(X und Y ·= 0 Und R¹ = H)

'.'■' ± (L = Reste A,. B und D)

OQ

CO Oi PC

JL (X = OH, Y - H und R¹ -Niedrigalkyl)

(X und Y =■ 0 und .
R¹ » Niedrigalkyl)

Λ09881/1 207
- 81 - "

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der

Formel 1

CR³R⁴- (CH₀) CH

worin m eine ganze Zahl von Null bis zwei bedeutet, η eine ganze Zahl von zwei bis fünf bedeutet, X und Y zusammen Oxo darstellen, oder X Hydroxy und Y Wasserstoff bedeuten, Z den Rest -(CH₀),- , eiS-CH=CH-CH₀- oder cis-CH_o-CH=CH- be-

1 ^ ^2 3

deutet, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und R , R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei

2 jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der Reste R , R oder R Niedrigalkyl bedeutet und mindestens einer der

2 3 4
Reste R , R oder R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekenn- : zeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel L-CHO (_2), \

worin L den Rest A bedeutet ;

~ I

5 5 I

R^OOC COOR^ j

worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Wittig Reagenz

409881/1 207

- 82 -

M/15141

der Formel (AIkO)PPOCHpCOCR³R⁴-(CH₉) CH,, worin Alk ein

c-.d. "-Hj 3 4

Alkyl mit 1 bist 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R , R und η die oben -angegebenen Bedeutungen besitzen, oder

Q Q

mit einem Methylketon der Formel CH,COR , worin R^ die Be-

3 4 / * ^5 4

deutung CR^R -(CHp) -CH, besitzt, worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel L-CH=CHCOCR³R⁴-(CH₂)_nCH₃ (3) erhält, worin L, R³, R⁴ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, diese letztgenannte Verbindung der Formel 3, entweder mit einem Metallborhydrid oder einem Niedrigalkylmagnesiumhalogenid behandelt, wobei sich die entsprechende Verbindung der Formel 4 ergibt

L-CH=CH - C - CR³R⁴ - (CH_?)„CH 7 ' 2

r'o r ^v

3 4

worin L den Rest A,wie oben definiert, bedeutet, R , R und η

die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R Wasserstoff

2
und R Wasserstoff bzw. Niedrigalkyl bedeuten, anschließend gewünschtenfalls die letzgenannte Verbindung mit einem Reagenz behandelt, von dem man weiß, daß es eine Hydroxygruppe einer bekannten Verbindung in eine geschützte Hydroxygruppe umwandelt, so -daß man die entsprechende Verbindung der Formel

2 3 4

k erhält, worin L den Rest A bedeutet, R , R , R und η die

"~ 7

oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest bedeutet, wonach man die vorliegende Verbindung der Formel 4 mit einem Malonesterderivat. der Formel £

COOR⁸

/ _Ί

CHCHp - Z - (CHp) COOR (5)

% ί— 4-m III

COOR⁸ 4 G 9 8 8 1 / 1 2 0 7 - 83 -

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-I O

worin R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten und Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base behandelt _r wodurch die Verbindungen der Formeln 4 und £ einer basenkatalysierten Kondensation unterworfen werden, wodurch sich der entsprechende Cyclopentanontriester der Formel _6 ergibt,

0 COOR⁸

. JkLXH -Z-(CK₅) COOR¹

R⁵OOcVj 2 2m

XH=CH - C - CR³R⁴-(CH₀) CH /\ 2 η

RO FT

worin m, n, Z, R , R , R , R und R die oben angegebenen :

1 7 '

Bedeutungen besitzen, R Niedrigalkyl bedeutet und R Wasserstoff oder einen zum Schutz einer Hydroxygruppe ge- i

7 '

eigneten Rest bedeutet, anschließend, wenn R einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest bedeutet, den letztgenannten Cyclopentanontriester der Formel 6 mit einem Mittel behandelt, das die genannte Schutzgruppe entfernen kann, wodurch man die entsprechende Verbindung der Formel §_ j erhält, worin R Wasserstoff bedeutet, und die vorliegende ! Verbindung der Formel G mit einer Base in Gegenwart von I Wasser behandelt, wobei sich die entsprechende Verbindung ^!

2 3 4 der Formel 1 ergibt, worin m, n, Z, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten und R Wasserstoff bedeutet, danach, gewünschtenfalls die letztgenannte Verbindung mit einem Niedrigalkanol, das 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt, so daß man ihr entsprechendes Ester-

409881 / 1 207
- 84 -

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ρ χ L

derivat der Formel _1 erhält, worin m, n, Z, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X und Y zusammen Oxo bedeuten und R Niedrigalkyl bedeutet, und, gewünschtenfalls, d ie letztgenannte Verbindung der Formel I₁ worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Borhydrid-Komplex behandelt, so daß man die entsprechende Verbindung

ρ ^ Λ

der Formel 1 erhält, worin m, n, Z, R , R , R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X Hydroxy bedeutet, Y Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1

X Y

2m

COOR

-CR³R⁴-(CH₀) CH_x Zn j

worin m eine ganze Zahl von Null bis 2 bedeutet, η eine ganze Zahl von zwei bis fünf bedeutet, X Hydroxy ist und Y Wasserstoff bedeutet-, Z den" Rest -(CH₂)₃~ , eiS-CH=CH-CH₂- oder CiS-CH₂-CH=CH- bedeutet, R¹ Niedrigalkyl darstellt und R², B? und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch vorausgesetzt ist, daß mindestens einer der Reste R , R oder R Niedrigalkyl bedeutet und mindestens

OX Λ

einer der Reste R , R oder R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel L-CHO (2_), worin L den Rest B bedeutet,

409881 / 1 207

- 84 a -

OR⁶

worin R Niedrigalkyl bedeutet, R einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest darstellt und Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Wittig-Reagenz der Formel (AIkO)₂POCH₂COCR³R-(CH₂) CH₃, worin Alk ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man die entsprechende Verbindung der Formel L-CH=CHCOCR-⁵R⁴-(CH₂J_nCH₃ (3) erhält, worin L, R³, R⁴ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die letztgenannte Verbindung der Formel ^. entweder mit einem Metallborhydrid oder einem Niedrigalkylmagnesiumhalogenid behandelt, wobei sich die entsprechende Verbindung.der Formel 4 ergibt,

L-CH=CH - C - CR³R⁴ - (CH₂ ^CH₃ (4) 7 / \ ρ

r'o r^

worin L den Rest B, wie vorstehend definiert, bedeutet,

3 4
R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

7 2

R Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff bzw. Niedrigalkyl bedeutet, die letztgenannte Verbindung mit einem Mittel zur Entfernung des zum Schutz der Hydroxygruppe geeigneten Restes behandelt, wobei sich die entsprechende

2 3 Verbindung der Formel 1 ergibt, worin m, n, Z, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, X Hydroxy bedeutet, Y Wasserstoff ist und R¹ Niedrigalkyl bedeutet.

0 9 8 8 1 / 1207 - 85 -

3· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel 1

XY -

^C . XJH₂-Z-(CH₂) _mCOOR'
H

worin m eine ganze Zahl von Null bis zwei bedeutet, η eine
ganze Zahl von zwei bis fünf bedeutet, X und Y zusammen Oxo

darstellen, Z einen Rest der-Formel -(CH₂)^- , cis-CH=CH-CH₂-

oder CiS-CH₀-CH=CH- bedeutet,'R¹ Niedrigalkyl bedeutet,

2 3 4 ! R Wasserstoff ist, R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrig-!

alkyl bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens !

3 4 !

einer der Reste R oder R Niedrigalkyl bedeutet, dadurch ge- ^:

kennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel 1-CHO (_2), | worin L den Rest C_ bedeutet,

H₀-Z-(CH₀) COOR¹

worin R Niedrigalkyl bedeutet und Z und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Wittig-Reagenz der Formel
(AIkO)₀POCH₀COCR³R⁴-(CH₀) OHL , worin Alk ein Alkyl mit

έ. έ (L η J5 -ζ Λ ■

1 Ms 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R und R jeweils Wasser-Μ~φφprüder Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedocÜi Voraussetzung

ist, .daß mindestens einer der Reste R oder R Niedrigalkyl

£09881/1207
- 86 τ

bedeutet, und η die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, so daß man die entsprechende Verbindung der Formel L-CH=CHCOCR³R⁴-(CH₂)_nCH₃ (3) erhält, worin L, R³, R⁴ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die letztgenannte Verbindung mit Äthylenglycol in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt, so daß man die entsprechende Ketalverbindung der Formel 3, erhält, worin L den Rest D bedeutet,

-Z-CCH₂

worin Z, m, und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die letztgenannte Verbindung der Formel 3. mit einem Metallborhydrid behandelt, so daß sich die entsprechende Verbindung der Formel 4 ergibt,

L-CH=CH - C - CR³R⁴ - (CH₉) CH_x (4)

₇/\₂ ^l3

7 R'O

3 4
worin L den Rest D bedeutet, R , R und η die oben angegebenen-

2 7

Bedeutungen besitzen, R Wasserstoff bedeutet und R Wasserstoff bedeutet, und die letztgenannte Verbindung in Gegenwart von Wasser mit einer Säure behandelt, so daß man die genannte Verbindung der Formel 1 erhält.

40988 1/1207

4. Stereochemisches Isomerengemisch von Verbindungen der Formel

..CH-Z-(CH₀) COOR¹ £ 2 m

H
^C

— CR³R⁴- (ChL) CH.

H /\ " 2 η 3

HO R²

worin m eine ganze Zahl von Null bis zwei bedeutet, η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, X und Y zusammen Oxo bedeuten, oder X Hydroxy bedeutet und Y Wasserstoff ist, Z einen Rest der Formeln -(CH₂)^- , CiS-CH=CH-CH₂- oder cis-CH₂-CH=CH-bedeutet, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt und

2 3 4
R , R und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der

2 ι L
Reste R , R^ oder R Niedrigalkyl bedeutet und mindestens

2 3 4
einer der Reste R , R oder R Wasserstoff bedeutet.

5. Stereochemisches Isomerengemisch der Verbindung gemäß Anspruch 4, worin m die ganze Zahl zwei bedeutet und η die ganze Zahl 3 bedeutet.

6. Stereochemisches Isomerengemisch der Verbindung gemäß

2 3 4
Anspruch 5, worin R , R und R jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

409881/J207

7. trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-' oxocyclopentyl]-5-heptensäure, nach Anspruch 6.

8. trans-7-C2-(3-Hydroxy-3-methy1-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl ] -hep tansäure, nach Anspruch 6.

9. trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-4-methyl-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl] -5-heptensäure, nach Anspruch 6.

10. trans,cis-7-C-2-(3-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl) -5-oxocyclopentyl]-4-heptensäure nach Anspruch 6.

11. trans,cis-7-[2-(3-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-S-oxocyclopentyl]-5-heptensäure nach Anspruch 6.

12. Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat nach Anspruch 6.

13. Racemat"von Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat mit einem Rf-Wert von etwa 0,88 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase, nach Anspruch 6.

14. Racemat von Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4,4-dimethy!. l-octenylJ-S-oxocyclopentylJ-S-heptenoat mit einem Rf-Wert von etwa 0,69 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase, nach Anspruch 6. 40988 1 / 1 207

- 89 -

15. Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanoat nach Anspruch 6.

16. Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)~

5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat nach Anspruch -6.

17. Methyl-trans,cis-7-[2-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat nach Anspruch 6.

18. Äthyl-trans,cis-7-{2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat nach Anspruch 6.

19 f Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat nach Anspruch 6.

20. Racemat von Methyl-trans,cis-7-[2a-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat j mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanz-; spektrum bei 4,2 f (CDCl^) und einem Rf-Wert von etwa 0,52 J auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase, nach Anspruch 6.

21. Racemat von Methyl-trans,cis-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxyf-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat mit einem I charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 3,67-3,95 cf (CDCl,) und einem Rf von etwa 0,41 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase, nach Anspruch 6.

4 0 9 8 8 1/1 207

- 90 -

Sl

22. Racemat von Methyl-trans,cis-7-[2oc-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzsprektrum bei 4,2 (f (CDCl,) und einem Rf etwa 0,68 auf Dünnschichtplättchen aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2 : 3) als mobile Phase, nach Anspruch 6.

23. Racemat von Methyl-trans,cls-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dlmethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 3,7-3,9 ζ (CDCl^) und einem Rf von etwa 0,47 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (2:3) als mobile Phase, nach Anspruch

24. Methyl-trans-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-loctenyl)-cyclopentyl]-heptanoat.

25. Racemisches Gemisch von Methyl-trans-7-[2a-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 4",2 cT "(CDCl,) und einem Rf von etwa 0,44 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1:4) als mobile Phase, nach Anspruch

26. Racemisches Gemisch von Methyl-trans-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptanoat mit einem charakteristisch Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 3,90 ξ (CDCl,) und einem Rf von etwa 0,29 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (1:4) als mobile Phase, nach Anspruch

Λ 0 9 8 81/1207

- 91 -

S3

27. Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyll-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, nach Anspruch 6.

28. Racemisches Gemisch von Methyl-trans,cis-7-[2ahydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl-cyclopentyl]-5-heptenoat mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 4,28 cf (CDCl,) und einem Rf von etwa 0,36 auf Silicagel Dünnschichtplatten unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (3:7) als mobile Phase, nach Anspruch 61

29. Racemisches Gemisch von Methyl-trans-cis-7-[2ß-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat ! mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanz-' Spektrum bei 3,90 (f (CDCl,).und einem Rf von etwa 0,28 auf j Silicagel-Dünnschichtplatten unter Verwndung von Äthylacetat- j Benzol (3:7) als mobile Phase, nach Anspruch 6.

30. Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-4-methyll-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, nach Anspruch 6.

31. Methyl-trans,cis-7-[2-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyll-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat, nach Anspruch 6.

32. Racemisches Gemisch von Methy1-trans,cis-7-[2oc-hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 4,28 cf (CDCl,), nach Anspruch 6.

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33. Racemisches Gemisch von Methy1-trans,cis-7-[2ßhydroxy-5-(3-hydroxy-3-raethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat mit e"inem charakteristischen Peak im kernmagnetischen! ResonanzSpektrum bei 3,98 f (CDCl,), nach Anspruch 6. ι

34. trans,cis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl- ; l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure, nach Anspruch 6. i

35· Racemat von trans,cis-7-[2a-Hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure mit einem charakteristischen Peak im kernmagentisehen Resonanzspektrum bei 4,23 <f (CDCl,).

36. trans-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)· cyclopentyl]-heptansäure nach Anspruch 6.

37. Racemisches Gemisch von trans-7-[2ß-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptansäure mit einem charakteristischen Peak in kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 3,95 <f (CDCl,), nach Anspruch 6.

38. Racemisches Gemisch von trans-7-[2a-Hydroxy-5-(3-hydroxy-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-heptansäure mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 4,25 /" (CDCl₃), nach Anspruch 6.

39. trans,cis-7-[2-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure, nach Anspruch 6. !

4 0 9 8 8 1 / 1 207 I

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40. Racemisches Gemisch von trans,cis-7-[2ß-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanz spektrum bei 3,95 <f . (CDCl,) nach Anspruch 6.

41. Racemisches Gemisch von trans,cis-7-C2a-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 4,27 cf (CDCl,), nach Anspruch 6.

42. Racemisches Gemisch von trans-eis-7-[2oc-Hydroxy-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure mit einem charakteristischen.Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 4,28 / (CDCl,)', nach Anspruch 6.

43. Racemisches Gemisch von trans,eis-7-[2ß-Hydroxy-5-

(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure mit einem charakteristischen Peak im kernmagnetischen Resonanzspektrum bei 3,98 <f (CDCl^), nach Anspruch 6.

44. trans,cis-7-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5~heptensäure, nach Anspruch 6.

45. Methyl-trans,cis-7-[2-(4-äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat, nach Anspruch 6.

46. Racematenpaar von Methy1-trans,cis-7-[2-(4-äthy1-3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat mit einem Rf von etwa 0,48 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter

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Verwendung yon Äthylacetat-Benzol (1:4) als mobile Phase, nach Anspruch 6.

47· Racematenpaar von Methyl-trans,cis-7-[2-(4-äthyl-3-

hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat mit einem Rf von etwa 0,28 auf Dünnschichtplatten aus Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Benzol (l:4)als mobile Phase, nach Anspruch 6.

48. Racematenpaar von trans,cis-7-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-l-

octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure, mit einem NMR (CDCl₃) (f 0,9 (t, 6H), 4,17 (m, IH), 5,60 (m, 4H), nach Anspruch 6.

49. Racematenpaar von trans,cis-7-[2-(4-Äthyl-3-hydroxy-l-

octenyl)-5-oxocyclopentyl]-5-heptensäure mit einem NMR (CDCl₃) 6 0,9 (t, 6H), 4,20 (m, IH), 5,58 (m, 4H), nach Anspruch 6.

50. trans,cis-7-[2-(4-Äthy1-3-hydroxy-l-octenyl)-5-oxocyclopentyl] -5-heptensäure, nach Anspruch 6.

51. Verbindungen der Formel 6

η COOR⁸

5 JkJ^-CH₀-Z-(CH-) COOR¹

R⁵OOC—ζ |Γ 2 2m

CH=CH - C- CrV-(CH₂) CH₃

ROV
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worin m eine ganze Zahl von Null bis 2 bedeutet, η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, Z einen Rest der Formeln

(p),,- , CiS-CH=CH-CHp- oder eiS-CHp-CH=CH- bedeutet, R , R^ und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, R , R^ und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der Reste R , R oder

4 2 '

R Niedrigalkyl bedeutet und mindestens einer der Reste R ,

3 4 7

R oder R Wasserstoff bedeutet und R^f Wasserstoff oder einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest bedeutet.

52. Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, nach Anspruch 51.

53. Diäthyl-cis,trans-3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, nach Anspruch 51.

54. Diäthyl-cis,trans-3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4- | [3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-methyl~l-octenylj -2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, nach Anspruch 51.

55. Diäthyl-trans,3-(6-carboäthoxyhexanyl)-4-(3-hydroxy- j 3-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, nach j Anspruch 51.

56. Diäthyl-trans-3-(6-carboäthoxyhexanyl)-4-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-3-methyl-l-octenyl| -2-oxo-1,3-cyclopentandicarboxylat, nach Anspruch 51.

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57. Diäthyl-cis,trans~3-(6-carboäthoxy-2-hexenyl)-4-

(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclpentandicarboxylat, nach Anspruch 51.

58. Diäthyl-cis-trans-3-(6-cart>oäthoxy-3-hexenyl)-4-

(3-hydroxy-3-wethyl-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxlat, nach Anspruch 51.

59· Methyl-trans-7-[2-(4,4-dimethyl-3-oxo-loctenyl)-

5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat.

60. Verbindungen der Formel

L-CH=CHCOCR^R-

worin L den Rest A, B oder D bedeutet,

R⁵OOQ COOR⁵ . .

2 2 m ^V ^CH -Z-(CKJ COOR¹

15 6

worin R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, R einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest bedeutet, Z einen Rost der Formeln -(CH₂),- , eiS-CH=CH-CH₂- oder

CiS-CH₀-CH=CH- bedeutet und m eine ganze Zahl von Null bis

3 4
2 bedeutet; und R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, wobei jedoch Voraussetzung ist, daß mindestens einer der

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3 4

Reste R und R Niedrigalkyl bedeutet und η 1st eine ganze Zahl von 2 bis 5.

61. Dimethyl- und Diäthyl-trans-2-(4,4-dimethyl-3-oxol-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, nach Anspruch 60.

62. Diäthyl-trans-2-(4-methyl-3-oxo-l-octenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, nach Anspruch 60.

63. Methyl-trans,eis-7-[2-(äthylendioxy)-5-(4,4-dimethyl- | 3-oxo-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, nach Anspruch 60. !

64. Verbindungen der Formel .(4)

L-CH=CH -C- CR³R⁴ - (CH₅) CH, (4)

/\
R^O R^

worin L den Rest A, B oder D bedeutet,

R⁵OOC COOR⁵ ' ?^R ι \/ Ii

J ) _m000R' ^XJ^-Z- (CH₂ >_mCOOR

worin R und R jeweils Niedrigalkyl bedeuten, R einen zum Schutz einer Hydroxygruppe geeigneten Rest darstellt, Z einen Rest der Formenl -(CH₂),-, eiS-CH=CH-CH₂- oder

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cis-CH_o-CH=CH- bedeutet und m eine ganze Zahl von Null bis 2

2 3 4

ist) R , R und R Jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, wobei Toraussetzung ist, daß mindestens einer der Reste R , R oder R Wasserstoff bedeutet, R⁷ Wasserstoff oder einen zum Schutz einer Hydroxylgruppe geeigneten Rest darstellt -und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet.

65· Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopropan-ljl-dicarboxylat, nach Anspruch 64.

66. Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-4-methyl-l-octenyl)-

\ cyclopropan-ljl-dicarboxylat, nach Anspruch 64.

67. Diäthyl-trans-2-(3-hydroxy-3-methy1-1-octenyl)· cyclopropan-^l-dicarboxylat, nach Anspruch 64.

: 68. Diäthyl-trans-2- { 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-

3-methyl-l-octenyl] } -cyclopropan-ljl-dicarboxylat, nach ^! Anspruch 64.

69. Diäthyl-trans-2- \ 3-[(tetrahydropyran-2-yl)-oxy]-4-methyl-l-octenyl ] -cyclopropan-^l-dicarboxylat, nach Anspruch 64.

70. Methyl-trans-7-[2-(3-hydroxy-3-methyl-l-octenyl)-5-(trimethylsilyloxy)-cyclopentyl]-heptanoat, nach Anspruch

- 99 9 881/1207

404

71. Methyl-trans,cis-7-[2-(äthylendioxy)-5-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptenoat, nach Anspruch 64.

72. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12,

L-CH=CH-COR⁹ _ 12 worin L den Rest A bedeutet,,

R⁵OOC_v .COOR⁵ !

5 Q

worin R Niedrigalkyl bedeutet und R^ Niedrigalkyl oder CR^R -(CH₂)_nCH, worin Br und R jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der Formel L-CHO, worin L die oben angegebene Bo-

dcutunß besitzt, mit oinom Mothylkoton dor Formol CJUCOIr , worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in Gegenwart einer Base umsetzt.

73. Verfahren gemäß Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 12 Diäthyl-trans-2-(3-oxo-lbutenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat ist, der Aldehyd der Formel L-CHO Diäthyl-2-formylcyclopropan-l,l-dicarboxylat ist und das Methylketon Aceton ist.

-100 -4-^-3-8-8-1-

I I

74. Verfahren gemäß Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, ι daß die Verbindung der Formel 12 Diäthyl-trans-2-(3-oxo-loctenyl)-cyclopropan-l,l-dicarboxylat, der Aldehyd der Formel L-CHO Diäthyl-2-formylcyclopropan-l,l-dicarboxylat_f und das Methylketon 2-Heptanon sind.

75. Diäthyl-trans-2-(3-oxo-l-butenyl)-cyclopropan-1,1-dicarboxylat.

76. Dimethyl-cis,trans-3-(6-carbomethoxy-2-hexenyl)-4-(4-äthyl-3-hydroxy-l-octenyl)-2-oxo-l,3-cyclopentandicarboxylat, nach Anspruch 51.

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