CH651055A5 - Procede de preparation de steroides 3-amines et de leurs sels. - Google Patents

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de stéroïdes 3-aminés et de leurs sels avec les acides

(I)

dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiqué et la configuration en 3 est inversée par rapport à celle de l'alcool de départ, azide que l'on réduit pour obtenir l'amine de même configuration de formule:

dans laquelle X représente un groupement

45

CH,

P

OU

^ OH

(IV)

dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, que l'on hydrate pour obtenir un composé de formule générale (I) ci-dessus, que l'on isole et, si désiré, salifie. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) ci-dessus, dans laquelle X représente un groupement

CH,

-L

ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé

et les traits ondulés signifient que les substituants se trouvent indépendamment dans l'une ou l'autre des configurations a et 55 ß, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.

Les produits de formule (I) sont des produits connus, on peut citer en particulier la funtumine (3a-amino -5a-prégnan-20-one) qui peut être extraite de Funtumia latifolia Stapf, 60 feuille des Apocynacées et la funtimidine (3a-amino-5a-prégnan-20a-ol) qui peut être préparée notamment par réduction de la funtumine.

La titulaire vient de mettre au point un procédé de préparation des dérivés de formule (I) particulièrement avantageux, «s puisqu'il conduit à des dérivés dont l'amine en 3 est spécifiquement en position a ou ß, avec de très bons rendements.

La présente invention a ainsi pour objet un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule:

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nérale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle X représente le groupement

CH,

(I) =

que l'on isole et salifie si désiré.

dans laquelle X représente un groupement ou et les traits ondulés signifient que les substituants se trouvent indépendamment dans l'une ou l'autre des configurations a et ß, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on transforme l'alcool de formule:

(II)

dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, en l'azide correspondant de formule:

(III)

dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée et la configuration en 3 est inversée par rapport à celle de l'alcool de départ, azide de formule (III) que l'on réduit pour obtenir l'amine de même configuration de formule:

(IV)

dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, que l'on hydrate pour obtenir un dérivé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle X représente le groupement

CH,

La transformation de l'alcool de formule (II) en azide cor-io respondant de formule (III) peut être réalisée classiquement par formation du tosylate à partir de l'alcool, puis passage à l'azide, par exemple à l'aide d'azidure de sodium.

Dans des conditions préférées de mise en œuvre, cette transformation est réalisée à l'aide d'azidophosphate de di-15 phényle, en présence d'azidocarboxylate d'éthyle et de tri-phénylphosphine; on opère avantageusement avec un excès de ces trois réactifs, avec de préférence environ 2 moles de chacun d'eux pour 1 d'alcool. On peut opérer à température ambiante, mais il est préférable d'opérer à froid, notamment aux 20 environs de 5 °C. On opère par exemple dans un solvant organique tel que le benzène ou le tétrahydrofuranne, ou dans un mélange de ces solvants.

Cette transformation est stéréosélective, l'alcool a conduit à l'azide ß et l'alcool ß conduit à l'azide a. On peut également 25 opérer avec un mélange des isomères a et ß. La configuration stérérochimique de l'azide est ensuite conservée tout au long du procédé; c'est ainsi que l'amine de formule (I) obtenue en fin de procédé sera de configuration en 3 inverse de celle de l'alcool de départ.

30 La réduction de l'azide de formule (III) est réalisée de préférence à l'aide d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de diisobutyl aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure d'alcoxylithium et d'aluminium, mais notamment à l'aide de l'hydrure d'aluminium-lithium. On opère dans un solvant in-35 erte tel que l'éther éthylique, le dioxanne, le benzène, le toluène, le chloroforme ou, de préférence, le tétrahydrofuranne. La réduction est avantageusement réalisée à une température comprise entre 10 °C et 30 °C, notamment aux environs de 20 °C.

On peut également opérer par exemple par réduction ca-talytique, notamment en présence de palladium ou de nickel.

L'hydratation de l'amine de formule (IV) est réalisée de préférence par action d'un alcoylborane ou du diborane, suivie d'une oxydation alcaline, notamment à l'aide de diborane 45 formé in situ, lorsque l'on veut obtenir spécifiquement les produits de formule (I) possédant l'hydroxyle en 20 de configuration a (ou S). Dans ce cas, on peut utiliser un borohydrure alcalin, tels que ceux de sodium et de potassium, que l'on soumet à l'action du triflorure de bore.

so Le diborane peut être utilisé sous forme complexée, par exemple sous forme du complexe de formule BH3, S(CH3)2, lorsque l'on veut obtenir les produits de formule (I) possédant l'hydroxyle en 20 de configuration ß (ou R), et a (ou S) en proportions sensiblement égales.

L'oxydation alcaline est de préférence réalisée classiquement par action d'eau oxygénée en présence de soude ou de potasse.

Les solvants utilisables peuvent être les mêmes que ceux utilisés à l'étape précédente.

L'oxydation des dérivés de formule (I) dans laquelle X représente un groupement

40

55

60

OH

65

que soit l'on isole et salifie si désiré, soit l'on soumet à l'action peut être réalisée par exemple selon Oppenauer à l'aide d'un d'un agent d'oxydation, pour obtenir un dérivé de formule gé- excès d'une cétone en présence d'alcoxyde d'aluminium. On

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4

peut également utiliser des agents oxydants tels que l'acide chromique ou ses dérivés comme par exemple un bichromate alcalin.

Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.

Lors de la mise en œuvre du procédé objet de la présente demande, les produits peuvent à chaque étape être utilisés sous la forme d'isomères séparés ou de mélanges.

Les isomères peuvent être séparés par les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou Chromatographie. Sont des produits industriels nouveaux les composés de formules (III) et (TV)

dans lesquelles le trait ondulé a la signification déjà indiquée.

Le produit de formule (II) dans laquelle le groupement hydroxyle est en a peut être préparé, par exemple, par réaction de Wittig en utilisant la technique décrite, par exemple par AM. Krubiner et E.P. Olivetto dans J. Org. Chem. 31,24 (1966), à partir de la cétone de formule (V)

décrite dans le brevet français nr. 1 058 455. L'exemple suivant illustre l'invention.

Exemple (20 S) 3a-amino (5a)prégnan20-ol.

StadeA: (Z) 3a-azido (5a )prégn 17(20)'-ène.

On ajoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g de (Z) s 5a-prégn 17(20)-èn 3ß-ol décrit par Krubiner et Olivetto (J. Org. Chem. 31,24 (1966) dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à + 5 °C, ajoute en 20 minutes une solution de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de benzène, agite encore pendant 40 minutes à +10 °C, lave avec io une solution d'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau, sèche et distille à sec, purifie le résidu par Chromatographie sur silice (éluants: heptane puis heptane-éther éthylique 1-1) pour obtenir 1,67 g de produit attendu. F = 114 °C après recristallisation dans le méthanol.

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Stade B: Chlorhydrate de (Z) (5a) prégn 17 (20)-èn 3a -amine.

On dissout dans 29 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g de produit tel qu'obtenu au stade précédent, agite en chauffant à 20 25-27 °C, ajoute en une heure 800 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium en maintenant la température à 35 °C environ, agite encore une heure, détruit l'excès d'hydrure par du méthanol, filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé avec une solution de sel de Seignette puis avec une solution 25 aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche, distille à sec et obtient 13,1 g de cristaux de l'amine attendue. F = 90 °C.

On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7 N, essore, lave et sèche sous pres-30 sion réduite les cristaux obtenus et obtient 13,2 g de chlorhydrate du produit attendu. F ) 300 °C.

Stade C: (20 S) 3a-amino (5a) prégnan 20-ol.

On met en suspension sous azote 150 mg de borohydrure 35 de sodium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à + 5 °C une solution de 0,5 cm3 d'éthérate de trifluo-rure de bore dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite une heure à + 5 °C +10 °C. On ajoute 300 mg de base obtenue à partir du chlorhydrate du stade précédent, en solution dans 3 40 cm3 de tétrahydrofuranne, et agite pendant 1 heure 30 à température ambiante. On refroidit à 5 °C, ajoute lentement 2 cm3 d'une solution de soude 6N, agite pendant 5 minutes à température ambiante. On décante, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, lave la phase organique avec une solu-45 tion de soude 5N, ajoute 4 cm3 de soluiton de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes et agite pendant 45 minutes. On extrait'le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de thiosulfate de sodium à 10%, puis à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend 50 l'extrait sec avec 10 cm3 de méthanol et 5 cm3 d'acide chlorhydrique N, chauffe pendant 30 minutes à 50 °C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 270 mg de produit attendu F = 55 180 °C-182 °C.

C

Claims (7)

1. 651055
2. 2

   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule:

   (I)

   dans laquelle X représente un groupement et les traits ondulés signifient que les substituants se trouvent indépendamment dans l'une ou l'autre des configurations a et ß, ainsi que de leurs sels d'additon avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on transforme l'alcool de formule:

   selon la revendication 1, un composé de formule (I) dans laquelle X représente un groupement

   T3
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce io que la transformation de l'alcool de formule (II) en azide correspondant de formule (III) est réalisée à l'aide d'azidophos-phate de diphényle en présence d'azidocarboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine.
4. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce i5 que la réduction de l'azide de formule (III) est réalisée à l'aide d'hydrure double d'aluminium et de lithium.
5. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à une température comprise entre

   10 "Cet30 °C.

   20
6. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'hydratation de l'amine de formule (IV) est réalisée par l'action d'un alcoyl borane ou l'action du diborane suivie d'une oxydation alcaline.

   5 ™ l-W)H

   on soumet ce composé à l'action d'un agent d'oxydation, ou isole le composé formé et, si désiré, le salifie.
7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le 25 diborane est préparé extemporanément sur son lieu d'action.

   (II)

   dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, en l'azide correspondant de formule:

   Procédé de préparation de stéroïdes -3-aminés et de leurs 30 sels.