DE3127989A1 - Neue 17(20)-ungesaettigte 20-isonitril-steroide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-20-keto-steroiden - Google Patents

Neue 17(20)-ungesaettigte 20-isonitril-steroide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur herstellung von 17(alpha)-hydroxy-20-keto-steroiden

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DE3127989A1 DE19813127989 DE3127989A DE3127989A1 DE 3127989 A1 DE3127989 A1 DE 3127989A1 DE 19813127989 DE19813127989 DE 19813127989 DE 3127989 A DE3127989 A DE 3127989A DE 3127989 A1 DE3127989 A1 DE 3127989A1
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Description

O ί
27989
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue 17(2O)-ungesättigte 20-Isonitril-steroide,
Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von 17oc-Hydroxy-20-keto-steroiden
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 17(20)—ungesättigte 20-Isonitril— steroide, derer. Herstellungsverfahren und deren Verwendung zur Herstellung von 17a-Hydroxy-20-keto-stroiden.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
•Alk.
R. ein V/assers toff a torn, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Sauerstoff enthaltende oder Stickstoff enthaltende Funktion oder durch ein Halogenatom, bedeutet oder R- einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 -bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alk. einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten-und gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Hydroxyl— oder Keton-Funktionen,
oiZ/aü
durch ein oder mehrere Halogenatome, durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Bedeutet R. einen Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Äthylrest.
Bedeutet R1 einen durch eine Sauerstoff enthaltende Funktion substituierten Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthylrest, den Formyl- oder den Acetylrest.
Bedeutet R. einen durch eine Stickstoff enthaltende Funktion substituierten Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um eine Cyanogruppe, um den Aminomethyl— oder Aminoäthylrest.
Bedeutet R. einen durch ein Halogen substituierten Alkylrest, handelt es sich vorzugsweise um einen Halornethylrest, CHpHaI, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, wie beispielsweise ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom.
Bedeutet R^ einen Alkenylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Vinyl- oder Allylrest.
den Vinyl- oder Allylrest
Bedeutet R^ einen Alkinylrest, handelt es sich vorzugsweise um den Äthinylrest.
Rp bedeutet vorzugsweise einen Methyl— oder Äthylrest.
AIk1 bedeutet vorzugsweise einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.
Enthalten die Ringe A, B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen, handelt es sich vorzugsweise um Doppelbindungen in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder 9(ll)-Stellung oder um ein konjugiertes Doppelbindungssystem in 3(4)- und 5(6)- oder in 4(5)- und 6(7)- oder in 1(2}- und 4(5)-Steilung oder um ein aromatisches
System mit drei Doppelbindungen in 1—, 3- und 5—Stellung oder um ein System mit drei Doppelbindungen in 1(2)—, 4(5)-, 6(7)-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch eine Hydroxylfunktion substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Hydroxylgruppe in 3- oder 11-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch eine Ketonfunktion substituiert, handelt es sich vorzugsweise um eine Ketonfunktion in 3- oder 11—Stellung..
Sind die Ringe A, B, C und D durch ein Halogenatom substituiert, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, beispielsweise in 6— oder 9a-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch eine oder mehrere Alkylreste substituiert, handelt es sich vorzugsweise um den Methyloder Äthylrest in 2—, 6—, 7—Stellung, in 16a- oder in I6ß-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen Alkoxyrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um einen Methoxy- oder Äthoxyrest in 3- oder llß-Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen Alkenylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um den Vinyl- oder Allylrest, beispielsweise in llß—Stellung.
Sind die Ringe A, B, C und D durch einen Alkinylrest substituiert, handelt es sich vorzugsweise um den Äthinylrest, beispielsweise in llß—Stellung.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, worin Rp den Methylrest bedeutet, und diejenigen, worin R1 ein Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt.
127389
Die Erfindung betrifft vor allem die Verbindungen wie vorstehend definiert entsprechend der Formel I.
worin L eine Schutzgruppe für eine Alkoholfunktion darstellt, R , R- und Alk. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und die Ringe C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere der vorstehend definierten Substituenten.
Unter den Verbindungen der Formel IA kann man vor allem die Verbindungen nennen, worin die Ringe C und D keine Unsättigung enthalten.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen kann man gleichfalls die Verbindungen der Formel I nennen, worin Alk.. einen Methylrest bedeutet^ und insbesondere das 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,l7(2O)-trien.
Dem Fachmann ist es insbesondere, wenn er den nachstehenden experimentellen Teil liest, klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein sehr großes industrielles Interesse besitzen. Sie werden in der Tat direkt mit sehr guten Ausbeuten, ausgehend von den entsprechenden 17-Keton-Verbindungen, mit Hilfe eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens hergestellt und können leicht in l7a-Hydroxy-20-keto-steroid-Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten mit Hilfe eines gleichfalls einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens übergeführt werden.
2.B. gestattet cas ZO-Isocyano-S-methoxy-pregna-S,5,17(2O)-trien insbesondere den Zugang zu dem 17a-Hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion oder 17a—Hydroxy-progesteron, einem bei der Steroidsynthese gut bekannten industriellen Produkt.
Es versteht sich, daß die Produkte der. Formel I bei der Herstellung zahlreicher Steroide, wie beispielsweise des Pregnenolons, des Progesterons, des 21—Desoxy-cortisons, des 21-Desoxy-cortisols, des 21—Desoxy—prednisons und des 21-Desoxy-prednisolons,mit Hilfe analoger Methoden verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
(II)
worin R., Rp, A, B, C und D die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung einer Verbindung der Formel III
NC
Alk C PO (OAIk2)
(III)
worin AIk^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Alkp einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I
'27339
Alk.
(D
zu erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet AIk2 einen Äthylrest,
findet die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base statt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel II,
worin R1, Rp> C, D und L wie vorstehend definiert sind, der Einwirkung einer Verbindung der Formel III
Alk.
-PO (OAIk2)
(III)
-*■ 14 -
worin AIk^ und Alk« wie vorstehend definiert sind, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I.
Alk.
NC *
zu erhalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren wie vorstehend, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der Formel II oder II. der Einwirkung einer Verbindung der Formel III, worin AIk1 einen Methylrest bedeutet, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I bzw. I., worin AIk1 einen Methylrest bedeutet, zu erhalten.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 3-Methoxy—17-oxo-androsta-3,5-dien der Einwirkung von Diäthyl—l-(isocyano)—äthylphosphonat unterzieht, um das 20—Isocyano—3-methoxy—precna— 3,5,17(20)-trien zu erhalten.
Die Erfindung betrifft gleichfalls ein Verfahren wie vorstehend,· das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Produkt der Formel III erhalten wird, indem man ein Formylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel IV
NH,
(IV)
Alk.
( OAIk
worin AIk1 und Alk- wie vorstehend definiert sind, umsetzt, um ein Produkt der Formel V
-„„- - ^ i i. / JU
:h cho
•PO (OAIk2 )2
zu erhalten, welches man der Einwirkung von Phosgen oder Phosphoroxychlorid unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel III
(III)
zu erhalten·
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Formylierungsmittel entweder Ameisensäure oder eines ihrer Derivate, z.B. ein gemischtes Anhydrid, wie das Formylessigsäureanhydrid. Man setzt die Verbindung der Formel V mit Phosgen oder Phosphoroxychlorid vorzugsweise in Gegenwart von Triäthylamin oder jedem anderen tertiären Amin um.
Die während der Durchführung des Verfahrens erhaltenen Verbindungen der Formeln III und V sind neue chemische Produkte. Die Erfindung betrifft somit die Produkte der Formeln III und V und insbesondere das Diäthyl-1-isocyano-äthyl-phosphonat und das Diäthyl-1—(N-formylamino)-äthyl-phosphonat als neue chemische Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte, die für die Durchführung des vorstehend definierten erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich sind.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel IV können gemäß dem von Chalmers und Mitarbeitern in J51Am. Chem.Soc, 75^, 5278 (1953) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft gleichfalls die Verwendung der Verbindtangen der Formel I zur Herstellung von l7a-Hydroxy-20-keto-
-- 16 ■*
steroiden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I
Alk.
worin A, B, C, D, R., R_ und AIk1 wie vorstehend definiert sind, den folgenden Verfahrensschritten unterzieht:
selektive Hydratation in saurem Milieu der Isocyanofunktion, Epoxidation, Einwirkung eines sauren Mittels, Verseifung, um die Verbindung der Formel VI
Alk.
'OH
zu erhalten.
Die Erfindung betrifft vor allem die Verwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I.
Alk.
L 17""-
worin L, R^,, Rp, C, D und AIk1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, der gleichen Folge von Verfahrensschritten unterzieht wie vorstehend definiert, um die entsprechende Verbindung der Formel VI,.
Alk.
(V!A)
zu erhalten.
Die Erfindung betrifft vor allem die Verwendung gemäß den vorstehenden Merkmalen von 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(2O)-trien zur Herstellung von 17a—Hydroxy—pregn~4-en-3,20-dion.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform für die erfindungsgemäße Verwendung
verwendet man für die selektive Hydratation in saurem Milieu beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure, Oxalsäure oder Ameisensäure;
wird die Epoxidation mit Hilfe einer Persäure, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure, Peressigsäure oder Perameisensäure, durchgeführt;
ist das verwendete saure Mittel eine Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure oder Oxalsäure, und arbeitet man in wäßrigem Milieu;
verwendet man für die Verseifung eine starke Base, wie Natronlauge, Kalilauge oder Natrium— oder Kaliumcarbonat oder —bicarbonat.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
. ■ .: :'*-■-- 3127389
■■*· 18-- - ■-- ■ -
Beispiel
20-Isocyano-3—methoxy—preqna-3,5,17(20)—trien
Man bringt während 40 bis 50 Minuten unter Rühren bei 0 bis 5°C unter Stickstoff eine Lösung von 6 g Diäthyl-1-isocyanoäthyl-phosphonat, hergestellt wie nachstehend angegeben, in 20 ml Dimethoxyäthan in eine Suspension von 6 g Kaliumhydrid, zu 21 % in Öl, zuvor mit Pentan gewaschen, in 20 ml Dimethoxyäthan ein. Man gibt darauf 900 mg 3-Methoxy-androsta-3,5-dien-17-on zu. Man beläßt das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei O0C und eine Nacht bei Raumtemperatur. Man gießt in eine gesättigte Natriumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht mit Wasser und trocknet. Man chromatographiert an Aluminiumoxid, wobei man mit einem Gemisch von Hexan und Äthyläther (92/8) eluiert. Man erhält so 915 mg (Ausbeute 90,5 %) des gewünschten Produkts, das man aus Hexan umkristallisiert* F = 114 ~ 134°C.
NMR-Spektrum (CDCl.,, ppm)
5,20 (IH, breites H in 6-Steilung)
5,10 (IH, breites H in 4-Stellung)
3,50 (3H, Singulett, H des OCH3-Restes)
1,85 (3H, Singulett, H des Methylrestes in 21-Steilung)
1,22 (3H, Singulett, H des Methylrestes in 13-Stellung)
0,98 (3H, Singulett, H des Methylrestes in IQ-Stellung)
Verwendung;
17g-Hydroxy-preqn-4-en-3,20-dion (oder 17a-Hydroxy-proqesteron)
Man gibt eine Lösung von 35 ~ 40 mg Ameisensäure in 8 ml Methylenchlorid in eine Lösung von 90 mg 20-Isocyano-3-methoxypregna-3,5,17(2O)-trien in 2 ml Methylenchlorid und beläßt das erhaltene Gemisch eine Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 150 mg m-Chlorperbenzoesäure und nach ungefähr 15 Minuten 5 Tropfen Dimethylsulfid zu, um den Überschuß an Persäure zu zerstören. Man gibt dann 9 ml Essigsäure und 3 ml Wasser zu und erwärmt das Reaktionsgemisch in einem Wasserbad während etwa 1 l/2 Stunden, währenddessen man das Methylenchlorid
destilliert. Man gießt die verbliebene Lösung in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die ätherische Phase mit Wasser und danach mit Hilfe einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung und trocknet. Man vertreibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in 10 cm Äthylalkohol und gibt 4 ml einer 0,5n-Natronlaugelösung zu. Man erwärmt die erhaltene Lösung auf dem Wasserbad während 5 bis 10 Minuten und verdünnt mit 20 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel und erhält 77 mg des gewünschten Produkts (entsprechend einer Ausbeute von 88 %) vom F = 221 ^ 223°C. [a3D = +98° (Aceton).
Herstellung von Diäthyl-l-isocyano-äthyl-phosphonat Stufe A: Diäthyl—1—(N-formylamino)-äthyl-phosphonat
Man beläßt eine Nacht bei Raumtemperatur 3,6 g Diäthyla-amino-äthyl—phosphonat, hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben von Chalmers und Mitarbeitern in J.Am.Chem.Soc. * 75, 5278 (1953) und 2 g Formylessigsäureanhydrid. Man erwärmt das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 0,5 bis 1 mm Hg während 15 ~ 20 Minuten auf 120°C. Man verwendet den erhaltenen Rückstand als solchen bei der folgenden Stufe. Man erhält nach Destillieren das gewünschte Produkt in reiner Form. Kp β 148 i*> 15O°C bei 0,5 mm Hg.
NMR-Spektrum (CDCl,,, ppm)
•3 0
8S15 (IH, breites Singulett, £-H)
7,80 (IH, NH)
Ij1 - 1,6 (9H, H der Methylgruppen)
Stufe B: Diäthyl—1—isocyano—äthy1—phosphonat
Man gibt bei 35 ^ 40°C während 30 Minuten eine Lösung von 5^5 g Phosgen in 40 ml Methylenchlorid in ein Gemisch, umfassend 9,85 g des in Stufe A hergestellten Produkts, 16 ml Triäthylamin und 25 ml Methylenchlorid. Man beläßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei +350C Man vertreibt unter vermindertem
Druck das Methylenchlorid und extrahiert den Rückstand mit Hilfe eines Äther/Pentan-Gemisches (l/3). Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand. Man erhäli
0,5 mm Hg.
Man erhält das gewünschte Produkt. Kp = 82 bis 84°C bei
NMR-Spektrum (C Cl 4 , ppm)
3,6 - 4,4 (5H, Multipletts, Protonen der Methyl- und der Methylengruppe)
1,2 - 1,8 (9H, Multiplett)

Claims (30)

  1. 3 " "> 7 Q Q Q Dr. F. Zumstein sen. - Dr.&Assmann" Dr-R. Koenigsberger
    Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.iJng'.:F. Klirigseisen -pr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE *" "**
    aOOO München 2 ■ BreuhausstraOe 4 ■ Telefon Samrnel-Nr. 229341 · Telegramme Zumpot · Telex 529979
    14/90/N
    Cas 1943 D
    Patentansprüche
    (I»IVerbindungen der Formel I
    Alk,
    worin
    Alk
    ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Funktion oder ein Halogenatom, bedeutet oder R. einen Alkenyl— oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
    einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und gegebenenfalls durch eine oder mehrer Hydroxyl- oder Keton-Funktionen, durch ein oder mehrere Halogenatome, durch einen oder mehrere Alkyl- oder AIkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlens±offatomen oder durch einen oder mehrere Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2. bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind.
    ■- 2 -
  2. 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R- einen Methylrest bedeutet.
  3. 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.
  4. 4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 der Formel I,
    ITc" '
    worin L eine Schutzgruppe für eine Alkoholfunktion bedeutet, R., Rp und Alk,, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und die Ringe C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten und gegebenenfalls durch einen oder mehrere der in Anspruch 1 angegebenen Substituenten substituiert sind.
  5. 5. Verbindungen der Formel I. gemäß Anspruch 4, worin die Ringe C und D keine Unsättigung enthalten.
  6. 6. Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin AIk1 einen Methylrest bedeutet.
  7. 7. Verbindung gemäß Anspruch 6 mit der folgenden Bezeichnung: 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(2O)-trien.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
    (ID
    worin R1, Rp, A, B, C und D wie in Anspruch 1 definiert sind, der Einwirkung einer Verbindung der Formel III
    Alk,
    30 (OAIk2 )2
    (III)
    worin AIk1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Alkp einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I
    Alk.
    (D
    zu erhalten.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II.
    3127S89
    worin R^, R2, C, D und L wie in Anspruch 4 definiert sind, der Einwirkurg einer Verbindung der Formel III
    Alk,
    C PO (OAIk2)
    (III)
    worin AIk1 und Alkp wie in Anspruch 8 definiert sind, unterzieht, um eine entsprechende Verbindung der Formel I,
    Alk.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II oder IIA der Einwirkung einer Verbindung der Formel III, worin Alk., einen Methylrest bedeutet, unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel I bzw. die entsprechende Verbindung der Formel IA, worin AIk^ einen Methylrest bedeutet, zu erhalten.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Methoxy-17-oxo-androsta-3,5-dien der Einwirkung von
    -i. 5 -
    -ν '· ~s <~7 rv O Π
    .2 ι ζ / ei ο d
    Diäthyl-l-dsocyanoJ-äthyl-phosphonat unterzieht, um das 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(2O)-trien zu erhalten.
  12. 12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Formel III erhalten wird, indem man ein Formylierungsmittel mit einer Verbindung der Formel IV
    NH,
    (IV)
    Alk.
    worin AIk^ und AIk2 wie in Anspruch 8 definiert sind, reagieren läßt, um die Verbindung der Formel V
    NH CHO
    Alk,
    3O(OAIk
    (V)
    zu erhalten, welche man der Einwirkung von Phosgen oder Phosphoroxychlorid unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel III
    (III)
    Alk.
    zu erhalten«
  13. 13«, Als neue industrielle Produkte die Verbindungen der Formeln III und V gemäß Anspruch 12 und insbesondere das Diäthyl-1-isocyano-äthyl—phosphonat und das Diathy1-1-(N-formylamino)-äthyl-phosphonat.
    -- 6 A-
  14. 14. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von I7a-Hydroxy—20-ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I
  15. Alk,
  17. worin A, B, C, D, R., Rp und Alk- wie in Anspruch 1 definiert sind, nacheinander den folgenden Verfahrensschritten unterzieht: r.elektive Hydratation in saurem Milieu der Isocyanofunktion, Epoxidation, Einwirkung eines sauren Mittels, Verseifung, um die entsprechende Verbindung der Formel VI
  18. Alk,
  20. OH
  21. (VI)
  22. zu erhalten.
  23. .15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der· Formel I.
  24. .Alk.
  25. D I >NC
  26. worin L, R., R-, C, D und AlJc1 die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, nacheinander den in Anspruch 14 definierten Verfahrensschritten unterzieht, um eine entsprechende Verbindung der Formel VI.
  27. Alk.
  29. zu erhalten.
  30. 16« Verwendung gemäß Anspruch 14 oder 15 von 20-Isocyano-3-methoxy-pregna—3, 5,17 (20)—trieri zur Herstellung von 17a-Hydroxy-pregn~4-en-3,20-dion.
DE3127989A 1980-07-15 1981-07-15 20-Isocyano-3-methoxy-pregna-3,5,17(20)-trien, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung von 17alpha-Hydroxy-progesteron Expired - Fee Related DE3127989C2 (de)

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DE3127989A1 true DE3127989A1 (de) 1982-03-18
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2521567A1 (fr) * 1982-02-18 1983-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 17(20)nitro, leur procede de preparation et leur application a la preparation de corticosteroides
EP0123734A1 (de) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylen)-Steroide, 17-(Formamido-sulfonylmethylen)-Steroide und ihre Herstellung
EP0123735A1 (de) * 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. Verfahren zur Herstellung von 20-keto-delta-16-Steroiden und in diesem Verfahren erhaltene Zwischenprodukte
DE3585547D1 (de) * 1984-02-03 1992-04-16 Upjohn Co Steroide mit einer enamid- oder enimidgruppe sowie ihre herstellung.
IL89880A (en) * 1988-04-08 1994-06-24 Roussel Uclaf A9-Hydroxy-71-Methylene steroids, their preparation and use in the synthesis of Corsican steroids
FR2724174B1 (fr) * 1994-09-06 1997-01-17 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un derive steroide 17beta-carboxy et nouveaux intermediaires
US20140060391A1 (en) * 2012-08-28 2014-03-06 Pkl Corporation Shrinkage-compensating concrete
EP4392036A1 (de) * 2021-08-26 2024-07-03 Brandeis University Selektive isonitrilinhibitoren von cytochrom p450 subtypen

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2140291A1 (de) * 1971-08-06 1973-02-15 Schering Ag Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten
DE2649753A1 (de) * 1975-11-17 1977-05-26 Upjohn Co Verfahren zur herstellung von steroiden

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301670A (de) * 1962-12-17
US3705179A (en) * 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
US4251450A (en) * 1980-02-19 1981-02-17 Henkel Corporation Nitrogen transhalogenation process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2140291A1 (de) * 1971-08-06 1973-02-15 Schering Ag Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten
DE2649753A1 (de) * 1975-11-17 1977-05-26 Upjohn Co Verfahren zur herstellung von steroiden

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Ber. 111, 3086-93, 1978 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT73360A (fr) 1981-08-01
JPS5749000A (en) 1982-03-20
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GB8319389D0 (en) 1983-08-17

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