DE60014849T2

DE60014849T2 - Verfahren zur herstellung von aza-makroliden mit 4"(r)-nh2

Info

Publication number: DE60014849T2
Application number: DE60014849T
Authority: DE
Inventors: Patrick Leon; Frederic Lhermitte; Ronan Guevel; Denis Pauze; Laurent Garel; Gilles Oddon
Original assignee: Merial SAS
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Priority date: 1999-01-18
Filing date: 2000-01-17
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2020-01-18
Also published as: EP1144428B1; PT1144428E; BRPI0007593B8; DK1144428T3; FR2788524B1; BR0007593A; FR2788524A1; NZ513025A; AU768838B2; AU1987000A; CA2359967A1; JP2003505340A; USRE40040E1; WO2000042056A1; DE60014849D1; ES2232414T3; ATE279426T1; BR0007593B1; ZA200105825B; CA2359967C

Description

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, welches insbesondere zum Umwandeln der Funktion 4"(S)-OH der Cladinoseeinheit eines Aza-Makrolids in 4"(R)-NH₂ nützlich ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere den Bereich von Makrolidantibiotika vom Erythromycintyp und insbesondere Aza-Makrolidderivate davon, die Gegenstand des Patentes EP 508 699 sind und der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in welcher R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, ist.
Die Veröffentlichung Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 4, Nr. 9, Seiten 1111-1115, 1994, beschreibt ebenfalls die Synthese und biologische Aktivität der Derivate 9-Deoxo- 8a-aza-8a-homoerythromycin A entsprechend der vorstehenden allgemeinen Formel, die in Position 8a und 4"-Amino unterschiedlich substituiert sind.
Diese Verbindungen werden aus Erythromycin erhalten und ihre Synthese beinhaltet zwei Hauptschritte:

– die Herstellung des Makrocyclus-8a-azalids aus Oxim (Z), das einer stereospezifischen Beckmann-Umlagerung unterworfen wird, und
– die Modifizierung der Cladinosegruppe in Position 4", bestehend aus der Umwandlung von 4"(S)-OH zu 4"(R)-NH₂, das heißt mit Inversion der Konfiguration, was wie folgt veranschaulicht werden kann:

In der Tat ist der derzeit beschrittene Weg, um diese Umwandlung der Funktion 4"(S)-OH zu 4"(R)-NH₂ zu gewährleisten, für eine Produktion im industriellen Maßstab nicht ganz geeignet.
Sie beinhaltet nacheinander eine Oxidation der Hydroxylfunktion in Position 4" in eine Ketonfunktion, dann die Umwandlung dieses Ketons in Oxim, das durch Reduktion ein Gemisch von etwa 1 : 1 des gewünschten Aminoderivats und seines Epimers in 4" ergibt.
Diese Art der Synthese hat folglich den Hauptnachteil, dass die Bildung von C-4" sp₂-Zwischenprodukten notwendig ist und daher die stereochemische Information, die zunächst am C-4" sp₃ der Cladinoseeinheit vorlag, verloren geht. Dieses Ergebnis ist umso ungünstiger, als die Isomere, die am Ende dieser Art der Synthese erhalten werden, in einer geringen Ausbeute im Bereich von 20% erhalten werden und des Weiteren schwer trennbar sind. Daher erhält man für eine Bruttoausbeute der Reaktion im Bereich von 20% nur etwa 7% des Aminoderivats mit Inversion der Konfiguration.
Der genaue Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen neuen Weg vorzuschlagen, diese Aminoderivate in Position 4" zu erhalten, der es vorteilhafterweise ermöglicht, eine signifikante Stereoselektivität beizubehalten und eine zufriedenstellende Ausbeute zu schaffen.
Genauer ist der wichtigste Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
in welcher:
– R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, ist, und
– A, identisch oder verschieden, darstellt:
– ein Wasserstoffatom,
– ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom,
– eine C₁-C₄-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind,
– eine R₂CO- oder R₂SO₂-Gruppe, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkylgruppe oder Arylgruppe darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind,
– und das Symbol ∇ anzeigt, dass eine Inversion der Konfiguration am Kohlenstoff C-4" verglichen mit der Verbindung der allgemeinen Formel II stattgefunden hat,
ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II
– mit R wie in der allgemeinen Formel I definiert ist,
– wobei P₁ eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion in Position 2' darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens die Schritte aufweist, welche darin bestehen:
– die Hydroxylfunktion in Position 4" der Verbindung der allgemeinen Formel II zu aktivieren, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten:
in welcher:
– R und P₁ wie in den allgemeinen Formeln I und II definiert sind, und
– OR₁ eine Abgangsgruppe darstellt,
– die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in die Gegenwart eines nukleophilen stickstoffhaltigen Derivats zu bringen, unter Bedingungen, die ausreichen, um die stereoselektive Ersetzung der aktivierten Hydroxylfunktion durch das stickstoffhaltige Nukleophil zu erlauben, und
– die Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylfunktion in Position 2',
um zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I zu gelangen.
Das beanspruchte Verfahren hat somit den signifikanten Vorteil, dass die Bildung des Zwischenproduktes C-4" sp₂ nicht notwendig ist, welches zwingend bei der herkömmlichen vorstehend besprochenen Art der Synthese erzeugt wird. Es beinhaltet nur eine Inversion der Konfiguration in Position 4" und diese Inversion wird durch Ersetzen der aktivierten Alkoholfunktion, die in Position 4" vorliegt, durch ein stickstoffhaltiges Nukleophil wirksam erhalten.
Folglich erweist sich das beanspruchte Verfahren als besonders interessant zur Herstellung, insbesondere mit einer sehr zufriedenstellenden Ausbeute, eines Derivats 4"-(R)-NA₂ der allgemeinen Formel I'
mit A und R, wie vorstehend definiert sind,
ausgehend von einem Aza-Makrolid-Derivat 4"(S)-OH der allgemeinen Formel II'
in welcher R und P₁ wie vorstehend definiert sind.
Was die Abgangsgruppe betrifft, die in der allgemeinen Formel III durch OR₁ dargestellt ist, so wird diese vorzugsweise ausgewählt aus C₁-C₂₀-Alkylsulfonaten, C₅-C₆-Arylsulfonaten oder -Heteroarylsulfonaten oder C₆-C₂₆-Alkylarylsulfonaten, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, und/oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe, substituiert sind.
Vorzugsweise ist die Abgangsgruppe, die in der allgemeinen Formel III durch OR₁ dargestellt ist, eine Gruppe, ausgewählt aus Mesylat, Triflat und Tosylat, und stärker bevorzugt ist sie durch eine Triflatgruppe dargestellt.
Als nukleophile stickstoffhaltige Verbindung können gemäß der Erfindung insbesondere Verbindungen vom Ammoniaktyp, Amine, die gegebenenfalls durch Gruppen, die entschützt werden können, substituiert sind, wie zum Beispiel eine Benzylgruppe oder ein Derivat davon, Amide, Imide, Sulfonamide, Sulfonimide, Hydrazine oder Azide, verwendet werden.
Gemäß einer bevorzugten Variante des beanspruchten Verfahrens handelt es sich stärker bevorzugt um ein organisch lösliches, nicht-mineralisches Azid, das in situ erzeugt werden kann.
Besonders geeignet für die Erfindung sind die Abgangsgruppen, die aus der Aktivierung der Hydroxylfunktion in Position 4" der allgemeinen Formel II durch eine Verbindung der allgemeinen Formel IVA oder IVB
erhalten werden,
wobei:
– X ein Halogenatom oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus, vorzugsweise einen Imidazolring darstellt, und
– B eine C₁-C₂₀-Alkylsulfonatgruppe, C₅-C₆-Aryl- oder -Heteroarylsulfonatgruppe oder C₆-C₂₆-Alkylarylsulfonatgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, und/oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe substituiert sind.
Nach einer bevorzugten Variante der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel III, die durch Aktivierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVA oder IVB erhalten wurde, in Gegenwart eines organisch löslichen, nicht-mineralischen Azids gebracht, um durch stereoselektive nukleophile Ersetzung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V zu gelangen
in welcher R und P₁ wie in der allgemeinen Formel II definiert sind, und das Symbol ∇ anzeigt, dass eine Inversion der Konfiguration am Kohlenstoff C-4" verglichen mit der Verbindung der allgemeinen Formel II stattgefunden hat.
Vorzugsweise besitzt der Kohlenstoff C-4" der Verbindung der allgemeinen Formel II eine S-Konfiguration und derjenige der Verbindung der allgemeinen Formel V eine R-Konfiguration.
Gemäß dieser Variante des beanspruchten Verfahrens kann des Weiteren, gegebenenfalls vor der Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylfunktion in Position 2', eine Reduktion der Verbindung der Formel V derart durchgeführt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in welcher A ein Wasserstoffatom darstellt. Diese Reduktion der Azidfunktion kann durch jedes herkömmliche Verfahren erfolgen, wie diejenigen, die von E.F.V. Scriven et al., Chem. Rev. (1988), 88, 297–368, beschrieben wurden. Es kann insbesondere eine katalytische Reduktion mit Wasserstoff oder Hydrazin in Gegenwart von Palladium zum Beispiel auf Kohlenstoff oder Raney-Nickel vorgenommen werden.
Am Ende dieser Reduktion erhält man also das gewünschte Aminoderivat, das heißt mit Inversion der Konfiguration in Position 4", und vorzugsweise das Derivat 4"(R)-NH₂ in einer zufriedenstellenden Ausbeute.
Folglich ist diese Variante des beanspruchten Verfahrens insbesondere nützlich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I"
in welcher:
– R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sind, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II', die wie vorstehend definiert ist.
Als Anschauungsbeispiele für Azide, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, können insbesondere Azide der Ammonium- oder Phosphonium-C₁-C₂₀-tetraalkyle, substituierte oder unsubstituierte Sulfoniumtriaryle und Guanidin-C₁-C₂₀-Hexaalkyle genannt werden.
Gemäß einer bevorzugten Variante der Erfindung handelt es sich um ein Tetraalkylammoniumazid und insbesondere um ein Tetrabutyl- oder Tetraoctylammoniumazid.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Bildung des Azidderivats in zweiphasigem Medium und genauer im Übergang zwischen fester und flüssiger Phase. In diesem Fall wird das organisch lösliche Azid in situ erzeugt, ausgehend von einem mineralischen Azid, wie Natriumazid, und einem Phasenübergangsmittel in Gegenwart der Verbindung der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel. Das Phasenübergangsmittel ist vorzugsweise ein Ammonium- oder Phosphonium-C₁-C₂₀-tetraalkylmethansulfonat.
Was die Verbindung der allgemeinen Formel II betrifft, so wird sie im Allgemeinen im Voraus durch Schützen der Hydroxylfunktion in Position 2' des entsprechenden Derivats erhalten. Selbstverständlich erfolgt dieses Schützen auf übliche Weise mittels einer herkömmlichen Schutzgruppe der Hydroxylfunktion, wie diejenigen, die in "Protective groups in organic synthesis", Second Edition, Theodora W. Greene, P. G. Wuts, Wiley Intersciences, S. 10–142, erläutert sind. Die Durchführungsprotokolle der Vorgänge, des Schützens und des Entfernens der Schutzgruppe, sind auch in dem vorstehend angegeben Werk beschrieben.
Folgend auf dieses Schützen der Hydroxylfunktion in Position 2' wird die Aktivierung der Hydroxylfunktion in Position 4" durchgeführt. Diese Aktivierung der Verbindung der allgemeinen Formel II wird auch unter üblichen Arbeitsbedingungen durchgeführt, wie diejenigen, die in "Protective groups in organic synthesis", Second Edition, Theodora W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley Intersciences, S. 117–118, beschrieben sind. Die im Folgenden angegebenen Beispiele zeigen ein detailliertes Protokoll für die Aktivierung der Hydroxylfunktion 4" durch Trifluormethansulfonsäureanhydrid.
Was das nukleophile Ersetzen der Abgangsgruppe in Position 4" betrifft, so erfolgt dieses in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wasserfrei. In der bevorzugten Variante der Erfindung, die ein organisch lösliches Azid einsetzt, eignen sich als Lösungsmittel insbesondere aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, oder Ether, wie THF oder Methyl-tert.-Butylether.
Die stickstoffhaltige nukleophile Verbindung und vorzugsweise das Azid werden in einer Menge von etwa 1 bis 30 Äquivalenten verglichen mit der Verbindung der Formel III und vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 5 Äquivalenten verwendet.
Üblicherweise liegt die Temperatur in einem Bereich von –20 und 180°C. Im Allgemeinen wird sie so angepasst, dass sie die Kinetik der Reaktion fördert, ohne die Stabilität der Verbindungen zu beeinträchtigen.
Gemäß einer bevorzugten Variante der Erfindung wird in dem ersten Schritt die Aktivierung der Hydroxylfunktion in Position 4" durch eine Trifluormethansulfonatgruppe durchgeführt und dann mit einer nukleophilen Substitution mit einer Inversion der Konfiguration mit Ammoniumtetrabutyl- oder -tetraoctylazid in Toluol bei Raumtemperatur fortgefahren.
Gemäß einer bevorzugten Variante der Erfindung stellt R eine Methylgruppe in den allgemeinen Formeln I, I', I", II, II', III und V, und A ein Wasserstoffatom in den allgemeinen Formeln I und I' dar.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
in welcher
– P₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt,
– R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sind, und
– OR₁ eine Abgangsgruppe darstellt
als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Vorzugsweise stellt R eine Methylgruppe und OR₁ eine Triflatgruppe dar, und stärker bevorzugt besitzt der Kohlenstoff C-4" eine S-Konfiguration.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VII
in welcher
– P₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt,
– R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sind, und
– A, identisch oder verschieden, darstellt:
– ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls substituiert ist,
– eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert ist, die gegebenenfalls substituiert sind,
als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Vorzugsweise stellt R eine Methylgruppe und NA₂ eine N₃-Gruppe dar, und stärker bevorzugt besitzt der Kohlenstoff C-4" eine R-Konfiguration.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung und sollen die vorliegende Erfindung nicht einschränken.
BEISPIEL 1
Herstellung der Verbindung 4"-Deoxy-4"(R)-amino-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A
Das Syntheseschema, dem gefolgt wurde, ist das folgende:
Alle Versuche wurden unter Schutzgas durchgeführt.
1) Bildung von 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A
Einer Lösung des Alkohols 2'-Acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (0,1 g, 0,12 mMol, 1 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (0,4 ml) wird Pyridin (39,5 mg, 0,51 mMol, 5 Äq.) zugegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, dann wird tropfenweise eine Trifluormethansulfonsäureanhydridlösung (42,3 mg, 0,15 mMol, 1,2 Äq.) zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0°C, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, dann durch Zugabe einer wässrigen Lösung, die mit Natriumbicarbonat (10 ml) gesättigt war, hydrolisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, dann mit destilliertem Wasser (10 ml) gewaschen, auf Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Das Rohprodukt wird in Heptan (10 ml) wieder aufgenommen, um alle Spuren von Restpyridin durch azeotrope Destillation zu entfernen. Es werden 110,4 mg 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A mit einer sehr hohen Reinheit oder einer Reinheit von 90% erhalten. Die Struktur wird durch NMR- und MS-Analysen bestätigt.
2) Bildung von 4"-Deoxy-4"(R)-azido-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A
Nicht gereinigtem 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A aus dem vorherigen Schritt (1,84 g, 2,0 mMol, 1 Äq.) wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,58 M Tetrabutylammoniumazid in Toluol (4,5 ml, etwa 1,3 Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Toluol (25 ml) verdünnt. Diese Lösung wird dreimal mit destilliertem Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, dann auf Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Es werden 1,63 mg 4"-Deoxy-4"(R)-azido-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A mit einer Reinheit von 70% erhalten. Die Struktur wird durch NMR- und MS-Analysen bestätigt.
3) Bildung der Verbindung 4"-Deoxy-4"(R)-amino-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A
Einer ungereinigten Lösung von 4"-Deoxy-4"(R)-azido-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A aus dem vorherigen Schritt (250,0 mg, 0,30 mMol, 1 Äq.) in Isopropanol (5 ml) wird Raney-Nickel (200 mg) zugegeben. Alle 30 Minuten wird Hydrazinmonohydrat (30 Mikroliter, 0,6 mMol, 2 Äq.) zugegeben. Die Reaktionszeit beträgt 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer wässrigen Lösung, die mit Natriumbicarbonat (10 ml) gesättigt ist, und dann mit Wasser (10 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen auf Magnesiumsulfat wird das Filtrat verdampft. Es werden 230 mg 4"-Deoxy-4"(R)-amino-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A mit einer Reinheit von 60% erhalten. Die Struktur wird durch NMR- und MS-Analysen bestätigt.
BEISPIEL 2
Einer Lösung von 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (92,3 mg, 0,1 mMol, 1 Äq.) in Toluol (0,2 ml) wird bei Raumtemperatur Tetraoctylammoniumazid (190,3 ml, 0,5 mMol, 5 Äq.) zugegeben. Nach zweitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird wieder Tetraoctylammoniumazid (58 mg, 0,15 mMol, 1,5 Äq.) zugegeben. Nach weiteren zwei Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Toluol (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und auf Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung der Lösungsmittel zeigt die 1H-NMR-Analyse überwiegende Vorliegen der Verbindung 4"-Deoxy-4"(R)-azido-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A.
BEISPIEL 3
Einer Lösung von 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (185 mg, 0,2 mMol, 1 Äq.) in Toluol (0,4 ml) werden bei Raumtemperatur nacheinander Tetrabutylphosphoniummethansulfonat (355 mg, 1 mMol, 5 Äq.) und dann Natriumazid (325 mg, 5 mMol, 25 Äq.) zugegeben. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Toluol (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und auf Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung der Lösungsmittel zeigt die ¹H-NMR-Analyse das überwiegende Vorliegen der Verbindung 4"-Deoxy-4"(R)-azido-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A.
BEISPIEL 4
Einer Lösung von 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (92 mg, 0,1 mMol, 1 Äq.) in Toluol (0,25 ml) werden bei Raumtemperatur nacheinander Tetraoctylammoniummethansulfonat (217 mg, 0,38 mMol, 3,8 Äq.) und dann Tetrabutylammoniumazid (158 mg, 2,5 mMol, 25 Äq.) zugegeben. Nach viertägigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Toluol (10 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und auf Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung der Lösungsmittel zeigt die ¹H-NMR-Analyse das überwiegende Vorliegen der Verbindung 4"-Deoxy-4"(R)-azido-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A.
BEISPIEL 5
Eine Lösung von 4"(S)-Trifluormethansulfonat-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A (21,4 mg, 0,023 mMol) in N-Methylpyrrolidinon wird mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Diese Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, auf Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Die LC/MS-Analyse zeigt die Bildung von 22% (auf der Basis eines internen Standards) 4"-Deoxy-4"(R)-amino-2'-acetoxy-9-deoxo-8a-aza-8a-methyl-8a-homoerythromycin A.

Claims

Verfahren zur stereoselektiven Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
in welcher: – R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, und – A, identisch oder verschieden, darstellt: – ein Wasserstoffatom, – ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, – eine C₁-C₄-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Arylgruppen, die gegebenenfalls substituiert sind, – eine R₂CO- oder R₂SO₂-Gruppe, wobei R₂ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₈-Alkylgruppe oder Arylgruppe darstellt, die gegebenenfalls substituiert sind, und – das Symbol ∇ anzeigt, dass eine Inversion der Konfiguration am Kohlenstoff C-4" verglichen mit der Verbindung der allgemeinen Formel II stattgefunden hat, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II
– mit R wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, – wobei P₁ eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion in Position 2' darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens die Schritte aufweist, welche darin bestehen: – die Hydroxylfunktion in Position 4" der Verbindung der allgemeinen Formel II zu aktivieren, um eine Verbindung der allgemeinen Formel III zu erhalten:
in welcher: – R und P₁ wie in den allgemeinen Formeln I und II definiert sind, und – OR₁ eine Abgangsgruppe darstellt, – die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in die Gegenwart eines nukleophilen stickstoffhaltigen Derivats zu bringen, unter Bedingungen, die ausreichen um die stereoselektive Ersetzung der aktivierten Hydroxylfunktion durch das stickstoffhaltige Nukleophil zu erlauben, und – die Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxylfunktion in Position 2', um zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I zu gelangen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat 4"-(R)-NA₂ der allgemeinen Formel I' herstellt:
wobei A und R wie in Anspruch 1 definiert sind, ausgehend von einem Aza-Makrolid 4"(S)-OH der allgemeinen Formel II'
in welcher R und P₁, wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe, welche durch OR₁ in der allgemeinen Formel III dargestellt ist aus C₁-C₂₀-Alkylsulfonaten, C₅-C₆-Aryl- oder -Heteroarylsulfonaten oder C₆-C₂₆-Alkylarylsulfonaten gewählt ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, und/oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe substituiert sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe, welche durch OR₁ in der allgemeinen Formel III dargestellt ist, eine Triflatgruppe ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Abgangsgruppe aus der Aktivierung der Hydroxylfunktion in Position 4" in der allgemeinen Formel II durch eine Verbindung der Formel IVA oder IVB erhalten wird,
wobei – X ein Halogenatom oder einen stickstoffhaltigen Heterocyclus, vorzugsweise einen Imidazolring darstellt, und – B eine C₁-C₂₀-Alkylsulfonatgruppe, C₅-C₆-Aryl- oder -Heteroarylsulfonatgruppe oder C₆-C₂₆-Alkylarylsulfonatgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, vorzugsweise Fluor, und/oder einer Nitrogruppe, Cyanogruppe oder Trifluormethylgruppe substituiert sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die nukleophile stickstoffhaltige Verbindung aus Ammoniak, gegebenenfalls mit entschützbaren Gruppen substituierten Aminen, Amiden, Imiden, Sulfonamiden, Sulfonimiden, Hydrazinen oder den Aziden ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die nukleophile stickstoffhaltige Verbindung in einem Verhältnis von etwa 1 bis 30 Äquivalenten zu der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die nukleophile stickstoffhaltige Verbindung ein organisch lösliches, nicht-mineralisches Azid ist, das gegebenenfalls in situ erzeugt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass – die Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVA oder IVB wie in Anspruch 5 definiert aktiviert wird, – die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III anschließend in Gegenwart von organisch löslichem nicht-mineralischem Azid gebracht wird, um durch stereoselektive, nukleophile Ersetzung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V zu gelangen
in welcher R und P₁ wie in der allgemeinen Formel II definiert sind, und das Symbol O anzeigt, dass eine Inversion der Konfiguration am Kohlenstoff C-4" verglichen mit der Verbindung der allgemeinen Formel II stattgefunden hat.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass ferner eine Reduktion der Verbindung der Formel V derart durchgeführt wird, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in welcher A ein Wasserstoffatom darstellt.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff C-4" der Verbindung der allgemeinen Formel II eine S-Konfiguration besitzt und derjenige der Verbindung der allgemeinen Formel V eine R-Konfiguration besitzt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch lösliche, nicht-mineralische Azid aus Aziden von Ammonium- oder Phosphonium-C₁-C₂₀- tetraalkylen, substituierten oder unsubstituierten Sulfoniumtriarylen und Guanidin-C₁-C₂₀-Hexaalkylen ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Azid Tetrabutylammoniumazid oder Tetraoctylammoniumazid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13 dadurch gekennzeichnet, dass die nukleophile Ersetzung der Abgangsgruppe in Position 4" durch ein organisch lösliches, nicht-mineralisches Azid in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das aus aromatischen Lösungsmitteln, wie Benzol und Toluol, und Ethern, wie Methyl-tert.-Butylether und THF, ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in dem ersten Schritt die Aktivierung der Hydroxylfunktion in Position 4" durch eine Trifluormethansulfonatgruppe durchgeführt und man die nukleophile Substitution mit Inversion der Konfiguration mit dem Azid von Tetrabutyl- oder Tetraoctyl-Ammonium in Toluol bei Umgebungstemperatur durchführt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R in den allgemeinen Formeln I, I', I", II, II', III und V eine Methylgruppe darstellt und A in den allgemeinen Formeln I und I' ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung der allgemeinen Formel VI
in welcher – P₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, – R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀ Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀ Alkenylgruppe oder eine eine C₆-C₁₂ Arylsulfonylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sind, und – OR₁ eine Abgangsgruppe darstellt, als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Verbindung der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und OR₁ eine Triflatgruppe darstellen.
Verbindung der allgemeinen Formel VI nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff C-4" eine S-Konfiguration besitzt.
Verbindung der allgemeinen Formel VII
in welcher – P₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe darstellt, – R ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe, eine C₂-C₁₀-Alkenylgruppe oder eine eine C₆-C₁₂-Arylsulfonylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sind, und A, identisch oder unterschiedlich, darstellt: – ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom, – eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere gegebenenfalls substituierte Arylgruppen substituiert ist, als Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Verbindung der allgemeinen Formel VII nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und NA₂ eine N₃-Gruppe darstellen.
Verbindung der allgemeinen Formel VII nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff C-4" eine R-Konfiguration besitzt.