DE2648208A1

DE2648208A1 - Cuanzin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, welche diese derivate enthalten

Info

Publication number: DE2648208A1
Application number: DE19762648208
Authority: DE
Inventors: Attilio Bonati; Bruno Gabetta
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: Inverni Della Beffa SpA
Priority date: 1975-10-28
Filing date: 1976-10-25
Publication date: 1977-05-12
Also published as: JPS5253880A; US4117133A; FR2361890B1; CH628054A5; GB1565804A; PT65756B; PT65756A; BE847692A; FR2361890A1

Description

DR. BERG DIPL.-INÜ. STAPF 2 B 4 O 2 O

DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 45

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapfund Partner, 8 München 86, P.O. Box 860245

Unser Zeichen ρ η rr -? h 8 MÜNCHEN 80 O C rt l/f

Our ref. ' ^{J J} MauerkircherstraBe 45 '3.UM.

Anwaltsakte-Hr.: 27

IMVSRi-JI DELLA U^ FFA S.p.A. Mailand / Italien

Cuanzin-Derivatej Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Derivate enthalten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Alkaloids Cuanzin, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Derivate enthalten.

JJR - 2 -

Tele»rtmme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayerische Vereinsbanlt München 453100 TELEX: 05 24 560 BERG d Hypo-Bank München 389 2623 Postscheck München 65343-808

709819/11OS

-Cuanzin ist ein hexacyclisches Indolalkaloide das aus der Rinde der 'wurzeln der Pflanze Voacanga chalotiana isoliert werden kann. Durch Prüfung seiner chemischen und spektroskopischen Eigenschaften war es möglich, die absolute Konfiguration des Cuanzins zu ermitteln, die durch die nachfolgende Strukturformel I wiedergegeben wird, aus welcher zu ersehen ist, daß Cuanzin zu der Klasse der Alkaloide mit Eburnan-Gerüst rehört.

Cuanzin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere antiarhythmische, vasodilatorische und blutdrucksenkende Eigenschaften, und sind in der schwebenden britischen Patentanmeldung 5O88I/73 beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß man durch gewisse strukturelle

Modifikationen am C„ _c und/oder C_n* des Cuanzinmoleküls Deri-Ιο dl

vate erhalten kann, die besonders wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf dem kardiovaskulären Gebiet, insbesondere

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als vasodilatorische und blutdrucksenkende Mittel aufweisen.

Insbesondere können Verbindungen mittels derartiger Modifikationen hergestellt werden, die ausgeprägtere hämodynamische Aktivitäten als Cuanzin selbst besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen., bei denen die Konfiguration am Cp₁ umgekehrt ist. Verbindungen, in welchen die Carboxy methy!gruppe am CL₇ in andere funktionelle Gruppen umgewan delt worden ist, Verbindungen, welche eine Doppelbindung zwischen dem C

welcher der Ring X (vgl. die vorstehende Formel I) durch Reaktion mit einem Hydrazin geöffnet ist_; bei welchen jedoch die cyclische Struktur der restlichen fünf Ringe beibehalten wird.

und C₁₇ enthalten, und Verbindungen, in

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III

MeO

II

III

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- JK-

/0

geschaffen, in welchen

A ein Wasserstoffatom in der α- oder der ß-Konfiguration, B eine veresterte Carboxylgruppe, vorzugsweise eine Gruppe der Formel -CO CH₂CH₂NR₁R₂, worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe sind, bedeuten,

C entweder eine Hydroxylgruppe darstellt, in welchem Fall D ein Wasserstoffatom ist, oder es bedeuten C und D zusammen eine zusätzliche Bindung, welche die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, verbindet,

unter der Bedingung, daß dort, wo A ein α-Wasserstoffatom ist, C eine Hydroxylgruppe und D ein Wasserstoffatom bedeuten und B keine -COpClw-Gruppe ist; und R-, und Rj., die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe darstellen.

Es werden ferner auch Hydrazone geschaffen, die durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in welcher die an zumindest eines der verbundenen Stickstoffatom·- paare gebundenen Reste R-, und R^ beide Wasserstoff sind, mit Ketonen oder Aldehyden erhältlich sind. Es wird angenommen, daß die neuen Hydrazone die allgemeine Formel IV

- 5 709819/1105

IY

besitzen3 worin A die gleiche Bedeutung wie oben hat und R₁- und Rg verschieden sind und jeder Rest zwei Wasserstoffatome oder eine =CR₇Rn-Gruppe bedeutet, in welcher R^ und Rg₃ die gleich oder verschieden sein können^ jeweils eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe oder ein Wasserstoffatom sind.

Beispiele von repräsentativen Klassen von Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche der nachstehenden allgemeinen Formeln HA₃ HB und HC

B"

IIA

IIB

HC

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- 6

A%

Die Erfindung schließt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV ein. Derartige Salze sind solche, die mit Säuren herge stellt werden, welche pharmakologisch verträgliche Anionen liefern, wobei Ilineralsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserst off säure und organische Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, nitumfaßt werden.

Die veresterten Carboxylgruppen, die durch B dargestellt werden, enthalten bevorzugterweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, und insbesondere bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und die durch die Reste R^, Rp, R,, Rj,, Ry und Rg repräsentierten Alkylgruppen enthalten bevorzugt von 1 bis 9 Kohlenstoff atome. Die durch die Reste C„ und Cn repräsentierten Arylgruppen enthalten bevorzugterweise von 6 bis 12 Kohlenstoff atome und schließen Aralkyl- und Alkarylgruppen ein. Spezifische Beispiele umfassen Phenyl, Benzyl und Tolyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden- indem man Cuanzin (oder ein anderes Derivat von Cuanzin der allgemeinen Formel II) einem oder mehreren der nachfolgenden Verfahren unterwirft, die jeweils weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung darstellen: (i) Man wandelt Cuanzin oder ein Esterderivat davon (xvobei jedes in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt)

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/Ih

in 21-Epicuanzin oder ein Derivat davon durch partielle Oxidation unter Bildung von 21,4-Dehydrocuanzin der allgemeinen Formel V (oder eines Derivates davon)

He

um, beispielsweise mit Kaliumdichromat oder Quecksilber (II )-acetat_a mit anschließender Reduktion unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

VI

MeO

beispielsweise durch Reaktion mit einem Metall und einer Säure oder durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators ι

(ii) Man wandelt Cuanzin oder ein Esterderivat davon (wobei beide in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegen) in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

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VII

urn, indem man die Verbindungen in Gegenwart einer wässerigen Säure erhitzt;
(iii) Man wandelt Cuanzin oder Epicuanzin oder Apocuanzin

(wobei jedes in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II um, welche eine gewünschte veresterte Carboxylgruppe
als Gruppe B aufweist, und zwar

(a) durch Umesterung mit einem Alkohol, vorzugsweise
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

in welcher R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, bevorzugt in Gegenwart eines nichtpolaren Lösungsmittels, oder

(b) durch Hydrolyse zur Umwandlung der Carboxymethylgruppe in eine Carboxylgruppe, gefolgt von einererneuten Veresterung, beispielsweise durch nudeophile Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCHpCHpNR., Rp, in welcher R₁ und Rp die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X ein Halogen ist.

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Cuanzinderivate, in welchen der Ring X durch Reaktion mit einem Hydrazin geöffnet worden,ist, beispielsweise die Ver-r bindungen der allgemeinen Fornei;;III,' können uurch Umsetzen von Cuanzin oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XI₅ in welcher C und D eine Hydroxylgruppe beziehungsweise ein Wasserstoffatom sind (wobei jedes in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt) mit Hydrazin oder einem Hydra_tzinderivat der allgemeinen Formel HpH-.-JFUI-ii.. worin R_v und Rn die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, in einem polaren Lösungsmittel3 beispielsweise in Kthanol., hergestellt werden.

Die· Verbindungen der'allgemeinen Formel "V dünnen durch Umsetzen der oben erwähnten Derivate, in welchen der Ring X durch Reaktion mit einem Hydrazin geöffnet worden istj z.D. rdt Verbindungen der allgemeinen Formel III (in welchen R-z und Rh Wasserstoff atome darstellen) reit Ketonen oder Λ1-

■ ■ '" "«v ■"■■■■■ ^: ·

dehyden der allgemeinen Formel O=CRyRn; worin R₇ und Rn oie gleiche Bedeutung wie oben besitzen₅ erhalten v/erden. Do.s Lösungsmittel kann entweder das Keton oder der Aldehyd selbst oder ein polares Lösungsmittel₃ beispielsweise ethanol sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV können durch Behandlung mit einer Mineralsäure oder einer

7 0 9 819/11 O.B

ORIGINAL INSPECTED

Jb

organischen Säure, die pharmazeutisch verträgliche Anionen liefert, in ein phanrasoutisch verträgliches 3,"ureadclitionssalz umgewandelt v/eroen.

Wie bereits oben erwähnt; sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II. III und IV als vasodilator:sehe und blutdrucksenkenue I-ittel brauchbar und es werden daher gemäß Erfindung pharmazeutische Zubereitungen geschaffen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formeln II. III und/oder IV₃ oder ein pharmazeutisch verträgliches Balz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger,enthalten.

Da die Umwandlung aer Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV in ihre Galze ihre Löslichkeit in Uasser erhöht, wird die Verwendung von Salzen dort vorgezogen, wo die Wasserlöslichkeit von Bedeutung ist, wie beispielsweise in Zubereitungen für parenterale Verabreichung.

Zur Formulierung der Zubereitung gemäß Erfindung kann ein weiter Eereich von Trägern verwendet werden, deren Natur selbstverständlich von der beabsichtigten Anwendungsweise der Zubereitung abhängen wird. Beispiele schließen Konservierungs- und Puffer-, Verdickungs-,. Suspendier-, Stabilisier-, Netz-, Emulgier-,. Färbe- und Geschmacksmittel ein, und insbesondere Carboxyvinylpolymere, Propylenglykol,

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Äthylalkohol, v.'asser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceridej Fettsäureester von Pronylenglykol, Triethanolamin, Glycerin, Stärke , Lactose, ^a^nesiurrster rat, "orbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat , gepulverte Kieselsäure, Citronensäure, etc. Vorteilhafterv/eise wird Mehr als ein Verdünnungsmittel oder Träger eingesetzt.

Zur Formulierung von Zubereitungen für parenterale Verabreichung, sollten die Träger steril und pyrogenfrei sein.

Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele mehr im Detail erläutert. Zur Klarstellung der zur Beschreibung der erzeugten Verbindungen verwendeten Nomenklatur sei bemerkt, daß die Verbindung der Formel VIII

VIII

als 21-Epicuanzin, die Verbindung der Formel IX

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IX

als Apocuanzin, und. die Verbindung der Formel X

MeO HOOC

als Nor-cuanzin bezeichnet wird.

Be is ρ ie 1

21-Epicuanzin»Hydrochlorid (A = 3-H₃ B = D = H)

, C = OH,

5 g Cuanzin xvurden in 100 ml Essigsäure gelöst und mit einer Lösung behandelt, die 12,5 g KpCr₂O₇ in 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäure enthielt. Nach 24 Stunden wurde die Mischung mit 500 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von KClOi, verdünnt und zur Kristallisation stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, in Methanol gelöst und 24 Stunden lang in Gegenwart von Kohlenstoff-Palladium

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Α\

hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert ₃ die Lösung eingeengt, rait verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

Die organische Phase wurde dann bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand erneut in-Methanol gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt war, behandelt. sLS wurden 3₃5 g 21-Epicuanzin*Hydrochlorid erhalten; Schmelzpunkt 114° C.
Analyse für C₂₂Ii₂₇INl₂O₅Cl:

berechnet: C 60,76 %, II 6,21 %, N 6,kh %, Cl 8,17 %·, Gefunden : C 59,67 %, H 6,29 %, H 6,39 %, Cl 3,09 %.

Bei s ρ i e 1 2 Apocuanzin (A = q-H, B = CO^Me, C und D = V=/ )

Eine Lösung von 5 g Cuanzin in 350 ml Methanol, das 30 % gasförmigen Chlorwasserstoff enthielt, wurde 1 Stunde lang auf 60° C erhitzt. Die Lösung wurde dann im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit gesättigter wässeriger ivIatriumcarbonat-Lösung alkalisch geraacht. Dann wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase bis zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit einer methanolischen Lösung von Weinsäure angesäuert. Mach 12 Stunden wurde Apocuanzin»Tartrat (5g) abfiltriert;

- 14 70981 9/1105

ίο

Schmelzpunkt 2hh⁰ C.

Analyse für ^pß^l^^lO¹

Berechnet: C 53,87 %₃ H 5,66 X₅ 14 5,23 3; Gefunden : C 58,7*» %, Π 5,69 3, N 5,31 JS.

Beispiel 3

N,N-Dimethylaminoäthyl~-nor-cuanzinat (A = ot-H, B = CO₀CH₀NMe C_^_Oil,__O_= χ; Dihydrochlorid)

3-98 {.: Cuanzin wurden in 100 nil Äthanol gelöst und zwei Stunden lang unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre mit einer wässerigen Lösung (50 ml), die 1,6 c Katriumhydroxid enthielt, extrahiert. Dann wurde im Vakuum bis zu einem Volumen von 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde dann mit wässeriger Essigsäure extrahiert und dreimal mit einer Mischung von n-Butylalkohol und Benzol in einem Verhältnis von 4 : 1 extrahiert. Die organische Phase wurde bis zur Trockene eingedampft, erneut in 100 ml Isopropylalkohol gelöst und unter Rückfluß 5 Stunden lang mit 5,4 E ClCHpCHpNMe₂ und 6,9 g K₀CO^ behandelt. Die Lösung wurde zum Abkühlen stehengelassen, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol, das 5 % gasförmige Chlorwasserstoffsäure enthielt, aufgenommen. Bei Zugabe kleiner Mengen Äthyläther kristallisierte das Produkt (2-7 g) aus: Schmelzpunkt 230° C (Zersetzung).

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Analyse für C'ri^-I-!" Cl₃O :

Berechnet: C 56,32 %, K 6,63 %, Ν 7,95 S₃ Cl 13,^5 #.

Gefunden : C 56,72 %, H 6,57 2, U 7,07 ", Cl 13,53 %■

Beisnial k

Hydrazinderivate von Cuanzin (Λ = a-il, R₇ = η .h, R^ = I.,l·!)

5 g Cuanzin wurden in 100 ml Äthanol gelöst und zvjei Stunden lang unter Erwärmen mit 100 ml Kydrazinhydrat behandelt. Die Mischung wurde dann mit V/asser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.

Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Γ-an erhielt 4,6 β eines Uydrazids mit einem Schmelzpunkt von 209° C, von dem angenommen wird, daß es die Struktur der nachfolgenden Formel XI

- 16 709819/1 105

χι

aufweist.

Analyse für ^C ₂1^H28^!I6°3^:

Berechnet: C 61,16 %, ti 6,80 %₃ N 2O₃39 >S; Gefunden : C 61,10 %, E 6,85 %, N 20,37 &.

EeisDiel 5

Bildung des Hydrazons aus dem Produkt von Beispiel 4

3 g des Produkts aus Beispiel 4 (Verbindung XI) wurden in 30 ml Aceton gelöst und 1 Stunde lang unter Rückfluß behandelt, iiach 24 Stunden bei 10° C wurden 2,7 g Hydrazon in kristalliner Form erhaltenj Schmelzpunkt 185° C₃ ms (M⁺).

Analyse für C₂^H₃₂MgO₅:

Berechnet: C 63,72 %, II 7,08 %, N 18,58 %; Gefunden : C 63,69 %, E 7,10 %₃ N 18,53 %.

Die nachfolgenden Versuchsdaten demonstrieren die pharmazeu-

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tischen Eigenschaften der erfindungsgernäßen Verbindungen. 1. här^odynamische Aktivitäten in anästhesierten Hunden

Die zu untersuchenden Produkte wurden intravenös an an ästhesierte F5astardhunde in Dosen verabreicht, die in einer;] Verhältnis zur lethalen Dosis standen (1/20 der

Es wurden der Durchschnitt der Drucke der großen ilalsschlafjader und der Oberschenkelschlagader, der Drucke der Koronararterie und der großen Halsschlagader und Oberschenkelschlagader j die Strönunnsgeschivindigkeiten der Koronararterie und der Oberschenkelschlagader und die Kontraktionskraft des Herzens gemessen und die Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle I niedergelegt.

Es ist zu ersehen, daß alle die neuen Derivate aktiver, oder j wie im Fall des Dimethylaminoäthylesters von Cuanzin, so aktiv wie Cuanzin sind.

2. opasmoIytische Aktivität arn isolierten Ileum von Meerschweinchen

Die Tabelle II zeigt die Ergebnisse, die bei der Unter-

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suchung der spasmoIytischen Aktivität auf die durch Acetylchclin in dem Ileum von Meerschweinchen erzeugten Spasmen erhalten wurden.

Tabelle I

Hämodynamische Aktivitäten bei anästhesierten Hunden

Arterieller Druck. Strömungs-

Substanzen Durchschnittliche ges chwindigkeit

und Dosen Abweichung in mm ITg „ ~ , ._r , , ,

(mg/kg;) intra- Koronar-Obers chen- Kontraktions

J& ^y=^J..^ Große EaIs- Oberschen- arterie kelscnlag- kraft des ^e ° Schlagader kelschlagader ader Herzens

(D (D (D

Cuanzin-Hy- _g
drochlorid

-20 ++

-15 +++

Cuanzinhy- drazid·Bi tartrat	10	-30
21-Epicu~ drochlorid	5	-20
Apocuanzin· Hydrochlo- rid	2₃5	-15
Cuanzindi- methylami- noäthyl- ester»Di- hy drochlo rid	10	-10

-10

- 19 -

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Anmerkungen zu Tabelle I:

(1) +++ : Starker Anstieg

++ : Mäßiger Anstieg

+ : Schwacher Anstieg

= : Keine Veränderung

Tabelle

II

Sp_asmoly tische Aktivität am isolierten Ileur.i von Heerschweinchen

Substanzen
(D

ED₁-Q (γ/'ml) und Basislimit bei Spas-π en (1) induziert durch 100 mg/ml Acetylcholin

Cuanzin»Hydrochlorid

Cuanzinhydrazid · Bitartrat

21-Epicuanzin
Apocuanzin

(169,2 bis 85,1) 74 (116,2 bis 47,1)

37 (68,8 bis 19,9) 26,5 (46,9 bis 15)

(1) Die Kontaktzeit der spasmogenen und spasmolytischen Substanzen waren 1 bzw. J5 Minuten.

Das Intervall zwischen den Verabreichungen betrug 5 Minuten.

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Pharmazeutische Zubereitung

Die folgenden Beispiele erläutern auf welche Weise die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeignete Formen für orale und parenterale "Verabreichung gebracht werden können.

Ampullen

1) 21-Epicuanzin»Hydrochlorid 10 mg

Träger (Propylenglykol, Wasser für Injektionen) bis zu 2 ml

2) Apocuanzin 10 mg

Träger (Propylenglykol, Citronensäure,

Wasser für Injektionen) bis zu 2 ml

Tropfen

1) NjN-Diamethylaminoäthyl-nor-cuanzinat·

Dihydrochlorid 200 mg

Träger (Äthylalkohol, Propylenglykol,

gereinigtes Wasser) bis zu 10 ml

2) 21-Epicuanzin 150 mg

Träger (Äthylalkohol, Propylenglykol,

gereinigtes Wasser) bis zu 10 ml

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Tabletten

1) Ν,Ν-Diamethylaminoäthyl-nor-cuanzinat .. 20 mg Träger (Stärke, Lactose, Magnesiumstea-

rat, Talk, Gummi ar ab ic um) bis zu 200 mg

2) Hydrazinderivat von Cuanzin 20 mg

Träger (Stärke, Lactose, Magnesiurnstea-

rat, Talk, Gummi arabicum) bis zu 200 mg

Mit Zucker überzogene Tabletten

Produkt von Beispiel 5 20 mg

Träger (Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabicum, Kolophonium, Titandioxid, Magnesiumcarbonat, Saccharose ) bis zu 250 mg

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Claims

Patentansprüche

A ein Wasserstoffatom in der α- oder der 3-Konfiguration, B eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten,

C entweder eine Hydroxylgruppe darstellt, in welchem Falle D ein Wasserstoffatom ist, oder es bedeuten C und D zusammen eine zusätzliche Bindung, welche die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, verbindet, und

R-, und Rj,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen,

unter der Bedingung, daß dort, wo A ein α-Wasserstoffatom ist, C eine Hydroxylgruppe und D ein Wasserstoffatom bedeuten und B keine -CO₂CH,-Gruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet , daß die veresterte Carboxylgruppe B

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von 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.
3. Hydrazon einer Verbindung der allgemeinen Formel III
gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel IV

IV

R =N N=Pv„ ο ο

in welcher A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt und Rc und Rg verschieden sind und jeder dieser Reste zwei
Wasserstoffatome oder eine Gruppe =CRyRn bedeutet, worin die Reste Ry und Rg₅ die gleich oder verschieden sein können,
jeweils eine Alkyl· oder Arylgruppe oder ein Wasserstoffatom sind.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß B eine Gruppe der allgemeinen
Formel -CO₂CH₂CH₂NR₁R₂ bedeutet, worin die Reste R^ und R₂,
die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Alky!gruppe sind.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d a -

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durch gekennzeichnet _Λ daß jede Alkylgruppe R^j R_?J R^₃ Rj, ₃ R₇ und Rn von 1 bis 6 Kohlenst">ffatome enthält.
6. 21-Epicuanzin.
7. Apocuanzin.
8. . NjN-Dimethylaminoäthyl-nor-cuanzinat.
9. Cuanzinderivatj das durch Umsetzen von Cuanzin mit Hydrazin oder einem Kydrazxnderivat erhältlich ist.
10. Hydrazon einer Verbindung gemäß Anspruch 9.
11. Verfahren zur Herstellung eines Cuanzinderivats der allgemeinen Formel II nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet j daß man Cuanzin oder ein anderes Cuanzinderivat der allgemeinen Formel II in einer beliebigen geeigneten Reihenfolge nach einem oder mehreren der nachfolgenden Verfahren behandelt:

(i) Man wandelt Cuanzin oder ein Esterderivat davon (wobei jedes in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt) in 21-Epicuanzin oder ein Derivat davon durch partielle Oxidation unter Bildung von 21,4-Dehydrocuanzin der all-

·- 25 709819/1105

gemeinen Fennel V (oder eines Derivates davon)

He

umj mit anschließender Reduktion unter Eildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

VI

MeO

(ii) Man wandelt Cuanzin oder ein Esterderxvat davon (wobei beide in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegen) in eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

MeO

VII

durch Erhitzen in Gegenwart einer wässerigen Säure um

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(iii) man wandelt Cuanzin oder Epicuanzin oder Apocuanzin (wobei jede Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt) in eine Verbindung der allgemeinen Formel II um, welche eine gewünschte veresterte Carboxylgruppe als Gruppe B aufweist, und zwar

(a) durch Umesterung mit einem Alkohol, oder

(b) durch Hydrolyse mit anschließender erneuter Veresterung.
12. Verfahren zur Herstellung eines Cuanzinderivats der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Cuanzin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher C und D eine hydroxylgruppe beziehungsweise ein Wasserstcffatom sind (wobei jede Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes vorliegt) mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel EpM-NR^R^ umsetzt.
13. Verfahren zur Herstellung eines Hydrazons einer Verbindung der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R-, und Rj, Wasserstoffatome bedeuten, mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel O=CR₇RgJ worin R₇ und Rg die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 3 besitzen, umsetzt.

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14. Verfahren zur Herstellung eines Cuanzinderivats nach einem der Ansprüche 11 bis 13 ini wesentlichen wie vorstehend beschrieben und durch Beispiele erläutert.
15. Cuanzinderivat, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15 ·
16. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Cuanzinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und 15 und pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel oder Träger.

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