DE2745948A1

DE2745948A1 - Prodrug-verbindungen von steroiden, verfahren zur herstellung derselben und ihre verwendung in arzneimitteln mit anti-inflammatorischer wirkung

Info

Publication number: DE2745948A1
Application number: DE19772745948
Authority: DE
Inventors: Nicholas Stephen Bodor; Kenneth Berry Sloan
Original assignee: Interx Research Corp
Current assignee: Interx Research Corp
Priority date: 1976-10-12
Filing date: 1977-10-12
Publication date: 1978-04-13
Also published as: ZA776014B; SE433220B; AU2957277A; US4069322A; AU513155B2; FR2367777B1; JPS5392753A; GB1589787A; SE7711385L; FR2367777A1; BE859613A; CA1100482A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft leicht zersetzbare Prodrug-Verbindungen bekannter antiinflammatorisch wirkender Steroide wie Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon etc., die zur Behandlung inf laminat orischer Zustände bei warm-blutigen Lebewesen verwendet werden können.

Im Rahmen dieser Anmeldung soll der Ausdruck "Prodrug" ein Derivat eines bekannten und als antiinflammatorisch brauchbar befundenen Steroids, beispielsweise des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons, Prednisolone etc., bedeuten, welches nach der Applikation an ein warm-blütiges Lebewesen aufspaltet, so daß die bekannte Wirksubstanz am Ort ihrer Wirkung bzw. am Ort an dem sie zur Wirkung kommen soll, freigesetzt wird. Unter zersetzbar wird die enzymatische und/oder chemische hydrolytische Aufspaltung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Art verstanden, daß die bekannte Arzneiform (das übliche antiinflammatorisch wirkende Steroid, d.h. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon etc.) freigesetzt wird, während der abgespaltene Rest als nichttoxisch zurückbleibt und in einer Weise metabolieiert wird, daß nicht-toxische Metaboliten entstehen.

Unter "pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen" werden nicht-toxische Säureadditionssalze der ausgewählten Verbindungen der Formel I und II verstanden, die sich mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren bilden. Z.B. umfassen diese Salze Derivate anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und ähnliche; unter den Salzen die aus organischen Säuren gebildet werden, sind solche der Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Aminoessigsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, SuIfanilsäure, Fumarsäure, SuIfonsäure, Toluolsulfonsäure und ähnliche verstanden.

übliche antiinflammatorisch wirkende Steroide wie Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon etc. sind hochmolekulare Steroid-Verbindungen, die eine Reihe von hydrophilen Substituenten wie hydroxylgruppen und Ketogruppeη enthalten. Diese Verbindungen

809815/0913

sind gekennzeichnet durch

1. eine extrem niedrige Wasserlöslichkeit,

2. eine starke intermolekulare Wasserstoffbrückenbindung aufgrund der Kombination der hydrophilen Gruppen, wie Hydroxylgruppen und Ketogruppen (was sich in dem hohen Schmelzpunkt auedrückt) und

3. einem hohen Molekulargewicht.

Die drei vorerwähnten Punkte tragen zu der unzureichenden und langsamen Durchdringung biologischer Schranken bei, die diese üblichen Steroide aufweisen. Die wichtigsten biologischen Schranken sind 1. die Haut und 2. die Magen-Darmwand.

Es ist bekannt, daß im Falle der Haut die hochmolekularen antiinflammatorisch wirkenden Steroide überwiegend durch die Anhänge und Haarfollikeln absorbiert werden im Gegensatz zu der efficienteren intracellularen Molekül-Absorption (vgl. M. Katz und B.J. Poulsen, Absorption of Drugs through the Skin, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. XXVIII/I, Kapitel 7» Seite 104, Springer-Verlag, Berlin - Heidelberg - New York, 1971).

Im Hinblick auf das Vorhergesagte ist es offensichtlich, daß ein Bedürfnis nach einer Gruppe neuer antiinflammatorisch wirkender Steroid-Verbindungen besteht, die die vorher beschriebenen Unzulänglichkeiten vermeidet, so daß die Durchdringung der biologischen Barrieren beschleunigt wird.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Prodrug-Formen üblicher antiinflammatorisch wirksamer Steroide zur Verfügung gestellt, die die Fähigkeit besitzen die biologischen Schranken warm-blütiger Lebewesen wirksam zu durchdringen und insbesondere die Haut bzw. die Magen-Darmwand zu durchdringen·

In einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Prodrug-Formen der üblichen antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen zur Verfugung gestellt, die nach der Applikation

8098^1

5/0913

derart aufgespalten werden, daß die ursprünglichen Stammsteroide (beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon etc.) an der Stelle freigesetzt werden, wo sie ihre antiinflammetorische Wirkung enthalten, wobei die abgespaltenen Teile unabhängig von dem Stammsteroid in nicht-giftiger Weise metabolisiert werden.

Die vorgenannten Ziele werden erreicht bei örtlicher oder oraler Applikation bei warm-blütigen Lebewesen, die unter Entzündungen leiten, wenn eine therapeutisch ausreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I

in der Z die Gruppen »0, ß-OH und B-O-R₁ darstellt,

wobei Ri die Gruppe / <? bedeutet, ¹ -C-O-R₄

^R3

R. Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,

Rp und R, gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, die mindestens einmal durch -N(R^)₂, -CON(R^)₂, Halogen, -COOR^, -COOCH₂N(R^)₂ oder -COOCH₂-S-R₄ substituiert sind, worin R₄ die obige Bedeutung hat, eine Phenyl-

809815/0913

oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch -CON(R^)₂, Halogen, -COOR₄, -C00CH₂N(R₄)₂ oder substituiert sein können, wobei R^ die obige Bedeutung hat, wobei R₂ oder R, auch Wasserstoff und R₂ und R, zusammen eine Alkylen-Gruppe ^-(CH₂) -_7 oder Heteroalkylen-Gruppe, in der eines der Kohlenstoffatome durch eine >N-K^, >N-COR^ oder CO Gruppe ersetzt ist, η eine Zahl von 5-7 bedeutet und R^ die obige Bedeutung hat,

Q die Gruppe /S-C-R^ bedeutet, wobei R^ die obige Be-

N-C-H

deutung hat und R,- Wasserstoff, -COOR^ oder bedeutet, wobei R^ die obige Bedeutung hat j

vorausgesetzt, daß die C^-C,- Doppelbindung sich in die Cc-Cg Position verlagern und im Ring A die Bindung zwischen C, und C₂ eine einfache oder doppelte sein kann,

oder eine therapeutisch ausreichende Menge einer Verbindung der Formel II

CH--O-R.

=0 OR.

(ID,

worin Z die Gruppen «0 und ß-OH bedeutet,

R^ Wasserstoff oder die Gruppe -COR₇ bedeutet, wobei eine der Gruppen R₆ Wasserstoff ist, und Rr₇ eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch substituiert ist, die Gruppen k_NJ»O oder -(CHg)_n-CON(Rg)₂, in der η eine Zahl von 1-6 ist, eine 2-₉ 3- oder 4~Pyridylgruppe,

809815/0913

in der ein oder mehrere Wasserstoffe durch -N(R_Z )~, -CON(R^)₂, -SOR₄, Halogen, -COOR₄, -COOCH₂N(R^)₂ oder COO-CH₂-S-R₄ ersetzt sein können, wobei R₄ die obige Bedeutung hat, oder eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch -N(R^)₂, -CON(R^)₂, Halogen, -COOR₄, -COOCH₂N(R^)₂ oder -COOCH₂-S-R₄ substituiert sein können bedeutet und

Q die Gruppe ^S-C-R₄ bedeutet,

in der R₄ die obige Bedeutung hat und R₁- Wasserstoff, -COOR₄ oder -CON(R^)₂ bedeutet, wobei R₄ die obige Bedeutung hat und die Bindung zwischen C^ und C₂ im Ring A eine einfache oder doppelte sein kann und die Doppelbindung zwischen C₄ und Cc im Ring A in d^e Position C₅ bis C₆ verlagert werden kann_f

appliziert wird.

In den allgemeinen Formeln I und II besitzen die geradkettigen oder verzweigten Alkyl- bzw. Alkenylgruppe» vorzugsweise von 1-5 Kohlenstoffatomen.

Während alle durch die allgemeinen Formeln I und II umfaßten Verbindungen grundsätzlich die Aufgaben der vorliegenden Erfindung erfüllen, werden nichtsdestoweniger die im folgenden aufgeführten ausgewählten Verbindungen bevorzugt:

1. Spiro ^⁵-pregnen-llß, 17* , 21-triol-20-on-3,2'-thiazolidin-4-·-carbonsäure_7·

2. Spiro ^⁵-pregnen-21-acetyloxy-llß, 17*- , diol-20-on-3,2·- thiazolidin-4·-carbonsäure_7·

3. Spiro 1"Λ ⁵-pregnen-llß, 17«c , 21-triol-2O-on-3,2 ·-thiazolidine 4'-carbonsäureäthylester_7·

809815/0913

4.Spiro l~& -pregnen^l-CN.N-dimethylglycycD-oxy-llß-^-diol-20-on-3,2·-thiazolidin-4'-carbonsäure 7·

5.Spiro IΔ -pregnen-21-acetyloxy-llß, 17«t-diol-20-on-3,2·- thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester 7·

Ö.Spiro ^/i⁵-pregnen-21-CN,N-dimethylglycyl)-oxy-llß, 17<t-diol-20-on-3,2'-thiazolidin-4·-carbonsäureäthylester 7.

7. Spiro Q± ^-pregnen-l^, 21-diol-ll, 20-dion-3,2'-thiazolidin-4·-carbonaäure_7.

8. Spiro £& -pregnen^l-acetoxy-lTiv-ol-ll, 2O-dion-3,2'-thiazolidin-4' -carbonsäure^·

9. Spiro /3 -pregnen-21-(N,N-dimethylglycycl)-oxy-17c<:-ol-ll, 20-dion-3,2'-thiazolidin-4^?-carbonsäure_7«

10. Spiro /^5-pregnen-17i<:, 21-diol-ll, 20-dion-3,2'-thiazolidin-4'-cnrbonseureäthylester_7.

11. Spiro ^"2l -pregnen^l-acetoxy-l^-ol-ll,20-dion-3,2'-thiazolidin-4 '-carbonsäureäthylester_7.

12. Spiro 1~Δ -pregnen-21-(N,N-dimethylglycyl)-oxy-l%t-ol, 11,

20-dion-3,2'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester^.

13. Spiro ^2\ ¹¹^-PrOgHBdIeH-IlB, 17,<,, 21-triol-20-on-3,2·- thiazolidin-4'-carbonsäure_7.

14. Spiro £~A · » -pregnadien^l-acetyloxy-llö, !"^c-diol-^O-on 3|2'-thiazolidin-4'-carbonsäure_7·

15. Spiro ^¹»⁴-pregnadien-21-(N,N-dimethylglycyl)-oxy-llß, diol-20-on-3,2'-thiazolidin-4'-carbonsäure_7.

1 5 / O 9 1 3

2 7 A b 9 4 8

16. Spiro £& ^-pregnadien-llß, Γ?*, 21-triol-20-on-5,2'-thiazolidin-4' -carbonsäurearylester^·

— 1 4

17. Spiro la · -pregnadien-21-acetoxy-llß-17<,-diol-20-on-3,2^l-

thiazolidin-4' -carbonsäurearylester^·

18. Spiro ^fd¹' -pregnadien-21-(N,N-dimethylglycycl)-oxy-llß-17et-diol-20-on-3,2' -thiazolidin-4' -carbonsäureäthy lester_7.

19. Spiro fa ⁵-pregnen-17ct, 21-isopropylidendioxy-llß-ol-20-on-3,2'-thiazolidin-4¹-carbonsäure^?·

20. Spiro ^4 -pregnen-17ot» 21-isopropylidendioxy-llß-ol-20-on-

3,2'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester_7·

21. Spiro ^4 -pregnen-17«., 21-(2-N,N-dimethylaminoäthyl, methyl)-methylendioxy-llß-ol-20-on-3|2'-thiazolidin-4'-carbonsäure_-7·

22. Spiro ^4 ^-pregnen-17p6, 21-(2-N,N-dimethylaminoäthyl, methyl)-methylendioxy-llß-ol-20-on-3 _f2'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester_7-

, 21-(2-N_tN-dimethylamino-äthyl, methyl)-methylendioxy-llß-ol-20-on

^^-Pregnen-17oCt 21-^5-(N,N-dimethylamino)methyl_-7-benzylidendioxy-llß-ol-20-on

25,^⁵-Pregnen-17oC, 21-^2-N,N-dimethylamido)ethyl, methyl?- methylendioxy-llß-ol-20-on

In der vorstehend aufgeführten Liste von bevorzugten Verbindungen ist eine Gruppe von Verbindungen enthalten, die insbesondere bevorzugt sind, diese sind im folgenden beansprucht.

809815/0913

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht hergestellt werden, wenn man das unten beschriebene schrittweise Verfahren benutzt. Der Einfachheit halber wird"Hydrocortison" als Modell für übliche antiinflamraatorisch wirksame Steroide in den folgenden Reaktionsschemata benutzt. Soweit es nicht anders angegeben ist, werden alle Reaktionskomponenten mit Ausnahme des Steroids selbst im Überschuß angewendet.

Synthese von Verbindungen der Formel I. in denen Q keine Ketogruppe ist.

In der ersten Stufe wird 'Hydrocortison mit einer Verbindung

der allgemeinen Formel III

in der R₂ und R, die obige Bedeutung haben und X eine Oxogruppe oder 2 Gruppen -0-R^ bedeutet, wobei Rj, die obige Bedeutung hat.

Beispiele für diesen Reaktionstyp sind gut bekannt und in der Literatur beschrieben (vgl. R. Gardi, R. Vitali und A. Ercoli, J. Org. Chem. 27, 668 (1962); M. Tanabe und B. Biglby, J. Amer. Chem. Soc, 83, 756 (1961)). Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol etc., in Gegenwart eines organischen oder anorganischen sauren Katalysators (beispielsweise p-Toluolsulfosäure, Sulfosalicylsäure, Salzsäure, Perchlorsäure etc·) vorzugsweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, wobei das entstehende Wasser bzw. die gebildete Verbindung R^-OH laufend entfernt wird. Die Reaktion wird normalerweise bei Normaldruck im Verlauf von 15 Minuten bis 6 Stunden durchgeführt.

Alternativ können in dieser ersten Stufe die angewendeten Reagensien selbst als Lösungsmittel verwendet werden, wobei organische oder anorganische Säurekatalysatoren wie p-Toluolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, Polysulfonsfiure, Salzsäure, Perchlorsäure hinzu-

809815/0913

gefügt werden können oder auch nicht, ferner kann in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln wie Calciumcarbid Molekularsieben etc. gearbeitet werden. Bei diesem alternativen Verfahren wird normalerweise bei Normaldruck und zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet, wobei die Reaktion eine Zeit von 1-24 Stunden beansprucht.

Das gemäß der Stufe I erhaltene Produkt kann allgemein als steroidisches l,3-Oioxan-5"-on bezeichnet werden, das in der C^-Position als Gruppe Z, wie sie oben definiert wurde, eine ß-Hydroxygruppe oder die entsprechende ß-OR^-Gruppe enthält, wobei R, der obigen Definition entspricht.

Dieses Produkt wird als nächstes einer weiteren Veränderung unterworfen, bei der die C,-Oxogruppe in die entsprechende Thiazolidin-Gruppe (die Q-Gruppe) überführt wird, indem das Zwischenprodukt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

HS - 0 - R.

H₂N-C-H (V ),

in der R^ und R₁- die obige Bedeutung haben,

in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid etc.) und ferner in Gegenwart einer geeigneten organischen Base (beispielsweise Trünethylamin, Triethylamin, Pyridin, etc.) umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei Normaldruck und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels und Reaktionszeiten von ungefähr 2-48 Std. durchgeführt.

Spiro-thiazolidine von Cystein und verschiedenen Aldehyden sind bereits beschrieben worden (vgl. H. Scubert, J. Biol. Chem., ill, 671 (1935); 114, 341 (1936); 121, 539 (1937); 130, 601 (1939)jL Der Versuch wurde ausgedehnt auf 3-Ketoeteroide

809815/0913

(vgl. Liebermann, P. Brazeau und L.B. Hariton, J. Amer. Chem. Soc., 70, ?094 (1948) und C. Djerassi und N. Crossley, J. Amer. Chem. Soc, 84, 1112 (1962)). Es ist jedoch bemerkenswert, daß ähnliche Derivate von Δ -3-Keto-Steroiden, wie sie Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bisher nicht synthetisiert wurden, umsomehr als Versuche diese herzustellen vollständig fehlschlugen. "Ein unerwarteter Befund war es, daß »c^ß-ungesättigte 3-Keto-Steroide nicht mit Cystein oder seinem Äthylester reagieren. Testosteron,....Desoxycorticosteron, Progesteron., bilden keine Thiazolidine." (Vgl. Liebermann, obiges Zitat, Seite 3096)

Synthese von Verbindungen der Formel I_t in denen Q eine Ketogruppe darstellt

In der ersten Stufe wird Hydrocortieon"mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

^O - X (III),

in der Rp und R, die obige Bedeutung haben und X eine Oxogruppe oder 2 Gruppen -0-R^ bedeutet, wobei R^, die obige Bedeutung hat,

umgesetzt. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels (beispielsweise Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol etc.), weiterhin in Gegenwart eines geeigneten organischen oder anorganischen sauren Katalysators (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Sulfosalicylsäure, Salzsäure, Perchlorsäure etc.) vorzugsweise beim Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels während das gebildete Wasser bzw. das gebildete R^OH entfernt wird. Die Reaktion verläuft normaler weise bei Normaldruck in einer Zeit zwischen 15 Minuten und 6 Stunden.

8098 1.8709 13

" ¹⁹ " 27AB9A8

Alternativ können bei dieser Reaktion die angewendeten Reagenzien selbst als Lösungsmittel dienen, wobei in Anwesenheit oder Abwesenheit eines organischen oder anorganischen sauren Katalysators (beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, einer polymeren Sulfonsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, etc.) gearbeitet werden kann. Alternativ kann in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels wie Calciumcarbit, eines Molekularsiebes eto. gearbeitet werden. Die Reaktion verläuft bei Normaldruck und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels in einer Zeit zwischen ungefähr 1-24 Stunden.

Das gemäß der oben beschriebenen Reaktion erhaltene Produkt ist das Endprodukt, das allgemein als steroidisches 1,3-dioxan-5-on bezeichnet werden kann, das in der C^-Position als Z eine ß-Hydroxygruppe oder die entsprechende ß-OR^-Gruppe enthält, wobei Z und R₁ der obigen Definition entsprechen.

Synthese von Verbindungen der Formel II« in denen Rg nicht Wasserstoff ist

Zunächst wird Hydrocortison"mit einer Säure der Formel IV*'

- σοοΗ

in der Rr₇ die obige Bedeutung hat,

in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid bzw. mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt, wobei die C₂₁ und/oder C^-Position acylierten Zwischen* produkte erhalten werden. Diese Reaktion wird bei Normaldruck und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, wobei Reaktionszeiten zwischen einer und 24 Stunden angewendet werden. Als geeignetes organisches Lösungsmittel dienen beispielsweise Pyridin, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorraethan, Chloroform, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder andere lU-Säuren eto.

809815/0913 ·/·

in Gegenwart oder Abwesenheit anderer saurer Katalysatoren» beispielsweise p-Toluolsulfosäure oder Sulfosalicylsäure.

Im nächsten Schritt wird in das vorgeschriebene Zwischenprodukt die Gruppe Q eingeführt, wobei das Verfahren mit der Einführung der Gruppe Q bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Q nicht die Ketogruppe darstellt, identisch ist.

Falls notwendig kann das Endprodukt aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Sauerstoff, sauren Verbindungen, Ketonen oder Aldehyden, umkristallisiert werden.

Synthese von Verbindungen der Formel II« in denen Rg Wasserstoff darstellt

Dieses ist ein Einstufen-Verfahren, in der das Ausgangsmaterial (beispielsweise Hydrocortison) einfach dem zweiten Schritt der Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Q nicht die Ketogruppe darstellt, unterworfen wird. Falls notwendig kann das Endprodukt aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Ausschluß von Sauerstoff, sauren Verbindungen, Ketonen oder Aldehyden umkristallisiert werden.

Es wird angenommen, daß der Fachmann ohne große Mühen aufgrund der obigen Beschreibung die vorliegende Erfindung vollständig nutzen kann. Die folgenden speziellen Ausführungsformen sollen deshalb lediglich zur Beschreibung dienen und die übrige Beschreibung und die Ansprüche in keiner Weise einschränken. Soweit es nicht anderweitig angegeben ist, sind alle Temperaturangaben in ⁰C.

8 0 9^J 5/0913

Beispiel 1

Die Herstellung von 5-Spiro-(2'-thiazolidine'-carb-äthoxy)-HB₁ ^tt-dihydroxy^l-acetoxy-t^« 6-pregnen-20-on

Hydrocortison^l-acetat (8,1g g, 0,02 Mol) wird in Pyridin (70 ml) gelöst und 20 Min. lang Stickstoff durch die Lösung geleitet. Cysteinäthylester-hydrochlorid (22,28 g, 0,12 Mol) wird zugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff-Atmosphäre gehalten. Das Pyridin wird bei 38° abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser digeriert und filtriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und auf 300 ml eingedampft. Heptan (100 ml) wird zu der Dichlormethan-Lösung zugegeben und die Mischung auf 220 ml unter Stickstoff-Atmosphäre eingeengt. Die beim Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 5,52 g (52 #) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 175-176° erhalten werden. Eine weitere Menge von 2,4-9 g (23 % d.Th.) wird durch Abkühlen der Mutterlauge im Kühlschrank erlangt (Schmp. 161-163°). Die kristalline Verbindung zeigt nur einen Fleck bei Dünnschichtchromatographischer Analyse (Kieselgel, Tetrahydrofuran/Äther, 1:4, Rf 0,56); IR (KBr) I7IO und 1735 cm"¹ (s) (C=O) und 3560, 3410 und 3275 cm"¹ (m) (N-H und OH); NMR (CDCl₅) <$"5,4 - 5,2 (m, 1, C=C-H), 5,0 - 4,8 (m, 2, CH₂-OC=O); 4,6 - 3,9 (m, 4, CH₂-O, O=CCH-N und CH₂-O), 2,3 (a, 3, CH₃C-O), 1,47 (s, 3, CH₃-C) und 0,9 (s, 3, CH₃-C); £7ß⁸ - + 97,2 c - 0,5 (Äthanol).

Anal, berechn. für C₂₈IL₄₀NO₇S: C 62,78; H 7,72; N 2,62 gefunden: 0 62,63; H 7,70; N 2,30

809815/0913

27AB948

Beispiel 2

Die Herstellung von Hydrocortison-^iC, 21-acetonid

Die Herstellung erfolgt nach einer Modifikation des Verfahrens von R. Gardi et al ^R. Gardi, R. Vitali und A. Ercoli, J. Org. Chem., 27, 668 (1962)_7. Hydrocortison (12 g, 0,033 Mol) wurde in 1500 ml siedendem Benzol suspendiert und 100 ml Beirzol abdestilliert. Danach wurden 16 ml Dimethoxypropan und unmittelbar darauf 6 ml einer heißen 0,4 #igen Lösung von p-Toluolsulfosüure in Benzol zugefügt. Benzol wurde rasch aus der entstandenen Suspension abdestilliert und nach 15 Min. eine klare Lösung erhalten; die Destillation wurde noch weitere 10 Min. fortgesetzt. Danach wird die Reaktion durch Zugabe von Pyridin (0,b ml) unterdrückt und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel CC-7 adsorbiert und an Kieselgel CC-7 (600 g) chromatographiert, wobei Äthop-Heptan 1:9, 2:8 und Äther-Aceton-Heptan 2:1:7 nacheinander als Elutionsmittel verwendet werden. Die folgenden Fraktionen werden erhalten:

Fraktion A. Ein Teil der Fraktion A kristallisiert während des Sammelns. Diese Kristalle werden abfiltriert und geben 0,26 g feine weiße Nadeln (Schmp. 173-177°). Diese als Fraktion A (1) bezeichnete Menge ist dünnschichtchromatographisch einheitlich· (Kieselgel, Äther, Rf 0,4A); IR (KBr) 3440 cm"¹ (s) (OH) 1710 und 1605 cm"¹ (w) und 1645 cm"¹ (s) (C=O); NMR (CDCl₃)<T5,66

(s, 1, O=C-CH=CH), 5,33 (s, 1, CH< ), 4,5-4,3 (m, 1, CH-OH),

^O 3,4 (s, 3, O-CH,), 1,53, 1,5 und 1,47 (s, 9, CH,-C und CH,-cC ),

~⁵ "³

Of

1,17 (s, 3, CH₃-C); l\7 J ^{+ 1}^⁰ e « 0,59 (Methanol);

^m/^{u (£} " !5-90O); Massenspektrum m^e 416 (m+)

Anal, berechn. für ^C25^H36°5^: ° 72,08; H 8,71 gefunden : C 71,93; H 8,79

809815/0913 ·/·

Die Mutterlauge von Fraktion A (1) wird im Vakuum konzentriert und ergibt einen weißen Feststoff, der aus Äther-Hexan umkristallisiert wird, um 1,88 g weißer Kristalle der Fraktion A (2) zu ergeben (Schmp. 164-168°). Diese Fraktion ist dünnschichtchromatographisch einheitlich (Kieselgel, Äther). Die Fraktion A (2) ist identisch rait A (1) bezüglich Massenspektrum, Infrarotspektrum, UV-Spektrum, Dünnschichtchromatographie und ergibt auch die gleiche Elementaranalyse wie A (1). Es gibt Jedoch einen eindeutigen Unterschied in der optischen Drehung der Fraktion A (2); OtJ²Q* ^{+ 12}3° ^c ■ °»55 (Methanol). Weiterhin finden sich Unterschiede in gewissen Bereichen des NMR-Spektrums: Die OCH,-Absorption und die CII,-C-Absorption bei 1,17 ist in ungefähr gleiche Absorptionen aufgespalten.

Fraktion B. Fraktion B wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Man erhält 323 mg eines weißen fasrigen Feststoffs (Schmp. 14-4—14-6°) der dünnschichtchromatographisch einheitlich ist. (Kieselgel, Äther, Rf 0,36); IR (KBr) 3400 cm"¹ (s) (OH), 1710 und 1605 cm"¹ (w) und 164-5 cm"¹ (s) (C=O); NMR (CDCl,)ί5,63 (s, 1, O=C-CH=C), 5,5-5,35 (m, 1, C=CH), 4,5-4,3 (m, 1, CH-OH), 3,37 (s, 3, 0-CH₅), 1,50, ψ3 und 1,40 (3 s, 9, CH₃-C) und 1,13 (s, 3, OH₃-C); λ ^^hano1 242 nyi i= 16,600; ^\7^⁶ + 163° 0 - 0,45 (Methanol); Massenspektrum m/e 416.

Anal, berechn. für O₂₅H₃₆Oc: C 72,08; H 8,71 gefunden : C 72,19; H 8,87

Fraktion C. Ein Teil der Fraktion C kristallisiert während des Sammelns aus. Diese Kristalle werden abfiltriert und ergeben 3,71 g feine weiße Nadeln von Hydrocortison-17<t, 21-acetonid (Schmp. 184-185°). Die Mutterlauge wird langsam konzentriert und ergibt weitere Fraktionen des Acetonids: 0,79 g (Schmp. 181-182°), 0,75 g (Schmp. 177-179°) und schließlich 0,57 g (Schmp. 176-178)°· Die Gesamtausbeute des chromato-

809 8.V5 /0913

graphisch einheitlichen Acetonids beträgt 44 % d.Th. Bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, Äther hat die Verbindung ein Rf von 0,28; IR (KBr) 3460 cm"¹ (s) (OH), 1700 und 1600 cm"¹ (m), und 1645 cm"¹ (s) (C=O); NMR (CDCl₃) <T5,67 (s, 1, O=C-CH-), 4,5-4,3 (m, 1, CH-OH), 4,3-4,15 (m, 2, CH₂-OC=O), 1,47 (s, 9, CH₃-CCq und CH₃-C) und 0,93 (s, 3, CH₃-C); ^ "®_χ ^Κβηο1 242 m/U 16.300; l\7 ψ + 147° c - 0,62 (Methanol), Maasenspektrum m/e

Anal, berechn. für C^H^Oc: C 71,61; H 8,51 gefunden 1 0 71,42; H 8,37

Beispiel Herstellung von 21-(N,N-Dimethylglycyl)-hydrocortison

Pyridin (10 ml) wird zu einer Mischung von 3,62 g (0,01 Mol) Hydrocortison, 2,26 g (0,011 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 1,54 g (0,011 Mol) Dimethylglycin-hydrochlorid hinzugefügt. Die gut gerührte Lösung wird innerhalb weniger Minuten fest· Der Feststoff wird in 100 ml Dichlormethan suspendiert und die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert und der Rückstand erneut in 3OO ml kochendem Chloroform suspendiert. Die Chloroform-Suspension wird heiß filtriert und ergibt 4,05 g (83 # d.Th.) 21-(N,N-Diraethylglycyl)· hydrocortison-hydrat als weißen, nicht hygroskopischen Peststoff (Schmp. 217-220°); IR (KBr) 3400 cm"¹ (s) (0-H), 2800-2400 cm"¹ (w) (N^-H) und 1750, 1710, 1660 und 1610 cm"¹ (s) (C=O); NMR (DMSO-dg) <T5,5 (breit s, 2, ein austauschbares Proton und O=C-CH=C), 5,3-4,95 (m, 2, CHp-O-C-O), 4,33 (breit s, 3, CH-OH und CH₂-N^-H), 2,87 (β, 6, CH₃N^-H), 1,37 (s, 3, OH und 0,77 (s, 3, CH₃-C).

Anal, berechn. für C₂₅H^ClNO₇: C 59,81; H 8,03; N 2,79 gefunden 1 C 60,02j H 7,72; N 2,51

809815/0913

- 25 -Beispiel

Herstellung; von 3-Spiro-(2 '-thiazolidin-4-carbnthoxy)-llß_t dih.ydroxy-21-(N_tN-dimethylglycyl)-^5f6-pregnen-20-on

Eine Mischung von 2,0 g (0,0041 Mol) 21-(N,N-Dimethylglycyl)-hydrocortison und 4,60 g (0,025 Mol) Cysteinäthylester-hydrochlorid in 12,5 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Pyridin wird bei 40° abdestilliert, wobei ein schaumiges Produkt erhalten wird. Der Schaum wird in Wasser gelöst und die Titelverbindung durch Basischstellen der Lösunq mit 5 #igem Natriumbicarbonat ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft, wobei 2,2 g der Titelverbindung als dunkelgelber Schaum erhalten werden (Schrap. 104-108°); IR (KBr) 3400 cm"¹ (m) (OH), 2800-2400 cm"¹^) (N*H), 1750 cm"¹ (s) (C=O) und 1630 und 1600 cm"¹ (m); NMR (CDCl₃) <i5,0 (M, 2, CH₂-OC=O), 4,6-4,0 (m, 4, CK₂-O, CH-OH und O-C-CH-N), 3,33 (s, 2, CCH₂-N), 2,4 (s, 6, CH₃-N), 1,3 (s, 3, CH₃-C) und 0,93 (s, 3, CH₃-C).

In gleicher Weise können die übrigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit gleichem Ergebnis erhalten werden, indem man die entsprechend allgemein oder speziell beschriebenen Reaktionskomponenten oder Reaktionsbedingungen gegen die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen austauscht. Auf diese Weise können die folgenden weiteren Verbindungen nach dem oben stehenden Reaktionsschema hergestellt werden:

809815/0913

27A5948

Verbindungen der Formel I

Beispiel Nr.

5 6 7 8 9

10 11

12

-O -0 -0 -0 -0 -0

OH OH OH

J₂C₂H₅ OH ^J2^C2^H5 OH

-2 *3

H CH. A,5

(O)-N(CH₃)2 A, 5 A,5

N(CH₃)

OH -CH₂CH₂N(CH₃)CH₇CH₂-OH -CH₂CI OH -CH_nCt

CH

13	-0	0	N(CH₃)₂
14	-0	0	H
15	-0	0	CH₃
16	-0	0	-CH₂CH₂
17	-0	0	-CH₂CH₂
18 H 19 \/^Nvr	-0 CO₂C₂H₅	0 0	-CH₂CH₂"
20 \/^NVY	CO₂C₂H₅	0	CH,

CH

A.5 4,5 A,5 5,6

5,6

J₂ 1,2 & 4,5

(Ö)-N(CH₃)₂ 1,2 & 4,5 1,2 & 4,5

1,2 & 4,5 1,2 & 4,5 1,2 & 4,5 1,2 & 4,5

CH

1,2 & 4,5

809815/0913

Verbindungen der Formel II Beispiel

Nr. £ Z R₆ R₇

21 -0 OH

22 -0 OH COCH₂CH₂CON(CH ).

23 -0 OH

^rnrV"2

24 -0 OH COCH^CIUCOnQ)

25 -0 OH CO (3-0

H ^H

Vi" ^CO2^C2^H5

26 A_SJ OH H

27 _vN-yCO₂C₂H₅ OH COCH₂CH₂CON(C₂H₅).

28 KyCO₂C₂H₅ OH C0-(^>0

X₅J „

H	A,5
H	A.5
H	A,5
H	A,5
K	A,5
COC₃H₇	5,6
H	5,6
H	5,6

29 -O O -CO-N j H 1,2 & 4,5

30 -0 0 COCH₂CH₂CON(CH₃)2 " H 1,2 L 4,5

31 -0 0 COCH₂CH₂CON(C2H₅)₂ H 1,2 & 4,5

32 -0 0 COCH₃CH₂CONQ H 1,2 & 4,5

33 -0 0 CO-(^ VO H 1,2 & 4,5

I H ^H

34 \_>< ^ilV^CO2^C2^fl5 0 H COC₃H₇ 1,2 & 4,5

1 pn r> u

36 S^CO₂C₂H₅ 0 C*K_N/> · H 1.2 & 4,5

809815/0913

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach üblichen Methoden oral oder lokal bei warm-blütigen Lebewesen appliziert werden, indem sie vorher mit geeigneten nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen oralen oder örtlich anwendbaren inerten Trägermaterialien vermischt werden. Als Trägermaterialien können alle für die orale oder örtliche Applikation gebräuchlichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, beispielhaft sei auf "Remington's Pharmaceutical Sciences" (14. Auflage) 1^70 hingewiesen. Bei typischen oralen Applikationsformen, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, wird eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer antiinflammatorisch wirksamen Menge mit einem oralen,nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen,inerten Träger, beispielsweise Lactose, Stärke, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, oder gepulverten Zucker vermischt. Zusätzlich können gewünschtenfalla Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbstoffe hinzugefügt werden. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker( wie Saccharose, Melasse und Lactose j natürliche oder synthetische Harze( wie Guramiarabicum, Natriumalginat, Carageen, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinyl-pyrrolidon, Polyäthylenglycol, Äthylcellulose) und Wachse· Typische Gleitmittel für diese Dosierungsformen sind beispielsweise Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyäthylenglycol. Geeignete Sprengmittel sind beispielsweise Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzmehl, Alaginsäure, Guarmehl, Citrispulp, Carboxymethylcellulose und Natriuralaurylsulfat. Gewünschtenfalls kann ein üblicher pharmazeutisch verträglicher Farbstoff zugefügt werden, beispielsweise eine der Standard FD&C-Farben.

Entsprechend kann bei üblichen Formulierungen für örtliche Anwendung eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit Triacetin vermischt werden, so daß der Wirkstoff in einer antiinflammatorisch wirksamen Menge enthalten ist. Das Präparat wird einfach örtlich auf die entzündete Gegend aufgetragen, wobei die therapeutisch aktive Substanz durch die Haut absorbiert wird und am Ort der Entzündung in die Stamm-Steroidverbindung aufgespalten wird.

809815/0913

Naturgemäß ändern sich die therapeutischen Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Körpergröße und den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten, jedoch dürften die folgenden Richtlinien für die Dosierung normalerweise ausreichen: Bei oraler Applikation ist die therapeutisch notwendige Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung normalerweise auf molekularer Basis der Dosis der Stamm-Steroidverbindung entsprechend (beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon etc.). Bed örtlicher Anwendung sollte die Applikation einer 0,01 bis 2,5 #igen Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem geeigneten örtlich anwendbaren Trägermaterial auf dem Ort der Entzündung ausreichen.

Aus der vorangegangenen Erfindung ist es für den Fachmann leicht, die wichtigen Charakteristika der vorliegenden Erfindung zu entnehmen, so daß erahne sich aus dem Rahmen der Erfindung herauszubewegen, zahlreiche Änderungen und Modifizierungen vornehmen kann, um die Erfindung an die zahlreichen Verwendungen und Bedingungen anzupassen. Es ist beabsichtigt, daß auch solche Veränderungen noch unter den Äquivalenzbereich der in den Ansprüchen bezeichneten Erfindung fallen.

809815/0913

Claims

ZELLENTIN ZWEIBRÜCKENST«. 1B 80OO MÜNCHEN 2

INTERx RESEARCH CORPORATION 11. Oktober 1977

2201 West 21 st Street

Lawrence, Kansas 66044 /V.St.A. US 7743

ProdruR-VerbindunKen von Steroiden_t Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung in Arzneimitteln mit antiinflammatorischer Wirkung.

Patentansprüche

1. Prodrug-Verbindung der allgemeinen Formel I

(D,

in der Z die Gruppen »0, ß-OH und B-O-R₁ darstellt, wobei R₁ die Gruppe / «? bedeutet,

R₄ Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen darstellt,

und R, gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen,

die mindestens einmal durch -N(R₄^i -CON(R^)p, Halogen, -COOR^, -000CH₂N(R₄)₂ oder -COOOH₂-S-R₄ substituiert sind, worin R₄ die obige Bedeutung hat, eine Phenyl-

809815/0913

oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch --CON(R^)₂, Halogen, -COOR^, -COOCHpNCR^)₂ oder -₂₄ substituiert sein können, wobei R^ die obige Bedeutung hat, wobei Rp oder R, auch Wasserstoff und R₂ und R, zusammen eine Alkylen-Gruppe Z⁼(CH₂) -_7 oder Heteroalkylen Gruppe, in der eines der Kohlenstoffatome durch eine >N-R^, >N-COR^ oder >C0 Gruppe ersetzt ist, η eine Zahl von 5-7 bedeutet und R^ die obige Bedeutung hat,

Q die Gruppe ^S-C-R^ ^XN-C-H

■5

bedeutet, wobei R^ die obige Be-

deutung hat und R,- Wasserstoff, -COOR^ oder bedeutet, wobei R^ die obige Bedeutung hat,

vorausgesetzt, daß die C^-C,- Doppelbindung sich in die

Cc-Cg Position verlagern und im Ring A die Bindung zwischen

C₁ und C₂ eine einfache oder doppelte sein kann,

oder der allgemeinen Formel II

CH--O-R-

OR,

D \l6

(II),

worin Z die Gruppen =0 und ß-OH bedeutet,

Rg Wasserstoff oder die Gruppe -COR₇ bedeutet, wobei eine der Gruppen Rg Wasserstoff ist, und R₇ eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch substituiert ist, die Gruppen CJJ2-0 oder -(CH^-CONCR^, in der η eine Zahl von 1-6 ist, eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgrupp·,

809815/0913

2 7 A b 9 A 8

in der ein oder mehrere Wasserstoffe durch -N(R₄)₂, -CON(R^)₂, -SOR^, Halogen, -COOR₄, -C00CH₂N(R₄)₂ oder COO-CH₂-S-R₄ ersetzt sein können, wobei R₄ die obige Bedeutung hat, oder eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch -N(R₄)₂, -CON(R₄),,, Halogen, -COOR₄, -C00CH₂N(R₄)₂ oder -COOCH₂-S-R₄ substituiert sein können bedeutet und

?4

Q die Gruppe ^S-C-R₄ bedeutet, ^N-C-H

in der R₄ die obige Bedeutung hat und R,- Wasserstoff, -COOR₄ oder -C0N(R₄)₂ bedeutet, wobei R₄ die obige Bedeutung hat und die Bindung zwischen C, und C₂ im Ring A eine einfache oder doppelte sein kann und die Doppelbindung zwischen C₄ und C,- im Ring A in die Position C_c bis Cg verlagert werden kann.

2. Spiro ^5-pregnen-llß, ^_{06 f} 21-triol-20-on-3,2'-thiazolidin-4-'-carbonsäure_7·

3. Spiro ^^-pregnen-21-acetyloxy-llß, 17«*- ♦ diol-20-on-3,2'-thiazolidin-4·-carbonsSure_7·

4. Spiro /4 -pregnen-llß, 17«t » 21-triol-20-on-3,2'-thiazolidin-4' -carbonsfiureäthylester^·

5. Spiro C& -pregnen-21-(N,N-dimethylglycycl)-oxy-llß-17<-diol-

20-on-3,2'-thiazolidin-4'-carbonsäure_7.

6. Spiro ^*Δ· -pregnen-21-acetyloxy-llß, 17«t-diol-20-on-3,2·- thiazolidin-4- · -carbonsfiurefithyleete^?.

7. Spiro ^7i⁵-pregnen-21-(N,N-dimethylglycyl)-oxy-llß, 17<.-diol 20-on-3,2 · -thiazolidin-4 · -carboneäurefithylester^.

8 0 9 8/1.5 /0913

_ 27A5948

8. Spiro fa -pregnen-r^, 21-diol-ll, 20-dion-3,2^l-thiazolidin 4' -carbonsäure^·

9. Spiro /Ti 5-pregnen-21-acetoxy-rfc<--ol-ll_t 20-dion-3,2'-thiazolidin-4·'-carbonsäure_7.

10. Spiro /3 -pregnen-21-(N_tN-dimethylglycycl)-oxy-17i^-ol-ll_t 20-dion-3,2'-thiazolidin-V-carbonaäure_7·

S iro /^-pregnen-lVcX., 21-diol-ll, 20 4'-carDonsäureäthylester_7·

12. Spiro l~a ^-pregnen-21-acetoxy-l'fe.-ol-ll,20-dion-3,2^l-thiazcli- -^'-carbonsäureäthylester_7·

13. Spiro 1~Δ ⁵-pregnen-21-(N,N-dimethylglycyl)-oxy-l'^c-ol_t 1I

20-dion-3,2'-thiazolidin-^'-oarboneäureäthyle8ter_7.

1^·. Spiro £Ä ^1>4-pregnadien-llß_t 17«t» 21-triol-20-on-3_f2·- thiazolidin-^· · -carbonsfiure_7·

15. Spiro /Is. ^lf -pregnadien^l-acetyloxy-llß, l%c-diol-20-on-3 _$2 · -thiazolidin-4-' -carbonaäure_7·

16. Spiro ^l\¹'^Z|'-pregnadien-21-(N_iN-dimethylglycyl)-O3cy-llß_f diol-20-on-3,2·-thiazolidin-^'-carboneäure_7·

17. Spiro fö ¹»^/<"-pregTiadien-llß, 17<<, 21-triol-20-on-3_f2'-thiazolidin-4'-carbonsäureäthylester_7·

18. Spiro ΙΔ ¹*^¹pregnadien-21-acetoxy-llß-lTbc-diol-20-on-3_t2^lthiazolidin-4'-carbonsäureäthylester_7·

19. Spiro 1~Δ ^lt4-pregnadien-21-(N,N-dimethylglycycl)-oxy-llß-17^-diol-20-on-3 »2 · -thiazolidin-4 · -oarbonaäureäthylester^·

20. Spiro ^4 ^-pregnen-17o6_t 21-iaopropylidendioxy-llß-ol-20-on-3,2'-thiazolidin-4'-carboneäure_7.

809815/0913

21· Spiro £δ -pregnen-rfo, 21-isopropylidendioxy-llß-ol-20-on-3,2'-thiazolidin-4· *-carbonsäureäthylester_7.

22. Spiro

-pregnen-^et, 21-(2-N,N-dimethylaminoäthyl, methyl)-

methylendioxy-llß-ol-20-on-3,2' -thiazolidine' -carbonsäure_7·

23. Spiro ^4 -pregnen-17^, 21-(2-N,N-dimethylaminoäthyl, methyl)-methylendioxy-llß-ol-20-on-3 »2'-thiazolidin-4·-carbonsäureäthylester_7·

2¹V. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-23 und einen pharmakologisch verträglichen Träger,

25. Arzneimittel mit antiinflammatorischer Wirkung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-23 und einen pharmakologisch verträglichen Träger.

26. Arzneimittel nach Anspruch 2¹V oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial oral applizierbar ist.

27· Arzneimittel nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial salbenförmig ist.

28. Arzneimittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Triacetin ist.

29· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

CD,

809815/0913

in der Z die Gruppen =0, ß-OH und B-O-R₁ darstellt,

wobei R₁ die Gruppe /^? bedeutet,

-C-O-R₄

Rn Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,

Rp und R, gleich oder verschieden sind und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, die mindestens einmal durch -Il(R₄)₂, -CON(R^)₂, Halogen, -COOR₄, -COOCII₂N(R^)₂ oder -COOCH₂-S-R₄ substituiert sind, worin R₄ die obige Bedeutung hat, eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch -N(R^)₂I -CON(R^)₂, Halogen, -COOR₄, -C00CH₂N(R₄)₂ oder -COOCH₂-S-R₄ substituiert sein können, wobei R₄ die obige Bedeutung hat, wobei R₂ oder R, auch Wasserstoff und R₂ und R, zusammen eine Alkylen-Gruppe Z-(CH₂)_n-_7 oder Heteroalkylen-Gruppe, in der eines der Kohlenstoffatome durch eine >N-R₄, ^N-COR₄ oder CO Gruppe ersetzt ist, η eine Zahl von 5-7 bedeutet und R₄ die obige Bedeutung hat,

Q die Gruppe ^S-C-R₄ bedeutet, wobei R₄ die obige Be- ^N-C-H

deutung hat und R₁- Wasserstoff, -COOR₄ oder -C0N(R₄)₂ bedeutet, wobei R₄ die obige Bedeutung hat,

vorausgesetzt, daß die C₄-Cc Doppelbindung sich in die C^-C₆ Position verlagert und im Ring A die Bindung zwischen C^ und C₂ eine einfache oder doppelte sein kann,

809815/0913

oder der Formel II

ClU-O-R,

OR

* (ID,

worin Z die Gruppen =0 und ß-OH bedeutet,

R₆ Wasserstoff oder die Gruppe -COR₇ bedeutet, wobei eine der Gruppen R₆ Wasserstoff ist, und Rr₇ eine geradkettige« verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkylengruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch substituiert ist, die Gruppen CJp=O oder -(CH₂)_n-C0N(R₂)₂, ^{in der} η eine Zahl von 1-6 ist, eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffe durch -N(ROp, -CON(R^)₂, -SOR₄, Halogen, -COOR₄, -COOCH₂N(R^)₂ oder COO-CH₂-S-R₄ ersetzt sein können, wobei R₄ die obige Bedeutung hat, oder eine Phenyl- oder Cyclohexylgruppe, die gegebenenfalls durch -N(R₄),,, -CON(R^)₂* Halogen, -COOR₄₁ -C00CH₂N(R₄)₂ oder -COOCH₂-S-R₄ substituiert sein können bedeutet und

R₄,

Q die Gruppe

bedeutet,

N-C-H

in der R₄ die obige Bedeutung hat und R,- Wasserstoff, -COOR₄ oder -C0N(R₄)₂ bedeutet, wobei R₄ die obige Bedeutung hat und die Bindung zwischen C, und C₂ im Ring A eine einfache oder doppelte sein kann und die Doppelbindung zwischen C₄ und C,- im Ring A in die Position Cc bis Cg verlagert werden kann.

809815/0913

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein "Hydrocortison" zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel III

(III),

in der Rp und R₅ die obige Bedeutung haben und X eine Oxogruppe oder 2 Gruppen -0-R^ bedeutet, wobei R^ die obige Bedeutung hat,

oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der Formel IV

R₇-

O-Y

(IV),

in der R₇ die obige Bedeutung hat und Y eine aktive Gruppe, wie ein Halogenatom, einen Säurerest oder eine Hydroxygruppe darstellt

in Gegenwart eines Aktivators umsetzt und

b) das Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

0 - CH - R · ·

SH NH₂

in der R^ und R₁- die obige Bedeutung haben,

umsetzt·

809815/0913