CN101591310B - 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 - Google Patents

一种马来酸桂哌齐特的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；将氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线较短，收率高，适合工业化生产等优点。

Description

一种马来酸桂哌齐特的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。
背景技术
(E)-1-[(2-氧代-2-(1-四氢吡咯基)乙基]-4-[1-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)，分子式为C26H35N3O9，英文名为Cinepazide Maleate，结构式(I)如下：
Figure G2008102299578D00011
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢，临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。
目前，已报道的马来酸桂哌齐特的制备方法，如专利文献(C.P.Fauran etal：US 3634411)、专利文献(A.Gandini et al：CA 60：9313h)、专利文献(M.W.Goldberg et al：CA 51：7436i)、中国专利16311877A以及中国新药杂志[2003，12(8)：625～626]均采用如下路线：
该方法合成路线较长，反应总收率较低。其中，N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和哌嗪反应时很容易产生双烃化产物，使单烃化产物收率较低，且产生的双烃化杂质不易除去。
发明内容
本发明的目的是提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，该方法缩短了路线，简化操作条件和过程，提高收率，降低成本。
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法，步骤如下：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；或者3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述混合酸酐为羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐、羧酸-羧酸混合酸酐中至少一种；本发明优选3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成混合酸酐。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述酰卤为酰氟、酰氯、酰溴、酰碘中至少一种；优选为酰氯；本发明优选3，4，5-三甲氧基肉桂酸与氯化试剂反应制成酰氯。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述氯化试剂为五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜中至少一种；优选为氯化亚砜。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法，所述桂哌齐特游离碱的制备：1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与碳酸钾，碘化钾在反应溶剂的作用下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应，反应完毕后放置室温，抽滤，将滤液蒸干，得到桂哌齐特游离碱；其中反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇中的至少一种。
本发明提供的合成路线如下所述：
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。
本发明优选：a)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制得混合酸酐，然后与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；b)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和氯化亚砜反应制得酰氯，再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；c)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。所得极少量的双酰化产物可通过调酸过滤的方式除去。滤液用氢氧化钠溶液调PH9-12，三氯甲烷或二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤出无水硫酸钠，滤液回收溶剂，得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
Figure G2008102299578D00051
用三氯甲烷或二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应；三乙胺或碳酸钾为除酸剂，反应完毕用稀盐酸洗反应液至中性，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收溶剂，冷却后得产品。该固体用干燥环己烷重结晶纯化得类白色分散性较好的固体。
(3)马来酸桂哌齐特的制备
1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪于有机相中在碳酸钾、碘化钾的作用下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应；反应完毕放置至室温，抽滤，将滤液蒸干，得油状物；二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；滤出硫酸钠，减压回收溶剂，得油状物；在乙醇中与马来酸室温反应成盐得马来酸桂哌齐特。
本发明的优点在于：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤，然后再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，或将3，4，5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水生成1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，所得产物大部分为单酰化产物，少量双酰化产物易于除去，合成方法简单，收率较高；桂哌齐特游离碱的合成采用1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯在乙醇、二氯甲烷等溶剂中反应，反应极易发生，操作简单。桂哌齐特游离碱与马来酸在乙醇中室温反应成盐得马来酸桂哌齐特，反应温和。整个合成路线较短，具有原料易得、操作简便、产品纯度较高、收率较高、三废较少、安全性高、成本较低等特点，比较适合工业生产。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将83.3g(0.35mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、700mL干燥二氯甲烷置于2000mL三颈瓶中，室温搅拌溶解；将51.5mL(0.42mol)特戊酰氯、53g(0.5mol)三乙胺分别用150mL干燥二氯甲烷稀释，同时滴入上述反应瓶中。滴毕，室温反应6h。
将86g(1.0mol)无水哌嗪，200mL无水乙醇置于2000mL三颈瓶中，机械搅拌至溶液透明，搅拌下，于室温将上述反应液滴入瓶中；滴毕，室温反应2h。将溶剂蒸干，向残余物中缓慢加入10％稀盐酸至PH 1-2，搅拌30min，抽滤，滤液用30％氢氧化钠溶液调PH 9-12。用(300mL×3)二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗有机层至PH 8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉无水硫酸钠，回收二氯甲烷，得100.0g黄色油状物，收率：90.0％。
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将35.5g(0.5mol)四氢吡咯，55g(0.55mol)三乙胺溶于500mL干燥二氯甲烷置于2000mL三颈瓶中。将57.2g(0.51mol)氯乙酰氯溶于1200mL干燥二氯甲烷中，室温下滴至反应瓶中，搅拌，反应2h。反应完毕用2‰稀盐酸洗反应液至中性。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品72.3g。该固体用干燥环己烷重结晶，得63.4g白色固体，收率：85.9％。
(3)马来酸桂哌齐特的制备
将100g(0.32mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，63g(0.426mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，66g(0.48mol)无水碳酸钾，2.0g碘化钾和800mL干燥二氯甲烷置于2000mL三颈瓶中，加热回流10h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液蒸干，得140g黄色油状物；加入200mL乙醇，搅拌至透明，加入40g(0.345mol)马来酸，搅拌30min，有大量白色固体生成，抽滤，滤饼用500mL乙醇和20mL水的混合溶剂重结晶，真空干燥得白色固体142.3g。将142.3g白色固体加入512mL丙酮中，加热回流1h，静置冷却，抽滤得白色晶体，40℃真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特128.5g，熔点173～175℃，收率：75.4％。
实施例2
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将119g(0.5mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、72mL(0.6mol)特戊酰氯、103.5g(0.75mol)无水碳酸钾、800mL干燥三氯甲烷置于2000mL三颈瓶中，室温反应6h。将172g(2.0mol)无水哌嗪溶于300mL三氯甲烷中，机械搅拌至溶液透明，加入上述反应液中，室温反应2h。
将溶剂蒸干，缓慢加入10％稀盐酸至PH 1-2，搅拌30min，抽滤，滤液用30％氢氧化钠溶液调PH 9-12。用(300mL×3)三氯甲烷萃取，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉无水硫酸钠，回收三氯甲烷，得146.2g黄色油状物，收率：93.7％。
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将46g(0.41mol)氯乙酰氯、1200mL干燥三氯甲烷置于2000mL三颈瓶中，冷至-10℃以下。将28.4g(0.4mol)四氢吡咯、44g(0.44mol)三乙胺溶于400mL干燥三氯甲烷中，控温-5℃以下，滴至反应瓶中。滴毕，升至室温，反应3h。反应完毕用2‰盐酸(350mL×3)洗反应液至中性，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品56.5g。该固体用50mL干燥环己烷重结晶，得50g白色固体，收率：84％。
(3)马来酸桂哌齐特的制备
将62.4g(0.2mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，48.7g(0.33mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，41.4g(0.3mol)无水碳酸钾，1.5g碘化钾和600mL干燥三氯甲烷置于1000mL三颈瓶中，搅拌下，加热回流反应10h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液蒸干，得85.3g黄色油状物。加入250mL乙醇，搅拌至透明，加入25g(0.215mol)马来酸，搅拌30min；有大量白色固体生成，抽滤，滤饼用280mL乙醇和10mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体87.6g。将87.6g白色固体加入300mL丙酮中，加热回流1h，静置冷却，抽滤得白色晶体，40℃真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特79.9g，熔点172～174℃，收率：75.0％。
实施例3
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将42.8g(0.18mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸、350mL干燥二氯甲烷置于1000mL三颈瓶中，室温搅拌溶解。将25.8mL(0.21mol)特戊酰氯、26.5g(0.25mol)三乙胺分别用80mL干燥二氯甲烷稀释，同时滴入上述反应瓶中；滴毕，加热回流反应2h。
将43g(0.5mol)无水哌嗪溶于100mL无水乙醇中，加入上述反应液中，室温反应1h。将溶剂蒸干，10％稀盐酸调PH值至1-2，抽滤，滤液用30％氢氧化钠溶液调制PH9-12左右。用(200mL×3)二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥；抽滤，回收二氯甲烷，得52.9g黄色油状物，收率：94.2％。
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将33.6g(0.3mol)氯乙酰氯、19.9g(0.28mol)四氢吡咯、45.5g(0.33mol)无水碳酸钾、800mL干燥三氯甲烷置于1000mL三颈瓶中，控温-10℃以下反应5h。反应完毕用2‰盐酸(250mL×3)洗反应液至中性，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品39.8g。该固体用50mL干燥环己烷重结晶纯化得37.1g白色固体，收率：90.0％。
(3)马来酸桂哌齐特的制备
将46.8g(0.15mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，31.05g(0.225mol)无水碳酸钾，1.0g碘化钾和500mL无水乙醇置于干燥1000mL三颈瓶中，搅拌下升温至回流，回流下滴加31g(0.21mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的100mL的乙醇溶液，滴毕，回流搅拌15h。将反应液冷至室温，抽滤，将滤液蒸干，得黄色油状物。加入200mL二氯甲烷溶解，用100mL×3饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥有机层。滤出无水硫酸钠，蒸干溶剂，得64.3g黄色油状物，加入200mL乙醇，搅拌至透明，加入18.0g(0.155mol)马来酸，搅拌30min；有大量白色固体生成，抽滤，滤饼用240mL乙醇和9mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体68.7g。将65.7g马来酸桂哌齐特加入260mL丙酮中，搅拌，加热回流1h，静置冷却，过滤得白色晶体，40℃真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特56.8g，熔点173～174℃，产率：71.0％。
实施例4
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将119g(0.5mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和83.3g(0.7mol)氯化亚砜，室温搅拌反应10小时；反应完毕，减压蒸除多余的氯化亚砜，向残余物中加入60-90℃石油醚400mL，搅拌析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯121.0g，收率：94.5％。
将137.6g(1.6mol)无水哌嗪、66.0g(0.6mol)三乙胺溶于300mL干燥三氯甲烷；将102.4g(0.4mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶于200mL干燥三氯甲烷，滴入无水哌嗪和三乙胺的三氯甲烷溶液中，滴毕，室温搅拌反应2h。
将溶剂蒸干，缓慢加入10％稀盐酸至PH1-2，搅拌30min，抽滤，滤液用30％氢氧化钠溶液调PH9-12。用(300mL×3)三氯甲烷萃取，饱和食盐水洗有机层至PH8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。过滤，回收三氯甲烷，得100.7g黄色油状物，收率：90.5％。
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将92g(0.82mol)氯乙酰氯、2000mL干燥三氯甲烷置于3000mL三颈瓶中，冷至-10℃以下。将56.8g(0.8mol)四氢吡咯、88g(0.88mol)三乙胺和800mL干燥三氯甲烷混合均匀，控温-5℃以下滴至反应瓶中。滴毕，升至室温搅拌反应3h。反应完毕用2‰盐酸(500mL×3)洗反应液至中性，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品113.0g。该固体用100mL干燥环己烷重结晶纯化，得100.0g白色固体，收率：84.0％。
(3)马来酸桂哌齐特的制备
将91.8g(0.3mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，73.5g(0.5mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，62.1g(0.45mol)无水碳酸钾，1.5g碘化钾和900mL三氯甲烷置于干燥的2000mL三颈瓶中，搅拌下，加热回流反应10h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液蒸干，得127.95g黄色油状物，加入400mL乙醇，搅拌至透明，加入37.5g马来酸，搅拌30min，有大量白色固体生成，抽滤，滤饼用420mL乙醇和15mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体131.4g。将131.4g白色固体加入450mL丙酮中，加热回流1h，静置冷却，抽滤得白色晶体，40℃真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特119.9g，熔点172～174℃，收率：75.0％。
实施例5
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将29.75g(0.25mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸，51.5g(0.25mol)二环己基碳二亚胺(DCC)，86g(1.0mol)无水哌嗪置于400mL干燥二氯甲烷中，室温搅拌反应10小时。反应完毕，抽滤不溶物，减压回收溶剂，10％稀盐酸调PH值至1-2，抽滤，滤液用30％氢氧化钠溶液调制PH9-12左右。用(150mL×3)二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥；抽滤，回收二氯甲烷，得69.8g黄色油状物，收率：91.3％。
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将28.4g(0.4mol)四氢吡咯，44g(0.44mol)三乙胺和400mL干燥二氯甲烷混合均匀。将45.76g(0.41mol)氯乙酰氯溶于960mL干燥二氯甲烷中，滴入上述混合液中，室温搅拌反应2h。反应完毕用2‰稀盐酸洗反应液至中性。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液蒸干，冷却后得产品58.2g。该固体用干燥环己烷重结晶，得49.4g白色固体，收率：83.7％。
(3)马来酸桂哌齐特的制备
将50g(0.16mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，31.5g(0.213mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯，33g(0.24mol)无水碳酸钾，2.0g碘化钾和400mL干燥二氯甲烷置于1000mL的三颈瓶中，加热回流10h。将反应液冷却至室温，抽滤，将滤液蒸干，得70g黄色油状物。加入100mL乙醇，搅拌至透明，加入20g(0.172mol)马来酸，搅拌30min。有大量白色固体生成，抽滤，滤饼用250mL乙醇和10mL水的混合溶剂重结晶，得白色固体71.2g。将其加入256mL丙酮中，加热回流1h，静置冷却，抽滤得白色晶体，40℃真空干燥4h，得马来酸桂哌齐特64.2g，熔点173～175℃，收率：75.3％。

Claims (3)

1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备：以3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐，然后再与无水哌嗪反应制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；所述混合酸酐为3，4，5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成；
(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备：氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯；
(3)马来酸桂哌齐特的制备：N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱，桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。
2.按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的桂哌齐特游离碱的制备：1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与碳酸钾，碘化钾在反应溶剂的作用下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应，反应完毕后放置室温，抽滤，将滤液蒸干，得到桂哌齐特游离碱。
3.按照权利要求2所述马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇中的至少一种。
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