CN108218806B - 一种n-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N‑叔丁氧羰基吗啉‑3‑羧酸的制备方法，所述制备方法包括以1,2‑环氧丙腈为原料，经开环反应、环合反应、水解反应和氮保护反应得到所述N‑叔丁氧羰基吗啉‑3‑羧酸；本发明所提供的N‑叔丁氧羰基吗啉‑3‑羧酸的制备方法，经过过渡金属路易斯酸的催化，发生开环反应，进过环合反应、水解反应和氮保护反应得到N‑叔丁氧羰基吗啉‑3‑羧酸，整个过程反应条件温和，操作简单，不产生剧毒副产物，每一步反应的产率可达到80％以上，部分反应达到90％以上，收率高，有利于大规模生产，具有较高的市场价值。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法
背景技术
N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸是一种重要的医药中间体，在医药合成领域具有广泛的应用。目前，现有的合成方法主要有以下两条路线：
第一条路线以叔丁氧羰基(Boc)保护的吗啉为原料，经过醚化反应、氰化反应、水解反应及氮保护最终得到产物，具体反应式如下：
但是这条路线中存在第一步反应的条件要求较高，反应不容易控制，收率较低，第二步反应用到三甲基氰硅烷，此试剂遇水会产生剧毒的氢氰酸，存在较大的安全隐患，因此这条路线不利于生产操作。
第二条路线以N-苄基丝氨酸为原料，经过酰化反应、环合反应、还原氢化反应以及氮保护基的替换、氧化反应最终得到目标产物，具体反应式如下：
但是这条路线的步骤长，总收率较低，并且第三步的还原反应，使用到硼烷进行反应，不符合绿色化学的理念。
因此，如何开发一种新的制备方法，具有操作简便、环境又好、无刺激无易过敏物以及总收率高的优势，对于大规模的生产和操作具有重要的意义以及重要的市场价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，所述制备方法包括以1,2-环氧丙腈为原料，经开环反应、环合反应、水解反应和氮保护反应得到所述N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸。
本发明提供的N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，经过过渡金属路易斯酸的催化，发生开环反应，进过环合反应、水解反应和氮保护反应得到N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，整个过程反应条件温和，操作简单，不产生剧毒副产物，每一步反应的产率可达到80％以上，部分反应达到90％以上，收率高。
而现有方法则路线长收率低，而且还会产生剧毒副产物、危险性较大以及造成环境污染，不利于操作生产。
优选地，所述制备方法具体包括：
(1)将1,2-环氧丙腈与乙醇胺在路易斯酸存在的条件下，开环反应生成3-羟基-2-(2-羟基乙胺基)丙腈，反应式如下：
(2)将步骤(1)中得到的3-羟基-2-(2-羟基乙胺基)丙腈在脱水试剂存在的条件下，环合反应得到吗啉-3-甲氰，反应式如下：
(3)将步骤(2)得到的吗啉-3-甲氰在酸性条件下进行水解反应得到吗啉-3-羧酸，反应式如下：
(4)将步骤(3)得到的吗啉-3-羧酸与二碳酸二叔丁酯进行氮保护反应得到所述N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
优选地，步骤(1)中所述路易斯酸包括三氯化铝、氯化铁、三氟化硼、氯化锂、溴化锂、碘化锂或过渡金属的三氟甲磺酸盐中的任意一种或至少两种的组合，优选为过渡金属的三氟甲磺酸盐；
优选地，所述过渡金属的三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪或三氟甲磺酸锆中的任意一种或至少两种的组合，优选为三氟甲磺酸镱。
在本发明中，通过使用路易斯酸将1,2-环氧丙腈的环打开，直接与乙醇胺发生反应，产物收率可达到90％以上，避免了原料浪费，并且保证了后续仅需简单的操作步骤，就可以制备目标产物，避免了复杂操作以及解毒副产物的产生，有利于大量生产。
在本发明中，优选过渡金属的三氟甲磺酸盐，最优选三氟甲磺酸镱，可以使得反应的产率达到最高。
优选地，步骤(1)中所述1,2-环氧丙腈与乙醇胺反应的摩尔比为1:1-1.5，例如可以是1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
优选地，相对于1mol的1,2-环氧丙腈，路易斯酸的用量为0.01-0.05mol，例如可以是0.01mol、0.02mol、0.03mol、0.04mol或0.05mol。
优选地，步骤(1)中所述开环反应的温度为15-40℃，例如可以是15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、38℃或40℃。
优选地，步骤(1)中所述开环反应的时间为15-30h，例如可以是15h、18h、20h、25h、28h或30h。
优选地，步骤(2)所述脱水试剂包括一水对甲苯磺酸和/或硫酸。
优选地，步骤(2)中所述粘稠物与脱水试剂的摩尔比为1:1.02-1.5，例如可以是1:1.02、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
优选地，步骤(2)中所述环合反应所使用的溶剂包括甲苯、苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲苯。
优选地，步骤(2)中所述环合反应的时间为15-30h，例如可以是15h、18h、20h、25h、28h或30h。
优选地，步骤(2)中所述环合反应的温度为100-130℃，例如可以是100℃、110℃、115℃、120℃、125℃或130℃。
优选地，步骤(3)中所述酸性条件利用无机酸来提供。
优选地，所述无机酸包括浓盐酸和/或浓硫酸。
优选地，步骤(3)中所述水解反应时间为4-8h，例如可以是4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h。
优选地，步骤(3)中所述水解反应的温度为70-90℃，例如可以是70℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃或90℃。
在本发明中，步骤(3)制备得到的吗啉-3-羧酸以吗啉-3-羧酸无机酸盐的形式存在。
优选地，步骤(4)中所述吗啉-3-羧酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-1.5，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.15、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45或1:1.5。
优选地，步骤(4)中所述反应在碱性试剂存在下进行。
优选地，步骤(4)中所述碱性试剂为氢氧化钠。
优选地，步骤(4)中所述氮保护反应所使用的溶剂为甲醇、1,4-二氧六环或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲醇。
优选地，步骤(4)中所述氮保护反应的温度为20-40℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
优选地，步骤(4)中所述氮保护反应的时间为2-6h，例如可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h。
在步骤(4)中，吗啉-3-羧酸以吗啉-3-羧酸无机酸盐的形式参与反应。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，经过过渡金属路易斯酸的催化，发生开环反应，进过环合反应、水解反应和氮保护反应得到N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，整个过程反应条件温和，操作简单，不产生剧毒副产物，每一步反应的产率可达到80％以上，部分反应达到90％以上，收率高，利于大量生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例通过以下步骤制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸
(1)以1,2-环氧丙腈和乙醇胺为原料进行开环反应，反应式如下：
1,2-环氧丙腈(207g，3mol)放入到1L的茄形瓶中，加入三氟甲磺酸镱(18g，0.03mol)，用冰水浴保持体系低于5℃，搅拌中缓慢滴加乙醇胺(183g，3mol)，滴完，保持冰水浴2小时，然后撤掉冰水浴，然后缓慢升至室温，室温下继续反应20小时。加入二氯甲烷，充分搅拌，过滤，滤液80℃下旋转蒸发至重量不在减少，得到淡黄粘稠物351g，将产物直接投入下一步反应。
(2)制备吗啉-3-甲氰，反应式如下：
将步骤(1)得到的黄色粘稠物(300g，2.3mol)溶于甲苯(3L)，加入一水对甲苯磺酸(481g，2.5mol)，搅拌下，剧烈回流分水20小时，待收到的水量约为42g时，体系温度降至室温，蒸去甲苯，加入5L的水，然后用1N的氢氧化钠调节水相pH值至10，然后用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:1的体系重结晶，得到黄色粉末吗啉-3-甲氰220g，收率85％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.91-3.73(m,4H),3.62(m,1H),3.24(m,1H),2.80(td,1H),2.17(s,1H)。
(3)制备吗啉-3-羧酸的盐酸盐，反应式如下：
将步骤(2)中得到的吗啉-3-甲氰(200g，1.78mol)溶于6M的盐酸(2L)中，搅拌下加热到80℃，保持该温度6个小时，冷却至5℃，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干得到白色粉末吗啉-3-羧酸盐酸盐278g，收率93％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ14.92-13.42(br s,1H),10.53-8.95(br s,2H),4.25-4.09(m,1H),4.05(dd,1H),3.95-3.53(m,3H),3.20(d,1H),3.03(t,1H。
(4)制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
将步骤(3)中得到的吗啉-3-羧酸盐酸盐(250g，1.49mol)溶于600mL甲醇中，冰浴下搅拌缓慢滴加4N的氢氧化钠溶液至体系pH值到11左右，滴加二碳酸二叔丁酯(330g，1.51mol)，缓慢升至室温，继续搅拌4个小时。旋转蒸发蒸掉甲醇，然后向残余水相里加入1L水，二氯甲烷萃取2遍，收集有机相，剩余水相用2M的盐酸调节值pH小于2，然后二氯甲烷萃取三遍。合并二氯甲烷相，干燥浓缩，得到白色粉末，N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸327.3g，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38,1.45(two s,9H),2.95-3.05(td,1H),3.13-3.22(td,1H),3.38(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.72-3.86(m,1H),4.12-4.22(t,1H),4.32(dd,1H),12.9(s,1H)。
实施例2
本实施例通过以下步骤制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸
(1)以1,2-环氧丙腈和乙醇胺为原料进行开环反应，反应式如下：
1,2-环氧丙腈(207g，3mol)放入到1L的茄形瓶中，加入三氟化硼(10.2g，0.15mol)，用冰水浴保持体系低于5℃，搅拌中缓慢滴加乙醇胺(274.5g，4.5mol)，滴完，保持冰水浴2小时，然后撤掉冰水浴，然后缓慢升至室温，室温下继续反应15小时。加入二氯甲烷，充分搅拌，过滤，滤液80℃下旋转蒸发至重量不在减少，得到淡黄粘稠物338g，将产物直接投入下一步反应。
(2)制备吗啉-3-甲氰，反应式如下：
将步骤(1)得到的黄色粘稠物(300g，2.3mol)溶于甲苯(3L)，加入一水对甲苯磺酸(663.8g，2.5mol)，搅拌下，剧烈回流分水15小时，待收到的水量约为50g时，体系温度降至室温，蒸去甲苯，加入5L的水，然后用1N的氢氧化钠调节水相pH值至10，然后用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:1的体系重结晶，得到黄色粉末吗啉-3-甲氰212g，收率82.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.91-3.73(m,4H),3.62(m,1H),3.24(m,1H),2.80(td,1H),2.17(s,1H)。
(3)制备吗啉-3-羧酸的盐酸盐，反应式如下：
将步骤(2)中得到的吗啉-3-甲氰(200g，1.78mol)溶于6M的盐酸(2L)中，搅拌下加热到90℃，保持该温度4个小时，冷却至5℃，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干得到白色粉末吗啉-3-羧酸盐酸盐271g，收率90.8％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ14.92-13.42(br s,1H),10.53-8.95(br s,2H),4.25-4.09(m,1H),4.05(dd,1H),3.95-3.53(m,3H),3.20(d,1H),3.03(t,1H。
(4)制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
将步骤(3)中得到的吗啉-3-羧酸盐酸盐(250g，1.49mol)溶于600mL甲醇中，冰浴下搅拌缓慢滴加4N的氢氧化钠溶液至体系pH值到11左右，滴加二碳酸二叔丁酯(487.8g，2.235mol)，缓慢升至室温，继续搅拌4个小时。旋转蒸发蒸掉甲醇，然后向残余水相里加入1L水，二氯甲烷萃取2遍，收集有机相，剩余水相用2M的盐酸调节值pH小于2，然后二氯甲烷萃取三遍。合并二氯甲烷相，干燥浓缩，得到白色粉末，N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸317g，收率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38,1.45(two s,9H),2.95-3.05(td,1H),3.13-3.22(td,1H),3.38(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.72-3.86(m,1H),4.12-4.22(t,1H),4.32(dd,1H),12.9(s,1H)。
实施例3
本实施例通过以下步骤制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸
(1)以1,2-环氧丙腈和乙醇胺为原料进行开环反应，反应式如下：
1,2-环氧丙腈(207g，3mol)放入到1L的茄形瓶中，加入氯化锂(1.272g，0.03mol)，用冰水浴保持体系低于5℃，搅拌中缓慢滴加乙醇胺(183g，3mol)，滴完，保持冰水浴2小时，然后撤掉冰水浴，然后缓慢升至室温，室温下继续反应30小时。加入二氯甲烷，充分搅拌，过滤，滤液80℃下旋转蒸发至重量不在减少，得到淡黄粘稠物340g，将产物直接投入下一步反应。
(2)制备吗啉-3-甲氰，反应式如下：
将步骤(1)得到的黄色粘稠物(300g，2.3mol)溶于甲苯(3L)，加入一水对甲苯磺酸(451.4g，2.346mol)，搅拌下，剧烈回流分水30小时，待收到的水量约为40g时，体系温度降至室温，蒸去甲苯，加入5L的水，然后用1N的氢氧化钠调节水相pH值至10，然后用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯和石油醚1:1的体系重结晶，得到黄色粉末吗啉-3-甲氰218g，收率84％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.91-3.73(m,4H),3.62(m,1H),3.24(m,1H),2.80(td,1H),2.17(s,1H)。
(3)制备吗啉-3-羧酸的盐酸盐，反应式如下：
将步骤(2)中得到的吗啉-3-甲氰(200g，1.788mol)溶于6M的盐酸(2L)中，搅拌下加热到70℃，保持该温度8个小时，冷却至5℃，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干得到白色粉末吗啉-3-羧酸盐酸盐278g，收率93％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ14.92-13.42(br s,1H),10.53-8.95(br s,2H),4.25-4.09(m,1H),4.05(dd,1H),3.95-3.53(m,3H),3.20(d,1H),3.03(t,1H。
(4)制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
将步骤(3)中得到的吗啉-3-羧酸盐酸盐(250g，1.49mol)溶于600mL甲醇中，冰浴下搅拌缓慢滴加4N的氢氧化钠溶液至体系pH值到11左右，滴加二碳酸二叔丁酯(325.6g，1.49mol)，缓慢升至室温，继续搅拌4个小时。旋转蒸发蒸掉甲醇，然后向残余水相里加入1L水，二氯甲烷萃取2遍，收集有机相，剩余水相用2M的盐酸调节值pH小于2，然后二氯甲烷萃取三遍。合并二氯甲烷相，干燥浓缩，得到白色粉末，N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸310.1g，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38,1.45(two s,9H),2.95-3.05(td,1H),3.13-3.22(td,1H),3.38(m,1H),3.50-3.60(m,2H),3.72-3.86(m,1H),4.12-4.22(t,1H),4.32(dd,1H),12.9(s,1H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (20)
1.一种N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以1,2-环氧丙腈为原料，经开环反应、环合反应、水解反应和氮保护反应得到所述N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸；
所述制备方法具体包括：
(1)所述开环反应为：将1,2-环氧丙腈与乙醇胺在路易斯酸存在的条件下，开环反应生成3-羟基-2-(2-羟基乙胺基)丙腈，反应式如下：
(2)所述环合反应为：将步骤(1)中得到的3-羟基-2-(2-羟基乙胺基)丙腈在脱水试剂存在的条件下，环合反应得到吗啉-3-甲氰，反应式如下：
(3)所述水解反应为：将步骤(2)得到的吗啉-3-甲氰在酸性条件下进行水解反应得到吗啉-3-羧酸，反应式如下：
(4)所述氮保护反应为：将步骤(3)得到的吗啉-3-羧酸与二碳酸二叔丁酯进行氮保护反应得到所述N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
步骤(1)中所述路易斯酸为过渡金属的三氟甲磺酸盐；
所述过渡金属的三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸镱；
步骤(2)所述脱水试剂为一水对甲苯磺酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1,2-环氧丙腈与乙醇胺反应的摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol的1,2-环氧丙腈，路易斯酸的用量为0.01-0.05mol。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述开环反应的温度为15-40℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述开环反应的时间为15-30h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环合反应所使用的溶剂为甲苯、苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环合反应所使用的溶剂为甲苯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环合反应的时间为15-30h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环合反应的温度为100-130℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸性条件利用无机酸来提供。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述无机酸为浓盐酸和/或浓硫酸。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述水解反应时间为4-8h。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述水解反应的温度为70-90℃。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述吗啉-3-羧酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-1.5。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述反应在碱性试剂存在下进行。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱性试剂为氢氧化钠。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述氮保护反应所使用的溶剂为甲醇、1,4-二氧六环或乙醇中的任意一种或至少两种的组合。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述氮保护反应所使用的溶剂为甲醇。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述氮保护反应的温度为20-40℃。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述氮保护反应的时间为2-6h。
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Denomination of invention: Preparation method N-t-butyloxycarboryl morpholine-3-carboxylic acid Effective date of registration: 20200417 Granted publication date: 20190301 Pledgee: Anxin Agricultural Insurance Co., Ltd. Shanghai Minhang Branch Co. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000010 |
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