CN111533708B - 一种手性n-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法 - Google Patents
一种手性n-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种手性N‑叔丁氧羰基吗啉‑3‑羧酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)手性丝胺酰胺与氨基保护剂进行氨基保护反应，得到式I所示化合物；(2)式I所示化合物与环氧乙烷进行反应，得到式II所示化合物；(3)式II所示化合物进行环合反应，生成的产物与甲醇进行酯化反应，得到式III所示化合物；(4)式III所示化合物在脱保护剂和Boc保护试剂的存在下进行反应，得到式IV所示化合物；(5)式IV所示化合物进行水解反应，得到目标产物。所述制备方法中的原料易得，不涉及危险性或致敏性物料，反应条件温和，能够得到高光学活性的手性N‑叔丁氧羰基吗啉‑3‑羧酸，适于工业化的放大生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法。
背景技术
手性的吗啉-3-羧酸类化合物是合成许多试剂和药物分子的关键性中间体，并作为结构模块被广泛应用于新药和新材料的研发中。由于该类化合物的用途十分广泛且需求量较大，因此，其制备工艺的创新和优化一直是有机合成领域的重要研究课题。
CN102617503A公开了一种(S)-3-吗啉基羧酸的合成方法，所述合成方法的工艺路线如下所示：
上述工艺以L-丝氨酸为起始原料，经过叔丁酯化、酰基化、关环和羰基还原反应，最终得到(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯。但是，该合成方法在第一步的叔丁基酯化中采用高氯酸作为催化剂，原料危险性高；而且关环反应中由于酯基的存在而导致其收率较低，并不利于工业化生产。
现有技术中公开了一种N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，所述制备方法以叔丁氧羰基(Boc)保护的吗啉为起始原料，经醚化反应、氰化反应、水解反应以及氮保护反应，最终得到目标产物，具体工艺路线如下：
上述工艺路线的工艺步骤比较简单，但是醚化反应在四丁基氟化铵的存在下进行，反应过程不易控制，收率不理想；氰化反应中以三甲基氰硅烷作为氰化试剂，该试剂水解生成剧毒物质氢氰酸，具有极大的安全隐患；更为重要的是，该反应不利于目标产物的手性拆分，难以获得高光学活性的手性产物。
现有技术中还公开了以丝氨酸为起始原料制备N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的合成路线，具体如下：
上述制备方法需要经过8个反应过程，路线较长；而且酰胺还原反应中以四氢铝锂作为还原剂，该还原剂遇水即发生爆炸性分解，危险性极高，不利于工业中的放大生产。
因此，开发一种原料易得、工艺路线简单、安全性高的工艺路线，实现手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的高收率和高纯度制备，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，所述制备方法以手性丝胺酰胺为起始原料，经过氨基保护、环氧乙烷的开环反应、环合和酯化反应、保护基置换和水解反应，得到高收率的目标产物；所述制备方法中的原料易得，不涉及危险性或致敏性物料，反应条件温和，能够得到高光学活性的手性目标产物，适于工业化的放大生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)手性丝胺酰胺与氨基保护剂进行氨基保护反应，得到式I所示化合物，反应式如下：
(2)步骤(1)得到的式I所示化合物与环氧乙烷进行反应，得到式II所示化合物，反应式如下：
(3)步骤(2)得到的式II所示化合物进行环合反应，生成的产物与甲醇进行酯化反应，得到式III所示化合物，反应式如下：
(4)步骤(3)得到的式III所示化合物在脱保护剂和Boc保护试剂的存在下进行反应，得到式IV所示化合物，反应式如下：
(5)步骤(4)得到的式IV所示化合物进行水解反应，得到所述手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
其中，R为烷基类氨基保护基，*代表手性碳原子的位置。
本发明提供的制备方法以手性丝胺酰胺作为起始原料，经过氨基保护反应、与环氧乙烷的开环反应、环合和酯化反应、氨基保护基的置换(脱除第一步的保护基，上Boc保护基)以及水解反应，得到目标产物手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸。所述制备方法中使用的原料便宜易得，不涉及危险性或过敏性的物料，反应条件温和，无需苛刻的反应环境和精密的仪器设备，目标产物的收率可以达到92％以上，手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的光学活性ee值＞99％，实现了目标产物的高纯度高收率制备，能够应用于大规模的工业化生产。
优选地，所述R选自苄基、三苯甲基或对甲氧基苄基中的任意一种，进一步优选为苄基。
优选地，所述R为苄基，步骤(1)所述氨基保护剂为苯甲醛。
优选地，步骤(1)所述氨基保护反应的具体方法为：手性丝胺酰胺与苯甲醛发生反应，生成的产物与还原剂进行还原反应，得到式I所示化合物。
优选地，所述手性丝胺酰胺与苯甲醛的摩尔比为1:(0.9～1.1)，例如1:0.91、1:0.93、1:0.95、1:0.97、1:0.99、1:1、1:1.01、1:1.03、1:1.05、1:1.07或1:1.09等。
优选地，所述反应的温度为70～100℃，例如72℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、97℃或99℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述反应的时间为5～10h，例如5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h或9.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述反应在有机溶剂中进行。
优选地，所述有机溶剂包括苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述还原剂包括硼氢化钠和/或硼氢化钾。
优选地，所述手性丝胺酰胺与还原剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)，例如1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3或1:2.4等。
优选地，所述还原反应的温度为-10～10℃，例如-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃或9℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述还原反应的时间为5～15h，例如6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h或14h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(2)所述式I所示化合物与环氧乙烷的摩尔比为1:(1.0～1.3)，例如1:1.02、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.27或1:1.29等。
优选地，步骤(2)所述环氧乙烷的加入方式为缓慢加入，所述缓慢加入优选为滴加。
优选地，步骤(2)所述环氧乙烷的加入温度为0～10℃，例如1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃或9℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为20～40℃，例如21℃、23℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、33℃、35℃、37℃或39℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为5～12h，例如6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h、10.5h、11h或11.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(2)所述反应在溶剂中进行。
优选地，所述溶剂包括水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为水。
优选地，步骤(3)所述环合反应在酸性试剂存在下进行。
优选地，所述酸性试剂包括硫酸。
优选地，所述酸性试剂与式II所示化合物的摩尔比为(2～6):1，例如2.1:1、2.3:1、2.5:1、2.7:1、2.9:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.2:1、5.5:1、5.7:1或5.9:1等。
优选地，步骤(3)所述环合反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂包括水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为水。
优选地，步骤(3)所述环合反应的温度为90～130℃，例如92℃、95℃、98℃、100℃、102℃、105℃、108℃、110℃、112℃、115℃、118℃、120℃、122℃、125℃或128℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(3)所述环合反应的时间为10～15h，例如10.5h、11h、11.5h、12h、12.5h、13h、13.5h、14h或14.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(3)所述环合反应完成后还包括后处理的步骤。
优选地，所述后处理的方法包括：向环合反应后的体系中加入碱性化合物至pH值为6～7，然后过滤、浓缩，得到环化反应的产物。
优选地，步骤(3)所述酯化反应在氯化亚砜存在下进行。
优选地，以步骤(3)所述式II所示化合物的用量为1mol计，所述甲醇的用量为0.5～1.5L，例如0.6L、0.7L、0.8L、0.9L、1L、1.1L、1.2L、1.3L或1.4L，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述氯化亚砜与式II所示化合物的摩尔比为(1.5～2.5):1，例如1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1或2.4:1等。
优选地，所述氯化亚砜的加入方式为缓慢加入。
优选地，所述氯化亚砜的加入温度为-10～10℃，例如-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃或9℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(3)所述酯化反应的温度为60～80℃，例如61℃、63℃、65℃、67℃、69℃、70℃、71℃、73℃、75℃、77℃或79℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(3)所述酯化反应的时间为1.5～5h，例如1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h或4.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(3)所述酯化反应完成后还包括后处理的步骤。
优选地，所述后处理的方法包括：向酯化反应后的体系中加入碱性化合物进行中和，然后分液、萃取，保留有机相，得到式III所示化合物。
优选地，所述R为苄基，步骤(4)所述脱保护剂为氢气和催化剂的组合。
优选地，所述催化剂为钯催化剂，进一步优选为钯碳。
优选地，所述催化剂与式III所示化合物的质量比为(0.05～0.15):1，例如0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.11:1、0.12:1、0.13:1或0.14:1等。
优选地，步骤(4)所述式III所示化合物与Boc保护试剂的摩尔比为1:(0.9～1.1)，例如1:0.91、1:0.93、1:0.95、1:0.97、1:0.99、1:1、1:1.01、1:1.03、1:1.05、1:1.07或1:1.09等。
优选地，步骤(4)所述Boc保护试剂为Boc酸酐。
优选地，步骤(4)所述反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为30～50℃，例如31℃、33℃、35℃、37℃、39℃、40℃、41℃、43℃、45℃、47℃或49℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(4)所述反应的时间为4～8h，例如4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h或7.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(5)所述水解反应在碱性化合物存在下进行。
优选地，所述碱性化合物包括氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或者至少两种的组合。
优选地，所述碱性化合物与式IV所示化合物的摩尔比为(1.5～5):1，例如1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.7:1或4.9:1等。
优选地，步骤(5)所述水解反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂包括水、四氢呋喃或甲醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为水和四氢呋喃的组合，或水和甲醇的组合。
优选地，步骤(5)所述水解反应的温度为0～40℃，例如2℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃或38℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(5)所述水解反应的时间为1～5h，例如1.2h、1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h或4.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，步骤(5)所述水解反应完成后还包括后处理的步骤。
优选地，所述后处理的方法为：向水解反应完成后的体系中加水、分液，向水相中加入酸性化合物至pH值为1～2，然后萃取，保留有机相，脱溶，得到所述手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸。
优选地，步骤(1)所述手性丝胺酰胺为L-丝胺酰胺，步骤(4)得到的手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸为(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸；反应的工艺路线如下：
步骤(1)所述手性丝胺酰胺为D-丝胺酰胺，步骤(4)得到的手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸为(R)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸；反应的工艺路线如下：
优选地，所述手性丝胺酰胺通过手性丝胺酰胺盐酸盐的中和反应制备得到。
优选地，所述中和反应的具体方法为：手性丝胺酰胺盐酸盐和碱性化合物进行中和反应，得到所述手性丝胺酰胺。
优选地，所述碱性化合物包括碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
优选地，所述手性丝胺酰胺盐酸盐和碱性化合物的摩尔比为1:(1～1.5)，例如1:1.12、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.25、1:1.28、1:1.3、1:1.32、1:1.35、1:1.38、1:1.4、1:1.42、1:1.45、1:1.47或1:1.49等。
优选地，所述中和反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇或水中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述中和反应的温度为50～90℃，例如52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、72℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃或88℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述中和反应的时间为1～5h，例如1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h或4.8h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述制备方法包括具体如下步骤：
(1)将手性丝胺酰胺、苯甲醛和有机溶剂混合，在70～100℃条件下反应5～10h，生成的产物与还原剂在-10～10℃条件下还原反应5～15h，得到化合物
所述手性丝胺酰胺与苯甲醛的摩尔比为1:(0.9～1.1)，所述手性丝胺酰胺与还原剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)；
(2)将步骤(1)得到的化合物
与溶剂混合，0～10℃下向其中滴加环氧乙烷，滴加完成后升温至20～40℃反应5～12h，得到化合物
所述化合物
与环氧乙烷的摩尔比为1:(1.0～1.3)；
(3)将步骤(2)得到的化合物
与酸性试剂在90～130℃条件下环合反应10～15h；将环合反应得到的产物与甲醇混合，-10～10℃条件下滴加氯化亚砜，滴加完成后60～80℃酯化反应1.5～5h，得到化合物
(4)将步骤(3)得到的化合物
Boc保护试剂、钯催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下30～50℃搅拌反应4～8h，得到化合物
(5)将步骤(4)得到的化合物
与溶剂混合，0～30℃下向其中加入碱性化合物，在0～40℃条件下水解反应1～5h，得到所述手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸；
上述结构式中，*代表手性碳原子的位置。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法以手性丝胺酰胺为起始原料，经过氨基保护、环氧乙烷的开环反应、环合和酯化反应、保护基置换和水解反应，得到目标产物手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸。所述制备方法中使用的原料便宜易得，不涉及危险性或致敏性的物料，反应条件温和，无需苛刻的反应环境和精密的仪器设备，安全性高，目标产物的收率可以达到92～95％，手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的光学活性ee值＞99％，实现了目标产物的高纯度和高收率制备，能够应用于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
将L-丝胺酰胺盐酸盐(350g，2.49mol)加入到2L乙醇中，缓慢加入碳酸氢钠(313g，3.7mol)，搅拌3h，然后加热回流1h；热过滤，浓缩，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩至干，得到L-丝胺酰胺；向L-丝胺酰胺中加入1.2L甲苯和260g苯甲醛(2.49mol)，回流分水反应8h至没有水分馏出，冷却，浓缩后将其溶于2L甲醇，冰浴下滴加硼氢化钠(190g，5mol)，滴完搅拌过夜；滴加饱和碳酸氢钠(1L)，室温搅拌1h，浓缩；再加入2L水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到464g苄基保护的产物
(2)
将步骤(1)得到的产物(400g，2.06mol)溶于2.5L水中，冰浴下加入环氧乙烷(104g，2.37mol)，搅拌下自然升温至室温，过夜反应；薄层色谱法(TLC)检测显示原料消失，用二氯甲烷萃取3次，干燥，浓缩，得到480g产物，无需纯化直接进入下一步。
(3)
将浓硫酸(98％，500mL)溶于水(330mL)中，搅拌下加入步骤(2)得到的产物(400g，1.67mol)，加热回流15h；TLC检测原料消失后，降温至0℃，缓慢加入固体氢氧化钾(1130g)调节pH至6.5，过滤、浓缩，加入甲苯后继续浓缩至干；将浓缩后的产物溶于1L甲醇，冰浴下搅拌滴加氯化亚砜(400g，3.3mol)，搅拌30min后加热回流反应2h；浓缩干，加入二氯甲烷(2L)，冰浴下加入1N的氢氧化钠溶液(2L)，自然升温至室温，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到产物
共316g。
(4)
将步骤(3)得到的产物(300g，1.27mol)、Boc酸酐(277g，1.27mol)溶于甲醇(2.5L)，加入5％钯碳(30g)，氢气氛下，40℃搅拌反应5h；TLC检测原料消失后，过滤，干燥，浓缩，得到产物
共298g，无需纯化直接进入下一步。
(5)
将步骤(4)得到的产物(280g，1.14mol)溶于四氢呋喃(1400mL)和水(700mL)的混合溶液中，冰浴下缓慢加入一水合氢氧化锂(93g，2.28mol)，冰浴下继续搅拌反应2h；TLC显示原料消失，加入水(1.5L)后分层，水相调pH至1.5，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸共250g，为白色粉末状固体，合并收率为95％。
对目标产物进行检测：光学活性ee值>99％，比旋光度[a]D20＝-70.3(C＝1，MeOH)；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.8(s,1H),4.63(dd,0.5H),4.46(dd,0.5H),4.42(dd,0.5H),4.36(dd,0.5H),3.93(dd,0.5H),3.86(dd,0.5H),3.75(dd,0.5H),3.69-3.66(m,0.75H),3.65-3.62(m,0.75H),3.54-3.42(m,1H),3.38-3.28(m,0.5H),3.27-3.16(m,0.5H),1.46(d,9H)。
实施例2
一种(R)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
将D-丝胺酰胺盐酸盐(250g，1.78mol)加入到1.4L乙醇中，缓慢加入碳酸氢钠(223g，2.64mol)，搅拌3h，然后加热回流1h；热过滤，浓缩，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩至干，得到D-丝胺酰胺；向D-丝胺酰胺中加入850mL甲苯和185g苯甲醛(1.78mol)，回流分水反应8h至没有水分馏出，冷却，浓缩后将其溶于1.4L甲醇，冰浴下滴加硼氢化钠(135g，3.55mol)，滴完搅拌过夜；滴加饱和碳酸氢钠(0.7L)，室温搅拌1h，浓缩；再加入1.5L水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到334g苄基保护的产物
(2)
将步骤(1)得到的产物(280g，1.44mol)溶于1.7L水中，冰浴下加入环氧乙烷(73g，1.66mol)，搅拌下自然升温至室温，过夜反应；TLC检测显示原料消失，用二氯甲烷萃取3次，干燥，浓缩，得到345g产物，无需纯化直接进入下一步。
(3)
将浓硫酸(98％，300mL)溶于水(200mL)中，搅拌下加入步骤(2)得到的产物(207g，1.0mol)，加热回流12h；TLC检测原料消失后，降温至0℃，缓慢加入固体氢氧化钾(680g)调节pH至6.8，过滤、浓缩，加入甲苯后继续浓缩至干；将浓缩后的产物溶于1L甲醇，冰浴下搅拌滴加氯化亚砜(240g，1.98mol)，搅拌30min后加热回流反应2h；浓缩干，加入2L二氯甲烷，冰浴下加入1N的氢氧化钠溶液(1.2L)，自然升温至室温，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到产物
共183g。
(4)
将步骤(3)得到的产物(180g，0.76mol)、Boc酸酐(166g，0.76mol)溶于甲醇(1.4L)，加入5％钯碳(18g)，氢气氛下，40℃搅拌反应5h；TLC检测原料消失后，过滤，干燥，浓缩，得到产物
共180g，无需纯化直接进入下一步。
(5)
将步骤(4)得到的产物(168g，0.68mol)溶于四氢呋喃(800mL)和水(400mL)的混合溶液中，冰浴下缓慢加入一水合氢氧化锂(56g，1.37mol)，冰浴下继续搅拌反应2h；TLC显示原料消失，加入水(900mL)后分层，水相调pH至1.3，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(R)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸共158g，为白色粉末状固体，合并收率为92％。
对目标产物进行检测：光学活性ee值>99％，比旋光度[a]D20＝70.8(C＝1，MeOH)；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.9(s,1H),4.62(dd,0.5H),4.45(dd,0.5H),4.41(dd,0.5H),4.35(dd,0.5H),3.92(dd,0.5H),3.85(dd,0.5H),3.74(dd,0.5H),3.68-3.65(m,0.75H),3.64-3.61(m,0.75H),3.53-3.41(m,1H),3.37-3.27(m,0.5H),3.26-3.15(m,0.5H),1.45(d,9H)。
实施例3
一种(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
将L-丝胺酰胺盐酸盐(351g，2.5mol)加入到2L乙醇中，缓慢加入碳酸氢钠(319g，3.8mol)，搅拌3h，然后加热回流1h；热过滤，浓缩，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩至干，得到L-丝胺酰胺；向L-丝胺酰胺中加入1.2L甲苯和265g苯甲醛(2.5mol)，回流分水反应10h至没有水分馏出，冷却，浓缩后将其溶于2L甲醇，冰浴下滴加硼氢化钠(234g，6.2mol)，滴完搅拌过夜；滴加饱和碳酸氢钠(1.2L)，室温搅拌1h，浓缩；再加入2.2L水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到458g苄基保护的产物
(2)
将步骤(1)得到的产物(390g，2.0mol)溶于2.5L水中，冰浴下加入环氧乙烷(114g，2.6mol)，搅拌下自然升温至室温，过夜反应；薄层色谱法(TLC)检测显示原料消失，用二氯甲烷萃取3次，干燥，浓缩，得到471g产物，无需进一步纯化直接进入下一步骤。
(3)
将浓硫酸(98％，587mL)溶于水(300mL)中，搅拌下加入步骤(2)得到的产物(428g，1.8mol)，加热回流15h；TLC检测原料消失后，降温至0℃，缓慢加入固体KOH调节pH至6.8，过滤、浓缩，加入甲苯后继续浓缩至干；将浓缩后的产物溶于2.5L甲醇，冰浴下搅拌滴加氯化亚砜(535g，4.5mol)，搅拌30min后加热回流反应2h；浓缩干，加入二氯甲烷(2L)，冰浴下加入1N的氢氧化钠溶液(2.2L)，自然升温至室温，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到产物
共340g。
(4)
将步骤(3)得到的产物(330g，1.4mol)、Boc酸酐(327g，1.5mol)溶于甲醇(2.5L)，加入5％钯碳(30g)，氢气氛下，50℃搅拌反应4h；TLC检测原料消失后，过滤，干燥，浓缩，得到产物
共319g，无需纯化直接进入下一步。
(5)
将步骤(4)得到的产物(300g，1.2mol)溶于四氢呋喃(1200mL)和水(600mL)的混合溶液中，冰浴下缓慢加入氢氧化锂(115.2g，4.8mol)，冰浴下继续搅拌反应4.5h；TLC显示原料消失，加入水(1.5L)后分层，水相调pH至1.5，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸共277g，为白色粉末状固体，合并收率为94％。
对目标产物进行检测：光学活性ee值>99％，比旋光度[a]D20＝-70.1(C＝1，MeOH)。
实施例4
一种(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
将L-丝胺酰胺盐酸盐(281g，2.0mol)加入到2L乙醇中，缓慢加入碳酸氢钠(252g，3mol)，搅拌2h，然后加热回流1.5h；热过滤，浓缩，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩至干，得到L-丝胺酰胺；向L-丝胺酰胺中加入1L二甲苯和233g苯甲醛(2.2mol)，回流分水反应6h至没有水分馏出，冷却，浓缩后将其溶于1.6L甲醇，冰浴下滴加硼氢化钠(113.5g，3mol)，滴完搅拌过夜；滴加饱和碳酸氢钠(0.8L)，室温搅拌1h，浓缩；再加入1.5L水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到372g苄基保护的产物
(2)
将步骤(1)得到的产物(291g，1.5mol)溶于2L水中，冰浴下加入环氧乙烷(67g，1.5mol)，搅拌下自然升温至室温，过夜反应；薄层色谱法(TLC)检测显示原料消失，用二氯甲烷萃取3次，干燥，浓缩，得到342g产物，无需纯化直接进入下一步。
(3)
将浓硫酸(98％，141.3mL)溶于水(330mL)中，搅拌下加入步骤(2)得到的产物(310g，1.3mol)，加热回流10h；TLC检测原料消失后，降温至0℃，缓慢加入NaOH调节pH至6，过滤、浓缩，加入甲苯后继续浓缩至干；将浓缩后的产物溶于0.8L甲醇，冰浴下搅拌滴加氯化亚砜(238g，2.0mol)，搅拌30min后加热回流反应2h；浓缩干，加入二氯甲烷(1.5L)，冰浴下加入1N的氢氧化钠溶液(1.5L)，自然升温至室温，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到产物
共294g。
(4)
将步骤(3)得到的产物(282g，1.2mol)、Boc酸酐(277g，1.27mol)溶于甲醇(2.5L)，加入5％钯碳(30g)，氢气氛下，40℃搅拌反应5h；TLC检测原料消失后，过滤，干燥，浓缩，得到产物
共275g，无需进一步纯化直接进入下一步。
(5)
将步骤(4)得到的产物(245g，1mol)溶于四氢呋喃(1L)和水(0.5L)的混合溶液中，冰浴下缓慢加入氢氧化钠(80g，2mol)，冰浴下继续搅拌反应2h；TLC显示原料消失，加入水(1L)后分层，水相调节pH至1，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸共211g，为白色粉末状固体，合并收率为92％。
对目标产物进行检测：光学活性ee值>99％，比旋光度[a]D20＝-70.2(C＝1，MeOH)。
实施例5
一种(R)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)
将D-丝胺酰胺盐酸盐(350g，2.5mol)加入到2L乙醇中，缓慢加入碳酸氢钠(319g，3.8mol)，搅拌3h，然后加热回流1h；热过滤，浓缩，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩至干，得到D-丝胺酰胺；向D-丝胺酰胺中加入1L甲苯和270g苯甲醛(2.55mol)，回流分水反应9h至没有水分馏出，冷却，浓缩后将其溶于2L甲醇，冰浴下滴加硼氢化钠(189g，5mol)，滴完搅拌过夜；滴加饱和碳酸氢钠(1L)，室温搅拌1h，浓缩；再加入2L水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶，得到461g苄基保护的产物
(2)
将步骤(1)得到的产物(390g，2.0mol)溶于2.2L水中，冰浴下加入环氧乙烷(105g，2.4mol)，搅拌下自然升温至室温，过夜反应；TLC检测显示原料消失，用二氯甲烷萃取3次，干燥，浓缩，得到473g产物，无需纯化直接进入下一步。
(3)
将浓硫酸(98％，550mL)溶于水(350mL)中，搅拌下加入步骤(2)得到的产物(430g，1.8mol)，加热回流11h；TLC检测原料消失后，降温至0℃，缓慢加入氢氧化钾(1140g)调节pH至6.4，过滤、浓缩，加入甲苯后继续浓缩至干；将浓缩后的产物溶于1.8L甲醇，冰浴下搅拌滴加氯化亚砜(476g，4mol)，搅拌30min后加热回流反应4h；浓缩干，加入3L二氯甲烷，冰浴下加入1N的氢氧化钠溶液(2L)，自然升温至室温，搅拌2h，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到产物
共375g。
(4)
将步骤(3)得到的产物(300g，1.27mol)、Boc酸酐(283g，1.3mol)溶于甲醇(2L)，加入5％钯碳(25g)，氢气氛下，40℃搅拌反应6h；TLC检测原料消失后，过滤，干燥，浓缩，得到产物
共294g，无需纯化直接进入下一步。
(5)
将步骤(4)得到的产物(270g，1.1mol)溶于四氢呋喃(1L)和水(500mL)的混合溶液中，冰浴下缓慢加入一水合氢氧化锂(126g，3mol)，室温下继续搅拌反应3h；TLC显示原料消失，加入水(1L)后分层，水相调pH至1.8，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到目标产物(R)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸共255g，为白色粉末状固体，合并收率为93％。
对目标产物进行检测：光学活性ee值>99％，比旋光度[a]D20＝70.8(C＝1，MeOH)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (69)
1.一种手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）手性丝胺酰胺与氨基保护剂进行氨基保护反应，得到式I所示化合物，反应式如下：
（2）步骤（1）得到的式I所示化合物与环氧乙烷进行反应，得到式II所示化合物，反应式如下：
（3）步骤（2）得到的式II所示化合物进行环合反应，生成的产物与甲醇进行酯化反应，得到式III所示化合物，反应式如下：
（4）步骤（3）得到的式III所示化合物在脱保护剂和Boc保护试剂的存在下进行反应，得到式IV所示化合物，反应式如下：
（5）步骤（4）得到的式IV所示化合物进行水解反应，得到所述手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸，反应式如下：
其中，R为烷基类氨基保护基，*代表手性碳原子的位置。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R选自苄基、三苯甲基或对甲氧基苄基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述R为苄基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为苄基，步骤（1）所述氨基保护剂为苯甲醛。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述氨基保护反应的具体方法为：手性丝胺酰胺与苯甲醛发生反应，生成的产物与还原剂进行还原反应，得到式I所示化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性丝胺酰胺与苯甲醛的摩尔比为1:(0.9~1.1)。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为70~100℃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为5~10 h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾。
12.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述手性丝胺酰胺与还原剂的摩尔比为1:(1.5~2.5)。
13.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-10~10℃。
14.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的时间为5~15 h。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述式I所示化合物与环氧乙烷的摩尔比为1:(1.0~1.3)。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述环氧乙烷的加入温度为0~10℃。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述反应的温度为20~40℃。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述反应的时间为5~12 h。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述反应在溶剂中进行。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水。
22.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述环合反应在酸性试剂存在下进行。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂为硫酸。
24.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂与式II所示化合物的摩尔比为(2~6):1。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述环合反应在溶剂存在下进行。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
27.根据权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水。
28.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述环合反应的温度为90~130℃。
29.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述环合反应的时间为10~15 h。
30.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述环合反应完成后还包括后处理的步骤。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法包括：向环合反应后的体系中加入碱性化合物至pH值为6~7，然后过滤、浓缩，得到环化反应的产物。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述酯化反应在氯化亚砜存在下进行。
33.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以步骤（3）所述式II所示化合物的用量为1 mol计，所述甲醇的用量为0.5~1.5 L。
34.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述氯化亚砜与式II所示化合物的摩尔比为(1.5~2.5):1。
35.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述氯化亚砜的加入温度为-10~10℃。
36.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述酯化反应的温度为60~80℃。
37.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述酯化反应的时间为1.5~5 h。
38.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述酯化反应完成后还包括后处理的步骤。
39.根据权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法包括：向酯化反应后的体系中加入碱性化合物进行中和，然后分液、萃取，保留有机相，得到式III所示化合物。
40.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R为苄基，步骤（4）所述脱保护剂为氢气和催化剂的组合。
41.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯催化剂。
42.根据权利要求41所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯碳。
43.根据权利要求40所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与式III所示化合物的质量比为(0.05~0.15):1。
44.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述式III所示化合物与Boc保护试剂的摩尔比为1:(0.9~1.1)。
45.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述Boc保护试剂为Boc酸酐。
46.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述反应在溶剂存在下进行。
47.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
48.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述反应的温度为30~50℃。
49.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述反应的时间为4~8 h。
50.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述水解反应在碱性化合物存在下进行。
51.根据权利要求50所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物选自氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或者至少两种的组合。
52.根据权利要求50所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物与式IV所示化合物的摩尔比为(1.5~5):1。
53.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述水解反应在溶剂存在下进行。
54.根据权利要求53所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、四氢呋喃或甲醇中的任意一种或至少两种的组合。
55.根据权利要求54所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水和四氢呋喃的组合，或水和甲醇的组合。
56.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述水解反应的温度为0~40℃。
57.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述水解反应的时间为1~5h。
58.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述水解反应完成后还包括后处理的步骤。
59.根据权利要求58所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的方法为：向水解反应完成后的体系中加水、分液，向水相中加入酸性化合物至pH值为1~2，然后萃取，保留有机相，脱溶，得到所述手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸。
60.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述手性丝胺酰胺为L-丝胺酰胺，步骤（4）得到的手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸为(S)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸；
步骤（1）所述手性丝胺酰胺为D-丝胺酰胺，步骤（4）得到的手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸为(R)-N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸。
61.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性丝胺酰胺通过手性丝胺酰胺盐酸盐的中和反应制备得到。
62.根据权利要求61所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应的具体方法为：手性丝胺酰胺盐酸盐和碱性化合物进行中和反应，得到所述手性丝胺酰胺。
63.根据权利要求62所述的制备方法，其特征在于，所述碱性化合物为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
64.根据权利要求62所述的制备方法，其特征在于，所述手性丝胺酰胺盐酸盐和碱性化合物的摩尔比为1:(1~1.5)。
65.根据权利要求62所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应在溶剂存在下进行。
66.根据权利要求65所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇或水中的任意一种或至少两种的组合。
67.根据权利要求62所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应的温度为50~90℃。
68.根据权利要求62所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应的时间为1~5 h。
69.根据权利要求1~68任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括具体如下步骤：
（1）将手性丝胺酰胺、苯甲醛和有机溶剂混合，在70~100℃条件下反应5~10 h，生成的产物与还原剂在-10~10℃条件下还原反应5~15 h，得到化合物
；所述手性丝胺酰胺与苯甲醛的摩尔比为1:(0.9~1.1)，所述手性丝胺酰胺与还原剂的摩尔比为1:(1.5~2.5)；
（2）将步骤（1）得到的化合物
与溶剂混合，0~10℃下向其中滴加环氧乙烷，滴加完成后升温至20~40℃反应5~12 h，得到化合物
；所述化合物
与环氧乙烷的摩尔比为1:(1.0~1.3)；
（3）将步骤（2）得到的化合物
与酸性试剂在90~130℃条件下环合反应10~15 h；将环合反应得到的产物与甲醇混合，-10~10℃条件下滴加氯化亚砜，滴加完成后60~80℃酯化反应1.5~5 h，得到化合物
；
（4）将步骤（3）得到的化合物
、Boc保护试剂、钯催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下30~50℃搅拌反应4~8 h，得到化合物
；
（5）将步骤（4）得到的化合物
与溶剂混合，0~30℃下向其中加入碱性化合物，在0~40℃条件下水解反应1~5 h，得到所述手性N-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸；
上述结构式中，*代表手性碳原子的位置。
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Denomination of invention: A preparation method of chiral n-tert-butoxycarbonylmorpholine-3-carboxylic acid Effective date of registration: 20211123 Granted publication date: 20210316 Pledgee: The Bank of Shanghai branch Caohejing Limited by Share Ltd. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021310000107 |
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