SE460788B - Piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och farmaceutisk komposition med stimulerande, skyddande och/eller korrigerande verkan paa hjaernfunktionerna - Google Patents
Piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och farmaceutisk komposition med stimulerande, skyddande och/eller korrigerande verkan paa hjaernfunktionernaInfo
- Publication number
- SE460788B SE460788B SE8300987A SE8300987A SE460788B SE 460788 B SE460788 B SE 460788B SE 8300987 A SE8300987 A SE 8300987A SE 8300987 A SE8300987 A SE 8300987A SE 460788 B SE460788 B SE 460788B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- formula
- compounds
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Description
\ 460 788 en 1,4-bensodioxanylgrupp 'VÉ:í::)). ' , en (5-metoxi) 1,4- bensodioxanylgrupp (ášššj )' en naftylgrupp) (3-metoxi 4-hydroxi)fenylgrupp eller (3-hydroxi 4-metoxi)fenylgrupp, en (3,5-dimetoxi 4-hydroxi)fenylgrupp eller en [Ä-C2_4-alkoxi 3,5-dimetoxij fenylgrupp, “ varvid A icke kan representera följande grupper: conuz, conncn3, couaczas, connc3u7n, coufic3n7iso, comcngz, comczasmz. coN(c3n7n)2, coN(c3H7iso)2. COÜ , 00k: > ' (mf *m l c H . HKÖ . æNH 6 s @HH®-°Ü{3, æ . _ (3,4,5-trimetoxi)fenylgruppen eller (3,5rdimetoxi 4-hydroxi fenyl- gruppen); och C0N(C2H5)2gruppen, när Ar representerar en 2~hydroxi- när Ar representerar fenylgrupp och X = CHZCHZCO, _ 1 2 3 - eller kedjan med transkonfiguration -CH=CH-CH2- bunden vid Ar med sin kolatom l eller propylen (-CH2-CH2-CH2-), i vilket fall A representerar en grupp.av karboxamid, N-isopropyl- karboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl, varvid Ar då representerar en (3,4,5-trimetoxi)fenylgrupp eller (3,4-metylen- dioxi)fenylgrupp, varvid A i alla fall icke kan representera pyrrolidinkarbonyl när Ar = (3,4,5-trimetoxi)fenyl; liksom också deras genom tillsats av en syra uppkomna salter och hydraten av dessa derivat och salter.
Förfaringssättet enligt uppfinningen för framställ- ning av föreningar enligt formel (I) och deras salter uppkomna genom tillsats av en syra enligt patentkrav l består i: (a) att kondensera syrorna enligt formel (II) eller (IIa) eller kloriderna av dessa syror: trans-Ar1- CH = CH - COOH (II) eller Axl - C32 - caz - cooH (IIa) där Arl har samma betydelser som Ar i patentkrav 1 med undantag av grupperna 4-hydroxifenyl, (4-hydroxi 3-metoxi)fenyl, (3-hydroxi ' 4-metoxi)fenyl, (4-hydroxi 3,5~dimetoxi)fenyl och 3,4-dihydroxi~ fenyl respektive med de lämpliga föreningarna med formeln: å 3 460 788 (III) m! I,N - C32 - Å1 _ Al representerar en etoxikarbonylgrupp eller amid med strukturen CONRZR3, där R2 och R3 har samma betydelser som i patentkrav 1; eller (b) att kondensera föreningarna med formeln: i vilken: (IV) ca - co - N - H Û trans Arl- CH = eller (lva) 3 Ar - en - en - co - N N - H 1 2 2 C där Arl har samma betydelse som här ovan, med de lämpliga före- ningarna med formeln: i vilken A2 representerar en karboxylgruppf en etoxikarbonylgrupp eller amid med strukturen CONR2R3 där R2 och R3 har samma betydelser som i patentkrav 1, i närvaro av en bas; eller (c) att kondensera aminerna med formeln: R nn«”" 2 “\\ H3 (VIII) där R2 och R3 har samma betydelser som patentkrav l, med syrorna eller estrarna med formler: _ _ 3 (VII) trans-Ar! - CH = CH - C0 - N R CHZ CO! ' “ VII ) A,1 _ Cflz _ caê _ co - §\__jy g cfla- coca ( a (IX) eller CH COCEt _ trans-Ar1 - CH = CH - CO - N y - 2 - _._¿ *w --«~,--«¿--..,,__. _. ._i._,__..l,.....-..,_,...,. ___ .. ._ f --»---~ .,-ïf-_-.façïvšç'ï_.-,w»_.._..fm.MV-r-wf-fl-q-v-,. al, . 460 788 i ¿,-1-a4¿-cn2-oo-rí 'N-mZ-oooau (Ixa) där Arl har samma betydelse som här ovan, i närvaro av en ammonium- É¿ klorid; eller A (d) att i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) kondensera syrorna med formel: trans-Arz - CH = CH - COOH (IIb) eller Arz - CH2 ~ CH2 - COOH (IIc) i vilka Arz representerar en ring av 4-hydroxifenyl, (3-hydroxi 4-metoxi)fenyl, (4-hydroxi 3-metoxi)fenyl, (3,4-dihydroxi)fenyl eller (4-hydroxi 3,5-dimetoxi)fenyl med föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, eller (e) att hydrolysera föreningarna med formler: :ram-Ar-czhcfl-oo-n' u-ca-oooz-:c (Ia) eller 3 \ , z M3 - 0112-6142 - 00 - »i u - G12 - coca: (In) där Ar3 representerar en 4-hydroxifenylgrupp eller (4-hydroxi 3,5-dimetoxi)-fenylgrupp; eller (f) att kondensera hydroxylamin eller dess hydro- klorid i närvaro av en bas på föreningarna med formlerna: cs 3 r"\ uran; - :din oi = ca - co _ u u - cxz oooczbrj (Ic) CH 0 3 eller § ca, _ - /-\ - CH30 - Cflâ-CH2 - CO - N N - CH2 C0Cç2HS (Id) CH \-/ , eller 3 (g) att kondensera föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, där Al representerar en grupp av karboxamid, N-isopropylkarboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl med aldehyderna med formeln: w -I “Wwfiqg .yníuww fl-wfwv-fl. fiwwiflfl- - _. .Urwæw-n, WW. .4..,.,, Y, ._...,~_,,.<..,__. "Wwwygçï .,,.,__),ç_ _, ip å, 460 788 trans - Ar4 - CH = CH - CHO . V (X) där Ar¿ representerar (3,4,5-trimetoxi)fenylgruppen eller (metylen- 3,4-dioxi)fenylgruppen, och därefter reducera de erhållna före- ningarna; eller I (h) att kondensera föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, där Al representerar en grupp av karboxamid, N-isopropylkarboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl med halogenderivaten med formeln: AI4 - CH = CH - CH2 - hal (XI) där Ar4 har samma betydelse som här ovan och hal betecknar en halo- genatom; eller (i) att kondensera alkoholhalogeniden med formeln: Ar4 - (cH2)3 - on _ (XII) där Ar4 har samma betydelse som här ovan, med föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, för vilka Al representerar en grupp av karboxamid, N-isopropylkarboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl; eller (fi) att katalytiskt reducera föreningarna enligt formel: ' “N - ca - Å (Ie) trans - Ari - CH = CH ~ CO ' N, / 2 1 där Arl har samma betydelser som i formel (IV) definierad här ovan och Al representerar en etoxikarbonylgrupp eller amid med struk- p turen CONR2R3, där R2 och R3 har samma betydelser som i patentkrav Û 1; och därefter att eventuellt till salter överföra de sålunda erhållna föreningarna.
,Följande framställningar lämnas såsom exempel för att belysa uppfinningen. V Exempel 1: 1-trans-cinnamoyl 4-pyrrolidinkarbonylmetyl piperazin hydroklorid (I) Kodnummer: 36 Till en lösning av 38,5 g cinnamoylklorid (trans) i 200 ml toluol sätter man långsamt vid rumstemperatur 22,1 g 460 788 m' 4-pyrrolidinkarbonylmetylpiperazin (III). Därefter får omrörning ske Vid rumstemperatur under 4 timmar, varefter fällningen filtre- ras och omkristalliseras i alkohol. Man isolerar på detta sätt g av den väntade föreningen (utbyte 9¿42%). _ Med samma tillvägagångssätt men utgående från - motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I) och kodnumren: 3 till 6, 10 till 16, 18 till 24, 27 till 34, 37 till 57 och 78 till 88, vilka återfinnas i följande tabell I. W Exempel 2: trans-(3,4-metylendioxi) 1-cinnamoyl 4-pyrrolidin- karbonyl piperazin hydroklorid (I) Kodnummer: 37 _ Till en till SOC nedkyld lösning av 19,2 g (3,4-metylen-dioxi) fenylakrylsyra trans (II) i 200 ml dimetyl- formamid sätter man 14 ml trietylamin, och därpå 9,6 ml etyl- kloroformiat. Man låter det hela stå vid SOC under 30 minuter, varefter man långsamt tillsätter 39,4 g 4-pyrrolidinkarbonyl- ' ) metylpiperazin (III). Man låter blandningen sedan stå vid rumstemperatur i 12 timmar, varpå man filtrerar den uppkomna fällningen. Man erhåller på detta sätt 13 g (utbyte 2!36%) av den väntade produkten.
Med samma tillvägagångssätt men utgående från få motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I) med kodnumren: 3 till 6, 10 till 16, 18 till 24, 27 till 34, 36 och 38 till 57, som återfinnas i tabell I. 1 Likaså erhåller man med detta förfaringssätt men utgående från föreningarna enligt formel (VII) eller (VIIa) och aminerna enligt formel (VIII) föreningarna enligt formel (I), vilka återfinnas i tabell (I) och fått kodnumren: 10 till 16, 18 till 24, 27 till 34, 36 till 57 och 78 till 88.
Exempel 3: trans-(2,4,6-trimetoxi) 1-cinnamoyl N-isopropyl- 4-aminokarbonylmetylpiperazin oxalat (I) Kodnummer: 16 “ En lösning av 26 g trifenylfosfin i 100 ml kol- tetraklorid och 300 ml dioxan hålles vid en temperatur av 7000 under en timma. Därefter kyler man ned till 5-10°C, tillsätter 14,9 g (2,4,6-trimetoxi) fenylakrylsyra trans, låter det hela stå vid 5-10°C under 30 minuter, och därefter tillsätter man 55,5 g N-isopropyl 4Éaminokarbonylmetylpiperazin (III) och upp- »v www wvwv- _f _.,w..,,.- _:._-.....,..... .v -. -mm v , i 7 460 788 värmer lösningen uppemot 70°C under två timmar. Sedan filtrerar man, avdunstar filtratet, tar upp återstoden i kloroform, var- efter man extraherar medelst en utspädd oxalsyrelösning, tvättar den vattenhaltiga fasen med eter, neutraliserar med hjälp av A natriumbikarbonat, filtrerar den bildade fällningen (en bas - smältpunkt: 93°C), löser upp den i aceton, tillsätter en aceton- haltig lösning av oxalsyra, filtrerar den bildade fällniugen och omkristalliserar den i n-butanon. Man isolerar på detta sätt 9 g (utbyte 2336%) av den väntade föreningen.
Med samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I) med kodnumren: 3 till 6, 10 till 15, 18 till 24, 27 till 34, 36 till 57 och 78 till 88, som återfinnas i tabell I.
Exempel 4: trans-(3,4,5-trimetoxi) l-cinnamoyl 4-aminokarbonyl~ metyl piperazin (I) Kodnummer: 11 En suspension av 15,3 g (3,4,5-trimetoxi) cinnamoyl piperazin trans (IV), 9,3 g kloracetamid och 20,7 g kaliumkarbonat i 200 ml acetonitril kondenseras under återflöde under 3 timmar.
Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet och omkristalliserar återstoden i etanol. Man isolerar på detta sätt 13 g (utbyte fï72%) av den väntade produkten.
Med samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i tabell I och har kodnumren: 3 till , 12 till 16, 18 till 24, 27 till 34, 36 till 57, och 78 till 88. _ » Exempel 5: trans-(3,4,5-trimetoxi) l-cinnamoyl N-cyklopentyl- 4-aminokarbonylmetyl piperazin (I) Kodnummer: 23 Man värmer under 7 timmar vid 90-100°C en bland- ning av 19,6 g (3,4,5-trimetoxi) l-cinnamoyl 4-etoxikarbonylmetyl piperazin trans (IX), 42 g cyklopentylamin (VIII) och 2 g ammo- niumklorid. Därefter avdunstar man under vakuum aminoöverskottet och tar upp återstoden i vatten, extraherar med kloroform, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat, filtrerar och av- dunstar filtratet. Den erhållna produkten kristalliseras i eter och omkristalliseras i etylacetat och till sist i isopropylalko- hol. Man erhåller på detta sätt 2,6 g av den väntade föreningen.
(Utbyte: i! 12%). 460 788 Med samma tillvägagångssätt men utgående frán motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i tabell I och har kodnumren: 10 till 16, 18 till 24, 27 till 34, 36 till 57 och 78 till 88.
Exempel 6:7 trans-(4-hydroxi 3-metoxi) l-cinnamoyl N-isopropyl- 4-aminokarbonylmetyl piperazin (I) Kodnummer: 26 V 'Till en till o°c neakyla lösning av 9,7 g (4-hydroxi 3-metoxi) fenylakrylsyra trans (IIb) och 9,2 g N-iso- propylaminokarbonylmetyl piperazin (III) i 250 ml dioxan sätter man 10,3 g av DCCI. Sedan láter man det hela stå vid rumstempera- tur under 70 timmar, varefter man filtrerar, avdunstar filtratet och kromatograferar återstoden på en kiselkolonn. Genom urtvätt- ning medelst en blandning av metylenklorid (95%) - metanol (5%) erhåller man 6 g (utbyte 2133%) av den väntade produkten, som man omkristalliserar i isopropyleter.
Med samma tillvägagångssätt men utgàende från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i tabell I och har kodnumren 25 och 74 till 77, liksom föreningen enligt formel (Ia): trans-para- l-hydroxicinnamoyl 4-etoxikarbonylmetyl piperazin hydroklorid, som har följande kännetecken: . sma1cpunkc= z4s°c . Bruttoformel: Cl7H23ClN2O4 . Molekylarvikt: 354,83 . Elementaranalys: _ C H ' N xaikyieraa (s) 57,54 6,53 _ 7,90 Funnen (%) 57,12 6,66 7,86 trans-[:(4-hydroxi)1-cinnamoyl) 4-piperazinyi]-2 ättiksyra (I) Kodnummer: 8 Man värmer vid 60°C under 90 minuter en lösning av 3,5 g l-parahydroxicinnamoyl 4-etoxikarbonylmetyl piperazin (Ia) i 30 ml utspädd l-normal NaOH, varefter man surgör till ett pH värde av 6-5 med hjälp av utspädd l-normal saltsyra, filtrerar den erhållna fällningen och tvättar pà filtret med etanol. Man erhåller på detta sätt 1,6 g (utbyte.Ci55%) av den~ Exempel 7: väntade produkten. 9 460 vas Exempel 8: trans-(3,4,5-trimetoxi) l-cinnamoyl (2-hydroxi) 4-etyl piperazin maleat (I) Kodnummer: 2 _ Man värmer upp till 60°C en lösning av 15 g trans- (3,4,5-trimetoxi) cinnamoyl piperazin (IV) och 2 ml piperidin i 40 ml alkohol. Därefter 1åter.man en ström av etylenoxidgas passera däröver (upp till en absorption av 0,05 mol) och lämnar det hela att stå vid 60°C under 1 timma, och därefter vid rums- temperatur under 12 timmar. Sedan avdunstar man och kromatogra- ferar återstoden pà en kiselkolonn. Man gör en urtvättning med en blandning av metylenklorid (95%) och metanol (5%) och löser upp den erhållna rena produkten i aceton. Man tillsätter en acetonhaltig lösning av maleinsyra och filtrerar den bildade fällningen. Man isolerar pà detta sätt den väntade produkten med ett utbyte av 76%. V V gxempel 9: trans-Ü3,4,5-trimetoxi 4-cinnamoyl) l-piperazinyå] acethydroxamisk syra (I) Kodnummer: I Till en till 5°c neakyld lösning av 13,8 g natrium i 300 ml metanol sätter man en lösning av 20,8 g hydroxylamin- hydroklorid i 200 ml metanol. Man filtrerar och till filtratet sätter man vid rumstemperatur 68,8 g etylester av lß3,4,5-tri- metoxi 4-cinnamoyl) 1~piperazinyl] ättiksyra (trans). Efter en reaktionstid av 20 timmar avdunstar man lösningsmedlet, tar upp återstoden i vatten, tvätt? med eter, och tillsätter därefter en lösning av 18 g ättiksyra i 30 ml vatten. Man filtrerar den erhållna fällningen, tvättar den med vatten, torkar under vakuum och omkristalliserar den i 280 ml 70-procentig aceton. Man isolerar 37 g av den väntade produkten (utbytefiï 47%).
Exempel 10: trans-(3,4,5-trimetoxi) 1-cinnamoyl N-isopropyl- V 4-aminokarbonylmetyl piperazin (I) V Kodnummer: 58 Man värmer under 1 timmes tid vid 40°C en bland- ning av 8,8 g trans-(3,4,5-trimetoxi) cinnamaldehyd (X) och 7,4 g N-isopropyl 4-aminokarbonylmetyl piperazin (III) i 300 ml metanol, varefter man långsamt tillsätter 6 g natriumborhydrid.
Efter en timma avdunstar man lösningsmedlet, tar upp återstoden i kloroform, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat, fil- trerar och avdunstar filtratet. Man omkristalliserar den erhållna »fw »I »w n W v w W *w W i, . ,.« ,,........«,,,,, (UFIYW-ww t . Wfl-lw., .W,,.,,,,_.,,,UM¿W I . 41/2* v 460 788 produkten först i isopropyleter och sedan i etylacetat. Man iso~ lerar på detta sätt 2 g (utbyte 2Ll6%) av den väntade produkten.
Exempel ll: trans-(3,4-metylendioxi) l-cinnamoyl 4-pyrrolidin- karbonylmetyl piperazin hydroklorid (I) Kodnummer: 61 Till en lösning av 2,6 g 4-pyrrolidinkarbonylmetyl . piperazin (III) i 16 ml toluol och 0,9 ml trietylamin sätter man långsamt vid rumstemperatur 1,6 g trans-(3,4-metylendioxi) 3-fenyl l-brom 2-propen (XI). Därefter låter man det hela stå under 12 timmar vid rumstemperatur, filtrerar, avdunstar filtratet, och kristalliserar återstoden i eter. Man erhåller 1,5 g (utbyte !!65%) av en produkt, som svarar mot den väntade föreningen i basisk form (smältpunkt: llO°C). Denna produkt upplöses därefter i etanol, varefter man tillsätter en lösning av C:6,5-normal lg saltsyra i etanol och filtrerar den erhållna fällningen, som .l svarar mot den väntade produkten. W _ Exempel 12: l-[33,4,5-trimetoxi) 3-fenyl propyll N-isopropyl- 4-aminokarbonylmetyl piperazin dioxalat (I) Kodnummer: 62 Till en lösning av 24 g (3,4,5-trimetoxi) 3~fenyl l-propanol (XII) i 200 ml kloroform sätter man långsamt 57,2 g fosfortribromid (PBr3). Därefter sker omrörning vid rumstempera- É tur under l timma, varefter utspädning göres med vatten, den organiska fasen dekanteras, den tvättas med hjälp av en mättad É natriumbikarbonatlösning, torkas på natriumsulfat, filtreras och ¿ filtratet avdunstas. Man kristalliserar återstoden i petroleu- meter och upplöser den i 150 ml acetonitril. Man tillsätter 13,8 g kaliumkarbonat och 6,8 g N-isopropyl 4-aminokarbonylmetyl piperazin (III) och kondenserar blandningen under återflöde under 7 timmar. Därefter filtrerar man bort det olösliga, avdunstar filtratet, upplöser återstoden i kloroform, tvättar den med vatten, torkar på natriumsulfat, filtrerar och avdunstar filtratet, upp- löser återstoden i etanol, tillsätter en etanolhaltig lösning av oxalsyra, filtrerar den erhållna fällningen och omkristalliserar den i absolut alkohol. Man isolerar på detta sätt 4 g (utbyte C!20%) av den väntade produkten.
Föreningen enligt formel (I) med kodnummer 63 upptagen i tabell I kan likaledes framställas genom att förfara på samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser. ll 460 788 (sflts-trimetøxi) a-fenyl 1- EN-zflns-trimetoxi) 4-bensylaminokarbonylmetyl lfpiperazinyl Exemgel 13: propanon-(I) Kodnummer: 57 _ Man värmer under 5 timmar och 30 minuter vid 50°C och under vätgastryck en suspension av 6 g av föreningen (I) med kodnummer 29 och 1 g palladium på kol i ett 10-procentigt för- hållande i 500 ml etanol. Därefter filtrerar man och avdunstar filtratet. Man kromatograferar återstoden på en kiselkolonn.
Genom urtvättning medelst en blandning av metylenklorid (90%) och metanol (10%) isolerar man 5,4 g av den väntade produkten.
(Utbyte QL90%). . $š Sim 3:3 ._55 ._ _. _ _ _ . . .à 3:5 no~=~HuQ~=~._u så __ . . _. QS __ W _ mm.> m=.m @m.:m .flmx _ _ _ du W _ 2.... 33 2.:." éä _.. _ _ W f _ .__ ._ m°~_ ~@.@mm _ m0w=@H°-=>_U Hu: ßmoou- _ . = L@@@Y@ M mæ.~ .~.@ .-.~m .flflm _ _ _ _. _ _ _ _» fiïá. .Mim 2.3 .Så - 'r ""-~>~-r~--~-~»f-fwwv-_~..fi---»,fi - _ _ _ å. 262 __ mowzoåäu ...Ramn zoßs- _ __ _. N _ ,o.@ æ:.@ _,°.@m »Hmm _ __ . _ n" *___ _ 2 - I I I .Cflh . . _ m _ 1 _ . 232.5 .få _ .. _. .. .Éx å. Qnâm , Qomzmåfiu nå _ ._228- __ ëååfgwøfö _ m _ c ä W .
W_ 2 = _ 0 »_ .°.v m __ »šå »xwkf __ _ _. _ ë M nuøfl x .fimeuo . ... f wämzêflazmzmqu åâew 130: Éfifim 5.3.. _ < ål., ...z øê -_ 8 _ _ U 8 . _ _ . . \|..../ _ _. _ _ S.. < .. ~š .. z z .. x .. å H .Smmëa V. 6 » 4 . 1 .cam o. . _ m .
Q _ 03A 350m. É3I=m+ .mfßim _. _. .Qom w. q ...Ä .É 3.3 .då smzøfau + å nu ,.
Au. _ _ _ . J! . mm Q :M Q mm wm .=øm H s.. Niin m oåfiø: + of* šS.. __ .gå ~. a; .sa 213 .H2 ONšO än. m.. + Sa 2.6 .omí 3:a ...å _ _. . Qmš . t.. 2.52. _.9o~=0m=-o »Sim ._ ._ womš o S6 5:.. .fiuä åå _ _ ä s Ra 2.0 3.3 éâ _ ,. % _ .ess ma m. .m . S.. rfläm Q,o~=~m=__~u »S22 396- .Bååi Jmš m _ = m mw w . _ _ V *O . .fiå _ :n z x o a SBL _ »xfl> . uxcsm uumfimx _ . .É -Swan vadå Éšouøufišm Eâ å .xï :z “öm .
I. (Ål i .lllllil ru ..m»~o«. H Jqmmaa .va~= a.>.m + . N .m @m_>@m O = * ~ = .^m&wo N. =°fl2Huo~=@.u + HQ: ._ \ vf. .
. = . MIG o=.m@m mQw=m~=@.u mmm = = Ju __ , _ _ ._ _ :U ...wzâ .âmzfoæfiJ S: 928- ._ .Ûá 9 =@.-m . o~= x :__ + ON: a =.. =00u|_ .¿wmMwpw. pa 0 mo~=@.=@.u_ _+ mmm L .m u Ani _ uxcøm nuwvflåflm Hmæuowouusum ...Iam 1< |x...... ...å m: wwgfizæmaazmzmflm «»~mem . _ u x rwfløz --460 78 l l-Illnln! .cllclullllnlaux aInÜI-lllll _.m»~owV H qqwm 0=.@ @=.mm .nøw _ _ . . mm m 7 . wav = _. _. _. _. m6 ø~ 7 min 2.6 “ämm .då . . omö Û . . I I 6 _ W _. 4 så .omJ 23mm .cum . _ . .
. OÉ. wqmøz øOmzmmImNU. nøfinxO = __ m* 26 :å mñâ .få ,. _ . 6 mä CUZ .mmfw 3.2. .cam . 9: :snäm . .womímmwmo må Všsu.. __ _: 8.: å; omxä ...ax , . . .så .EP ....om .så m. _ 1 _. . .a Agfingv .ma 3:3. _ =omzflu=w=æxv .då / - - u - | wÉ-ßm oäflvw _ . 18 / x i z ....m u ê x S: _ »xcsfl ...wfiwm .__ E _.. < . . u: | wEuo o su . n . . ... .. ..._ wwåzëfimzmzmqm :ucëw -fioz a u 5 n u < Eš ._ _ _ _ _ V ^.m»uo«_ H qnmæma 460' 788 mzu .mwmš momzmmmßo :a ufšou.. _. m6 8 _ 6 _ . °~= in + N . O I = = å . . øomz>~=åu + »fisa . _. Esa: _ , :Emm _ Nomšuøßmzu ä: Vize- fieàå. »Û . 2 uxfl>_ A _ wc _ |uw~ax Hweuowouuøumu epok |< _ lxflu -;< vom . wwåzäßfizwzmqw .A35 kåoz. _ ..
. . Il; vn! .LI I. llal Qlolslllnl. ^.m»uouv H qqmmmß 17 W. /fimaxfl uni.. 9:3 .cum . , “_ .__ . mm." .Nmåmz momzmmxmmo __ Ü-:zoua __ ._ . mw :a 2.; .is .EH . m~.m = .0.@ o~.m@ .cum . _ . _ » 1 um.. :_ _. mOmzmmINNU _. \F\IZOUI _. _. NN ~o.o_. m@.> wm.~@ .fiflm _ _94: 25 aflâ .Så , . 2,5 m5 _ . _ m. m n NN å . . V- m w=P fm @.= _ Q 2 = Q mmm Qzfiu- ¿ø4o¿ø .~n .N ~0.°. mm.» mm.~@ .Hmm fwa 2 m _ Å... fi S: . »xfl> _ . un . . _ uxcs numflæx Hmeuououusum. 2.6... .å ax» 1.2 nom w»q ^.m»wo«. H qQmm ~n.O_ ~m.@ m=.~@ »==@ ¶ _ .. . _@. m=._°= _. m°¶=-=.~u % = m»\==°o- = = ”N >=.of m~.@ Nm.N@ .Hmm . .w -.°. °~.~ -.~@ .==@ % _ , ¶ °»=u _ _ } mm. »=.mQ= møm=@¶=_~° øflm §\/\=fiu- ¶ = MIG - 2.9 3:. 3.3 .flá . M A . ._ _ m6 mmffw =@.ß :@_~@ .==m. , @m_ .m=_,@m . =°m=>~=m_u _ mm L _ _ _ .Mw-w» .Hflvw .. _ G : __ m«.f« .nm.w ww.mm. .:sm. w _ncP5v _ V o = x =., + ~ w Q. _ _. . @Tizou| .AU¿o"mY o m.
QN... ~..+ ~m_~m .flflx qz = -m mOm=HU°~=@_Q 0 = N “or *www x m x .m u a ^o=v uxfl> . = uc uxcøm auæfiæx Hmëuowouuøum =ío= :< axšv |L< wow wNQdZÉGBZmENQW. ...uflmEm ...wa0ä , .Å 1 . ...eiL ^.muuo«. H qqwmæa '19 460 788 m3. .as .så .sa ä. ewšm ...omzmfmå 3.3. Üfiß, __ Q wa. Nm _ ~ F. .âé 3 m Nm 3 487 oflšæv _ »_ m._~ ~@.= @°.~m .qøm ,“ U. 0m~^ m=.m@m ,m0m=~Au@~=@~o = =áHw = = .M ~Q.> mw.= ~t~m .fißw _ _ uu =m.æ =°.~ mm.m@ .cum . :Q °0~ .mm_>@= momzmmmøwo = :kul = = om @0.w _,.> @>_m@ .Hmm . _ m=u hxö E; 20:. 2.3 ...ä . m6 f m6 mä »_ .M m w m bn mw _\ .g=f@. M Q _ - _ , , H Û m~.~ 00.» @m._@ ..H«w = w _ 0 2 = Q na znv fio4ø~ø. mnm N z . u a SL .. . u :ag uåwš . . . .wc .tum 5... ... wwflmzamæazwzwuw |»flwsw |@%ow Hweuowopusum ELQL |< |x.. L< now ..m»uo«. H anamma ln... 2.: ma; 3.3 .Sa . . . _ ~ m .ä 2 . . 3.: 8:. _23 .HSN QX omawm 028 = U S: G8-. _. .Û »m _ vfi 2.:. 25 Nää :Sh ._ . SN :šm :oßâamu 330.. Ûš- __ _. :M å; $¿ 2.3 .än .. 8.» .wa 3:a éä mä . ACCFH: 1 .
S; ärm .aan .EM SN mmæmm :Qmzâmmau »ssoÉ Üfiß- 3.96. å 2 . ä z m o a 82. _. _. uxg. ...å uxcsm uuøfiæx Hweuououusum sßou |< ax! «L< wow wwnczæmaazmzmnm. ...uämëm |wfloz . . .lov ^.muuo«v H wnmmma '21 460 788 rllllllllflu vll-lll-'lalffln . ~ m m. :N Q. _ :ä .m3 Så .då SNA æuum... .°__fi__,_ v :___ __ __ ßæu .___ . “P 32 ä; Oëa Ja: ._N.____:...+ _ . _ 2.. _ _.__,__._._m __Om___æ___~__ of __: _. __ __ ma 2 230,. mmJ. .E33 .Hmx . . mmm :u .COW . . _ _ _» _ M VQN .N .
S., Noa 2.:. A3 :_ .___ m? ___: ___ __ ewäxo __ __ .@¿ mm omïo.. »få mwšm .cum _! . 0m_o_ .m=_@ @w.mm .Hww A. .az o zfiu = 0 .aux %@wou Aø.z__o. \@ ßm __ __.. ._ __ S: ._ _ . . . uxcøm. ...uww.._.~%__ Hmeuowouusum. ___._o___ »___ ...._m.... JE u: wwqmzmmmazmzmqm |u~wem |wHo: _ , vom _.muuou_ H qqmm “WWV*VW'°“""V I"“"""°“T '""""""" “ ' 'l"'“"“w*f*w' '“»<9rm“ »vfhi-wn. .U -wrww-v ww..-l._ ,-<fif~wve ' . -22 .m2 Sa 2.3 ...ä IL _ _ _ ä.. :..__a__ ON: mä + of ma __ __ HÖR 0.6 .___ ...w m fw m mm wm . .Hmm _. . _ _ .momzpmzmwo + »ÅSÖ 030 .w 2.:. 00.0. _2.____.~. éå N _. _ ...E . ~ L . ä, ßfim 9om=~@_\__a+ 33: + __ __ .cam m.. ä; .~¿ Eka .då o 2 __ __ eäflwm; 66 ä; ä; få. å: _ _~. . _ _ .__ . . .omN Nqæwz __: m0 zæàim... O _ m: = : .. ÄV m: . :må ææå -zfmm .cum . . _ . _ ev _ SX ä.. .m __ ~%=m.._n_m~__o~o a: QS. .nïfiww :_ E. m “än åxå .då __ m . nu z _: u. a S: _ _ . _ _ _ nbfitw ut wwndzmmmaz uxcøm lumfiäx Hmšuououuøum .Eau |< |x_..._____. |._< øox mamma ...Äwem ago: . 8 .i _. mw ^.w»uo«. H qqmm Û, _ . . 6 4 I u c I I ÉAHVML I. . .
NE 3:.. 9.2. :BN N 8 o __ SN ._ N , Q; _ _ ma* mm_=m# ß m mN NN O I MÄN __ __ _. m: 7 :N m .tå I Nm .då . o z = U + ...Ndåo « Û . v. , Å. mm_O_. Éïm .wmlhm .GSM . ..
. N m m mf _ . _ OmNA mm_æmm O zNHO N.= 0 _. = . . : I®|HU F: 2.9 .S6 3.3 .Nå . .
:N___ _>»_ _@.NN .nam 1:.
.N . NN QN - SNA OQCN NO 23 __ u S: .Amvlfi N_.__ _=.» wm.mN .Hmm _ . .=_ _ = _ø N: _ . .
NQN. @=._m= + =oN=No =_m + 0m_m__+ _@>u»v _. _ m _ _ . . _ 2000 .Bnwüflön _ m: N , om N. mo mm NNM _ Nom=«N=@Nu_ _«qao =_m @@@ N10 z .___ _ U __ S: å? . _ _ . _ . . . 4 uxcøm låfiæx . . . us.
W» .- wwnmzmmæazmzwqm aufiwew uwfioz Hweuowouuaumfl _ =:»_ |< . |x»¿. =L< vom ..m»uoN. H qqmmma _ v' W' MIn-I." -ïtvïwr--N/v »-~v.< 24 2.8 .på . N O __ m: + ON= S. N _ . . m .9 ON__.. N___OO .få SN rfläm .NON__._ONN__ONO lä __ _. v? ö N . . . ä.. mb-æ . :Cflfm N ._ . _ . O __ O: + ON: O: m _ w m .__ . __ _. .ÉOm . mmi. owåm .Hmm .omm .m m __. momzüzmæu ...än -u n. a l . u' __O __ ä __ NN 3 Oå. _ ON__ __: + N . _ ON,_ O__..Ow__ OOmšOONïNO O __ __: + __ __ Om ._N __ äfi ONÉ .NNN ...S96 3_O nas. .ääfi .så 9% __: + _.. _ __ m ß .N ON: __: .E83 :___ 2:.. 3.3 .vä O__N N__ __N__ O 26 __ O lä Üze- .84O._O- ___ . . , _ ___ .___ O __ S: »xcmm ...uwwfiwflmüw Hmeuomouusum Én... å, 17:... ...å m: mwnšëmmazmzmqm käwem :wüš v __ 8 . na 8 cOÛO 7 __.wu...om_ H anamma Û 6 4 . . . .cum 8 s u . . = 2 . 2 W 2.2 8 w ä. 3 .HQ _. _ . } Û w Mm ~m.m .mo.w. mmqmm .cam . _ % 03 En; :omšowåâu S: A 260.. . __ Q 3 3.0 . _ gå mïmm _ .aux . må win» âš .så 0.9 9:. m5 . + Gm ._ mä 02% __ _+ ON: 9; _ ,... âá å? æém .Hmm _ . 0 z = u + S: ...f m6 _86 86 »ämm .så n, ø~= in + . N á “E83 HJ . ~ . . | 96 .m6 :mån .Hmm _ .ER :No Em . m m .m :N o m .lm Üåu.. , .Éåïzï . mm ._ ,. _ o 2 = u + 029.6 omm z x .Q u” S: wwumzmmmazmzmum :wæfifimæm Åmüunmw Éeuououwsum .såå .å 1.:... . www A-muuomv H Anmmdn. mm- 'w .m 26 46-0 788 26 mæå mïmm .som _ _ cåßmu. Nå + O_ _ . 3- Vßáë __ m mm mw »Ånxo ou.. _. ._ S 2:.. æš 33 hä. 2. = U NN q n.. i; .__ 2.5 3.2 ...å , . . _ eæ mmámm . Qømzmmâmu »mässa QS.. ,_. _. ä, owC. mmJ 12mm .Hmm . âá, Sá 2.3 .EE . . . . .mcwnpv _. .or 913m :omzmmïwu ._ V58. möågo. ._ 3 »v22 omww. Nää .än .
. W mmfl. ÉC.. 2.3 .cum mušo nä ^\Vm_o 2.:. ä; S. w .än ä. 2.93 womzâæwwu ...å 58. .Bwöwš ena R v É . _ ö x m . u .a Si . _ _ > ...S55 u: »åäm låda.. Hmšußounvøum :Eu ..< J.) 12 wå mwnæzmmmazuzmnm nuflmëw _ rmfloz. .. ^.m»Ho«. H mammas 8 . .
W/ . 0 .H 6 . ..._ 4 äs. NNJ Nää éå . N. N ä N OmN O Z. IQ O. umfidxdfiu QS! _. : .z . 95.. :nu Nmåm .aux _ _ . . _54. 2.6. âš... ...sm ._ N _ .m5 . .Nä _ »mån ._ o I N: + ONFN: Yšou- , PNâ.. m6 NN EJ. Nm w i .m HSN . . ä . N w mfov ooå. møšm :sm . ...oflmzamw% + w . _ N Ancfå . _ SN SJ; m m NN ON ošCN Üë.. -6-6._n gu 3 3.9 ä; ...Nå .NNN . . _ _ o 2 = N ÄN.. ä.. . z :N _ u N S.. _ . _ .. ux«> _ _ ua .Ännu :N33 Éfiowouuøum . ___.5.._ ..< å... ...z Eu. mwüdzmmdßzmzmam. lufimëm lmfloz . .. ~.muuOu~ H nämnda 28 Mim 36 8.3 .Eä . _ _ , o: .m2 æïmws . åmzmwmäu ._ ._ _. C } t Så .m6 5.5 .då . V 2. 36. 2.6. 2.3 .Eä _ 7 SN æ_.:=_ . ~°m=$=-° ._ S- _. J 2 2. mmå mmß moåm .aux g Û mwå wwzm mfláw .cam mcfiåmø . . . ,. ...avse _ 03.0. åé... womíååo _. ._ __ QQ. 2. mä» 3:. 2.3.. .Éx o: Ek 9.6 2:a .Eåmqunww _ . { nväšmí . . . . . , nosa 33. ~omaw=ao äñß - ààå? -S i , 2.6 3.» 9.3 ...Hua , . Üâo _ Q = = ,. u . a .S3 .
J _ »xcsm ,wx%> , wc . _ IH H ua .HGEUO Ö UH . \ I I. I wwåšwaflazmzwqu .àäem -302 m.. 3 m 2.:: < X _. .z Eš . _ . Tmflmä H .Swmš ou . . 7 . 0 . . .
M Q . . . 29 -uflmëm uufioz amää møi. 32mm .cum m m oo _ wa. °=..o= :Q 2. x-u “dm _. ._ mm _» 7 5.2 22. Siw ...nå . omö nu . .
Mw °m.°. ~=.> m@._@ .una . _ o_~ mawfioq mom2H°om=.~u ~Q=. = = ¿mmv¿m=o ow øm.Q_ .-\~ mæ..@ .flflu _ . @.@ «m.~ .~.@m .nam _ n .. ø~= .ß n; 4 ,s~__um.__ .Km små... mon.:...§..__. ~u _ + ä: _. _. .Q w i @@.@ ~m.~. ~..@m .flmw M > 0.: 9.: ...Ä äš .Sa _ _ _ m m æ NN šwä Fm... ~@.~. °@.»@ .Hmm ßw. ~= .~m 0 2 = U mmm ^@@Y°u- .Q+ø-zU M @~ _ . za z .x 0 x S... . å .M . . uxH> _ 1. - uxcsm nunfiæx flmeuououusum .spam <1 |xa |L< uc m»n ..m»uo«..~ qqmm mä gå .oïæ øw.oo .CSN mcwdfiufiv _ - 33 V _ IMOON ...av um. :OMZAOOMINNO = . : : go mw =@.@ ~m.@ _@.°@ .Hmm . .o.w _m.~ Nwfwm .==m _ _ _ . _ mm _ _ _ . om. @@.>@= m°m=~Q=w=m~° dä* = , :m mm m ...wmè mo mm ämm _ _ m . _ ._ oooë o i u @@_~ @m.@ awwmm .==@ ~Q_Qm=:m=m~°v mm =. _ ßßflmxø M.. + _ . _ . gm mmåmm ... __ m .m ww .ašßøxom- _. ._ .w m S æm.°. _m.~ ~m.m@ .ash M _ . ._ M M Aëšs CE ~¶9_ 2; 5¿@.É« ß. 2:2 ä=_%§ šw A@ä- ¿96.|Av ä . fl8f = = Q a 8: Q. HC w»fl«z«m ..460 788 A. muuouv H Aflmmmn.
Fíßlrx æènvmvl __ m a new., å. _ _ ääßm _ ___. m NA- šw, ä .uïmumnfinmummflm v ë S mó »om m m mm m m umæäm. _ 3 54 äcoflflmom fl S.. 22.9. o z = Nu _ 28. _ _. E 3 Lun xngsæwnu ”s..“ annu = So afifiwnëmuflmuwomwmmuflnfivväm _ .. omö nl »@@@¿=an~w@uufsHammmzsH 0 _ . _ _ . _ ¿ .O 0. mo Q 0: wm :am m 1 du 4 _ _ 2.. âá; _ .Na .mäflxowo må ._ ._ .x ä =~.°. =_W@ =m.@m .flflx _ _ _ _ _ Hu.. om; 3.4. ska ...ä ...Éfiwn . ¿mfianm. _ _ . _ _ f °ø~^ .@.m== ~om=mh~0>~=_~u = = _ = Lßwvwßu Fm -.m °_.@ @m.wm .flmx _ _ 22: 2; mfië 5:a _ _ _ _ . . .. ~ _ ._ . . _ 3 3.9 ~._.;. 3.3 i. SN Rim Nomšuoåäu ä. A _18. 18.649 .gbg å 0 x _ = _= 0 _ » .°.. _ ux«>_ _ _ u:.» _ . uxcsn uumfiæx Hweuowouuaum W eLoß <1 |x| -L< _ now. . mwaæzæmcazwzwnm lufimëm nmfio: . ._ _ _ ..m»~o«. H qqmm 32 460 788 Derivaten enligt formel (I) och derassalter och hydrater har studerats vid laboratorieförsök med djur och har visat sig ha farmakologiska verkningar och särskilt stimulerande, skyddande och/eller korrigerande verkan på hjärnfunktionerna.
Dessa verkningar har àdagalagts speciellt genom det försök som berör kvarhàllandet av ett djurs minne av dess utforskningsaktivitet, vilket försök utförts enligt följande beskrivning: man mäter i en apparat nomineras APBLAB Eaoxssma och SIMON Arch. Inter. Pharmacodyn. låg, 212, (l965)], utforsk- ningsaktiviteten under 5 minuter hos möss av hankön SWISS-WEBSTER, varefter djuren får en injektion via bukhinnan (eller medelst 'oralt intag) av föreningarna enligt formel (I) eller deras salter i ett fysiologiskt serum. Efter en vecka mäter man omigen de behandlade djurens utforskningsaktivitet och effekten på minnes-. kvarhàllningen avseende en invänjning, dvs. med avseende på en statistiskt signifikativ minskning (t av STUDENT för parade grupper) av utforskningsaktiviteten.
För att illustrera uppfinningen ger vi i tabell II här nedan de erhållna resultaten med några föreningar enligt uppfinningen.
Den inträdande akuta giftverkan bestämmas enligt den metod, som beskrivits av MILLER och TAINTER i Prcc. Soc.
Exp. Biol. Med. ål, 261 (1944).
De erhållna resultaten med några föreningar enligt uppfinningen återfinnas likaledes i form av exempel i tabell II.
Testad förening 33 TABELL II Minnestest 460 788 Akut giftverkan Kødnummer Dosering(möss) % minskning av Døsering(möss) Dödlig- (mg/K9/i.p.) utforsknings- (mg/kg/i.v., het % aktiviteten i.p. eller _ p.o;) 2 1 14,11 - 8 3 17,5 - ll 3 28,4 200 i.V. 0 12 10 14,4 - 23 3 18,4 200 i.v. o 26 10 14.3 - 29 3 9,9 200 i.V. 0 36 8 10 18,4 zoo i.v. 37 1 25,2 400 i.p. 38 3 28,6 200 i.v. 10 40 28,9 120 i.v. so 43 10 23,8 - _ ' 44 3 24,0 200 i.V. 0 47 l 26,5 200 i.v. 48 . 30 26,1 200 i.v. 49 15,7 205 i.V. 50 55 3 18,7 - 56 3 23,5 - 34 4156 7í38 TÄBÉLL III Jämförande farmakologisk studie * (Verkan på minnet) Test på minnesförmágan Testat Dos (möss) % med vilken den under- preparat (mg/kg/i.p.) sökta verkan minskar Enligt uppfinningen: - 2 - 1 _, ' 14,7 8 ' 3 17,5 11 “ 3 _ 28,4 12 10 - 14,4 23 ' 3 _ 18,4 26 10 V 14,3 29 3 9,9_ 36 10 18,4 _ 37 1 1 25,2 ss ^ 3 0 28,6 40 _ 3 28,9 43 10 23,8 44 V I 3 24,0 47 - 1 26,5 48 ' ao 26,1 -49 1 15,7 ss ' 3 - 18,7 S6 3 23,5 52 10 27,8 87 1 ' 10,4 Enligt FR 2 262 521: , 72 363 3 NS NS ns, 12 399 ^3 ns _ 10 ns NS “Sz ingen märkbar effekt 460 vas A Som framgår av ovanstående resultat uppvisar föreningarna enligt uppfinningen en markerad farmakologisk verkan och ringa giftighet. Dessa föreningar finner därför sin tera- peutiska användning. De skall sålunda speciellt användas för att stimulera den intellektuella effektiviteten hos en normal varelse, för att bibehålla hjärnfunktionerna hos åldringar och för att behandla besvär med uppfattningsförmågan och/eller minnes- inprägling som följd av olika sjukdomstillstånd, speciellt trauma- tiska tillstånd i kraniet, hjärnskakningar eller inträffande akuta eller subakuta skador i hjärnans blodkärl.
Föreliggande uppfinning sträcker sig dessutom till de farmaceutiska preparat, vilka som verksam princip inne- håller åtminstone ett av derivaten enligt formel (I) eller deras salter och hydrater, varvid dessa preparat kan formuleras speciellt med avseende på deras orala eller parentala ingivning.
De kan således t.ex. inges oralt i form av dragêer, kapslar, tabletter eller i form av drickbar lösning i doseringar, som kan uppgå ända till 2,5 g per dag i ett flertal intagningar under dagen (ända upp till 6 intagningar) eller parentalt i form av injekterbara ampuller innehållande upp till l g av den aktiva principen (1 till 3 injektioner per dag).
När ingivningen sker i form av dragëer, kapslar och tabletter, så kan dessa sistnämnda med fördel innehålla en vehikel (som t.ex. cellulosaderivat, vinylpolymerisat eller gummin), vilka möjliggör en modulering av den aktiva principens frigörning. De diickbara lösningarna skall med fördel vara vattenhaltiga lösningar eller suspensioner (vehikel = vatten) eller lösningar eller suspensioner, som till en del innehåller vatten (vehikel = vatten + alkohol, vatten + glycerin eller vatten + propylenglykol). Till sist, när ingivningen sker parentalt, så skall den aktiva principen kunna injekteras i form av en lösning eller injekterbara lösningar av djupfryst material innehållande den aktiva principen.
Claims (5)
1. A åtminstone en av föreningarna enligt patentkrav l i förbindelse -wliwwvw \~WVW å' HHWMHIHIhIfiIrIWI-flIWWW' I I .MV inw ”w” 'Wkwwnvwu L 37 460 788 en 1,4-bensodioxanylgruppv' ç4âj::)). , en (5-metoxi) 1,4- bensodioxanylgrupp (4šš§q)- en naftylgrupp, (3-metoxi 4-hydroxi)fenylgrupp eller (3-hydroxi 4-metoxi)fenylgrupp, en (3,5-dimetoxi 4-hydroxi)fenylgrupp eller en få-C2_4-alkoxi 3,5-dimetoxi fenylgrupp, ' V varvid A icke kan representera följande grupper: CONHZ, CONHCH3, CONHC2H5, C0NHC3H7n, C0NHC3H7iS0, CON(CH3)2, coruc H n) come H n) como H iso) , 2 s 2' .3 7 2' 3 7 2' ÛÛÛ _ æ _ mJL-vß, l. æmcßfls' com-Qom? oomæÖ , . _ _när Ar representerar (3,4,5-trimetoxi)fenylgruppen eller (3,5-dimetoxi 4-hydroxi fenyl- gruppen); och CON(C2H5)2gruppen, när Ar representerar en 2-hydroxi- fenylgrupp och X = CHZCHZCO, 1 2 3 ' - eller kedjan med transkonfiguration -CH=CH-CH2- bunden vid Ar med sin kolatom l eller propylen (-CH2-CH2-CH2-), i vilket fall A representerar en grupp av karboxamid, N-isopropyl- karboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl, varvid Ar då representerar en (3,4,5-trimetoxilfenylgrupp eller (3,4-metylen- dioxi)feny1grupp, varvid A i alla fall icke kan representera pyrrolidinkarbonyl när Ar = (3,4,5-trimetoxi)fenyl; liksom också deras genom tillsats av en syra uppkomna salter och hydraten av dessa derivat och salter.
2. Farmaceutisk komposition, som särskilt besitter stimu- lerande, skyddande och/eller korrigerande verkningar på hjärnfunk- tionerna, k ä n n e t e c k n a d d ä r a_v, att den består av med en farmaceutiskt godtagbar vehikel.
3. Förfarande för framställning av föreningarna enligt formel (I) och deras salter uppkomna genom tillsats av en syra enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a t d ä r a v, att det består i: I (a) att kondensera syrorna enligt formel (II) eller (IIa) eller kloriderna av dessa syror: E trans-Ar1- CH = CH - COOH (II) eller H vf rr ~vr-I> V ,. .', . ..._ va.. . ..V..V,,..,,....W. n", . “Vi ._,"».,.,.««,.\-.<,, .Hwlwfll- _. \_ ,._-,¿.», ¿ 'www 'z TAM' SÄLI VÄ; f, f.,rf"g»:'ï.ls-t'fiïr$^*ïvï' Iqficfiiz-'w 'z*'Ã'1'^f-^- *Q HWf' ,-« ^.f- V' * ~ ' V» * vv. y _ e v, ' i ' . _ , 38 460 788 där Ari har samma betydelser som År i patentkrav 1 med undantag av grupperna 4-hydroxifenyl, (4-hydroxi 3-metoxi)feny1, (3-hydroxi 4-metoxi)feny1, (4-hydroxi 3,5-dimetoxi)fenyl och 3,4-dihydroxi- fenyl respektive med de lämpliga föreningarna med formeln: __ I (m) HM :N - caa A1 V i vilken: V I Al representerar en etoxikarbonylgrupp eller amid \ med strukturen CONRZR3, där R2 och R3 har samma betydelser som i í ipatentkrav l; eller ' “ , (b) att kondensera föreningarna med formeln: | :vana Ari- en = ca - cc - N _ N - H (IV) eller _ (IVa) API - CHZ - CHZ- CO - N, 'N - H där Arl har samma betydelse som här ovan, med de lämpliga före- ningarna med formeln: cl - caz - A2 V ~ . ' (V) i vilken A2 representerar en karboxylgrupp, en etoxikarbonylgrupp eller amid med strukturen CONRZR3 där R2 och R3 har samma betydelser som i patentkrav 1, i närvaro av en bas; eller (c) att kondensera aminerna med formeln: . R . nu-"' 2 ^ 1 ¶ 33 _ i i (VIII) där R2 och R3 har samma betydelser som patentkrav l, med syrorna ' eller estrarna med formler: i É , , /“'\ crazs-Ar! - cfl = ca - co - N u~- ena - coça (VII) _ y _ »_ V vx: ) 39 460 788 /__\ ' I _ _ _ -_ x ell trans-Arï - CH _ CH CO N y Cflz CÛÛEU (I) er , W ._ _ _ - n' “n - u; - ooox-:n (Inca) Ari C82 C32 ÛÛ \ , 2 där Arl har samma betydelse som här ovan, i närvaro av en ammonium- klorid; eller ' (d) att i närvaro av dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) kondensera syrorna med formel: trans-Arz - CH = CH - COOH , (IIb) eller i vilka Arz representerar en ring av 4-hydroxifenyl, (3-hydroxi
4. -metoxi)fenyl, (4-hydroxi 3-metoxi)fenyl, (3,4-dihydroxi)fenyl eller (4-hydroxi 3,
5. -dimetoxi)fenyl med föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, eller (e) att hydrolysera föreningarna med formler: FX; _ m2 - won; m» trans-Ara - CH = CH - CÛ ” N eller Ar3 - CH2-C32 - CO - fl “ N - C32 - COOEt (Ib) där Ar3 representerar en 4-hydroxifenylgrupp eller (4-hydroxi 3,5-dimetoxi)-fenylgruppr eller (g) att kondensera föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, där Al representerar en grupp av karboxamid, N-isopropylkarboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl med aldehyderna med formeln: I ' (f) att kondensera hydroxylamin eller dess hydro- .i klorid i närvaro av en bas på föreningarna med formlerna: J oi ' 1 3 r-x » : trans - GLO Gi = CH - CO - H N - Gig wüCzig (IG) J \ / Cfläl I eller I I Ga . í C110 cH-crf-co-u' 'u-cá ' i i 3 i 2 2 2 mccg" (m) eller C33 \__/ 5 * 5 I I I 40 460 788 trans - Ar4 - ca = cu - cno _ « (X) där Ar4 representerar (3,4,5-trimetoxi)fenylgruppen eller (metylen- 3,4-dioxi)fenylgruppen, och därefter reducera de erhållna före- ningarna; eller _ _ A (h) att kondensera föreningarna enligt formel (III) definierad här ovan, där A1 representerar en grupp av karboxamid, N-isopropylkarboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl med halogenderivaten med formeln: Ar4 - CH = CH - CH2 - hal (XI) där Ar4 har samma betydelse som här ovan och hal betecknar en halo- genatom; eller (i) att kondensera alkoholhalogeniden med formeln: där Ar4 har samma betydelse som här ovan, med föreningarna enligt formel (III) deilnierad här ovan, för vilka Al representerar en grupp av karboxamid, N-isopropylkarboxamid, pyrrolidinkarbonyl eller piperidinkarbonyl; eller (j) att katalytiskt reducera föreningarna enligt formel: trans - Ari - ca = en - co - N' }u - cuz - Å, A (Ia) där Arl har samma betydelser som i formel (IV) definierad här ovan och Al representerar en etoxikarbonylgrupp eller amid med strukf turen CONRZR3, där R2 och_R3 har samma betydelser som i patentkrav 1; och därefter att eventuellt till salter överföra de sålunda erhållna föreningarna.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8203256A FR2522325B1 (fr) | 1982-02-26 | 1982-02-26 | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8300987D0 SE8300987D0 (sv) | 1983-02-23 |
| SE8300987L SE8300987L (sv) | 1983-08-27 |
| SE460788B true SE460788B (sv) | 1989-11-20 |
Family
ID=9271396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8300987A SE460788B (sv) | 1982-02-26 | 1983-02-23 | Piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och farmaceutisk komposition med stimulerande, skyddande och/eller korrigerande verkan paa hjaernfunktionerna |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639452A (sv) |
| JP (1) | JPS58159484A (sv) |
| AU (1) | AU1188983A (sv) |
| BE (1) | BE896009A (sv) |
| CA (1) | CA1246076A (sv) |
| CH (1) | CH657615A5 (sv) |
| DE (1) | DE3306302A1 (sv) |
| ES (2) | ES8403881A1 (sv) |
| FR (1) | FR2522325B1 (sv) |
| GB (4) | GB2116967B (sv) |
| GR (1) | GR77936B (sv) |
| IT (1) | IT1193684B (sv) |
| LU (1) | LU84658A1 (sv) |
| NL (1) | NL8300720A (sv) |
| SE (1) | SE460788B (sv) |
| ZA (1) | ZA831134B (sv) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2552762B1 (fr) * | 1983-09-30 | 1986-07-25 | Delalande Sa | Nouveaux amides piperaziniques et homopiperaziniques derives de l'acide 3,4-dioxymethylene cinnamique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| SE8500573D0 (sv) * | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Ferrosan Ab | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| GB8530602D0 (en) * | 1985-12-12 | 1986-01-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds |
| DE3767527D1 (de) * | 1986-03-29 | 1991-02-28 | Suntory Ltd | Derivate vom benzoquinonylphenylalkansaeure-amid. |
| MY102447A (en) * | 1986-06-16 | 1992-06-30 | Ciba Geigy Ag | Disubtituted piperazines |
| US5232923A (en) * | 1988-03-18 | 1993-08-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| DE4102024A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Thomae Gmbh Dr K | Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU2001238590A1 (en) * | 2000-02-22 | 2001-09-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
| AU2003284402A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor |
| AU2004218115A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl |
| WO2006025471A1 (ja) * | 2004-09-01 | 2006-03-09 | Astellas Pharma Inc. | ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 |
| CA2695998A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel heterocyclyl compounds |
| CN101591310B (zh) * | 2008-12-19 | 2012-03-21 | 王绍杰 | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 |
| US8673920B2 (en) | 2009-05-06 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| CN101906085B (zh) * | 2009-06-04 | 2013-12-11 | 天津药物研究院 | 治疗心脑血管疾病的化合物、组合物、制备方法及用途 |
| CN101921247B (zh) * | 2009-06-12 | 2016-04-20 | 福州璐珈医药科技有限公司 | 1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物及其制备方法 |
| EP2632465B1 (en) | 2010-10-27 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2632464B1 (en) | 2010-10-29 | 2015-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| CA2844310A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| TW201317213A (zh) | 2011-09-16 | 2013-05-01 | Merck Sharp & Dohme | 腎外髓質鉀通道抑制劑 |
| US8999991B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8999990B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2773351B1 (en) | 2011-10-31 | 2017-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2013066714A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9108947B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel |
| EP2790511B1 (en) | 2011-12-16 | 2016-09-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| AR092031A1 (es) | 2012-07-26 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores del canal de potasio medular externo renal |
| EP2925322B1 (en) | 2012-11-29 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2014099633A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2956142B1 (en) | 2013-02-18 | 2017-09-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2968288B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9751881B2 (en) | 2013-07-31 | 2017-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2016127358A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1139934A (en) * | 1966-08-18 | 1969-01-15 | Delalande Sa | Cinnamylpiperazine preparations |
| GB1168108A (en) * | 1967-09-29 | 1969-10-22 | Delalande Sa | Amide Derivatives of 1-Piperazine Acetic Acid and Process for their Preparation |
| GB1218591A (en) * | 1968-04-03 | 1971-01-06 | Delalande Sa | Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation |
| FR2068407A6 (sv) * | 1969-10-17 | 1971-08-27 | Delalande Sa | |
| US3753984A (en) * | 1971-05-26 | 1973-08-21 | Delalande Sa | Amides derived from the esters of 1-piperazine propionic acid, their method of preparation and their application to therapeutics |
| FR2262521A1 (en) * | 1973-08-08 | 1975-09-26 | Delalande Sa | 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazines - with coronary vasodilator, hypotensive, antiinflammatory, analgesic, and antiulcer activity |
| FR2244518A1 (en) * | 1973-08-10 | 1975-04-18 | Delalande Sa | N-sinapyl-N'-alkoxyalkyl or-aminocarbonylmethyl-piperazines - as vasodilators, diuretics, antihypertensive and antiulcer agents |
| FR2240734A1 (en) * | 1973-08-13 | 1975-03-14 | Delalande Sa | N-(dihydro sinapyl) piperazine derivs - having antiulcer, hypertensive and diuretic props |
| SE7510153L (sv) * | 1974-09-12 | 1976-05-07 | American Cyanamid Co | Alkanolaminer |
| GB1473262A (en) * | 1974-11-20 | 1977-05-11 | Delalande Sa | Derivatives of n-3,4,5-trimethoxy cinnamoyl-piperazine their process of preparation and their therapeutic application |
| JPS5210284A (en) * | 1975-07-11 | 1977-01-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Process for preparing piperazine derivatives |
| US4166116A (en) * | 1977-11-11 | 1979-08-28 | Canadian Patents And Development Limited | Pharmaceutical compositions containing piperazinyl acylhydroxamic acid derivatives to treat inflammation or anaphylactic allergy conditions |
| JPS5732255A (en) * | 1980-08-05 | 1982-02-20 | Kowa Co | Trimethoxyphenyl derivative |
-
1982
- 1982-02-26 FR FR8203256A patent/FR2522325B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-02-17 CH CH884/83A patent/CH657615A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-21 ZA ZA831134A patent/ZA831134B/xx unknown
- 1983-02-21 CA CA000422056A patent/CA1246076A/en not_active Expired
- 1983-02-22 GB GB08304846A patent/GB2116967B/en not_active Expired
- 1983-02-22 GR GR70565A patent/GR77936B/el unknown
- 1983-02-23 SE SE8300987A patent/SE460788B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 DE DE19833306302 patent/DE3306302A1/de active Granted
- 1983-02-24 LU LU84658A patent/LU84658A1/fr unknown
- 1983-02-24 BE BE0/210198A patent/BE896009A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-25 AU AU11889/83A patent/AU1188983A/en not_active Abandoned
- 1983-02-25 US US06/469,968 patent/US4639452A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-02-25 IT IT19764/83A patent/IT1193684B/it active
- 1983-02-25 NL NL8300720A patent/NL8300720A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-02-25 ES ES520089A patent/ES8403881A1/es not_active Expired
- 1983-02-26 JP JP58031708A patent/JPS58159484A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-30 ES ES529265A patent/ES8500254A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-05 GB GB08517122A patent/GB2163152B/en not_active Expired
- 1985-07-05 GB GB08517123A patent/GB2163153B/en not_active Expired
- 1985-07-05 GB GB08517121A patent/GB2163151B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2163152B (en) | 1986-07-23 |
| JPS58159484A (ja) | 1983-09-21 |
| GR77936B (sv) | 1984-09-25 |
| ES520089A0 (es) | 1984-04-16 |
| SE8300987L (sv) | 1983-08-27 |
| FR2522325A1 (fr) | 1983-09-02 |
| ES529265A0 (es) | 1984-10-01 |
| NL8300720A (nl) | 1983-09-16 |
| ZA831134B (en) | 1983-11-30 |
| GB8517123D0 (en) | 1985-08-14 |
| US4639452A (en) | 1987-01-27 |
| ES8403881A1 (es) | 1984-04-16 |
| GB8517122D0 (en) | 1985-08-14 |
| CA1246076A (en) | 1988-12-06 |
| GB8304846D0 (en) | 1983-03-23 |
| GB2163153A (en) | 1986-02-19 |
| GB2116967A (en) | 1983-10-05 |
| IT1193684B (it) | 1988-07-21 |
| DE3306302A1 (de) | 1983-09-08 |
| JPH0518830B2 (sv) | 1993-03-15 |
| GB2163153B (en) | 1986-07-16 |
| GB8517121D0 (en) | 1985-08-14 |
| AU1188983A (en) | 1983-09-01 |
| IT8319764A0 (it) | 1983-02-25 |
| GB2116967B (en) | 1986-07-16 |
| ES8500254A1 (es) | 1984-10-01 |
| GB2163152A (en) | 1986-02-19 |
| DE3306302C2 (sv) | 1992-04-02 |
| FR2522325B1 (fr) | 1985-08-09 |
| BE896009A (fr) | 1983-08-24 |
| LU84658A1 (fr) | 1984-11-08 |
| SE8300987D0 (sv) | 1983-02-23 |
| GB2163151A (en) | 1986-02-19 |
| GB2163151B (en) | 1986-07-23 |
| CH657615A5 (fr) | 1986-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE460788B (sv) | Piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och farmaceutisk komposition med stimulerande, skyddande och/eller korrigerande verkan paa hjaernfunktionerna | |
| JP4638560B2 (ja) | 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸 | |
| EP1469851B1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
| ES2276530T3 (es) | Azabiciclos qu4e modelan la inhibicion de la adherencia celular. | |
| Lindberg et al. | Inhibitors of neuronal monoamine uptake. 2. Selective inhibition of 5-hydroxytryptamine uptake by. alpha.-amino acid esters of phenethyl alcohols | |
| JP2562503B2 (ja) | プロペノンオキシムエーテル類、その製造方法、並びにこれを含有する調剤組成物 | |
| CN1011784B (zh) | 制备抗过敏和抗支气管痉挛药n-二苯甲基二氮杂环烷基烷基n-酰苯胺的方法 | |
| KR20080066925A (ko) | 항말라리아 제제로서 피페라진 유도체 | |
| HU199791B (en) | Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group | |
| El-Sayed et al. | Synthesis, anti-inflammatory and ulcerogenicity studies of some substituted pyrimido [1, 6-a] azepine derivatives | |
| US3644403A (en) | 3-substituted-1-phenyl-indolines | |
| TW438746B (en) | New phenylamidine derivatives, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| US5036098A (en) | Butynylamine derivatives and their production | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| JPH11513376A (ja) | 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤 | |
| US3592824A (en) | 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles | |
| PT79375B (fr) | Nouveaux benzenesulfonamides n-cyclise leur procede de preparation et leur utilisation comme substance active de compositions pharmaceutiques | |
| BRPI0417469B1 (pt) | Bifenil carboxamidas substituídas com n-aril piperidina, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| PT100093A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico e da n-hidroxiureia inibidores da lipoxigenase | |
| US3935214A (en) | 2-or 3 keto-3-or-2-phenyl-1,4-disubstituted piperazines | |
| US5317026A (en) | Acetamide derivative and application thereof | |
| US3317560A (en) | Indol-3-yl alkylguanidine derivatives | |
| US4173636A (en) | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8300987-8 Effective date: 19940910 Format of ref document f/p: F |