DE2320967A1 - Neue benzylamine - Google Patents

Neue benzylamine

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Description

  • Meute Benzylamine [2. Zusatz zum DBP............... (Patentanmeldung P 22 51 891.8) Das DBP (Aktenzeichen: P 22 51 891.8) beschreibt neue Benzylamine der allgemeinen Formel in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff- Chlor- oder Bromatom, R2 eit .lasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine AlkylgrUppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen-Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom, falls R2 kein Wasserstoffatom darstellt, n die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoffatome oder zusammen die GrupI wobei R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und (n die Zahl 1 oder.2 darstellen, bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Pr--iuktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Hal ein Chlor- oder Bromatom, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Athylgruppe, R6 den Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbo:.ylmethylrest und 1 die Zahl 1 oder 2 darstellen, sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakoLogischen Eigenschaften aufweisen und sich nach den gleichen Verfahren herstellen lassen, nämlich .gemäß den Verfahren des DBP (Patentanmeldung P 22 51 891.8) sowie des DBP (Patentanmeldung P 23 16 325.9).
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich somit nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel II, in der R1, ilal und 1 wie eingangs definiert sind und Hal' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R6 wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lö ungsmittel, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, At anol, Aceton, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, zweckmäßigerweise bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z.B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, eines Ionenaustauschers, oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin. Falls ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III oder eine tertiäre organische -Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet werden, können diese auch gleiehzeitig als Lösungsmittel dienen.
  • b) Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel IV, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R6 wie eingangs definiert sind, bzw. mit dem entsprechenden Formamid, in Gegenwart von Ameisensäure.
  • Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Wassers, durchgeführt; besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung das verwendete Amin der allgemeinen Formel III und/oder Ameisensäure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Bedeutet R3 in einer Verbindung der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom, so wird das erhaltene Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit einer verdünnten Säure wie 2n Salzsäure unter Rückfluß erhitzt.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel .Va, in denen -R1, R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, Z den Cyclohexyliden-, Hydroxycyclohexyliden- oder Morpholinocarbonylmethylidenrest und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, mit naszierendem Wassers.toff, z.B. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure, oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Athanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/Wasser, Pyridin oder Äther und bei Temperaturen bis zur-Siedeterrsperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C. Bedeutet R5 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder Va einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid gleichzeitig ab espalten.
  • d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 kein Wasserstoffatom darstellt: Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und R7 mit Ausnahme von Wasserstoff die für R und R6 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, R3' - Y oder R6 - Y (VII) in der R6 wie eingangs definiert ist, R3 die Methyl- oder Äthylgruppe und Y ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellen.
  • -'Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 15O0C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.
  • e) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VIII, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, wobei sich einer der Reste Hal in 2-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII befindet, mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin-der allgemeinen Formel III, in der Rund R6 wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei der Siede-.
  • temperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • f) Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R1, R3 und R6 wie eingangs definiert sind.
  • Die Halogenierung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50-lOOtiger Essigsäure, in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -200 und 500C, durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung er allgemeinen Formel IX, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 oder 2 Mol an Halogenierungsmittel oder ein gt inger Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwajserstoff.aures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
  • g) Abspaltung eines oder zweier Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R1, R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, X einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Y einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste X )der Y einen Schutzrest für eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen muß.
  • Bedeuten X und/oder Y einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste hydrolytisch in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. mit äthanolischer Salzsäure oder mit wässrig-alkoholischer Natronlauge, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Löungsmittels.
  • Bedeuten X und/oder Y einen Benzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes z.B. hydrogenolytisch, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Methanol/Salzsäure, Wasser/Salzsäure und bei Raumtemperatur.
  • Bedeutet Y einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste vorzugsweise mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bei erhöhten Temperaturen. Sie kann jedoch aber auch mit Säurehalogeniden, Phosphoroxyhalogeniden, Phosphorpentahalogeniden, Aluminiumhalogeniden, Schwefelsäure oder metallorganischen Verbindungen durchgeführt werden.
  • Bedeutet Y den Rest einer Carbonsäure, z.B. die Acetyl- oder Benzoylgruppe, so kann die Abspaltung dieses Restes auch mit komplexen Metallhydriden, z.B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen OOC und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, erfolgen. Bedeutet hierbei X den Formyl- oder Acetylrest, so wird dieser gleichzeitig zu der Methyl- oder Äthylgruppe reduziert.
  • h) Reduktion eiilLr Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der R1, R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, R3' die Formyl- oder Acetylgruppe oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeutet.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit einem Alkalimetall in einem Alkohol wie Natrium in Äthanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels; besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Bedeutet R3' in -iner Verbindung der allgemeinen Formel XI die Formyl- oder Acetylgruppe, so wird diese bei der Reduktion gleichzeitig zu der entsprechenden Alkylgruppe mitreduziert und/oder R5 einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Umsetzung abgespalten, falls die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.
  • i) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XI, in der Rt, R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind.
  • Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder besonders vorteilhaft. in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Bu--tanol, -Aceton oaer Dioxan, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die bei den-Verfahren a-i als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II-XII sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
  • So können beispielsweise die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden Toluol-Derivarten durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter Uv-Bestrahlung hergestellt werden.
  • Die Aldehyde der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzaldehyde, und die Imine der allgemeinen Formeln V und Va erhält man aus den entsprechenden primären Aminen und den entsprechenden Carbonylverbindungen. Durch Reduktion einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V oder Ya, z.B. mit Natriumborhydrid, erhält man eine -Verbindung der allgemeinen Formel VI.
  • Die Benzylamine der allgemeinen Formeln IX und X erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Benzylhalogenide mit den entprechenden Aminen und gegebenenfalls anschließende Acylierung.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzamide der allgemeinen Formel XI lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säurehalogenide mit den entsprechenden Aminen, und gegebenenfalls anschließende Acylierung, herstellen.
  • Die'als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XII erhält man beispielsweise durch Halogenierung der ent- .
  • sprechenden Benzoxazinone.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefactors insbesondere eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung.
  • Beispielsweise wurden folgende Substanzen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzvlaminhydrochlorid und B = 5-Brom-5-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylaminhydrochlorid.
  • 1. Sekretolytische Wirkung: Die Expektorationsversuche wurden an narkotisierten Meerschweinchen (siehe hierzu Perry and Boyd, Pharmacol.. exp.
  • Tsjerap. 73, 65 (1941)) durchgeführt; Die Substanzen wurden jeweils 5 Tieren in einer Dosis von 8 mg/kg p.o. appliziert.
  • Die Berechnung der Sekretionssteigerung (2-Stunden-Werte) erfolgt durch Vergleich der Sekretmenge nach und vor Substanzgabe.
  • 2. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 5 weißen Mäusen nach einmaliger Gabe von 500 mg/kg p.o.orientierend bestimmt.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Substanz prozentuale Toxizität Sekretionssteigerung mg/kg p. os A 66 >500 (0 von 5 Tieren gestorben) B 65 )500 (0 von 5 Tieren gestorben) Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 1-20 mg, vorzugsweise jedoch 2-10 mg und die Tagesdosis 2-40 mg, vorzugsweise 4-24 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-Äthyl-2-brom-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin 54 g 2-Brom-5-hydroxy-benzylbromid-werden in 800 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 51 g N-Äthyl-cyclohexylamin versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester gereinigt. Die Rohbase löst man in Essigester und säuert mit absoluter äthanolischer Salzsäure an, wonach das N-Athyl-2-brom-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid auskristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 183 - 1880C (Zers.).
  • Beispiel 2 2,4-Dibrom-5-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin 3, g g N-(2,4-Dibrom-5-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexano werden in 70 ml Äthanol unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,4 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Nach einstündigem Rühren werden 10 ml 2n Natronlauge und 30 ml Wasser zugefügt und die Lösung auf etwa die Hälfte eingeengt. Anschließend versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wobei das 2,4-Dibrom-5-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Aceton suspendiert, erwärmt und mit absoluter äthanolischer Salzsäure angesäuert, wobei die Base in Lösung geht und das Hydrochlorid sofort auskristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 268 - 2700C (Zers.).
  • Beispiel 3 3-Brom-5-chlor-N-cyclohexyl-4-hydrox-N-methyl-benzylamin 3,6 g 3-Brom-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid werden in 50 ml 90%iger Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von 0,75 g Chlor in 15 ml Eisessig unter Eis-Wasserkühlung versetzt; Nach kurzem Rühren gießt man die Lösung au ein Gemisch von Eis und 10 n Natronlauge, schüttelt dreimal mit Methylenchlorid aus und engt die organische Phase zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Essigester gereinigt und das erhaltene 3-Brom-5-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin aus Äthanol-Äther kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 136 --138°C.
  • Beispiel 4 N-Athyl-5-brom-N-cyclohexyl-3-chlor-4-hydroxy-benzylamin 2,3 g N-Äthyl-3-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin w?den in 20 ml 75%iger Essigsäure gelöst und unter Rühren tropf..weise mit 1,6 g Brom versetzt. -Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und zweimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getro-cknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in absolutem'Äthanol, säuert mit absoluter äthanolischer Salzsäure an und bringt das N-Äthyl-5-brom-N-cyclohexyl- 3-chlor-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation.
  • Schmelzpunkt: 165 - 1680c (Zers.).
  • Beispiel 5 N-Äthyl-3-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin 13 g N-Äthyl-cyclohexylamin und 3 g Paraformaldehyd werden in 100 ml Äthanol unter Erhitzen gelöst, wieder abgekühlt, mit 13 g 2-Chlor-phenol versetzt, 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und zum Schluß noch 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Dann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester säulenchromatographisch gereinigt. Die Rohbase löst man in absolutem Äthanol, säuert mit absoluter äthanolischer Salzsäure an und bringt das N-Athyl-3-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-b,enzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Essigester zur Kristallisation.
  • Schmelzpunkt: 177 - 1780C (Zers.).
  • Beispiel 6 3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 2220C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 7 35-Dichlor-4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyc1ohexyl )-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222 - 2250C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-( 3 ,5-Dichlor-4-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 8 3-Brom-5-chlor-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214 - 2210C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3-Brom-5-chlor-2-hydroxybenzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 9 5-Brom-3-chlor-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des fl Irochlorids: 193 - 1970C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(5-Brom-3-chlor-2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 10 5-Brom-3-chlor-4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Scl. elzpunkt des Hydrochlorids: 220 - 2260C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-( 5-Brom-3-chlor-4-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 11 5-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 222 - 230°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(5-Br&m-2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 12 2-Brom-5-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrobromids: 220 - 2250C (Zers.).
  • Hergestellt aus 2-Brom-5-hydroxy-benzylbromid und trans-4-Aminocyclohexanol analog Beispiel 1.
  • Beispiel 13 3-Brom-4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 225 - 2270C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3-Brom-4-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 14 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylami Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 194 - 1960C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3-Brom-2-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 15 2,6-Dibrom-3-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 269-2710C (Zers.).
  • Hergestellt durch Heduktion von N-(2,6-Dibrom-3-hydroxy-benzyliden)-trans-4-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 16 3,5-Dichlor-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209 - 2140C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 17 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219 - 2240C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-3,5-Dichlor-4-7-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 18 3-Brom-5-chlor-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197 - 2010C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N- ( 3-Brom-5-chlor-2-hydroxybenzyliden)-cis-3-amlno-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 19 5-Brom-3-chlor-2-hydroxy-N- ( cis-3-hydroxy-cyclohexyl )-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 219 - 2220C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(5-Brom-3-chlor-2-hydroxybenzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 20 5-Brom-3- chlor-4-hydroxy-N- ( cis-3-hydroxy-cyclohexyl )-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 2180C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(5-Brom-3-chlor-4-hydroxybenzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 21 5-Brom-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 148 - 1510C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(5-Brom-2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 22 2- m-5-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclo}1exyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245 - 2500C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-( 2-Brom-5-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 23 2,4-Dibrom-5-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamir Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 278 - 2800C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(2,4-Dibrom-5-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 24 3-Brom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-henzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214 - 22Q°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Bromierung von 4-Hydroxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexyl)-benzylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 25 3-Brom-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclollexyl)-benzylamin Schmeipunkt des Hydrochlorids: 163 - 1670C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3-Brom-2-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 26 2 , -Dibrom-3-hydroxy-N-( cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 255 - 259°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(2,6-,-ibrom-3-hydroxy-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
  • Beispiel 27 N-Athyl-2-brom-4-chlor-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 132,5 - 137°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Bromierung von N-Äthyl-4-chlor-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 28 N-Athyl-4-chlor-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 128 - 1320C (Zers.). -Hergestellt aus 4-Chlor-3-hydroxy-benzylbromid und N-Äthylcyclohexylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 29 N-Xthyl-2-chlor-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 - 211 C.
  • Hergestellt aus 2-Chlor-5-hydroxy-benzylbromid und N-Athylcyclohexylamin analog Beispiel 1.
  • Beispiel 30 N- chyl-N-cyclohexyl-2,4-dichlor-5-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 179 - 186ob (Zers.).
  • Hergestellt durch Chlorierung von N-Athyl-N-cyclohexyl-3-hydroxybenzylamin analog Beispiel 3.
  • Beispiel 31 N-Athyl-3-brom-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 - 1900C (Zers.).
  • Hergestellt aus 2-Brom-phenol, Paraformaldehyd und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 5.
  • Beispiel 32 N-Äthyl-4-c,hlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 144 - 146°C.
  • Hergestellt aus 3-Chlor-phenol, Paraformaldehyd und N-Äthylcyclohexylamin analog Beispiel 5.
  • Beispiel 33 N-Äthyl- 3-brom-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 171 - 173 C.
  • Hergestellt aus 2-Brom-phenol, Paraformaldehyd und N-Äthylcyclohexylamin analog Beispiel 5.
  • Beispiel 34 N-Äthyl-4-brom-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin Sclamelzpunkt des Hydrochlorids: 175 - 1770C.
  • Hergestellt aus 3-Brom-phenol, Paraformaldehyd und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 5.
  • Beispiel 35 N-Athyl-3-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 181 - 1830C.
  • Hergestellt durch Chlorierung von N-Athyl-N-cyclohexyl-4-hydroxybenzylamin analog Beispiel 3.
  • Beispiel 36 N-Xthyl-2-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-ben~ylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids 165 - 166,50C.
  • Hergestellt aus 3-Chlor-phenol, Paraformaldehyd und N-Äthylcyclohexylamin analog Beispiel 5.
  • Beispiel 37 N-Äthyl-2-brom-4-chlor-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 130 - 137°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Bromierung von N-Athyl-4-chlor-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 38 N-thyl-N-cyclohexyl-2,6-dibrom-3-hydroxy-benzylamin .chmelzpunkt: 123 - 1260C.
  • Hergestellt durch Bromierung von N-Äthyl-N-cyclohexyl-3-hydroxybenzylamin analog Beispiel 4.
  • Beispiel 39 N-Athyl-N-cyclohexyl-2,4-dichlor-3-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 1320C (Zers.).
  • Hergestellt durch Chlorierung von N-Athyl-N-cyclohexyl-3-hydroxybenzylamin analog Beispiel 3.
  • Beispiel 40 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonyimethyl-b enzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196 - 2010C.
  • Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 1.
  • Beispiel 41 3,5--Dibrom-4-hydroxy-N-methyl-N .,orpholinocarbonylmethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 214 - 2180C.
  • Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 1.
  • Beispiel 42 4-Chlor-2-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 210 - 213°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 3-Chlor-phenol, Paraformaldehyd und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 5.
  • Beispiel 43 2-Chlor-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 2170C (Zers.).
  • Hergestellt aus 3-Chlor-phenol, Paraformaldehyd und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 5.
  • Beispiel 44 N-Athyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 180 - 1810C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Athyl-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin und Brom analog Beispiel 4.
  • Beispiel 45 N-Äthyl-6-chlol--N-cyclohexyl-2 ,4-dibrom-3-hydroxy-be'nzylamin Schmelzpunkt: 138 - 1400C.
  • Hergestellt aus N-Äthyl-2- chlor-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylaminhydrochlorid und Brom analog Beispiel 4.
  • Beispiel 4t.-N- thyl-4-chlor-N-cyclohexyl-2,6-dibrom-3-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 189 - 1900C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Äthyl-4-chlor-N-cyclohexyl-3-hydroxy-b enzylaminhydrochlorid und Brom analog Beispiel 4.
  • Beispiel 47 N-Athyl-N-cyclohexyl-3-hydroxy-2,4,6-tribrom-benzylamin Schmelzpunkt: 172 - 175°C.
  • Hergestellt aus N-Athyl-2-brom-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin und Brom analog Beispiel 4.
  • Beispiel 48 3-Hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-2 4 6-tribrom-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 228 - 228,50C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von N-(3-Hydroxy-2,4,6-tribrom-benzyliden)-cis-3-amino-cyclohexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 49 3-Hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-2 4 6-tribrom-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 259 - 2610C (Zers.) Hergestellt durch Reduktion von N-(3-Hydroxy-2,4,6-tribrom-benzyliden) -trans-4-amino-cy cllr;lexanol mit Natriumborhydrid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 50 Sirup mit 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml enthalten: Wirksubstanz 0,04 g Weinsäure 0,5 g Benzoesäure 0,2 g Ammoniumchlorid 0,4 g Glycerin 10,0 g Sorbit 50,0 g Lebeslsmittelrot 0,01 g Himbeeraroma 4824 0,25 g -(Fa. Boake, Roberts & Co.) Äthanol 10,0 g Dest. Wasser . ad 100,0 ml rrstellunsverfahren: Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 800C erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksub. tanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma eih.
  • Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeigente Weise filtriert.
  • 10 ml Sirup enthalten 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamir hydrochlorid Be spiel 51 Tropfen mit 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml Tropfenlösung enthalten: Wirksubstanz 0,4 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,07 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,03 g Polyvinylpyrrolidon 5,0 g Anisöl 0,01 g Fenchelöl 0,001 g Äthanol .10,0 g Dest. Wasser ad lOOsO ml Herstellungsverfahren: In dem auf 800C erwärmten Wasser werden nacheinar,.er die p-Oxybenzoesäurester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)- enzylamin-hydrochlnrid Beispiel 52 Tabletten mit 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid Zusammenset 7 ing: 1 Tablette enthält irksubstanz 4,0 mg iilchzucker 60,0 mg Kartoffelstärke 41,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 110,0 mg Herstellungsv fahren: Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 400C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 110 mg Stempel: Beispiel 53 Dragees mit 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid Die nach Beispiel 52-hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Drageegewicht: 200 mg Beispiel 54 Suppositorien mit 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 4,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1696,0 mg ipfohengewicht 1700,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und homogenisiert. Die Masse wird bei ca. 35 0C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Beispiel 55 Ampullen mit 4 mg 3-Brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyS)-benzylamin-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz ~4,0 mg Weinsäure 2,0 mg Traubenzucker 95,0 mg Dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: Destilliertes Wasser wird auf 800C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.
  • Abfüllung: in weiße 2 ml-Ampullen Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.

Claims (20)

P a t e n t a n s p r ü c h é
1. Neue Benzylamine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Hal ein Chlor- oder Bromatom, R 3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R6 den Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest und 1 die Zahl 1 oder 2 darstellen, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säu en.
2. 3-Brom-2-hJ.lroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin und dessen Säureadditionssalze 3.
3-Brom-5-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin und dessen Säureadditionssalze.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trgerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
5. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylaminen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Hal ein Chlor- oder Bromatom, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe, R6 den Cyclohexyl-, Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonylmethyl-rest und 1 die Zahl 1 oder 2 darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, gemäß DBP (Patentanmeldung P 22 51 891.8) und gemäß DBP (Patentanmeldung P 23 16 325.9) dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel II, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und Hal' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, mit einem Amin der allg;-"leinen Formel III, in der R3 und R6 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder b) ein Aldehyd der allgemeinen Formel IV, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel TIl, in der R3 und R6 wie eingangs definiert sind, bzw. mit dem entsprechenden Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Säure erhitzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formei I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Va, in denen R1, R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, Z den Cyclohexyliden-, Hydroxycyclohexyliden- oder Morpholinocarbonylmethylidenrest und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten, reduziert wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und R7 mit Ausnahme von Wasserstoff die für R3 und R6 eingangs erwäs@ten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, R3' - Y oder R6 - Y (VII) in der R6 wie eingangs definiert ist, R3 die Methyl- oder Äthylgruppe und Y ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellen, umgesetzt wird oder e) ein Phenol der allgemeinen Formel VIII, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und sich einer der Reste Hal in 2-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel VIII befindet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R6 wie-eingangs definiert sind, in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd umgesetzt wird oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R1, R3 und R6 wie eingangs definiert sind, halogeniert wird oder g) ein oder zwei Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der R1,.R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, X einen Schtzrest für eine Aminogruppe oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Y einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste X oder Y einen Schutzrest für eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen muß,- abgespalten wird oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, in .leer R1 R6, Hal und 1 wie eingangs definiert sind, R3' die Formyl- oder Acetylgruppe oder die für R3 eingangs ererwähnten Bedeutungen besitzt- und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeutet, reduziert wird oder i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R1, R6 Hal und 1 wie eingangs definiert sind, hydrolysiert wird und eine gemäß den Verfahren a-i erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5a und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels oder eines Ionenaustauschers und bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5b und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 5 und 250 C durchseführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 5b, 6 und 8, dadurch gekennzt. tinet, daß das erhaltene Reaktionsgemisch anschließend mit einer verdünnten Säure erhitzt wird, falls R3 in einer verwendeben Verbindung der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom darstellt.
10.Verfahren gemäß Anspruch 5c und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls ein Wasserstoffatom darstellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, falls R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt, und bei Temperaturen zwischen -500 und 1000C durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 5d und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -200 und 1500C durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 5d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 5e und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 5f und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom bei Temperaturen zwischen -200 und 500C durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß, Anspruch 5g und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzreste hydrolytisch abgespalten werden; falls X und/ oder Y einen Acylrest bedeuten.
16. Verfahren gemäß Anspruch 5g und 6, dadurch gekennzeichnet,daß die Abspaltung der Schutzreste hydrogenolytisch erfolgt,falls X und/oder Y einen Benzylrest bedeuten.
17. Verfahren gemäß Anspruch 5g und 6, dadurch gekennzeic;,net,daß der Schutzrest Y mit Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, einem Säurehalogenid, Phosphoroxyhalogenid, Phosphorpentahalogenid, Aluminiumhalogenid, mit Schwefelsäure oder mit einer metallorganischen Verbindung abgespalten wird, falls Y eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 5g und 6, dadurch gekennzeichnet,daß der Schutzrest Y mit komplexen Metallhydriden abgespalten wird, falls Y einen Carbonsäurerest darstellt.
19. Verfahren gemäß Anspruch 5h und 6, dadurch gekennzeichnet,daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff,falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, falls R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt, und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird;
20. Verfahren gemäß Anspruch 5i und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
DE19732320967 1972-10-23 1973-04-26 Neue Benzylamine, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2320967C3 (de)

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