PL96274B1

PL96274B1 - Sposob wytwarzania nowych benzyloamin

Info

Publication number: PL96274B1
Application number: PL1973176692A
Authority: PL
Original assignee: Dr Karl Thomae Gmbh
Priority date: 1972-10-23
Filing date: 1973-10-22
Publication date: 1977-12-31
Also published as: MX3103E; DE2346743B2; PL91886B1; DE2346743C3; ATA89375A; SU517248A3; ATA89075A; SU519123A3; ES423971A1; DE2346743A1; PH13986A; ES423969A1; SU520033A3; ES423972A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Hal oznacza atom chloru lub bromu, 1 ozna¬ cza liczbe 1 lub 2, przy czym jeden z symboli Hal znajduje sie zawsze w pozycji orto w stosunku do grupy fenolowej, Rx oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza grupe morfolinowa, ewentualnie podstawiona 1—3 grupami hydroksylowymi rozga¬ leziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla, z wyjatkiem grupy 2-hydroksypropylowej lub gru¬ pe o wzorze 4, przy czym R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2 i oby¬ dwa symbole A i B oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja grupe o wzorze 5, przy czym R5 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla i m oznacza liczbe 1 lub 2, R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alki¬ lowa o l^A atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3 lub 4 ato¬ mach wegla lub równiez atom wodoru oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Z opisu patentowego RFN DOS nr 2 118 960 zna¬ ne sa zwiazki o budowie bardzo zblizonej do zwiaz¬ ków, otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Jednakze mimo bardzo ogólnego charakteru tego wzoru w cytowanej publikacji omówione sa i scha¬ rakteryzowane tylko nastepujace zwiazki: 2-hydroksy-3,5,6-trójchlorobenzyloamina, N-metylo-2-hydroksy-3,5,6-trójchlorobenzyloamina, N-etylo-2-hydroksy-3,5,6-trójchlorobenzyloamina, N-/2-hydroksy-3,5,6-trójchlorobenzylo/ morfolina i N,N-dwuetylo-2-hydroksy-3,5,6-trójchlorobenzylo- amina, przy czym zwiazki te stanowia addytywy do olejów smarnych, produkty posrednie w produkcji barwników i farmaceutyków oraz wykazuja dzia¬ lanie na uklad enzymatyczny.W odróznieniu od tego zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia grupe zwiazków o calkowicie odmiennych wlasciwosciach biologicz¬ nych.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami posiadaja wartosciowe wlas¬ ciwosci farmakologiczne, w szczególnosci oprócz zwiekszonego dzialania na wytwarzanie czynnika powierzchniowoczynnego lub czynnika przeciwnie- dodmowego pecherzyków plucnych, wykazuja dzia¬ lanie sekretolityczne i uspokajajace kaszel.Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje fenolu o wzorze ogólnym 2, w którym Rl5 Hal i 1 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jeden z pod¬ stawników Hal znajduje sie w polozeniu 2 zwiazku o wzorze ogólnym 2, z formaldehydem lub para- formaldehydem i amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Reakcja zachodzi skutecznie w obecnosci roz¬ puszczalnika, takiego jak woda, metanol lub dio¬ ksan, w temperaturze 0—100°C, zwlaszcza jednak 96 2743 w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika. Reakcje mozna równiez prowadzic przez pod¬ danie reakcji ewentualnie in situ powstajacego zwiazku o wzorze ogólnym 3a, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie i Alk oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, z zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 2.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa czesciowo znane z literatury lub mozna je znanymi z literatury metodami wy¬ twarzac.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzac z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne. Odpowiednimi kwasami, sa, np. kwas solny, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas maleinowy.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, oprócz zwiekszonego dzialania na wytwarzanie czynnika powierzchniowoczynnego lub czynnika przeciwniedodmowego pecherzyków pluc¬ nych posiadaja one dzialanie sekretolityczne i us¬ mierzajace kaszel.Tytulem przykladu poddano badaniom biologicz¬ nym nastepujace zwiazki: A = chlorowodorek N-etylo-N-cykloheksylo-3,5- -dwubromo-2-hydroksybenzyloaminy B = chlorowodorek 3-bromo-2-hydroksy-N-/trans- -4-hydroksycykloheksylo/-benzyloaminy.C = chlorowodorek 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N- -/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloaminy, D = chlorowodorek 3,5-dwubromo-N-/dwuhydroksy- -III-rzed.butylo/-2-hydroksybenzyloaminy, E = chlorowodorek 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N- -III-rzed.pentylobenzyloaminy. 1. Dzialanie usmierzajace kaszel.Badaniom poddano grupy szczurów bialych, skla¬ dajace sie z 10 sztuk. Kazdemu szczurowi podano doustnie 50 mg/kg badanej substancji. Przez wy¬ muszone wdychanie rozpylanego 7,5% wodnego roz¬ tworu kwasu cytrynowego, wywolano u szczurów kaszel. Nastepnie mierzono przecietne procentowe zmiany ilosci ataków kaszlu w 30 minut po poda¬ niu badanej substancji w stosunku do kontrolowa¬ nej grupy zwierzat, równiez skladajacej sie z 10 szczurów (Engelhon i Puschmann, Arzneimittelfor- schung 13, 474^80 /1963/).Przecietne procentowe zmiany ilosci lancia Utakow kaszlu po 30 minutach od zastosowania 50 mg/kg substancji doustnie A | -38 | 2. Dzialanie wykrztusne Badanie na dzialanie wykrztusne prowadzono po zastosowaniu doustnym po 8 mg/kg badanej sub¬ stancji 8—10 królikom uspionym lub 5 uspionym swinkom morskim. Obliczanie zwiekszonego wy¬ dziela ua prowadzono w ciagu 2 godzin przed i po 274 4 podaniu badanej substancji (Perry i Boyd. Pharma- kol. exp. Therap. 73, 65 /L941/). Dzialanie kraze¬ niowe badanej substancji oznaczono u kotów pod narkoza chloralozowo-uretanowa, po dozylnym sto- sowaniu substancji (3 zwierzeta pro dosis). Bada¬ nia prowadzono na królikach: Substancja A Wzrost wydzielania + 81% Dzialanie krazeniowe 4 mg/kg: bez zmiany 8 mg/kg: krótkotrwale male obnizenie cisnienia krwi Badanie na swinkach morskich: Substancja B C D E Zwiekszenie wydzielania. -1-66% + 70% + 88% + 80% 3. Ostra toksycznosc Orientacyjna ostra toksycznosc oznaczono na gru¬ pach myszy, z których kazda grupa skladala sie z 5 bialych myszy, po podaniu 500 mg/kg — 5000 mg/kg, doustnie kazdemu zwierzeciu. Czas obser- wacji: 72 godziny.Substancja A B C D E Ostra toksycznosc 1000 mg/kg doustnie (0—5 zwie¬ rzat padlo) 500 mg/kg doustnie (0—5 zwierzat padlo) 5000 mg/kg doustnie (0—5 zwie¬ rzat padlo) 5000 mg/kg doustnie (0—5 zwie¬ rzat padlo) 5000 mg/kg doustnie (0—5 zwie¬ rzat padlo) 45 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowadzic, ewen¬ tualnie w polaczeniu z innymi substancjami, w zwykle stosowane postacie uzytkowe, przy czym dawka jednostkowa wynosi 1—20 mg, zwlaszcza 50 jednak 2—10 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek N-etylo-N-cyklo- heksylo-3,5-dwubromo-2-hydroksybenzyloaminy 55 51 g N-etylocykloheksyloaminy i 12 g parafor- maldehydu rozpuszcza sie, ogrzewajac w 200 ml etanolu. Po oziebieniu dodaje sie 100 g 2,4-dwubro- mofenolu, pozostawia przez 1 godzine w tempe¬ raturze pokojowej, po czym ogrzewa do wrzenia 60 przez 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Pozostalosc^ otrzymana przez zatezenie roztworu do sucha, roz¬ puszcza sie w eterze i wytrzasa z 2 n amoniakiem, a nastepnie z woda. Faze eterowa zadaje sie pod¬ czas energicznego mieszania 2 n kwasem solnym, 65 az do reakcji mocno kwasnej. Po krótkim czasie5 96 274 6 krystalizuje chlorowodorek, który odciaga sie, prze¬ mywa woda, a nastepnie acetonem. Po przekrysta- lizowaniu z ukladu metanol/eter, temperatura top¬ nienia wynosi 193—194°C (rozklad).Przyklad II. N-etylo-3-chloro-N-cykloheksy- lo-2-hydroksybenzyloamina 13 g N-etylocykloheksyloaminy i 3 g paraformal- dehydu rozpuszcza sie, ogrzewajac w 100 ml eta¬ nolu, oziebia, zadaje 13 g 2-chlorofenolu, pozosta¬ wia przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i na koniec ogrzewa jeszcze przez 3 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór zateza sie i pozostalosc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego chromatograficznie, stosujac jako eluent octan etylu. Surowa zasade rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, zakwasza roztworem kwasu solnego w absolutnym etanolu i doprowadza do krystalizacji chlorowodorek N-etylo-3-chloro-N- -cykloheksylo-2-hydroksy-benzyloaminy, przez do¬ danie etylu. Temperatura topnienia: 177—178°C (roz¬ klad).Przyklad III. N-etylo-3-bromo-N-cykloheksy- lo-4-hydroksybenzyloamina Wytwarza sie z 2-bromofenolu, paraformaldehydu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 185—190°C (rozklad).Przyklad IV. N-etylo-4-chloro-N-cykloheksy- lo-2-hydroksybenzyloamina Wytwarza sie z 3-chlorofenolu, paraformaldehy¬ du i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 144—146°C.Przyklad V. N-etylo-3-bromo-N-cykloheksylo- -2-hydroksybenzyloamina Wytwarza sie z 2-bromofenolu, paraformaldehydu i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 171—173°C.Przyklad VI. N-etylo-4-bromo-N-cykloheksy- lo-2-hydroksybenzyloamina Wytwarza sie z 3-bromofenolu, paraformaldehy¬ du i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 175—177°C.Przyklad VII. N-etylo-2-chloro-N-cykloheksy- lo-4-hydroksybenzyloamina Wytwarza sie z 3-chlorofenolu, paraformaldehy¬ du i N-etylocykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodor¬ ku: 165—166,5°C.Przyklad VIII. 4-chloro-2-hydroksy-N-mety- lo-N-morfolinokarbonylometylobenzyloamina Wytwarza sie z 3-chlorofenolu, paraformaldehy¬ du i morfolidu sarkozyny, analogicznie jak w przy¬ kladzie II. Temperatura topnienia chlorowodorku: 210—213°C (rozklad).Przyklad IX. 2-chloro-4-hydroksy-N-metylo- -N-morfolinokarbonylometylobenzyloamina Wytwarza sie z 3-chlorofenolu, paraformaldehy¬ du i morfolidu sarkozyny, analogicznie jak w przy¬ kladzie II. Temperatura topnienia chlorowodorku: 216—217ÓC (rozklad).Przyklad X. 3,5-dwubromo-N-/dwuhydroksy- -III-rzed.butylo/-2-hydroksybenzyloamina 4,2 g dwuhy^roksy-III-rzed.butyloaminy i 1,2 g paraformaldehydu rozpuszcza sie ogrzewajac w 20 ml absolutnego etanolu, zadaje sie 10 g 2,4-bromo- fenolu w temperaturze pokojowej i j:o godzinnym pozostawieniu ogrzewa sie do wrzenia przez 7 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór reakcyjny za¬ kwasza sie nastepnie etanolowym roztworem kwa¬ su solnego i przez dodanie eteru doprowadza sie do krystalizacji chlorowodorek 3,5-dwubromo-N- -/dwuhydroksy-III-rzed.butylo/-2-hydroksybenzylo- aminy. Temperatura topnienia: 187—189°C (z ukla¬ du absolutny etanol/eter).Przyklad XI. 3-bromo-2-hydroksy-N-/trans-4- -hydroksycykloheksylo/-benzyloamina Wytwarza sie z 2-bromofenolu, trans-4-hydroksy- cykloheksyloaminy i paraformaldehydu, analogicz¬ nie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia chlorowodorku: 194—196°C (rozklad).Przyklad XII. 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N- -/trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloamina Wytwarza sie z 2,4-dwubromofenolu, trans-4-hy- droksycykloheksyloaminy i paraformaldehydu, ana¬ logicznie jak w przykladzie II. Temperatura top¬ nienia chlorowodorku: 212—218°C (rozklad).Przyklad XIII. 3,5-dwubromo-2-hydroksy-N- -III-rzed.pentylobenzyloamina Wytwarza sie z 2,4-dwubromo-fenolu, Ill-rzed.- pentyloaminy i paraformaldehydu, analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia: 202—206°C (rozklad). PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 35 l. Sposcb wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, 1 oznacza liczbe 1, przy czym 1. Hal znajduje sie zawsze w pozycji orto w stosunku do grupy fenylowej, I*! oznacza atom wodoru lub 40 bromu, R2 oznacza grupe o wzorze 4, przy czym R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, n oznacza licz¬ be 0, 1 lub 2 i obydwa symbole A i B oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja grupe o wzo- 45 rze 5, przy czym R5 oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla i m oznacza liczbe 1 lub 2, a R4 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa ó 1—4 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, grupe cy- 50 kloalkilowa o 3 lub 4 atomach wegla lub równiez atom wodoru, w przypadku, gdy R3 nie oznacza atomu wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych i nieorganicznymi lub* orga¬ nicznymi kwasami, znamienny tym, ze fenol o wzo- 35 rze ogólnym 2, w którym Rlf Hal i 1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci formaldehydu lub paraformaldehydu i otrzymany zwiazek o wzorze «o ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze «5 reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—100°C.96 274 8
4. Sposób wytwarzania nowych 'benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, 1 oznacza liczbe 2, przy czym jeden z symboli Hal znajduje sie zawsze w pozy¬ cji orto w stosunku do grupy fenolowej, Rj oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza grupe cyklo- heksylowa, hydroksycykloheksylowa lub morfolino- karbonylometylowa, R4 oznacza grupe metylowa, etylowa lub równiez atom wodoru, w przypadku gdy R2 nie oznacza grupy cyklóheksylowej oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze fenol o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R1? Hal i 1 maja wyzej podane znaczenie i je¬ den z symboli Hal znajduje sie w polozeniu 2 zwiazku o wzorze ogólnym 2, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci formal¬ dehydu lub paraformaldehydu i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie Nw fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nie¬ organicznym lub organicznym kwasem.
5. Sposo~b wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—100°C.
7. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, 1 oznacza liczbe 1 lub 2 przy czym jeden z symboli Hal znajduje sie zawsze w pozycji orto w stosunku do grupy fenolowej, RT oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza z wy¬ jatkiem grupy 27hydroksypropylowej ewentualnie podstawiona 1—3 grupami hydroksylowymi rozgale¬ ziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla i R4 10 15 20 25 35 oznacza atom wodoru oraz ich fizjologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze fe¬ nol o wzorze ogólnym 2, w którym Rl9 Hal i 1 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jeden z sym¬ boli Hal znajduje sie w polozeniu 2 zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, wprowadza sie w reakcje z formal¬ dehydem lub paraformaldehydem i amina o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R4 oznacza atom wodoru i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C.
10. Sposób wytwarzania benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym ze Hal oznacza atom chloru lub bromu, 1 oznacza liczbe 1 lub 2, przy czym je¬ den z symboli Hal znajduje sie zawsze w pozycji orto w stosunku do grupy fenolowej, Rx oznacza atom wodoru lub bromu, R2 oznacza z wyjatkiem grupy 2-hydroksypropylowej ewentualnie podsta¬ wiona 1—3 grupami hydroksylowymi rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla i R4 oznacza atom wodoru oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze fenol o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i Hal i 1 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jeden z symboli Hal znajduje sie w pozycji 2 zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2, wprowadza sie w reakcje z utworzonym in situ zwiazkiem o wzorze 3a, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie. H-N (Hal), /R2 (^\^CH2-N\ 2 'HaO, OH Wzór 1 Wzór Wzór Alk -0-CH2-NK /R2 B K3 Wzór U Wzór 3 a I (Rc-C-Rc) ^5 , Wzór 5 5'm W.Z.Graf. Z-d Nr 2, zam. 1009/78/G, A4, 105 Cena 45 zl PL