DE2251891C3 - Benzylamine, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Benzylamine, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2251891C3 DE19722251891 DE2251891A DE2251891C3 DE 2251891 C3 DE2251891 C3 DE 2251891C3 DE 19722251891 DE19722251891 DE 19722251891 DE 2251891 A DE2251891 A DE 2251891A DE 2251891 C3 DE2251891 C3 DE 2251891C3
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Johannes Dipl.-Chem. Dr.; Püschmann Sigfried Dr.; Krüger Gerd Dipl.-Chem. Dr.; 7950 Biberach; Noil Klaus Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Keck
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzvlamine der allgemeinen Formel I
30
CH2-N (I)
/V \/Vu »
CH2-HaI'
OH
in der R1 und Hai wie eingangs definiert sind und Hai' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
(CH2),
(HD
in der R2, R3 und η wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol. Aceton, Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, zweckmäßigerweise jedoch bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines halogenwasserstoflbindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin. Falls ein Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasser-•ätoffbindendes Mittel verwendet werden, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
b) Umsetzung eines Aldehyds der allgemeinen Formel IV
40
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromaiom, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder die tert. Butylgruppc, R3 einen Alkylresi mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder Cyclopropylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R2 die Hydroxy!- oder tert. Butylgruppe darstellt, und π die Zahl 0, ! oder 2 bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung. Sie lassen sich in an sich bekannter Weise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung eines Benzylhalogenids der allgemeinen Formel II
CHO
OH
(IV)
in der R1 und Hai wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
(111)
in der R2, R3 und η wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure oder dem Formamid des Amins der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls Erhitzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit einer Säure.
Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 250° C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter gleichzeitigem Abdestillieren des gebildeten Wassers durchführt; besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung das verwendete Amin der allgemeinen Formel III und/oder Ameisensäure gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Bedeutet R, in einer
Verbindung der allgemeinen Formel III ein Wasserstoffatom, so wird das erhaltene Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit einer verdünnten Säure, wie 2n-Salzsäure, unter Rückfluß erhitzt.
c) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III
CH = N
OH
(CH2).
(V)
(CH2L
(HD
•
in der R1, Hai und η wie eirgangs definiert sind und R2' eine Hydroxy- oder die tat. Butylgruppe darstellt.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt als Katalysator, mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit aktiviertem metallischem Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure, oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Äthanol/Wasrer, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dioxan/Wasser oder Äther, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C.
d) Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R,
35
(Vl)
Hal
OH
40
in der R1, R2, Hai und η wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
R3-Y
(VII)
45
in der R1 wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan oder Dimethylformamid, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 150C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Methylierung kann auch mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen.
e) Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel VIII ho
in der R2. R3 und π wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser. Methanol. Äthanol oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die bei den Verfahren a bis e als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Π—VIII sind zum größten Teil aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannien Verfahren hergestellt werden.
So können beispielsweise die Bcnzylhalogenide der allgemeinen Formel II aus den entsprechenden ToIuolen durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzaldehyde, und die Aldimine der allgemeinen Formel V erhält man aus den entsprechenden primären Aminen und den entsprechenden Aldehyden. Durch Reduktion einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V. 7. B. mit Natriumborhydrid, erhält man eine Verbindung der Formel VI.
Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure. Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharrnakologische Eigenschaften auf, neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors insbesondere eine sekretolytische und hustenstillendc Wirkung.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
(VIII)
Hai
in der R1 und Hai wie eingangs definiert sind, mit A = N-Äthyl-N-cyclohexyl-S.S-dibrom-Z-hydroxy-
benzylamin-hydrochlorid,
B = N-Äthyl-N-cyclohexyl-S^-dibrom^-hydroxy-
benzylamin-hydrochlorid,
C - 3.5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-
cyclohexyO-benzylamin-hydrochlorid, D-N- Cyclohexyl - 3,5 - dibrom - 2 - hydroxy-
N-methyl-bcnzylamin-hydrochlorid. 1- = N-Äthyl-S-brom-N-cyclohexyl 2-hydroxy-
benzylamin-hydrochlorid,
F = N -Äthyl -3,5-dichlor-2-hydroxy-N -(lrans-4 - hydroxy - cyclohexyl) - bcnzylamin - hydro-
chlorid.
G = N - Äthyl - 5 - brom - 3 - chlor -N- cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid.
H = N - (4 - tert. - Butyl - cyclohexyl) - 3,5 - dibrom-
4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid,
I=N- Cyclohexyl - N - cyclopropyl - 3,5 - dibrom-
2-hydroxy-benzylamin-hydrochloricl,
J = N-Cycloheptyl-S^-dibrom^-hydroxy-N-pro-
pyl-benzylamin-hydrochlorid,
K = N-Cyclopcntyl-S^-dibrom^-hydroxy-N-iso-
propyl-benzylamin-hydrochlorid,
L = 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-
cyclohexyl (-benzylamin-hydrochlorid ι ο
m Vergleich zu Codeinphosphat hinsichtlich ihrer "iustenstillenden Wirkung untersucht:
1. Hustenstillende Wirkung
An Gruppen von je 10 wachen weißen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p.o. der zu untersuchenden Substanzen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines 7.5%igen wäßrigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gegenüber einer Kontrollgruppe von 10 Tieren gemessen (siehe Engelhorn und Püschmann in Arzneimittelforschung 13. 474-480 [1963]):
Durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstöße 30 Minuten nach Applikation von 50 mg "kg p.o.
Siihslatv
Codeinphosphat
38% -49%
34% -49%
35% -45%
31% -53%
20% -53%
19% -53%
47% -53%
25% - 53%
29% -53%
24% -53%
27% -53%
44% -54%
45
2. Expektorierende Wirkung
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg p.o. der zu untersuchenden Substanzen an 4 bis 6 narkotisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung von 2-Stundenwerten erfolgte nach und vor Substanzgabe (siehe Perry and Boyd in Pharmakol. exp. Therap. 73, 65 [1941]).
Die Kreislaufwirkung der Substanzen an Katzen wurde in Chloralose-Urethan-Narkose nach intravenöser Applikation der Substanzen (3 Tiere pro Dosis! ermittelt
Subslan/ Sekrelicmssieigerung
Krcislaufwirkung
66%
Codein- —
phosphat
81%*) bis 4 mg/kg: keine Wirkung 87%*) ab 8 mg kg: kurzfristige geringe Blutdrucksenkung 63% bis 16 mg kg: keine Wirkung
ab 8 mg kg: kurzfristige geringe Blutdrucksenkung ab 8 mg/kg: kurzfristige geringe Blutdrucksenkung
40% bis 8 mg/kg: keine Wirkung 43% bei 8 mg/kg: keine Blutdruckveränderung
52% bei 2 mg kg: kurzfristige Blutdrucksenkung
bis 8 mg kg: keine Wirkung 63% bei 8 mg kg: kurzfristige geringe Blutdruckschwankungen
— ab 8 mg/kg: kurzfristige geringe
Blutdrucksenkung bis 16 mg kg: keine Wirkung ab 1 mg kg: deutliche Blutdrucksenkungen
*l Diese Werte wurden an Kaninchen ermittelt
3. Akute Toxizität
Die orientierende akute Toxizität wurde an Gruppen von je 3 bzw. 5 weißen Mäusen nach peroraler Gabe von verschiedenen Dosen bestimmt (Beobachtungszeit: 72 Stunden):
Substanz Akute To\izität
Λ > 1000 mg kg p.o.
B > 1000 mg/kg p.o.
C > 1000 mg/kg p.o.
D > 1000 mg/kg p.o.
E > 5000 mg/kg p. o.
F > 5000 mg/kg p.o.
G >5000 mg/kg p.o.
H >5000 mg/kg p.o.
1 >5000 mg/kg p.o.
J >4000 mg/kg p.o.
K >5000mg/kgp.o.
(0 von 5 Tieren
gestorben)
(0 von 5 Tieren
gestorben)
(0 von 5 Tieren
gestorben)
(0 von 5 Tieren
gestorben)
(1 von 3 Tieren
gestorben)
(0 von 3 Tieren
gestorben)
(0 von 3 Tieren
gestorben)
(0 von 3 Tieren
gestorben)
(0 von 3 Tieren
gestorben)
(0 von 5 Tieren
gestorben)
(0 von 3 Tieren
gestorben)
251 891
Fortsetzung
Substanz Akute Toxizität
L >5000 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren
gestorben)
Codein- 535 mg/kg p.o.
phosphat
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hierbei 1—20 mg, vorzugsweise jedoch 2—10 mg.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
N-Äthyl-N-cycIohexyl^S-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
17 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und 12,7 g N-Äthyl-cyclohexylamin werden in 150 ml Äthanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird zur Trockene eingedampft. Den Rückstand schüttelt man mit 150 ml Chloroform und 200 ml Wasser. Die Chloroformphase wird abgetrennt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Dabei kristallisiert das N-Äthyl-N-cyclohexyl - 3.5 - dibrom - 2 - hydroxy - benzylamin - hydrochlorid aus.
Schmelzpunkt: 193—194°C (Zers.).
Beispiel 2
N-Cyclohexyl-S.S-dibrom^-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid
21 g 3,5-Dibrom-salicylaldehyd, 56,5 g N-Merhylcyclohexylamin und 23 g Ameisensäure werden 6 Stunden auf 70—80c C erhitzt. Nach dem Abkühlen schüttelt man das Reaktionsprodukt mit Chloroform und verdünntem Ammoniak. Die Chloroformphase wird abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand Chromatographien man über 800 g Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Chloroform (1 :1). Nach 0,5 1 Vorlauf werden die nächsten 0,5 1 aufgefangen und zur Trockene eingeengt. Den Rückstand löst man in 50 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Dabei kristallisiert das N - Cyclohexyl - 3,5 - dibrom - 2 - hydroxy - N - methylbenzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 189— 1910C (Zers.) aus.
Beispiel 3
3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxycyclohexylj-benzylamin-hydrochlorid
19g N - (3,5 - Dibrom - 4 - hydroxy - benzyliden) - cis-3-amino-cyclohexanol (Schmelzpunkt: 231—2330C [Zers.]) werden in 0,5 1 Äthanol aufgeschlämmt und mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch rührt man 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf $etzt man 200 ml 2n-Natronlauge zu und destilliert das Äthanol im Vakuum ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit Ammoniumohlorid versetzt, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieser win abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in 100 m 2n-Salzsäure unter Erhitzen gelöst. Nach kurzer Zei kristallisiert das 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hy droxy - cyclohexyl) - benzylamin - hydrochlorid aus das abgesaugt und mit Aceton gewaschen wird. De Schmelzpunkt beträgt 216—218° C (Zers.).
Beispiel 4
N-Cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid
3,6 g N- Cyclohexyl - 3,5 - dibrom - 2 - hydroxy - ben zylamin, 3,6 g Natriumhydrogencarbonat und 3,6 ι
Methyljodid werden in 25 ml Tetrahydrofuran unc 50 ml Methanol 16 Stunden am Rückfluß gekocht Danach wird filtriert und das Filtrat zur Trockeni eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform unc verdünntem Ammoniak geschüttelt und die Chloro
formphase zur Trockene eingeengt. Den verbleiben den Rückstand kocht man mit Essigsäureäthylestei und filtriert nach dem Abkühlen von etwas Ungelöstem ab. Das Filtrat wird mit äthanolischer Salz saure angesäuert, wobei das Hydrochlorid vorr
Schmelzpunkt 189— 191°C (Zers.) auskristallisiert.
Beispiel 5
N-Cyclohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid
7,2 g N- Cyclohexyl - 3,5 - dibrom - 4 - hydroxy - benzylamin werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und 2 ml 40%iger Formaldehyd zugegeben. Die Lösung
erhitzt man 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad" verdünnt anschließend mit Wasser und macht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch. Die ausgefallene Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und das Hydrochlorid aus Äthanol unter Zusatz von etwas
Äther kristallisiert.
Der Schmelzpunkt beträgt 168—1700C (Zers.).
Beispiel 6
N-Äthyl-N-cyclohexyl^S-dibrom^-hydroxybenzylamin-hydrochlorid
J uS J N'Äthyl"cycIohexylamin und 12S Paraformaidenyd werden unter Erwärmen in 200 ml Äthanol gelost. Nach dem Abkühlen setzt man 100 g 2,4-Di-
brom-phenol zu, läßt das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen und kocht 7 Stunden unter Ruckfluß. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt, uen Ruckstand löst man in Äther und schüttelt mit ^n-Ammomak und anschließend mit Wasser aus.
Uie Atherphase wird unter starkem Rühren mit ^n-S,alzsaure versetzt, bis die Mischung stark sauer reagiert. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Hydrocfllond aus. Dieses wird abgesaugt, mit Wasser und anschheßend mit Aceton gewaschen. Nach der Um-
kristallisation aus Methanol/Äther beträgt der Schmelzpunkt 193—194° C (Zers.).
Beispiel 7 N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-
4-hydroxy-benzylamin
deS Hydrochlorids: 229—231°C
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro- Beispiel 15
mid und ^tert.-Butyl-cyclohexylamin analog Bei- N-Cyclohexyl-N-cyclopropyl^S-dibrom-
SPIC ■ 2-hydroxy-bcnzyiamin
Beispiel 8 5 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 204—208 C
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy- (Zcrs.).
cyclohexyl)-benzylamin Hergestellt aus S.S-Dibrom^-hydroxy-benzylbro-
mid und N-Cyclopropyl-cyclohexylamin analog Bci-
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212—218 C spiel 1.
(Zers.). ίο
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbro- Beispiel 16
mid und trans-4-Amino-cyclohexancl analog Bei- N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-
SP 2-hydroxy-N-methyl-bcnzylamin
Beispiel 9 i5 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 209—211 C
3.5-Dibrom-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy- (Zers.).
cyclohexyl)-benzylamin Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbro-
mid und N-Methyl^-tert.-butyl-cyclohexylamin ana-Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 128—136 C log Beispiel 1.
(Zers.). 2o
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbiO- Beispiel 17
mid und cis-3-Aminocyclohexanol analog Beispie! 1. N-Äthyl-N-(trans-4-tcrt.-butyl-cyclohcxyl)-
3.5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin
Belspicl 10 25 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175—176 C
3.5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy- (Zcrs.).
cyclohexyl)-benzylamin Hergestellt aus 3.5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbro-
mid und N-Äthyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin ana-
Schmelzpunkt: 203—204,5° C (Zers.). log Beispiel 1. Die Auftrennung des Isomeren-
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbiO- 30 gemisches erfolgt säulenchromatographisch.
mid und trans-S-Amino-cyclohexanol analog Bei-
sP'c11· Beispiel 18
BeisPiel Π N-Athyl-N-(cis-4-tert.-butyl-cyclohcxyl)-
3.5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy- 35 3.5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin
cyclohexyl )-N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 168—169' C
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 120cC (Zers.). iZers.).
Hergestellt aus S.S-Dibrom-salicylaldehyd. trans- Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbro-4-Methyl-amino-cyclohexanol und Ameisensäure 40 mid und N-Äthyl-4-tert.-butyl-cyclohexylamin anaanalog Beispiel 2. log Beispiel 19.
Beispiel 19
Beispiel 12 N-Cyclopcntyl-lS-dibrom^-hydroxy-
3.5-Dibrom-2-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy- 45 N-methyl-benzylamin
cyclohexylVN-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt: 61—63 C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 80—83C (Zers.l. Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbro-
Hergestellt aus S^-Dibrom-I-hydroxy-benzylbro- mid und N-Methyl-cyclopentylamin analog Beispiel 1. mid und cis-3-Methylamino-cyclohexanol analog Bei- 50
spidL Beispiel 20
Beispiel 13
ν, »,,,,.., , , v, N-Äthyl-NcyclopentylSTSdi
N-Äthyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-(trans- 2-hydroxy-benzylamin
4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids als Äthanolat: Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 124—128"C
135—137° C (Zers.)- (Zers.).
Hergestellt aus S^-Dibrom-^-hydroxy-benzylbro- Hergestellt aus STS-Dibrom^-hydroxy-benzylbro-
mid und trans-^-Äthylamino-cyclohexanol analog Bei- mid und N-Äthyl-cyclopentylamin analog Beispiel 1. spiel 1. 60
Beispiel 14 Beispiel 21
hylSTS-dibrom^-hydroxy- N-Cycloheptyl-^S-dibrom^-hydroxy-
benzylamin N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176—178°C 65 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 196— 198°C
(Zers^). (Zers.).
Hergestellt aus S.S-Dibrom^-hydroxy-benzylbro- Hergestellt aus S^-Dibrom^-hydroxy-benzylbro-
mid und N-Allyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. mid und N-Methyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1.
13 V 14
Beispiel 22 Beispiel 29
N-Äthyl-N-cycIoheptyl^S-dibrom- N-Athyl-3.5-dibrom-4-hydrox.v-
2-hydroxy-benzylamin N-icis-.Vhydroxy-cyclohexylJ-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 180 -183 C 5 Schmelzpunkt: 134 136"C(Zers.).
(Zers.)· Hergestellt aus 3.5-Dibrom-4-hydroxy-benz\lbro-
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbro- mid und cis-3-Äthylamino-cyclohexanol analog Bei-
mid und N-Äthyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1. spiel I.
B e i s ρ i e I 30
B e i s ρ i c 1 23 IO KI .,, , XI , , . - c ...
1 N-Allyl-N-cvclohexyl-3,5-dibrom-
3.5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-4-hydro\\- 4-hydroxy-benzylamin
cyclohexyD-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: IS4 ISd C
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 220 225 C 15 (Zers.).
(Zers.). Hergestellt aus 3.5-Dibrom-4-hydrox\-benzvlbio
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro- mid und N-Allvl-cyclohcxylamin analog Beispiel I.
mid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1.
Beispiel 24 2O Beispiel 31
3.5-Dibrom-4-hydrox\-N-(trans-3-hydrox\- N-Cyclohexy|-N-c>clopropyI-3.5-dibrom-
cyclohexyD-benzylamin ' 4-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 215.5 C 25 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 197 I1.'S C
(Zers.). " (Zers.).
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro- Hergesicll! aus 3.5-Dibrom-4-hvdro\\-ben/\lbio mid und trans-3-Amino-cyclohexanol analog Bei- mid und N-C\clopropyl-cyclohcxylamin analog Beispiel 1. spiel 1.
B e i s ρ i e 1 25 w B c i s ρ i c 1 32
N-Cyclohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxy- N-(4-tert.-Buty]-cyclohexyl)-3.5-dibrvim-
N-methyl-benzylamin 4-hvdro\y-N-methyl-bcnzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 168 170 C 35 Schmelzpunkt des HydrochJorids: 15S 15ς) C
(Zers.). (Zers.).
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro- Hergestellt aus 3.5-Dibrom-4-hydrox\-be;..'\ Ibro-
niid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. mid und N-Methyl-4-tert.-butyl-cvcIohexylamin analog Beispiel 1.
B e i s ρ i e 1 26 4° B c i s ρ i c i 33
3.5-Dibrom-4-hydroxy-N-(irans-4-hydroxy- N-Äthyl-N-(4-teri.-butyl-cvclohexy!l-
cyclohexylj-N-methyi-benzylamin 3.5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 160-!62C45 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 170-170.5 C
(Zers.). (Zers.).
Hergestellt aus S^-Dibrom^-hydroxy-benzylbro- Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro·
mid und trans-4-Methylamino-cyclohexanol analog mid und N-Athyl-^teri.-buiyl-cyclohexylamin analoi.
Beispiel 1. Beispiel 1. Beispiel 27 5° Beispiel 34
3.5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy- N-Cyclopentyl-S^-dibrom-^hydroxy-
cyclohexyl)-N-methyl-benzylamin N-methyl-ben^lamin
Schmelzpunkt: 133—1360C. 55 Schmelzpunkt des Hydrochloride: 185—188 C
Hergestellt aus 3,5-DibΓom-4-hydΓoxy-benzylbΓo- (Zers.).
mid und cis^-Methylamino-cyclohexanol analog Bei- Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro
spiel 1. mid und N-Methyl-cyclopentylamin analog Beispiel 1
Beispiel 28 N-ÄthyW^-dibrom^hydroxy- Beispiel 35 N-{trans-4-hydroxy-cyclohexyI)-benzylamin N-Äthyl-N-cyclopentyl-S^-dibrom-
4-hydroxy-benzylaTnin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176—178 C
(Zers.). 65 Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164—165°C
Hergestellt aus 3^-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro- (Zers.).
mid und trans-4-Äthylamino-cyclohexanol analog Bei- Hergestellt aus 3,5-Dibroin-4-hydroxy-benzylbro
spiel 1- mid und N-Äthvl-cvclorjentvlamin anal ο c Beisüiel I
16 \J
BeiipieI36 Beispiel 43
N-Cycloheptyl-S^-dibrom-il-hydroxy- N-Äthyl-S-bromO-chlor-N-cyclohexyl-
N-methyl-benzylamin 2-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175—179°C 5 Schmelzpunkt des Hydrochloride: 188— 191GC (Zers.)- (Zers.).
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbro- Hergestellt aus S-Brom-S-chlor-I-hydroxy-benzyl-
mid und N-Methyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1. bromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 37 I0 Beispiel44
N-Äthyl-N-cycloheptyl-^-dibrom- S-Brom-N-cycIohexyW-hydroxy-
4-hydroxy-benzylamin N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 194—197°C.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176—177 C l5 Hergestellt aus 5-Brom-salicylaldehyd, N-Methyl-
(Zers). cyclohexylamin und Ameisensäure analog Beispiel 2.
Hergestellt aus S.S-Dibrom^-hydroxy-benzylbro-
mid und N-Äthyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1. R e i r> i 1 45
BeiSDiei w 20 N-Äthyl-S-brom-N-cyclohexyl-
Lj L· ι 3 U 1 C 1 .'O Alt i_ 1"
r ..-hydroxy-benzylamin
N-Cyclohexyl^S-dichlor^-hydroxy-
N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175—178 C.
Hergestellt aus 5-Brom-salicylaldehyd. N-Äthyl-
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 174—178' C. 25 cyclohexylamin und Ameisensäure analog Beispiel 2. Hergestellt aus S.S-Dichlor^-hydroxy-bcnzylbro-
mid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. B e i s ρ i e 1 46
N-Äthyl-5-brom-2-hydroxy-Beispiel 39 N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin
3°
N-Äthyl-N-cyclohexyl^^-dichlor- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 190- 193 C
2-hydroxy-benzylamin (Zers.).
Hergestellt aus 5 - Brom - salicylaldehyd. transSchmelzpunkt des Hydrochlorids: 185-188 C 4-Äthylamino-cyclohexanol und Ameisensäure analoj: (Zers.). 35 Beispiel 2.
Hereestellt aus 3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbro- Beispiel 47
mid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 5-Ch!or-N-cyclohexyl-2-hydroxy-
N-methyl-benzylamin
B e i s ρ i e 1 40 4o Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 194—198 C.
μ x.u ncjL, ι u j Hergestellt aus 5-Crilor-salicylaldehYd. N-Meth\l-
κ. „ N-^y'-3'5-dlch °r-2-hyioxy-, . cyclohexylamin und Ameisensäure analog Beispiel':.
N-(trans-4-nydroxy-cyclohexyl)-benzylamin } J '
Beispiel 48
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 147—152 C 45 N-
Hergestellt aus ^S-Dichlor^-hydroxy-benzylbro- N
mid und trans^-Äthylamino-cyclohexano! analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 169—171 C.
Hergestellt aus S-Chlor-salicylaldehyd. N-Äthyl-B e i s ρ i e 1 41 50 cyclohexylamin und Ameisensäure analog Beispiel 2.
N-Äthyl-N-cyclohexyl-S.S-dichlor- . . .
4-h>droxy-benzylamin Beispiel 4V
c-u 1 1. j HJ ui -j ir.« ,„„„ S-Brom-N-cyclohexyM-hydroxy-
Schmelzpunkt des Hydrochlonds: 190- -191 C N-methvl-benzylamin
(Zers.). 55 ■ J
Hergestellt aus S^-DichloM-hydroxy-benzylbro- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 165- 169 C
mid und N-Älhyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. (Zers.).
Hergestellt aus 3-Brom-A-hydroxy-bcnzylbromid η ■ ■ ι 47 lind N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
60
N-Äthyl-S-brom-S-chlor-N-cyclohexyl- Beispiel 50
2-hydroxy-benzylamin N-(4-tert.-Butyl^yclohexyl)-3,5-dibroni-
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 194-197 C 2-hydroxy-benzylamin
(Zers.). 65 Schmelzpunkt: 188 191 C.
Hergestellt aus S-Brom-S-chlor^-hydroxy-benzyl- Hergestellt aus S.S-Dibrom^-hydroxy-benzvlbro-
bromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Bei- mid und 4-tert.-Butyl-cyclohexylamin analog Bei-
i0
Beispiel 51
N-Ätbyl-N-cyclohexyW^-dibrom-4-hydroxy-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 180—18TC (Zers.).
Hergestellt aus ^S-Dibrom-^hydroxy-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 52
N-CyclopentyU.S-dibrom^-hydroxy-
N-isopropyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 154—157°C (Zers.).
Hergestellt aus 3,5-DibΓom-2-hydΓoxy-benzylbromid und N-Isopropyl-cyclopentylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 53
N-CycIoheptyl-3,5-dibrom-
4-hydroxy-N-propyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 135—136"C. Hergestellt aus S^-Dibrom^-hydroxy-benzylbromid und N-Propyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1.
25 Beispiel 54
Sirup mit N-Äthyl-N-cyclohexyl^S-dibrom-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
100 ml enthalten
Wirksubstanz 0,04 g
Weinsäure 0,5 g
Benzoesäure 0,2 g
Ammoniumchlorid 0,4 g
Glycerin 10,0 g
Sorbit 50,0 g
Lebensmittelrot 0,01 g
Himbeeraroma 0,25 g
Äthanol 10,0 ml
Dest. Wasser, ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren
Etwa 45 g destilliertes Wasser werden auf 80cC erwärmt und darin nacheinander Weinsäure, Benzoesäure, die Wirksubstanz, der Farbstoff und Sorbit gelöst. Anschließend fügt man Glycerin und eine 20%ige Lösung des Ammoniumchlorids zu. In die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung rührt man Äthanol sowie das Himbeeraroma ein. Der Sirup wird auf das gegebene Volumen aufgefüllt und auf geeignete Weise filtriert.
10 ml Sirup enthalten 4 mg N-Äthyl-N-cyclo hexyl - 3,5 - dibrom - 4 - hydroxy - benzylamin hydrochlorid.
!O
Anisol °'°1 g
Fenchelöl 0,001 g
Äthanol 10O g
Dest. Wasser, ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren
In dem auf 8O0C erwärmten Wasser werden nacheinander die p-Oxybenzoesäureester, das Polyvinylpyrrolidon und die Wirksubstanz gelost. Die Lösung wird abgekühlt und anschließend die Mischung der Aromen mit Äthanol eingerührt. Man füllt mit Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert durch ein geeignetes Filter.
1 ml Tropfenlösung enthält 4 mg N-Äthyl-N-cyclohexyl - 3,5 - dibrom - 4 - hydroxy - benzylaminhydrochlorid.
Beispiel 56
Tabletten mit N-Äthyl-N-cyclohexy]-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung
Tablette enthält
Wirksubstanz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat..
Herstellungsverfahren
4,0 mg
60,0 mg
41,0 mg
4,0 mg
1.0 mg
110,0 mg
Beispiel 55
Tropfen mit N-Äthyl-N-cyclohexyl-S.S-dibrom-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung KX) ml Tropfenlösung enthalten
Wirksubstanz 0,4 g
p-Oxybenzoesäuremethylester .... 0,07 g
p-Oxybenzoesäurepropylester .... 0,03 g
Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker sowie mit Kartoffelstärke gemischt und mit einer 20%igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch ein Sieb 1 mm granuliert. Das Feuchtgranulat wird bei 40c C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben und mit Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht 110 mg
Stempel 7 mm
Beispiel 57
Dragees mit N-Äthyl-N-cyclohexyl^S-dibrom-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Die nach Beispiel 54 hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 200 mg.
Beispiel 58
Suppositorien mit N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid
Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält
Wirksubstanz 4,0 mg
Zäpfchenmasse 1696,0 mg
Zäpfchengewicht 1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Substanz wird in die geschmolzene und auf 4O0C abgekühlte Zäpfchenmasse
.
(I
eingerührt und homogenisiert Die Masse wird bei ca. 35° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Beispiel 59
Ampullen mit N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrora-4-hydroxy-benzylainin-hydrochlorid
Zusammensetzung
1 Ampulle enthält
Wirksubstanz 4,0 mg
Weinsäure 2,0 mg
Traubenzucker 95,0 mg
Dest. Wasser, ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren
Destilliertes Wasser wird auf 80c'C erwärmt und darin unter Rühren die Weinsäure sowie die Wirksubstanz gelöst. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur löst man Traubenzucker und füllt auf das gegebene Volumen auf. Die Lösung wird keimfrei filtriert.
Abfüllung: in weiße 2-ml-AmpuUen.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.

Claims (6)

  1. Patentansprüche: 1. Benzj !amine der allgemeinen Formel I
    (D
    i5
    in der Hai ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasser-Btoffatom, eine Hydroxyl- oder die tert. Butylgruppe, R3 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder die Cyclopropylgruppe oder auch ein Wasserstoffatom, wenn R2 die Hydroxyl- oder tert. Butylgruppe darstellt, und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orgarischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel II
    CH,-Hai'
    (H)
    35
    40
    in der R1 und Hai wie eingangs definiert sind und Hai' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    45
    (CH;
    (Hl!
    55
    in der R2, R3 und η wie eingangs definiert sind, umsetzt oder
    b) einen Aldehyd der allgemeinen Formel IV
    CHO
    «•{Χ (ivi „
    Hal OH
    in der R1 und Hai wie eingangs definiert sind, mit
    einem Amin der allgemeinen Formel III
    (CH2),
    (Hl)
    in der R2, R3 und π wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure oder dem Formamid des Amins der allgemeinen Formel III umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Säure erhitzt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    CH = N
    tv v<
    Hal
    (CH2),
    OH
    (V)
    in der R1, Hai und η wie eingangs definiert sind und R2 eine Hydroxyl- oder eine tert. Butylgruppe darstellt, reduziert oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    CH2-N
    in der R1, R2, Hai und π wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    R3-Y (VIl)
    in der R3 wie eingangs definiert ist und Y ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest darstellt, umsetzt oder
    e) ein Phenol der allgemeinen Formel VIII
    V1X
    (VIII)
    OH
    Hai
    in der R1 und Hai wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
    (CH2).
    (Ul)
    in der R2, R3 und η wie eingangs definiert sind, in
    Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga- s nischen Säuren überführt.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 2 a und 3, dadurch ι ο gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoflbindenden Mittels und bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 2b und 3, dadurch aekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2500C durchgeführt wird.
  6. 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
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