DE2316325A1 - Neue verfahren zur herstellung von benzylaminen - Google Patents

Neue verfahren zur herstellung von benzylaminen

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DE2316325A1
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Gerd Dipl Chem Dr Krueger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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Description

  • Neue Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen [Zusatz zum DBP.................(Patentanmeldung P 22 51 891.8)] Im DBP............(Aktenzeichen P P 22 51 891.8) werden neue Benzylamine der allgemeinen Formel I; in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom, falls R2 kein Wasserstoffatom darstellt, n die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B zusammen die Gruppe wobei RI, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder A und B je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefak tors der Alveolen eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lasten: a) Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel ii, in der R1, R2, R3, A, B und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Halogenierung ird mit einem Halogenierungsmittel, z.B.
  • mit Chlor, Brom, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50-100%iger Ess.ipsäure, in Methylenchlorid oder in Tetrahydrofuran in Gegenwart einer tertiären organischen Base, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 500C durchgefilhrt. Pro Mol eier Verbindung der allgemeinen Formel II, welche als Base oder auch als Salz, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise ein oder zwei- Mol an Halo genierungsmittel oder ein geringer Überschuß verwendet. Falls bei der Umsetzung ein halogenwasserstoffsaures Salz entsteht, kann dieses als solches direkt isoliert oder gewünschtenfalls über die Base weiter gereinigt werden.
  • b.) Abspaltung eines oder zweier Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, A, B, Hal und n wie eingangs definiert sind, X einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Y einen Schutzrest filr eine Hydroxylgruppe oder ein Wasser.toffatom darstellt, wobei jedoch mindestens einer der Reste X oder Y einen Schutzrest für eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen muß.
  • Bedeutet X undtoder Y beispielsweise einen beliebigen Acylrest, z.B. den Acetyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste hydrolytisch, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. mit äthanolischer Salzsäure oder mit wässl.ig-alkoholischer Natronlauge bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Bedeutet X und/oder Y beispielsweise einen Renzylrest, so erfolgt die Abspaltung dieses Restes hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise in einem Lö sungsmittel wie Methanol, Methanol/Salzsäure, Wasser/Salzsäure und bei Raumtemperatur. Bei der Umsetzung können die bei der Definition des Restes R3 erwähnten Alkenylreste gleichzeitig in die entsprechenden Alkylreste übergeführt werden.
  • Bedeutet Y einen Alkyl-, Aryl- oder Araikylrest, so erfolgt die Abspaltung dieser Reste vorzugsweise mit Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff bei erhöhten Temperaturen. Sie kann jedoch aber auch mit Säurehalogeniden, Phosphoroxyhalogeniden, Phosphorpentahalogeniden, Aluminiumhalogeniden, mit Schwefelsäure oder mit metallororganischen Verbindungen durchgeführt werden.
  • Bedeutet Y den Rest einer Carbonsäure, z..B. die Acetyl- oder 3e zoylgruppe, so kann die Abspaltung dieses Restes auch mit komplexen Metallhydrlden, z.B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid i.n einem inerten Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen O°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, erfolgen. Redeu-tet hierbei X einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so wird dieser gleichzeitig zu der ents?rechenden Alkylgruppe reduziert.
  • c.) Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1, R2 A, B, Hal und n wie eingangs definiert sind, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis Lt Kohlenstoffatomen oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten.
  • Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit einem Alkalimetall in einem Alkohol wie Natrium in Methanol, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels; besonders vorteilhaft wird jedoch die Umsetzung mit einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid in Pyridin oder mit Lithiumaluminiumhydrid in ether oder Tetrahydrcfuran durchgeführt. Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV R3' einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, so wird dieser bei der Reduktion gleichzeitig zu der entsprechenden Alkylgruppe reduziert und/oder R5 einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Umsetzung abgespalten, falls die Umsetzung mit naszierendem Wasserstoff oder mit komplexen Metallhydriden durchgeführt wird.
  • d.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1, R2, A, B> Hal und n wie eingangs definiert sind und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt.
  • DTie Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit aktiviertem metallischen Aluminium und Wasser, mit Natriumamalgam und Äthanol, mit Zink und Salzsäure oder besonders vorteilhaft mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Äthanol/Wässer, Tetrahydrofuran, Dipxan, Dioxan/Wass er oder Äther und bei Temperaturen bis Zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -50 und 1000C. Bedeutet R5 in einer Verbindung der allgemeinen Formel V einen Carbonsäurerest, so wird dieser während der Reduktion mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid abgespalten.
  • e.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, R2, A, B, lial und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder besonders vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid'oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, tert.--Butanol, Aceton oder Dioxan und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI erhält man nach an sich bekannten Verfahren.
  • So erhält man beispielsweise die Benzylamine der allgemeinen Formeln II und III durch Umsetzung der entsprechenden flenzylhalogenide mit den entsprechenden Aminen und gegebenenfalls anschliessender Acylierung.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzamide der allgemeinen Formel IV lassen sich beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säurehalogenide mit den entsprechenden Aminen und gegebenenfalls durch anschließeçde Acylierung herstellen.
  • Die Ketimine der allgemeinen Formel V erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit den entsprechenden Ketonen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden Benzoxazinone.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet er wiesen.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-Äthyl-5-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin 3,5 g N-Äthyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Eisessig gelöst. Unter starkem Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,5 g Chlor in 10 ml Eisessig eingegossen. Man rÜhrt noch 1 Minute weiter und gießt dann auf Eis, gibt anschließend bis zur schwach alkalischen Reaktion IOn Natronlauge zu und extrahiert zweimal mit 100 ml Chloroform.
  • Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne einen engt. Der ölige Rilckstand wird in wenig absolutem Äthanol aufgenommen. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion scheiden sich farblose Kristalle ab. Das Hydrochlorid wird abgesaugt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 169 - 171 C.
  • Beispiel 2 N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor-2-hydroxy-benzylamin 3,1 g N-Äthyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 4 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt. Bei dIeser Temperatur trägt man unter starkem Rühren portionsweise 7,2 g Phenyljoddichlorid ein und läßt weitere 2 Stunden bei -5 bis OOC rühren. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit Chloroform extrahiert.. Die vereinigten Chloroform-Phasen werden Uber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion scheiden sich farblose Kristalle ab, die abgesaugt und aus Tsopropanol umkristallisiert werden.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 - 1P)80C (Zers.).
  • Beispiel 3 N-Athyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin 2,7 g N-Äthyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden in 50 ml Eisessig gelöst. Unter starkem Rühren wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 ml Brom in 10 ml Eisessig langsam eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird auf Eis gegossen, mit IOn Natronlauge schwach alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der ölige RÜckstand wird in wenig absolutem Äthanol aufgenommen. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion scheiden sich farblose Kristalle ab, die abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert werden.
  • Schmelzpunkt.des Hydrochlorids: 193 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 4 N-Athyl-N-cyclohe-xyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-bengylamin 3 g N-Äthyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird auf -50C abgekilhlt. Bei dieser Temperatur tropft man unter starkem Rühren langsam eine Lösung von 10,6 g Tribromphenolbrorn in 200 ml Methylenchlorid zu, rührt nach beendeter Zugabe weitere 2 Stunden und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird Über Kieselgel mit Chloroform säulenchromatographisch gereinigt. Nach erfolgter Fraktionierung wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst. Nach Zusatz von ätherischer Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion seheiden sich farblose Kristalle aus, die abgesaugt und aus absolutem Äthanol umkristallisiert werden.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - 194 C (Zers.).
  • Beispiel 5 N-Xthyl-N-cyclohexyl 3,5-dibrom-2-hydroxywbenzylamin 0,15 g 2-Acetoxy-N-äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylamin werden mit 10 ml 4n äthanolischer Salzsäure 1 Stunde gekocht. Man kühlt ab, gießt auf Eis, macht mit konz. Ammoniak alkalisch, schüttelt mit Chloroform aus, trocknet den Chloroformextrakt silber Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Xthanol gelöst und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
  • Schmelzpunkt: 193 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 6 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin 4,7 g N-Benzyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin werden in 350 ml Methanol und 6 ml 2n Salzsäure gelöst und in Gegenwart von 350 mg Palladium (16 %) auf Kohle hydriert.
  • Die Hydrierung wird nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff unterbrochen; man filtriert vom Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der RUckstand wird aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-L{-hydroxy-cyclohexyi)-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 212 - 2180C (Zers.).
  • Beispiel 7 N-Ethyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxv-benzYlamin 0,2 g N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-methoxy-benzylamin-hydrochlorid werden 3 Stunden mit 3 ml einer 40%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gekocht. Man kühlt ab, gießt auf Eis, stellt mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Chloroform, trocknet den Chloroformextrakt über Natriumsulfat und engt i.m Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
  • Schmelzpunkt: 193 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 8 N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin 2,8 g 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylamin und 1,6 g 4-tert.-Rutylcyclohexanon werden in 250 ml Toluol 4 Stunden am Rückfluß erhitze Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 250 ml Methanol und versetzt unter Rühren portionsweise mit 2,8 g Natriumborhydrid.
  • Nach einer Stunde wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand schüttelt man mit 2n Natronlauge. Die Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
  • Das Isomerengemisch kann man durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Chl.oroform/Essigester (2:1) trennen.
  • Schmelzpunkt der cis-Form: 159 - 1600C; Schmelzpunkt der trans-Form: 186 - 1890C (Zers.).
  • Beispiel 9 N-Athyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin 0,4 g N-Xthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzamid werden.
  • 5 Stunden mit 0,12 g Natriumborhydrid in 20 ml trockenem Pyridin gekocht. Zur Zerstörung von Überschüssigem Natriumborhydrid -setzt man etwas Aceton zu, destilliert dann das Pyridin im Vakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform, trocknet die Chloroformphase über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird zur Reinigung über Kieselgel mit Essigester chromatographiert. Man erhält ein öl, das in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in N-Äthyl-N-cyclohexyl 3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid überführt wird.
  • Schmelzpunkt: 193 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 10 N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin 1 g N-athyl-N~cyclohexyl-3,5-dibroia-2-hydroxy-berlzamid wird eine Stunde mit 0,17 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gekocht. Man -kühlt ab, zersetzt vorsichtig mit Wasser, trennt den Niederschlag ab, kocht ihn mit Tetrahydrofuran aus, vereinigt die Tetrahydrofuranlösungen, engt sie im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform, trocknet die Chloroformphase Über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Man erhält ein Öl, das in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid übergeführt wird.
  • Schmelzpunkt: 193 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 11 N-athyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxv-benzvlamin 2,25 g 2-Acetoxy-N-äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzamid werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelost und unter Rühren zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 75 Minuten gekocht, dann auf etwa 1000 gekÜhlt und mit Wasser zersetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und einmal mit Tetrahydro furan gewaschen. Die vereinigten wasserhaltigen Tetrahydrofuranlösungen werden zur Entfernung des organischen Lösungsmittels eingeengt. Die so erhaltene wäßrige Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet-und eingeengt. Man erhält N-Athyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin als öl, das in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird.
  • Schmelzpunkt: 193 - 19400 (Zers.).
  • Beispiel 12 N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin 1>2 g 2-Acetoxy-N-acetyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylamin werden mit 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran etwa 1 Stunde gekocht; überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen, die wasserhaltig sind, werden eingeengt, und der zurückbleibende wäßrige Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene öl wird in Äthanol gelöst, und nach Zugabe von äthänolischer Salzsäure erhält man N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 13 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin 1,0 g 6z,8-Dibrom-3-(trans-4-hydroxy-eyclohexyl)-3s4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-2-on wird in einem Gemisch von 30 ml- tert.-RIltanol und 25 ml 2n Natronlauge eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, versetzt e-rst mit 30 ml 2n Salzsäure und dann mit überschüssiger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab und zieht die wäßrige Phase zweimal mit ein ne Gemisch aus Tetrahydrofuran und Äther (1:1) aus. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Man versetzt in der Hitze mit Petroläther bis zur beginnenden Trübung und läßt in der Kälte das oben genannte Produkt auskristallisieren, das bei 191-193°C schmilzt.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212-2180C. (Zers.).
  • Beispiel 14 N-Äthyl-5-brom-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175 - 178°C.
  • Hergestellt aus N-Äthyl-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 15 N-Äthyl-3-brom-5-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt.des Hydrochlorids: 194 - 19700 (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Äthyl-5-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 16 N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 190 - 19iOC (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Äthyl-N-cyclohexyl-4-hydroxy-benzylamin und Chlor analog Beispiel 1.
  • Beispiel 17 3s5-Dibrom-'!-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 218°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 4-Hydroxy-N- (cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 18 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 218°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 2-Hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3..
  • Beispiel 19 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,500 (Zers.).
  • Hergestellt aus 4-Hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 20 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 21800 (Zers.).
  • Hergestellt durch Spaltung von. 3,5-Dibrom-N-trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-methoxy-benzylamin-hydrochlorid mit zeiger Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig analog Beispiel 7.
  • Beispiel 21 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 218°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylamin, 4-Hydroxy-cyclohexanon und Natriumborhydrid analog Beispiel 8.
  • Beispiel 22 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 2180C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid mit Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 10.
  • Beispiel 23 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 218°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von 2-Acetoxy-3,5-dibrom-N-(transhydroxy-cyclohexyl)-benzamid mit Lithiunaluminiumhydrid analog Beispiel 11.
  • Beispiel 24 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des flydrochlorids: 216 - 2180C (Zers.).
  • Hergestellt durch Entbenzylierung von N-Benzyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle analog Beispiel 6.
  • Beispiel 25 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216-218°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Spaltung von 3,5-Dibrom-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-4-methoxy-benzylamin-hydrochlorid mit 40%iger Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig analog Beispiel 7.
  • Beispiel 26 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 218°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylamin 3-Hydroxy-cyclohexanon und Natriumborhydrid analog Beispiel 8.
  • Beispiel 27 3 5-Dibrom-4-hydroxy-N-( cis-3-hydroxy-cyclohexyl )-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 2180C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid mit Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 10.
  • Beispiel 28 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 216 - 2180C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von 4-Acetoxy-3,5-dibrom-N-(cis-3-hydoxy-cyclohexyl)-benzamid mit Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 11.
  • Beispiel 29 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,5°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Entbenzylierung.von N-Benzyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle analog Beispiel 6.
  • Beispiel 30 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des IIydrochlorids; 215 - 215,5°C (Zers.).
  • Hergestellt durch Spaltung von 3,5-Dibrom-N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)-4-methoxy-benzylamin-hydrochlorid mit 40%iger Bromwasserstoff-Lösung in Eisessig analog Beispiel 7.
  • Beispiel 31 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,5°C (Zers.).
  • Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylamin, 3-Hydroxy-cyclohexanon und Natriumborhydrid analog Beispiel 8.
  • Beispiel 32 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,50C (Zers.).
  • Hergestellt durch Reduktion von 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trns-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid mit Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 10.
  • Beispiel 33 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,50C (Zers).
  • Hergestellt durch Reduktion von 4-Acetoxy-3,5-dibrom-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzamid mit Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 11.
  • Beispiel 34 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 220 - 2250C (Zers.).
  • Hergestellt aus 4-Hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-yclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 35 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-N-methylbenzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 160 - 16200 (Zers.).
  • Hergestellt aus 4-Hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-N-methylbenzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3-.
  • Beispiel 36 N-Athyl-5-brom-3-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 188 - 19100 (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Athyl-5-brom-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin-.hydrochlorid und Chlor analog Beispiel 1.
  • Beispiel 37 N-Athyl-3,5-dichlor-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cycloheXyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 147 - 1520C.
  • Hergestellt aus N-Äthyl-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl) benzylamin und Phenyljoddichlorid analog Beispiel 2.
  • Beispiel 38 N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 158 - 1590C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-(4-tert.-Butyl-cyclohexyl)-4-hydroxy-benzylaminhydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 39 N-Äthyl-5-brom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 190 - 1930C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Athyl-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexylbenzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 40 5-Brom-N-cyclohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin Schmelzpunkt: 90-930C.
  • Hergestellt aus N-Cyciohexyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 41 N-Cyclopentyl-3.5-dibrom-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 185 - 188°C. (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Cyclopentyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 42 N-Athyl-N-cyclopentyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 124 - 1280C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Äthyl-N-cyclopentyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 43 N-Cycloheptyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-propyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 176 - 1770C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Cycloheptyl-4-hydroxy-N-propyl-benzylamin-hydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 44 N-Cycloheptyl-3 5-dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 156 - 1590C (Zers.).
  • Hergestellt aus N-Cycloheptyl-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylaminhydrochlorid und Brom analog Beispiel 3.

Claims (10)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß DBP....................
(Patentanmeldung P 22 51 891.8) zur Herstellung von neuen Benzylaminen der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R21 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Alkylgrupps mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom, falls R2 kein Wasserstoffatom darstellt, n die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B zusammen die Gruppe wobei R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, oder A und B.je ein Wasserstoffatom bedeuten, und von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1> R2, R3, A, B und n wie eingangs definiert sind, halogeniert wird, oder b) ein oder zwei Schutzreste von einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, A, B, Hal und n wie eingangs definiert sind, X einen Schutzrest für eine Aminogruppe oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und Y einen Schutzrest für eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt, wobei jedoch mindestens einer der'Reste X oder Y einen Schutzrest fÜr eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellen muß, abgespalten wird, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1, R2, A, B, Hal und n wie eingangs definiert sind, R3, einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest bedeuten, reduziert wird, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine V2rbindwlg der allgemeinen Formel V, in der R1> R2, A, B, Hal und n wie eingangs definiert sind und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt, reduziert wird, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R1, R2, A, B, Hal und n wie eingangs definiert sind, hydrolysiert wird, und eine gemäß den Verfahren a-e erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet,daß die Halogenierung mit Chlor-, Brom-, Phenyljoddichlorid oder Tribromphenolbrom bei Temperaturen zwischen -10 und 500C durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch Ib und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzreste hydrolytisch abgespalten werden, falls X und/ oder Y einen Acylrest bedeuten.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1b und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung der Schutzreste hydrogenolytisch erfolgt, falls X und/oder Y einen Benzylrest bedeuten.
6. Verfahren gemäß Anspruch Ib und 2, dadurch daß der Schutzrest Y mit Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, mit einem Säurehalogenid, Phosphordxyhalogenid, Phosphorpentahalogenid, A-luminiumhalogenid, mit Schwefelsäure oder mit einer metallorganischen Verbindung abgespalten wird, falls Y einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1b und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Schutzrest Y mit komplexen Metallhydriden abgespalten wird, falls Y einen Carbonsäurerest darstellt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1c und ?, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, falls R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch Id und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, falls R5 ein Wasserstoffatom darstellt, mit naszierendem Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, alls R5 ein Wasserstoffatom oder einen Carbonsäurerest darstellt, bei Temperaturen zwischen -50 und 100°C, durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch le und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Blase und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
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