JPS5867678A - ７―ブロム―５―（２―ハロゲンフェニル）―１ｈ―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン―化合物、その製法及び該化合物を含有する中枢神経抑制剤 - Google Patents

７―ブロム―５―（２―ハロゲンフェニル）―１ｈ―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン―化合物、その製法及び該化合物を含有する中枢神経抑制剤

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JPS5867678A
JPS5867678A JP57167729A JP16772982A JPS5867678A JP S5867678 A JPS5867678 A JP S5867678A JP 57167729 A JP57167729 A JP 57167729A JP 16772982 A JP16772982 A JP 16772982A JP S5867678 A JPS5867678 A JP S5867678A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子１〜３個のアルキル基又は
炭素原子２〜４個のアルカノイル−を表わしかつＲ２は
ハロゲンを表わす〕の新規７−ブロム−５−（２−ハロ
ゲン７エ二ル）−１Ｂ−’１．５−ジヒドロー１．４−
ベンゾジアゼピン−化合物及びその酸付加塩、その製法
及び該化合物を含有する製薬的調剤並びＫｍ化合物を製
造するための中間生成物忙関する。Ｒ１が水素又は炭素
原子１〜２個のアルキル基な表わすと有利である。特に
、ハロゲン置換基Ｒ。
は弗素、塩素又は臭素、殊に塩素を表わす。
西ｒイツ国特許公ｌｌ第２２２１５５８号明細書及び同
第２３５５１６０号明細書には２位に置換されたメチル
基な有する５−フェニル−１１−２，３−ジヒｙロー１
．４−ベンゾジアゼピン−誘導体が記載されており、こ
れは中枢神軽系に作用する性質、４１に鎮痙性、精神安
定性、鎮静性及び筋弛緩性を有する。
本発明による新規化合物は前記の特許公開明細書に挙げ
られた一般式には包含されるが、これらの特許公開明細
書中和は挙げられていない。
西ｒイツ国特許第２５２０９５７号明細書にも同様に前
記の特許公開明細書による一般式に包含される１−メチ
ル−７−ブロム−２−アルコキシメチル−３−（２−ハ
ロゲンフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン−化合物が特許請求されている。この
西ドイツ国特許から、１−メチル−５−フェニル−１，
４−ベンゾシアぜビン−骨格の７位に臭素置換基な導入
するととにより特に有利な作用性が達成されることが公
知である。それ故、この西ドイツ国特許算２５２０９５
７号明細書で特許請求されている優れた群類の７−ブロ
ム−１−メチル−２″″−アルコ命ジメチル−３−（２
−ハｏｙ、ｙ７ｚ＝ル）　−１Ｈ−２ａ　５−９！）”
ｅ＋−１，４−ペンゾジアゼぜンは前記の西ドイツ国特
許公開明細書に記載された化合物に比べて、例えば７一
デロ五−化合物に類縁の７−クロル−化合物に比べて、
一方の鎮痙性、不安解消性及び攻撃抑制性の作用性と他
方の鎮静性及び筋弛緩性の作用性（不所望な副作用を惹
起する）との間の著しく改良された用量間隔により優れ
ている。
本発明は、不安解消、攻撃抑制に有効な、改良された作
用ゾロフィールを有する新規の５−７エールー１１−２
．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体を開
示するという課題に基いている。
ところで、１位で未置換の本発明による新規の２−ヒｒ
ロキシメチルー、２−アルカノイルオ中ジメチル−及び
２−アルコキシメチル−７−テロムー５−（２−ハロゲ
ン７エ二ルノ−１１１−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピンが有用な精神薬理学的性質を有しかつ優
れた不安解消−攻撃抑制作用を展開しかつ類縁の１−メ
チル−２−ヒドロキシメチル−４Ｌ＜は１−メチル−２
−アルコキシメチル−７−ブロム−５−（２−ハロゲン
フェニル）−１１１−２＃３−ジヒｒロー１．４−ベン
ゾジアゼピンとは、極めて有利な作用プロフィールによ
り異なることが判明し驚異的であ＼った。
１位で未置換の新規化合物は皇縁の１−メチル−化合物
に比べて改良された攻撃抑制−不安解消作用と共和、筋
共同作用及び筋緊張に負の影響を及ぼす作用性が着しく
低減する点で優れている。それ故、１位で未置換の本発
明の化合物では筋共同作用もしくは筋緊張の妨害に関す
る有効量は相応する１−メチル化合物の約２〜３倍であ
る。これに対して、本発明化合物の攻撃抑制不安解消作
用は、相応する１−メチル化合物で必要とされる用量の
約半分に過ぎない用量で認められる。それ故、有効量と
不所望な副作用との間の用量間隔を幾倍にもする用量が
達成される。この有利な作用範囲は精神病者の通院療法
に本化合物を使用するには非常に重要である。
１位で未置換の本発明による化合物が相応する１−メチ
ル化合物に比較して有する驚異的に有利な作用プロフィ
ールは以下に記載したマウスで行なった薬理学的標準試
験の結果から明らかである。本発明による化合物及びこ
れに類縁の１−メチル化合物と共に比較物質としてジア
ゼパム（市販製品：　’Ｖａ１ｔｕｍ　　）も−緒に試
験した。後記の表において試験結果ではジアゼパムの有
効量を１としかつ他の化合物の有効量はジアゼパム用量
の倍数として記載する。
薬理試験法 １、急性毒性 急性７日間毒性を白色の断食させたＮＭＲＩマウスに１
回経口投与した後で測定しかつ１１ｆＤＶ　［関するＬ
Ｄδ０　値をプロビット分析により計算する。
２、不安解消及び攻撃抑制作用に関する試験マウスで隔
離によりひき起される攻撃性を抑制するための有効量の
測定。試験前にマウスを４遍間単独用力が中に厳重に隔
離する。
その後、この隔離したマウスはそこに入れた隔離しなか
ったマウスを特発的に攻撃する。
試験物質を隔離したマウスに経口的に投与しかつ６０分
後に攻撃的挙動を５０憾低減する用量を測定する（ＢＤ
５ｏ）。この試験順序（Ｗｅｉｓｏｈ＠ｒ及びＯｐｉｔ
ｇ著、”−Ａｒｏｈ、ｉｎｔ。
ＰｈａｒｍａｏＯｌｙｎ、　”　、　１９５巻、２５２
貢（１９７２年）Ｋよる別法〕で得られた結果は本化合
物による不安−、ストレス−及び緊張解消性を良好に示
す。
３、筋共同作用を一害する作用の試験 筒共同作用力をマウスに使ってプルーム（Ｂｘｕｍ）Ｋ
よる回転棒試験（１９７５年）で測定する。試験忙は、
直径４１の回転棒上で回転速度１２　ｒｐｍで５分間持
ちこたえる雄のＮＭＲエ　マウスを使う。
試験物質を試験開始前１時間に動物にチロース（Ｔｙｌ
ＯＩＩ・　）溶液中の２参−懸濁液の形で投与する。動
物をそれぞれ２回６０秒という短時間回転棒上に乗せる
。計１１０秒間回転する棒上で持ちこたえられない動物
をその筋共同作用が阻害されたと見なす。１ｌｔＤ６゜
とけ、動物の５０憾で阻害が惹起される用量である。
４、筋弛緩作用をマウスの牽引試験で測定〔”ムｒｇｎ
ｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓａｈｕｎｇ″１７巻、５６１
頁（１９６７年〕〕 この試験では試験物質による筋緊張への作用を試験する
。試験物質をマウスに経口投与する。１２０分後Ｊｆ−
、−ｆウスを前肢で細い水平に張設した線材に懸垂させ
る。Ｉ！１ＤＩ５０　　とは。
半分の動物が５秒間で後肢により線材に接触しない用量
である。
試験結果を次表に記載する。それぞれ鎮２〜諺４欄には
＃当する試験物質のＩＩＩＤＩＳｏ　　−値のジアゼパ
ムのＩＤ、ｏ　　−値に対する商を掲載する。即ちジア
ゼパム有効量を１とシカつ他の試験物質の有効量をその
倍数として記載する。
表の！Ｉ５欄及び第６欄には、筋共同作用を損うもしく
は筋緊張を損う用量と不安解消有効量とから得られる商
を記載する。この商から１本発明による化合物の負の筋
走性が効果を発揮する用量は不安解消−攻撃抑制有効量
より数倍高くかつ両方の用量の間隔は本発明による化合
物の場合それに＠縁の１−メチル化合物よりも著しく高
いことが明らかである。
式ム： 〔式中ＯＲ１及びＲは次表に記載のものを表わす〕の化
合物を試験した。
更に、他の従来公知の薬理的に活性なベンゾジアゼピン
とは反対に、環骨格の１位に遊離ＮＨ１ｒ＊Ｆ！基を有
する本発明による化合物を場合により敏感なアシロキシ
−又はアルコキシ側鎖からＯＨ基の遊離後に直接グルク
ロン酸と抱合させて排泄させることができ、その際に進
行中の物質代謝を予め行なわせる必要はないことが判明
した。即ち物質代謝及び特に肝酵素は本発明による化合
物の摂取により、排泄前に物質代謝を必要とする他のべ
／ｆジアゼピン誘導体によるよりもはるかに低い負担を
受ける。特に。
このことは精神病者の治療の際にしばしば適用しなけれ
ばならない長期間治療にとって重要である。本化合物の
易排潰性により長期間治療の場合にも蓄積の危険性は実
質的に＃Ｐ除される。
本発明により１式の化合物は、一般式■：〔式中Ｒ８は
前記のものを表わしかつＩは塩素。
臭素又は沃素を表わす〕の２−ハロゲンメチル−７−−
ｊｏｂ−５−（２−ハｏｉｆｙ７ｚｘル）−１１−２，
！ｔ−ジヒドロー１．４−ベンゾジアゼピン−化合物又
はその混合物を反応条件下に不活性の有機溶剤中で強塩
基により処理して一般式Ｔ１： 〔式中Ｒ２は前記のものを表わす〕の７−デ寵ム−１，
２−メチレン−３−（２−ハロｒンフ二二ル）−１１−
２，！、−ジヒドロー１．４−ペンゾジアゼビンに環化
し、次いで一般式Ｔ１：〔式中Ｒｓ１　　は前記のもの
を表わしかつ肴　は炭素原子１〜５側のアルキル基を表
わす〕の化合物を製造するために一般式■の化合物をル
イス酸の存在において一般式Ｔ１： 肴−ＯＨ（ＩＶ’　） 〔肴　は前記のものを表わす〕のアルコールと反応させ
るか又は一般式ｌ♂′： 〔式中Ｒ１１は前記のものを表わしかつ貯は炭条件下に
不活性の有機溶剤中でルイス酸の存在において一般式ｆ
： ｆｆ　−ＯＨ（ｍＶｖ） 〔式中ｒｌ′　は前記のものを表わす〕の低級脂肪族カ
ルｌン酸と反応させ、得られた一般式！ｌのエステルを
一般式！ｂ： 〔式中Ｒ８は紡紀のものを表わす〕の化合物に加水分解
し、得られた１式の化合物を所望の場合にはその酸付加
塩に変換し又は酸付加塩を１式の遊離化合物に変換する
ことにより製造する。
本発明方法はいくつかの点で驚異的である。
アジリジン環を脂肪族β−八へｒンアルキルアミンから
形成し得ることは公知である。しかし７エ＝ａ−ｆアミ
ジｙ　（Ｐｈｅｎｙｌｏｇｅ　Ａｎｉｌｉｎｅ　：塩基
性アミン官能基が使われるのではなくて電子の多いイミ
ン官能基な有する）である■式の化合物を１．２−メチ
レン架橋基の形成下にアジリジン環がベンゾジアゼピン
、骨格に隣接している環系を有する安定な化合物に変換
し得ることは予測できなかった。
更Ｋ、引続くアジリジン環の開環が専ら所望の位置で行
なわれ、つまり専ら、２位で置換されたベンゾジアゼピ
ン骨格の７員環が得らｋととは驚異的である。
■式の２−ハロゲンメチル化合物を■式の化合物へ環化
するには反応条件下に不活性な溶剤中で強塩基の存在に
おいて高められた温度１例えば温度５０〜１５０℃で行
なうと有利である。
強塩基としては例えば低級アルカリ金属アルコラード、
例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート又
はナトリウムｔ−デチラート、もしくはアルカリ金属−
又はアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム又は水素化カルシウムが好適である
。例えば、不活性溶剤としては低級アルコール、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素、ジメチルホル
ムアミＰ或いはそのような溶剤の混合物が好適である。
それ故、例えばアルカリ金属アルアラートを使用する場
合相応するアルコール及び金属水素化物を使用する場合
芳香族炭化水素又はジメチルホルムアミド−溶剤として
４ＩＫ好適である。
■式を有する化合物のアジリジン環の開環は■式の化合
物を１式の低級アルコール、即チメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール又はイソゾロパノールと、或いは
ｗ′式の酸、殊に酢酸又はプロピオン酸と、ルイス酸及
び溶剤の存在において反応させるととＫより行なう。溶
剤としては、低級アルコールとの反応の場合にはそのア
ルコール自体を使用することができる。
所望の場合には、反応条件下に不活性の他の有機溶剤１
例えばハロゲン化炭化水素１例えば塩化メチレン、トル
エン又はキシレンのような芳香族炭化水素、もしくは脂
肪族又は芳香族エーテル、例えばジエチルエーテル又は
テトラｋＰロフランを添加することができる。低級カル
ボン酸との反応の場合には、前記溶剤の１種を添加する
ことが有利である。特に、ルイス酸としては三塩化硼素
又は有利には三弗化硼素のようなハロゲン化硼素が好適
である。反応は温度０〜３０℃、殊に室温で行なうこと
ができる。
■式の化合物と低級脂肪族カルメン酸との反応で得られ
た１　６７７式のエステルは公知方法で加水分解するこ
とがで鯉る。エステルをアルカリ性加水分解ｋ、例えば
アルカリ金属水酸化物又は−炭酸塩のような無機塩基１
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸ナト
リウムにより供すると有利である。反応を有利に高めら
れた温度で、殊に反応混合物の沸騰温度で行なう。所望
の場合には水と混合可能な有機溶触殊にメタノール又は
エタノールのような低級アル；−ルを添加することがで
きる。
１式の化合物を公知方法で反応混合物から単離しかつ精
製することができる。酸付加塩は常法で遊離塩基に変換
することができかつこれを場合により公知方法で薬理学
的に認容な酸付加塩に変換することができる。
１式を有する化合物の薬理学的に認容な酸付加塩として
は例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸のよ
うな無機酸の塩もしくは例えばマレイン酸、フマル酸、
酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、シクロヘキシルア
ミノスルホン酸、乳酸、酒石酸又はフェニル酢酸のよう
な有機酸の塙が好適である。
ｍ式の出発化合物は１式Ｖ： Ｈ３ 〔式中Ｒ１１は前記の屯のを表わしかっＸ′は塩素又は
臭素を表わす〕の化合物を公知方法で沃化水素と反応さ
せることにより脱メチル化しかつ得られた式■： 〔式中Ｒ２及びＸは前記のものを表わす〕の化合物を公
知方法で臭素化するととにより得られる。
Ｖ式の化合物は公知方法で、例えば西Ｙイツ国特許公開
諺２２２１５５ａ号明細書又は同第２５５５１８７号明
細書もしくは西ドイツ国特許第２５２０９５７号明細書
に記載の方法によりＮニー７エニルーＮ１−メチル−Ｎ
禦−（２−ハロゲンフェニル）−２−ヒドロ命シー１．
３−ジアミノプロパンから出発してこれをオキシハセデ
ン化リン、殊にオキシ塩化リンで処理し、次いで生成し
た環化混合物を異性化することにより得られる。
７式の化合物の沃化水素酸による脱メチル化は公知方法
で行なうことができる。反応を湯沢化水素酸を用いて場
合により反応条件下に不活性な溶剤２例えば酢酸のよう
な低級脂肪族カルボン酸中↑温度５０〜１００℃で行な
うと有利である。
反応の際に側鎖中のハロゲンは一部沃素に代走られ、そ
れ故■式のハロゲン化物の混合物が得られる。これを分
離せずに次の反応に使用するこ゛とがでする。
■式の化合物の臭素化は公知方法でＮ−デロムスクシン
イミｒの使用下に反応条件下に不活性な溶剤１例えば塩
化メチレンのようなハロｒｙ化炭化水素中で行なうこと
がでする。
本発明による新規化合物は前記の薬理学的性質に基いて
有用な精神薬である。
医薬として使用するに当り遊離塩基もまた薬理的に認容
な酸付加＊４使用することができる。
治療薬として１式の化合物及びその生理学的に認容な酸
付加塩は常用の製薬的助剤、と−緒にガレヌス製剤１例
えば錠剤、カプセル、生薬又は溶液中に含有されていて
よい。これらの゛ガレヌス製剤は公知方法で例えば乳糖
、＃粉又はタルクのような常用の固体賦形剤屯しくは例
えば水、脂肪油又は流動パラフィンのような液体稀釈剤
の使用下に製造することができる。これらの製薬的製剤
は一回量当り活性物質１〜５０１ｋｇを含有してよい。
勿論、適用する用量は治療すべき種及び個々の要件に適
応させる。
次Ｋ、新規化合物の製造について実施例により詳説する
。しかしこれらは本発明の範囲を限定するものではない
。
例１ ７−ブロム−１，２−メチレン−５−（２−クロルフェ
ニル）−１Ｈ−２，３−ｓ）とドロー１．４−ベンゾジ
アゼピン ム）Ｎ−メチル−Ｎ　−Ｃ２−ヒｐ　ａキシ−５−（２
−クロルベンゾイルアミノ）−プロピル〕−アニリン５
０Ｉをオ中シ塩化リン２５０１１／中で２．５時間還流
沸騰させる。その後、過剰分のオキシ塩化リンを真空中
で留去させかつ残渣を氷３００ｇ及び水３００ｄからの
混合物上に注ぐ。次に、反応生成物をクロロホルム１回
２００１で３回抽出する。クロロホルム相な水２００１
で洗い１次いで稀カセイソー’ｒ（２０ｆｌｓ’）と振
盪してアルカリ性反応忙到らしめる。クロロホルム相を
水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
かつ濾過後真空中で蒸発させる。更に精製するために、
残渣（４５，１，９）をエーテル中に溶かしかつ析出し
た沈澱を濾別する。エーテルの留去後、１−メチル−３
−クロル−６−（２−クロルフェニル）−１，２゜３．
４−テトラヒｒロー１．５−ベンゾジアゾシンと１−メ
チル−２−クロルメチル−３−（２−クロルフェニル）
−２，３−ジヒｒローＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン
とからの混合物５５．８．９が得られる。環化混合物の
ベンゾジアゾシン成分の異性化にはこれをテトラクロル
エタン１５０１中に溶解しかつ溶液を３０分間還流沸騰
させる。溶剤の留去後、１−メチル−２−クロルメチル
−３−（２−クロルフェニル）−２，３−ジヒＰローＩ
Ｈ−１．４−ベノψジアゼピン５５．２．９が得られ、
これは精製せずに次の反応に使用することができる。
Ｂ）　　１−メチル−２−クロルメチル−３−（２−ク
ロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン５０ｇを酢酸９３１中に溶かし、この溶
液に沃化水素酸（６５憾）１５Ｑａｇを加えかつ４時間
８０℃に加熱する。その後１反応溶液を冷却しかつ氷５
ｏｏＩｉ上に注ぐ。氷の融解後、反応生成物を塩化メチ
レンで抽出しかつ有機相に氷冷カセイソーダ（１０１）
をアルカリ性反応まで加える。
次いで、塩化メチレン相を分離し、中性になるまで洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しかつ溶剤を真空
中で除去する。残渣として油状粗製生成物５６ｆｉが残
り、これは２−クロルメチル−３−（２−り゛ロルフェ
ニル）−１Ｈ−２，３−ジヒＰロー１．４−ベンゾジア
ゼピン８０ｍ及び２−Ｈ−Ｔｆｌｆｋ−５−（２−１ａ
ルアｘ＝ル’）−１１−２，３−シｔ：）”ｏ−１。
４−ベンゾジアゼピン２０憾との混合物である。
Ｃ）前記の混合物１２０ｇを塩化メチレン９００１中に
溶かし、その溶液４ＣＮ−プロムスクシンイミＰ５８Ｉ
ｉを加えかつ一晩室温で攪拌する。次いで、反応溶液を
水、１０憾−炭酸ナトリウム溶液、再び水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過しかつ溶剤を留去させる
。
残渣として粗製生成物１１１ｇが得られ、これは２−ク
ロルメチル−７−ブロム−５−（２−クロルフェニル）
−１Ｈ−２、３−ジ’に：、ドａ−１，４−ベンゾジア
ゼピン約８０１と２゛−ヨーｙメチル−７−デロムー５
−　（２−／ロルフェニル）−１１１−２，５−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン２０憾とからの混合物を
含有する。
ヒドロクロリドに変換するに蟲り、この粗製生成物をア
セトン中に溶かしかつこれにエーテル中の塩化水素ガス
の溶液を加える。析出した結晶を濾取しかつ数回エタノ
ール／アセトンから再結晶させる。融点２４０〜２４３
℃の２−クロルメチル−７−ｆロム−３−（２−／’ク
ロルフェニル−１１−２，，５−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−ヒドロクロリド６１９が得られ、これ
はなお類縁の２−ヨードメチル−化合物１０憾を含有す
る。
Ｄ）この７−ブロム−２−クロルメチル−３−（２−ク
ロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ペ
ン・戸ジアゼビンーヒＰロクロリド４２ｇをメタノール
１０ＯＷＬｌ中に溶かしかつこれにメタノール３２０Ｗ
Ｌｌ中のナトリウＡ９．６ｇの溶液を加えかつ反応ツ合
物を還流下に２時間沸騰させる。冷却後、反応混合物を
水４００１１１に注ぎ、結晶が析出した７−ブロム−１
，２−メチレン−３−（２−クロルフェニル）−１Ｈ−
２、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンを濾取し
かつアセトンから再結晶させる。融点１７２〜１７４℃
、収量２９．４Ｎ。
例　　２ ７−ブロム−２−メトキシメチル−５−（２−ｐ　ａル
アｘ＝ｈ　）　−１１−２ｅ　Ｓ−ジヒｒロー１．４−
ベンゾジアゼピン ７−ブロム−１，２−メチレン−５−（２−りａルアｘ
＝ル）−１Ｈ−２，５−ジヒＹ”−１，４−ベンゾジア
ゼピン２５Ｉをメタノール２７０１１１Ｊ中に溶かしか
つこの溶液に攪拌及び冷却下に２０〜３０℃で三弗化硼
素−エーテラート５２１を加える。反応混合物を２時間
室温で攪拌し、次いでトルエン５００１で稀釈する。
トルエン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液９次に水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しかつ溶剤を留
去させる。残渣として粗製７−プロムー２−メトキシメ
チル−３−（２−／ロルフェニル）−１１１−２，３−
ジヒｒロー１．４−ベンゾジアゼピン５１ｇが残留する
。
この残渣をエーテル中に溶かしかつこれにエーテル中の
塩化水素ガスの溶液を加える。析出したヒｙセクロリＶ
結晶を濾取しかつア七トンと少量のエタノールとからの
混合物で３回沸騰分離させる。７−ブロム−２−メトキ
シメチル−５−（２−クロルフェニル）−１１１−２，
３−ジヒｒロー１．４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロ
リド４２．９　Ｎが得られる。
例　　３ ７−ブロム−２−アセトキシメチル−３−（２−クロル
フェニル）−１Ｅ［−２，５−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾシアぜビン ７−ブロム−１，２−メチレン−３−（２−クロルフェ
ニル）−１１１−２，Ｓ−ジヒＹロー１．４−ベンゾジ
アゼピン５５Ｉを塩化メチレン４５０１１ｊ中に溶かし
、この溶液に酢１１１８０１１ｊを加える。その後、０
℃に冷却下に三弗化硼素−エーテラート１１０−を徐々
に滴加する。反応混合物を更に１時間室温で攪拌し１次
いで氷と水とからの混合物に注ぐ。有機相を分離しかつ
水で、次に稀カセイソー〆（１０哄）で、再び水で洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過しかつ蒸発濃縮す
る。残渣として粗製７−ブロム−２−アセトキシメチル
−３−（２−クロムフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒド
ロ−１゜４−ベンゾジアゼピン６８．９が得られる。
例　　４ ７−ブロム−２−ヒドロキシメ、チル−３−（２−クロ
ルフェニル）−１Ｂ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン 粗製７−ブロム−２−アセトキシメチル−３−（２−ク
ロルフェニル）−１１１−２，５−ジヒＶロー１．４−
ベンゾジアゼピン６ＢＩｋ精製せずにメタノール中の水
酸化カリウムの溶液（１５鳴）６４０ｍｇと１時間還流
下に沸騰させる。次いで、溶剤を留去させかつ残渣を水
にとりかつエーテルで抽出する。エーテル相を常法で後
処理後、粗製７−ブロム−２−ヒドロキシメチル−３−
（２−クロルフェニル）−１１１１−２，３−ジヒドロ
−１，４−べ／ｆジアゼピン５３ＩＩが得られる。ヒド
ロクロリドへ変換するため、この粗製アルコールのエー
テル性溶液にエーテル中の塩化水素ガスの溶液を加えか
つ沈澱した７−ブロム−２−ヒＰロキシメチル−３−（
２−クロルフェニル）−１Ｈ−２，３−ジヒｒロー１．
４−ペンゾヅアゼビンーヒＶロクロリドを単離する。融
点２２８〜２３２℃−収量２６．１１１ 例■二錠剤 錠剤１個当り次の組成で錠剤を製造するニアープロＡ−
２−ヒＰ口中ジメチル −３−（２−クロルフェニル）−１Ｒ −２，３−ジヒＦロー１．４−ベン ゾシア＋ｔぎンーヒｒロクロリド　　　　　　２５ダト
ウモロコシ殿粉　　　　　　　６０〜乳　　＠　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１！ｉ０ダゼラチン（１
（）１−溶液）　　　　　　　６９作用物質、トウモロ
コシ殿粉及び乳糖を１０憾−ゼラチン溶液で濃稠化する
。ペーストを粉砕して、生成した顆粒を好適な板上に板
キにのせかつ４５℃で乾燥させる。乾燥させた顆粒を粉
砕機を通して案内しかつミキサー中で他の次の助剤と混
合する： メルク　　　　　　　　　　５■ ステアリン酸マグネシウム　　　　５智トウモロコシ殿
粉　　　　　　９〜 その後、２４０キの錠剤に圧−搾する。
復代理人　弁理士　矢　野　敏　雄Ｃ］鵠 第１頁の続き ｏ発　明　者　ハン、ス・リープマン ドイツ連邦共和国ハノーヴアー １アウフ・デム・エンマーベル ク１７ ０発　明　者　ヴオルアガング・ミルコツスキドイツ連
邦共和国プルクドルア ・フアーザネンヴ工−り１３ ＠発明者　　へルベルト・ミュツシュ ドイツ連邦共和国ヴエニツヒゼ ン・アム・シエーネン・ホーペ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子１〜３個のアシ鴨基又は炭
    素原子２〜４個のアルカノイル基な表わしかつＲ，はハ
    ロゲンを表わす〕の７−デａＡ−５−（２−ハａｌ”ｙ
    ）ｘ＝ｘ　）　−１１！−２，３−ジヒＶロー１．４−
    ペンｆｙアゼピン−化合物又はその酸付加塩。 ２、　　Ｒｓ　　が塩素を表わす特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ５、ａｌ　　が水素、メチル又はエチルを表わす特許請
    求の範囲第１又は鎮２）ｉ記載の化合物。 ４、一般式！： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子１〜３個のアルキル基又は
    炭素原子２〜４個のアルカノイル基を表わしかつＲ２は
    ハロゲンを表わす〕の７−ブロム−５−（２−ハロゲン
    フェニル）−１１１−２，３−ジ℃ドロー１．４−ベン
    ゾジアゼピン−化合物又はその酸付加塩を製造する方法
    において、一般弐■： 〔式中Ｒお　　け前記のものを表わしかつＸは塩素、臭
    素又は沃素を表わす〕の２−ハロゲンメチル−７−ブロ
    ム−５−（２−ハロゲンフェニル）−１１−２，３−ジ
    ヒドＯ−１，４−ベンゾジアゼピン−化合物又はその混
    合物を反応条件下に不活性な有機溶剤中で強塩基で処理
    することにより一般式ＩＩ： 〔式中Ｒａ　は前記のものを表わす〕の７−ブロム−１
    ，２−メチレアー５−Ｃ２−ハロゲンフェニル）−１１
    −２，５−ジヒ「ロー１．４−ペンゾジアゼぎンに環化
    し、との■式の化合物なルイス酸の存在忙おいて一般式
    ■　； Ｒ′□−ＯＨ（ｍＶ） 〔式中Ｒ′１　は炭素原子１〜３個のアルキル基又は炭
    素原子２〜４個のアルカノイル基な表わす〕の化合物と
    反応させて一般式！１；〔式中Ｒ′１　　は前記のもの
    を表わす〕の化合物に変換しかつ得られたＲ６　　が炭
    素原子２〜４個のアルカノイルである一般式！亀　のエ
    ステルな所望の場合には一般式１１）−： 〔式中Ｒ１１は前記のものを表わす〕の化合物に加水分
    解し、所望の場合には得られた一般式■の化合物をその
    酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を１式の遊離化合物
    に変換することを特徴とする７−ブロム−５−（２−ハ
    ロゲンフェニル）−１１１−２、ｓ−ジヒドロ−１，４
    −ベンゾシアぜビン−化合物の製法。 ５、一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は水素、炭素原子１〜３伽のアルキル基又は
    炭素原子２〜４個のアルカノイル基な表わしかつＲ８は
    ハロゲンを表わす〕の７−デｉムー５−（２−ハロゲン
    フェニル）−１Ｈ−２，５−ジヒＹロー１．４−ペンψ
    ジアゼぎンー化合物又はその薬理学的に認容な酸付加塩
    と常用の製薬学的賦形剤とを含有する精神薬理学的医薬
    。 ＆　一般式■； 〔式中Ｒ９はハロゲンを表わす〕の７−ブロム−１，２
    −メチレン−３−（２−ハロゲンフェニル）−１１−２
    ，３−ジｋＰロー１゜４−ベンゾジアゼピン又はその酸
    付加塩。
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