FI68047B - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI68047B FI68047B FI823338A FI823338A FI68047B FI 68047 B FI68047 B FI 68047B FI 823338 A FI823338 A FI 823338A FI 823338 A FI823338 A FI 823338A FI 68047 B FI68047 B FI 68047B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- dihydro
- bromo
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 68047
Menetelmä ja välituote farmaseuttisesti käyttökelpoisten 7-bromi-5-(kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiat-sepiini-yhdisteiden valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukt för framställning av farma-ceutiskt användbara 7-brom-5-(2-klorfenyl-lH-2,3-dihydro- 1,4-bensodiazepinföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, yleisen kaavan I mukaisten 7-bromi-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiiniyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, samoin kuin näiden yhdisteiden välituotteet.
H CH20R1
BrY
jossa R^ on vety tai 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli. R-^ on edullisesti vety tai 1...2 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Saksalaisissa hakemusjulkaisuissa DE 22 21 558 ja 23 55 160 kuvataan 2-asemassaan substituoidun metyyliryhmän sisältäviä 5-fenyyli-lH- 2,3-dihydro-l, 4-bentsodia tsepiinider ivaatto ja, joilla on keskushermostoon vaikuttavia, varsinkin kouristuksia ehkäiseviä ja rauhoittavia samoin kuin sedatiivisia ja lihaksia rentouttavia vaikutuksia.
Keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet kuuluvat yhdisteisiin, joilla on mainituissa hakemusjulkaisuissa ilmoitetut yleiset kaavat, mutta niitä ei ole kuitenkaan kuvattu tai mainittu kyseisissä hakemusjulkaisuissa.
2 68047
Saksalaisessa patenttijulkaisussa DE-25 20 957 ovat samein vaatimuksina l-metyyli-7-bromi-2-alkoksimetyyli-5- (2-halogee-nifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodia tsepi iniyhdisteet, joilla on edellä mainituissa hakemusjulkaisuissa ilmoitetut yleiset kaavat. Tästä DE-patenttijulkaisusta on tunnettua, että liittämällä bromisubstituentti l-metyyli-5-fenyyli-l, 4-bentsodiatsepiinirakenteen 7-asemaan saavutetaan erityisen suotuisa vaikutusprofiili. Näin ollen on saksalaisessa patenttijulkaisussa vaatimuksena ollut 7-bromi-l-metyyli-2-alkoksi-metyyli-5-(2-halogeenifenyyli)-1H-2 ,3-dihydro-1,4-bentsodiät-sepiinien edullisena pidetty ryhmä osoittautunut paremmaksi verrattaessa mainituissa saksalaisissa hakemusjulkaisuissa ilmoitettuihin yhdisteisiin, esim. verrattaessa 7-bromiyhdis-teiden kanssa analogisiin 7-klooriyhdis te i s iin siitä syystä, että annosten välinen ero on selvästi parempi toisaalta kouristuksia, tuskaisuutta ja aggressioita ehkäisevien vaikutus-komponenttien ja toisaalta ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin johtavien sedätiivisten ja lihaksia rentouttavien vaikutuskom-ponenttien välillä.
Keksinnön perustana on tavoite kehittää uusia anksiolyyttises-ti ja antiaggressiivisesti vaikuttavia 5-fenyyli-lH-2,3-dihyd-ro-l,4-bentsodiatsepiiniderivaattoja, joilla on entistä parempi vaikutusprofiili.
Havaittiin nimittäin yllättäen, että uusilla kaavan I mukaisilla 1-asemastaan substituoimattomilla 2-hydroksimetyyli-, 2-alkanoyylioksimetyyli- ja 2-alkoksimetyyli-7-bromi-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepi ineilla on arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia, ja että niillä on selviä anksiolyyttis-antiaggressiivisia ominaisuuksia ja että ne eroavat analogisista l-metyyli-2-hydroksi-metyyli tai l-metyyli-2-alkoksimetyyli-7-bromi-5-(2-halogeenifenyyl i) -1H- 2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiineista olennaisesti suotuisamman vaikutusprofiilin ansiosta.
i 3 68047
Niinpä osoittavat uudet 1-asemastaan substituoimattomat yhdisteet paremmuutensa verrattuna analogisiin l-metyyli-yhdistei-siin parantuneen antiaggressiivisen anksiolyyttisen vaikutuksensa ohella siten, että lihaskoordinaation tai lihasjäntey-teen negatiivisesti vaikuttavat vaikutuskomponentit ovat aivan olennaisesti vähentyneet. Niinpä ovat vaikuttavat annokset lihaskoord inaation tai lihasjänteyden häiritsemiseksi uusilla 1-asemastaan substituoimattomille yhdisteille noin kaksi tai kolme kertaa yhtä suuria kuin vastaaville 1-metyyliyhdisteil-le. Kaavan I mukaisten yhdisteiden aggressioita ja tuskaisuutta ehkäisevät vaikutukset ilmaantuvat sitävastoin jo annoksilla, jotka ovat vain noin puolet annoksista, jollaisia tarvitaan vastaavilla 1-metyyliyhdisteillä. Täten saadaan aikaan moninkertaistuminen vaikuttavan annoksen ja ei-toivottuja sivuvaikutuksia aiheuttavan annoksen välisessä erossa. Tämä suotuisa vaikutusspektri on erittäin tärkeä käytettäessä yhdisteitä psyykkisesti sairaiden henkilöiden avohoidossa.
Uusien, kaavan I mukaisten 1-asemastaan substituoimattomien yhdisteiden yllättävän suotuisa vaikutusprofiili verrattuna vastaaviin 1-metyyliyhdisteisiin on nähtävissä seuraavassa kuvatun, hiirille tehdyn, farmakologisen standarditestin tuloksista. Uusien yhdisteiden ja niiden kanssa analogisten 1-metyylivhdisteiden ohella testattiin vertailuaineena käyttäen myös diatsepaamia (kauppanimi: valium). Seuraavassa taulukossa asetetaan testitulosten kohdalla vaikuttava annos diat-sepaamille = 1 ja muiden yhdisteiden vaikuttavat annokset ilmoitetaan diatsepaamiannoksen monikertoina.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus 1. Akuutti toksisuus
Akuutti 7-päivän toksisuus määritetään antamalla ainetta kerta-annostuksena per os valkoisille, aamulla mitään syömättö-mille NMRI-hiirille ja LUsg-arvot lasketaan luotettavuusanalyysin avulla ATK:11a.
4 68047 2. Anksiolyyttisen ja antiaggressiivisen vaikutuksen tes taaminen
Eristyksen aiheuttamaa aggressiivisuutta ehkäisevän vaikuttavan annoksen määritys hiirellä. Ennen koetta hiiriä pidetään neljä viikkoa ehdottomasti eristettyinä omissa häkeissään. Tämän ajan kuluttua hyökkäävät eristettyinä pidetyt hiiret spontaanisti sellaisten häkkeihin pantujen hiirien kimppuun, joita ei ole pidetty eristettyinä. Koeaineet annetaan per oral eristetyille hiirille ja 60 minuutin kuluttua määritetään annos, joka aiheuttaa aggressiivisen käyttäytymisen vähenemisen 50 %:iin (ED50) · Tässä koejärjestelyssä (modifioitu Wei-scherin ja Opitzin mukaan, Arch. int. Pharmacodyn. 195,252 (1972) saadut tulokset ovat hyvä todiste yhdisteiden tuskaisuutta, stressiä ja jännitystä lieventävistä ominaisuuksista.
3. Lihasten koordinaatiota häiritsevien vaikutusten testaaminen
Lihasten koordinaatiokyky määritetään hiirelle Blumin (1973) mukaan pyörösauvatestillä. Testiä varten käytetään vain koi-raspuolisia NMRl-hiiriä, jotka pysyvät 5 minuutin ajan halkaisijaltaan 4 cm olevalla pyörösauvalla pyörimisnopeuden ollessa 12 kierrosta minuutissa.
Koeaineet annetaan eläimille per oral tuntia ennen kokeen alkua 2 % suspensiona tyloosiliuoksessa. Kukin eläimistä asetetaan 60 sekunnin pituiseksi ajanjaksoksi 2 X pyörösauvalle. Eläimiä, jotka eivät pysy yhteensä 110 sekuntia pyörivällä sauvalla, pidetään lihaskoordinaatioltaan häiriytyneinä. ED5(j:nä pidetään annosta, joka aiheuttaa häiriön 50 %:lla eläimistä.
4. Lihaksia relaksoivien vaikutusten määritys hiirillä "de la Traction"-testissä (Arzneimittelforschung 17, 561 (1967) Tässä testissä testataan koeaineiden vaikutusta lihasjäntey-teen. Koeaine annetaan hiirille per oral. 120 minuutin kuluttua ripustetaan hiiret etukäpälistään ohueeseen, vaakasuorasta jännitettyyn lankaan. ED5g:nä pidetään sitä annosta, jonka 5 68047 saatuaan täsmälleen puolet eläimistä ei kosketa myös takajaloillaan lankaa 5 sekunnin kuluessa.
Kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Palstoilla 2...4 on ilmoitettuna kulloinkin osamäärä, joka muodostuu, kun jaetaan kyseisen koeaineen ED50 diatsepaamin ED50-arvolla, ts. vaikuttavalle diatsepaamiannokselle annettiin arvo =1 ja muiden koeaineiden vaikuttavat annokset ilmoitettiin monikertoina.
Taulukon palstoilla 5 ja 6 on ilmoitettu osamäärät, jotka saadaan lihaskoordinaatiota tai vastaavasti 1ihasjänteyttä vahingoittavasta annoksesta ja anksiolyyttisesti vaikuttavasta annoksesta. Nämä osamäärät osoittavat, että annokset, joissa keksinnön mukaisten yhdisteiden negatiiviset muskulotrooppiset ominaisuudet alkavat vaikuttaa, ovat moninkertaisesti korkeammat kuin anksiolyyttis-antiaggressiivisesti vaikuttavat annokset ja että keksinnön mukaisten yhdisteiden annosten välinen ero on olennaisesti korkeampi kuin niiden kanssa analogisten 1-metyyliyhdisteiden.
Testissä käytettiin kaavan A mukaisia yhdisteitä jossa ORi ja R ovat seuraavassa taulukossa ilmoitetun mukaisia.
6 68047 ) oo _ (Ν ΓΟ 00 :rt
:'rt ^ t- <1* 00 H
:r0 LO O CO
£ i H
tr> g rf|<N
O
, ----------- :rt
:5 00 H O
un (¾ rnl CN (Ό rH V0 CO
(/) ....
O , lT> rH CO rH rH
---e-----—--— -------------- ----·-- I X I * x -P υ 43 x rt .
-p -H u C t, H U) et :« H 4) n :rt rt p5 __ (fl JZ Ή 1 ®
03 > O ® VO
.Γ- C CJ n v ·* *· % •H S -e -S £ ® ^
J T3 : -p ro <N
C rt o m H (0 -P 43 rt 4) rt C p: C <13 0 h C P! Ό -H rt ro U E > 0X3 0 -P rt Pi X to tfl Ή :0 rt l p x o ro x x; -p :o h co rsi oo P :rt X - * * - '3 π x: a ro h cm oh 5 —,-/.----a ie ! 0 0 rt
J3 -P# , -H
•H (0 *3 rt to c 43 4) <n c p c o> 43 W) -P P4
Id M E \
Pt rt 43 Cc
>»73 E
P C -P
(firt:rt Φ X O ifi o •P E P3 LO H M Ο λ
PrtJO . - » * O
UPO o H O OH f).'· M -P top; u •P 3 W) H 4> -p <o E x: o o o ooc — ρ·ρ n x x x m 3tOO- CO rv ro * co $
3 ^ vo O H H H H O
P! O Q ^ < ^ c Λ Λ Λ rt O' n ® . c ·ρ ^ 8· C n .5 Ho h h m rt rt S O'
« ™ «3D MgsMrtB
c m £3 nΛ ^ o rtHO^Ou •H rt . «d M M .n H Π rt » o
™ SS eäm «"6 S -S Kw S u cTE5 Q
s| «s: vfeo» ia«ä ϊ? ss a s* 7 68047
Edelleen todettiin, että vastakohtana muihin tähän mennessä tunnettuihin farmakologisesti aktiivisiin bentsodiatsepiinei-hin keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden rengasrakenteessa on 1-asemassa vapaa NH-ryhmä, voidaan, sen jälkeen, kun OH-rybmä on mahdollisesti tehty vapaaksi asyylioksi- tai alkoksisivu-ketjusta, erittää suoraan konjugoituneena glukuronihapon kanssa, ilman edeltävää pidemmälle menevää aineenvaihduntaa. Ts., että aineenvaihduntaa ja varsinkin maksan entsyymejä kuormitetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä nauttimalla huomattavasti vähemmän kuin muiden bentsodiatsepiiniderivaattojen kautta, jotka vaativat aineenvaihdunnan ennen erittymistään. Tällä on erityisesti merkitystä pitkäaikaisessa terapiassa, jollaista juuri joudutaan usein käyttämään hoidettaessa psyykkisesti sairaita. Yhdisteiden helpon erittymiskyvyn ansiosta kumuloi-tumisvaara jopa pitkäaikaishoidossa on poissuljettu.
Keksinnön mukaan valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että syklisoidaan yleisen kaavan III mukaisia 2-halo-geenimetyyli-7-bromi-5-(2-kloor ifenyyl i) -1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteitä
H ,CH,X
xitt ...
Br jy* jossa X on kloori, bromi tai jodi, tai niiden seoksia orgaanisessa liuottimessa, joka on inerttiä reaktio-olosuhteissa, vahvalla emäksellä käsittelemällä yleisen kaavan II mukaiseksi 7-bromi-l, 2-me tano- 5- (2-kloori f enyyl i) -1H-2,3-d i hydro-1,4-bentosdiatsepiiniksi , 68047 ότ ja tämän jälkeen yleisen kaavan Ia' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi H CHjOR,* JOÖ - cr* jossa Ri" on 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida Lewis-hapon läsnäollessa kaavan IV' mukaisen alkoholin kanssa
Rl" - OH IV' jossa Rx" on edellä esitetyn mukainen, tai yleisen kaavan Ia" mukaisen yhdisteen valmistamiseksi H CHgOR-j"'
Ia"
Br 9 68047 jossa R^"' on 2...4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida orgaanisessa liuottimes-sa, joka on inerttiä reaktio-olosuhteissa, yleisen kaavan IV" mukaisen alifaattisen karboksyylihapon kanssa Lewis-hapon läsnäollessa
Rl"' OH IV" jossa Ri"' on edellä esitetyn mukainen ja saatu, yleisen kaavan Ia" mukainen esteri hydrolysoidaan yleisen kaavan Ib mukaisiksi yhdisteiksi ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa happoadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan pitää monessa suhteessa yllättävänä. On tosin tunnettua, että atsiridiini-renkaita voidaan muodostaa alifaattisista beetta-halogeenialkyyl iami i-neista. Ei ollut kuitenkaan odotettavissa, että onnistutaan muuttamaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, jotka kuuluvat fenyloogeihin amidiineihin (joilla ei siis ole emäksistä arnii-nifunktionaalisuutta, vaan runsaselektroninen iminofunktionaa-lisuus), 1,2-metano-sillan muodostuessa stabiileiksi yhdisteiksi, joiden rengassysteemissä atsiridiinirengas on sulautuneena bentsodiatsepiinirakenteeseen.
10 68047
Edelleen on yllättävää, että jatkossa tapahtuva atsiridiini-renkaan avautuminen tapahtuu yksinomaan toivotussa kohdassa, ts. se johtaa ainoastaan bentsodiatsepiinirakenteen 2-asemaan-sa substituoituun 7-renkaaseen.
Kaavan III mukaisten 2-halogeenimetyyliyhdisteiden syklisointi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, vahvan emäksen läsnäollessa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 ja 150 °C:n välisissä lämpötiloissa. Vahvaksi emäkseksi soveltuvat esimerkiksi alemmat alkalimetallialkoholaatit kuten esim. natr iummetylaatti, natr iumetylaatti tai natrium-tertiääributylaatti tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydridit, kuten esim. natriumhydridi, litiumhydridi tai kal-siumhydridi. Inertiksi liuottimeksi soveltuvat esimerkiksi alemmat alkoholit, aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni tai ksyleeni, dimetvyliformamidi tai tällaisten liuottimien seokset. Niinpä esimerkiksi soveltuvat erityisesti liuottimiksi alkalimetallialkoholaatteja käytettäessä vastaavat alkoholit ja metallihydridejä käytettäessä aromaattiset hiilivedyt tai dimetyyliformamid i.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden atsiridiinirenkaiden aukaiseminen tapahtuu antamalla kaavan II yhdisteiden reagoida kaavan IV' mukaisen alemman alkoholin kanssa, ts. metanolin, etanoli, n-propanolin tai isopropanolin, tai kaavan IV" mukaisen hapon kanssa, edullisesti etikka- tai propionihapon kanssa, Lewis-hapon ja liuottimen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että reaktio tapahtuu alempien alkoholien kanssa, voidaan liuottimena käyttää itse alkoholeja. Haluttaessa voidaan lisätä muita reaktio-olosuhteissa inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleeniklorid ia tai aromaattisia hiilivetyjä kuten tolueenia tai ksyleeniä tai alifaattisia tai aromaattisia eettereitä, esimerkiksi dietyy-lieetteriä tai tetrahydrofuraania. Mikäli reaktio tapahtuu alemman karboksyylihapon kanssa, on tarkoituksenmukaista lisätä jotakin edellä mainituista liuottimista. Lewis-hapoiksi soveltuvat erityisesti boorihalogenidit, kuten booritrikloridi 11 68047 tai edullisesti booritrifluoridi. Reaktio voi tapahtua lämpötilojen 0 ja 30 °C välillä, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Kaavan Ia" mukaiset yhdisteet, joita saadaan antamalla kaavan II yhdisteiden reagoida alempien alifaattisten karboksyylihap-pojen kanssa, voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla. Tarkoituksenmukaisesti tehdään esterille alkaalinen hydrolyy-si, esimerkiksi epäorgaanisten emästen, kuten alkalimetalli-hydroksidien tai -karbonaattien, esimerkiksi natriumhydroksi-din, kaliumhydroksidin tai natriumkarbonaatin avulla. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kohotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpöt i lassa. Haluttaessa voidaan lisätä veteen sekoittuvia orqaanisia liuottimia, edullisesti alempia alkoholeja, kuten metanolia tai etanolia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa reaktioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolat voidaan muuttaa tavalliseen tapaan vapaiksi emäksiksi ja nämä voidan muuttaa haluttaessa tunnetulla tavalla farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi soveltuvat esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon suolat tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi maleiinihapon, fumaarihapon, etikkahapon, bentsoeha-pon, metaanisulfonihapon, sykloheksyyliaminosulfonihapon, maitohapon, viinihapon tai fenyylietikkahapon suolat.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada siten, että poistetaan tunnetulla tavalla metyyliryhmä kaavan I mukaisista yhdisteistä ^H3 xCH9X· GÖ . hr' 12 68047 jossa X' on kloori tai bromi, antamalla niiden reagoida jodi-vedyn kanssa ja saadut kaavan VI mukaiset yhdisteet H CH^ jossa X ovat edellä esitetyn mukaisia, bromataan sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan saada tunnetulla tavalla esimerkiksi saksalaisissa hakemusjulkaisuissa nro 22 21 558 tai 23 53 187 tai saksalaisessa patentissa nro 25 20 937 kuvattujen menetelmien mukaan käyttäen lähtöaineena N^-fenyyli-Νχ-me tyyli-N2”(2-halogeenifenyyli)-2-hydroksi-l,3-diaminopro-paania ja käsittelemällä sitä fosfor ioksiklor idillä, edullisesti fosforyyliklor id illa, ja isomer isoimalla tämän jälkeen saatujen syklisointituotteiden seos.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden demetylointi jodivedyllä voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan väkevöidyssä jodivetyhapossa mahdollisesti liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, esimerkiksi jossain alemmassa alifaattisessa karboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, lämpötilojen 50 ja 100 °C välisellä alueella.
Reaktiossa korvautuu sivuketjussa oleva halogeeni osittain jodilla niin, että muodostuu kaavan VI mukaisten halogenidien seos. Tämä seos voidaan ottaa mukaan jatkoreaktioihin ilman lisäerotusta.
13 6 8.0 4 7
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden bromiointi voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä N-bromisukkiini-imidiä reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, esimerkiksi haloge-noidussa hiilivedyssä kuten metyylikloridi.
Edellä kuvattujen farmakologisten omineisuuksiensa johdosta ovat keksinnön mukaiset yhdisteet arvokkaita psyyken lääkeaineita.
Sekä vapaita emäksiä että niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineena. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti soveltuvat happo-additiosuolat voivat olla sisältyneinä yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa galeenisissa valmisteissa kuten esim. tableteissa, kapseleissa, peräpuikoissa tai liuoksissa. Nämä galeeniset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavallisia kiinteitä kantoai-neita, kuten esim. maitosokeria, tärkkelystä tai talkkia tai nestemäisiä ohennusaineita, kuten esim. vettä, rasvaöljyjä tai nestemäisiä parafiineja. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää 1...50 mg:aan aktiiviaineita yksittäisannosta kohden. Käytetty annostus tulee tietenkin sopeuttaa hoidettavan spesieksen ja henkilökohtaisten tarpeiden mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat uusien yhdisteiden valmistusta. Niiden ei kuitenkaan tarvitse rajoittaa millään tavoin keksinnön piiriä.
Esimerkki 1 7-bromi-l,2-metano-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini A) 50 g N-metyyli-N-(2-hydroksi-3-(2-klooribentsoyyliamino)-propyyli)-aniliinia keitetään 250 mlsssa f os f oryy 1 iklor id ia 2,5 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen tislataan ylimääräinen fosforyylikloridi alipainetta käyttäen tarkkaan pois ja jäännös kaadetaan seoksen päälle, jossa on 300 g jäätä ja 300 ml vettä. Tämän jälkeen uutetaan reaktiotuoteta 3 x 200 i4 680 4 7 ml:n suuruisella kloroformimäärällä. Kloroformifaasi pestään 200 ml:lla vettä ja sitä ravistellaan tämän jälkeen laimealla natr iumhydroksidiliuoksella (20 %), kunnes se reagoi alkaali-sesti. Kloroformifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan suodatuksen jälkeen alipaineessa. Jatkopuhdistusta varten liuotetaan jäännös (45,1 g) eetteriin ja suodatetaan erilleen saostuvasta sakasta. Kun eetteri on tislattu pois, saadaan 35,8 g l-metyyli-3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentsodiatsosiinin ja l-metyyli-2-kloorimetyvli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-d ihvdro-lH- 1,4-bentsodiatsepiinin seosta. Syklisointiseoksen bentsodiat-sosiinikomponenttien isomerisoimiseksi tämä liuotetaan 150 ml:aan tetrakloorietaania ja liuosta keitetään 30 minuuttia palautusjäähdyttimessä. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saadaan 35,2 g l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 2,3-dihydro-lH-l ,4-bentsodiatsepiinia, joka voidaan ottaa mukaan jatkoreaktioon ilman lisäpuhdistusta.
B) 50 g 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia liuotetaan 93 ml:aan etikkahap-poa, liuokseen lisätään 150 ml jodivetyhappoa (65 %) ja lämmitetään neljä tuntia 80 °C. Tämän jälkeen reaktioliuos jäähdytetään ja kaadetaan 500 g:aan jäätä. Jään sulettua uutetaan reaktiotuote metyylikloridillä ja orgaaniseen faasiin lisätään jääkylmää natriumhydroksidia (10 %), kunnes reaktio on alkaa-linen. Metyleenikloridifaasi erotetaan tämän jälkeen, pestään neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jäljelle jää 56 g öljymäistä raakatuoteseosta, joka koostuu 80 %:sta 2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 20 %: s ta 2-jod ime tyyli-5- (2-kloor i f enyyl i) -1H-2 , 3-d i hydro-1,4-bentsodiatsepiinia.
C) 120 g edellä kuvatulla tavalla saatua seosta liuotetaan 900 ml:aan metyleenikloridia, liuokseen lisätään 58 g N-bromi-sukkiini-imidiä ja sitä sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuos pestään ensin vedellä, sitten 10 % natriumkarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä, kuiva- is 680 4 7 taan natriumsulfaatilia, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäännökseksi saadaan 111 g raakatuoteseosta, joka koostuu 80 %:sta 2-kloor imetyyli-7-bromi-5-(2-kloorifenyyli)-1H- 2.3- dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 20 %:sta 2-jodimetyyli- 7-bromi-5- (2-klo or if e ny yli) -1H- 2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatse-piinia.
Raakatuote liuotetaan hydrokloridiksi muuttamista varten asetoniin ja siihen lisätään eetteriin liuotettua kloorivetykaa-sua. Erottuneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään useita kertoja etanoli/asetoni-seoksesta. Saadaan 61 g 2-kloorimetyyli- 7-bromi--5- (2-kloor if e ny yli) -1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod ia tse-piini-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 240...243 °C ja joka sisältää vielä 10 % analogista 2-jodimetyyliyhdistettä.
D) 42 g tätä 7-bromi-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H- 2.3- d ihydro-1,4 -bentsod iatsepi ini-hydroklor id ia liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja siihen lisätään liuosta, jossa on 9,6 g natriumia 320 ml:ssa metanolia, ja reaktioseosta keitetään kaksi tuntia palautusjäähdyttimessä. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kaadetaan 400 ml:aan vettä, kiteisenä erottunut 7-bromi-l,2-metano-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini suodatetaan ja kiteytetään asetonista. Sulamispiste 172...174 °C, saanto 29,4 g.
Esimerkki 2 7-bromi-2-metoksimetyyli-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-d ihydro- 1.4- diatsepiini 25 g 7-bromi-2-metyleeni-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro- 1.4- diatsepiinia liuotetaan 270 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen 20...30 °C:ssa 52 ml boori-tr ifluor id ieetteraattia. Reakt ioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja laimennetaan tämän jälkeen 500 ml:lla tolueenia. Tolueeniliuos pestään ensin kylläisellä natriumbi-karbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäännökseksi jää 31 g puhdistamatonta 7-bromi-2-metoksimetyyli-5-(2-kloori- 16 68047 fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia. Tämä jäännös liuotetaan eetteriin ja siihen lisätään eetteriin liuotettua kloorivetykaasua. Erottuneet hydrokloridikiteet suodatetaan ja niitä keitetään kolme kertaa seoksessa, jossa on asetonia ja hieman etanolia. Saadaan 42,9 g 7-bromi-2-metoksimetyyl.i-5-(2-kloor ifenyyli) -1H-2,3-dihydro-l ,4-diatsepi ini-hydroklor id ia. Sulamispiste 234...236 °C.
Esimerkki 3 7-bromi-2-asetoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiini 55 g 7-broroi-l,2-metano-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatseoiinia liuotetaan 450 ml metyleeniklor id ia ja liuokseen lisätään 180 ml etikkahappoa. Sen jälkeen tiputetaan hitaasti 110 ml boor itrifluoridieetteraattia 0 °C:ssa jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se kaadetaan jäävesiseokseen. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä, sitten laimealla natriumhydroksidilla (10 ft) ja jälleen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännökseksi saadaan 68 g puhdistamatonta 7-bromi-2-asetoksimetyyli-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi inia.
Esimerkki 4 7-bromi-2-hydroksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-d ihyd ro-1,4-bentsod iatsepi ini 68 g puhdistamatonta 7-bromi-2-asetoksimetyyli-5-(2-kloor i-fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia keitetään ilman lisäpuhdistusta 640 ml:ssa kaliumhydroksidin metanoliliuosta (15 %) tunnin ajan palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös otetaan veteen ja sitä uutetaan eetterillä. Kun eetterifaasi on käsitelty tavanomaisesti, saadaan 53 g puhdistamatonta 7-bromi-2-hydroksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini. Raaka-al-koholin muuttamiseksi hydrokloridiksi tähän eetteripitoiseen liuokseen lisätään kloor ivetykaasua liuotettuna eetteriin ja 17 6 80 4 7 saostunut 7-bromi”2-hydroksime tyyli-5- (2-kloorifenyyli) -1H-2, 3-dihydro-l,4-bentsod iatsepi ini-hydroklor idi eristetään. Sulamispiste 228...232 °C, saanto 26,1 g.
Claims (5)
18 6804?
1. Menetelmä uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 7-bromi-5-(2-kloorifenvyli)-1H-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi H CHj20R1 jossa R^ on vety tai 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tunnettu siitä, että yleisen kaavan III mukaisia 2-ha-log een ime tyyli-7-bromi-5-(2-kloorifenyyli)1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniyhdisteitä tai niiden seoksia y ch2x Βί^Γ/ In jossa X on kloori, bromi tai jodi, syklisoidaan reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa vahvalla emäksellä käsittelemällä, kaavan II mukaisiksi 7-bromi-1,2-metano-5- (2-kloori-fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepiineiksi 68047 /0 . u ja kaavan II mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida Lewis-hapon läsnäollessa kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa Rl' - OH (IV) jossa Ri' on 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 2...4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi H CH20V .Py jossa Ri' on edellä esitetyn mukainen, ja saatu yleisen kaavan Ia mukainen esteri, jossa Ri' on 2...4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, hydrolysoidaan yleisen kaavan Ib mukaiseksi yhdiste Pk s i jo 68047 H CH20H Β<0(^ Ib ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan happoadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että on vety, metyyli tai etyyli.
3. Yleisen kaavan II mukainen 7-bromi-l, 2-metano-5-(2-kloori-fenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini ja sen happoadditio-suolat 11 68047
1. Förfarande för framställning av nya farmaceutiskt använd-bara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-bensod iaze-pinföreningar med formeln I ooh deras syraadditionasalter 0ra där är väte eller alkyl med 1...3 kolatomer, kanne-t e c k n a t därav, att 2-halogenmetyl-7-brom-5-(2-klor-f eny 1) 1H-2,3-d ihydro-1,4-bensodiazepinföreningar med formeln III eller blandningar av dylika H y CH2X III Br där X är klor, brom eller jod, cykliseras i ett i reaktions-förhällandena inert lösningsmedel genom behandling med en stark bas tili 7-brom-l, 2-metano-5- (2-klorfenyl)-1H-2,3-di-hydro-1,4-bensodiazepiner med formeln II 11 22 6 8 0 4 7 och föreninqarna enligt formel II bringas att reageta i närvaro av en Lewissyra med föreningar enligt formeln IV Rl' - OH (IV) där R^l ' är alkyl med 1...3 kolatomer eller alkanoyl med 2...4 kolatomer, till föreningar med formeln la ,jCO cr där R]/ är samma som ovan, och den erhällna estern enligt formeln Ia, där R^' är alkanoyl med 2...4 kolatomer hydroly-seras till föreningar med formeln lb H CH2OH Br fY'0· och de erhällna föreningarna enligt formel I om s& önskas överförs i sina syraadditionssalter eller syraadditionssalter-na överförs i de fria föreningarna enligt formel I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813138769 DE3138769A1 (de) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3138769 | 1981-09-30 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI823338A0 FI823338A0 (fi) | 1982-09-29 |
FI823338L FI823338L (fi) | 1983-03-31 |
FI68047B true FI68047B (fi) | 1985-03-29 |
FI68047C FI68047C (fi) | 1985-07-10 |
Family
ID=6142952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI823338A FI68047C (fi) | 1981-09-30 | 1982-09-29 | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4505908A (fi) |
EP (1) | EP0075855B1 (fi) |
JP (1) | JPS5867678A (fi) |
AT (1) | ATE17123T1 (fi) |
AU (1) | AU553689B2 (fi) |
CA (1) | CA1196635A (fi) |
DD (1) | DD203907A5 (fi) |
DE (2) | DE3138769A1 (fi) |
DK (1) | DK156065C (fi) |
ES (1) | ES8306126A1 (fi) |
FI (1) | FI68047C (fi) |
GR (1) | GR77652B (fi) |
HU (1) | HU189179B (fi) |
IE (1) | IE53937B1 (fi) |
IL (1) | IL66890A (fi) |
NO (1) | NO157698C (fi) |
NZ (1) | NZ202036A (fi) |
PH (1) | PH18102A (fi) |
PT (1) | PT75553B (fi) |
ZA (1) | ZA827140B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3221402A1 (de) * | 1982-06-05 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen |
US6821935B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-23 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components |
US6825160B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-30 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing cationic formulation components |
BR0013616B1 (pt) | 1999-08-27 | 2011-12-27 | composiÇço de alvejamento e composto catalisador orgÂnico de lavanderia. | |
US7109156B1 (en) | 1999-08-27 | 2006-09-19 | Procter & Gamble Company | Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same |
ES2265966T3 (es) * | 1999-08-27 | 2007-03-01 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Componentes, composiciones y metodos de lavado de ropa que refuerzan el blanqueador. |
US6903060B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-07 | Procter & Gamble Company | Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same |
US6818607B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-16 | Procter & Gamble Company | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
BR0013610A (pt) * | 1999-08-27 | 2002-07-16 | Procter & Gamble | Componentes de formulções de ação rápida,composições e métodos para lavar roupa empregando os mesmos |
US7169744B2 (en) * | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
US7557076B2 (en) | 2002-06-06 | 2009-07-07 | The Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility |
US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
AR051659A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Procter & Gamble | Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada |
US8752267B2 (en) | 2006-05-26 | 2014-06-17 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method of making stents with radiopaque markers |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2265370C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate |
US4244869A (en) * | 1972-05-03 | 1981-01-13 | Kali-Chemie A.G. | Benzodiazepine derivatives and process of making them |
DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
DE2353160C2 (de) * | 1973-05-02 | 1986-07-17 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1981
- 1981-09-30 DE DE19813138769 patent/DE3138769A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-09-14 PT PT75553A patent/PT75553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-17 ES ES515774A patent/ES8306126A1/es not_active Expired
- 1982-09-22 EP EP82108758A patent/EP0075855B1/de not_active Expired
- 1982-09-22 DE DE8282108758T patent/DE3268156D1/de not_active Expired
- 1982-09-22 AT AT82108758T patent/ATE17123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 US US06/422,297 patent/US4505908A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-27 DD DD82243528A patent/DD203907A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-27 HU HU823099A patent/HU189179B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-28 NO NO823265A patent/NO157698C/no unknown
- 1982-09-28 GR GR69376A patent/GR77652B/el unknown
- 1982-09-28 CA CA000412319A patent/CA1196635A/en not_active Expired
- 1982-09-28 JP JP57167729A patent/JPS5867678A/ja active Granted
- 1982-09-29 AU AU88838/82A patent/AU553689B2/en not_active Ceased
- 1982-09-29 ZA ZA827140A patent/ZA827140B/xx unknown
- 1982-09-29 NZ NZ202036A patent/NZ202036A/en unknown
- 1982-09-29 IL IL66890A patent/IL66890A/xx unknown
- 1982-09-29 FI FI823338A patent/FI68047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 DK DK431782A patent/DK156065C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IE IE2362/82A patent/IE53937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 PH PH27925A patent/PH18102A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL66890A (en) | 1985-11-29 |
AU553689B2 (en) | 1986-07-24 |
JPH0433791B2 (fi) | 1992-06-04 |
PH18102A (en) | 1985-03-20 |
ES515774A0 (es) | 1983-05-01 |
IE53937B1 (en) | 1989-04-26 |
FI68047C (fi) | 1985-07-10 |
JPS5867678A (ja) | 1983-04-22 |
PT75553A (en) | 1982-10-01 |
EP0075855A3 (en) | 1983-06-15 |
CA1196635A (en) | 1985-11-12 |
ES8306126A1 (es) | 1983-05-01 |
DK156065B (da) | 1989-06-19 |
NZ202036A (en) | 1985-02-28 |
IE822362L (en) | 1983-03-30 |
ZA827140B (en) | 1983-07-27 |
EP0075855B1 (de) | 1985-12-27 |
DK431782A (da) | 1983-03-31 |
DE3268156D1 (en) | 1986-02-06 |
NO157698B (no) | 1988-01-25 |
ATE17123T1 (de) | 1986-01-15 |
GR77652B (fi) | 1984-09-25 |
PT75553B (en) | 1984-12-12 |
DE3138769A1 (de) | 1983-04-14 |
NO823265L (no) | 1983-04-05 |
IL66890A0 (en) | 1982-12-31 |
HU189179B (en) | 1986-06-30 |
EP0075855A2 (de) | 1983-04-06 |
FI823338A0 (fi) | 1982-09-29 |
NO157698C (no) | 1988-05-04 |
DK156065C (da) | 1989-11-13 |
DD203907A5 (de) | 1983-11-09 |
AU8883882A (en) | 1983-04-14 |
US4505908A (en) | 1985-03-19 |
FI823338L (fi) | 1983-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI68047C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar | |
US3299053A (en) | Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones | |
WO2008023847A1 (fr) | Antagoniste du récepteur p2x4 | |
US3131178A (en) | Process for producing s-phenyl-l | |
JPH02273678A (ja) | 新規の1,7‐融合1h‐インドール‐2‐カルボン酸‐n‐(1,4‐ベンゾジアゼピン‐3‐イル)‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
US3422091A (en) | 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof | |
US3546212A (en) | Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide | |
DK160824B (da) | Benzodioxanderivater | |
US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
US3872089A (en) | Substituted thienodiazepines | |
SU1301830A1 (ru) | Производные 5,6-дигидро-11 @ -дибензо @ , @ -азепин-6-она,обладающие противосудорожной активностью | |
US3925358A (en) | 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines | |
US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
US3678043A (en) | 2,3-dihydro-2-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid esters and related compounds | |
US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
US3625957A (en) | 4-aryl (or alkyl) sulfonyl derivatives of tetrahydro-benzodiazepines | |
US4178378A (en) | Etherified triazolobenzodiazepine derivatives | |
US3501460A (en) | Dehydration process for forming benzodiazepines | |
EP2029555A2 (fr) | Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur préparation, compositions les contenant et utilisation | |
NZ202902A (en) | (1,2)-fused-1,4-benzodiazepine derivatives,intermediates used in their preparation,and pharmaceutical compositions | |
US4073785A (en) | Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives | |
DK154432B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (1,2)-anellerede 7-phenyl-1,4-benzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |