FI68047C - Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar - Google Patents
Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI68047C FI68047C FI823338A FI823338A FI68047C FI 68047 C FI68047 C FI 68047C FI 823338 A FI823338 A FI 823338A FI 823338 A FI823338 A FI 823338A FI 68047 C FI68047 C FI 68047C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- dihydro
- bromo
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- -1 2-CHLOROPHENYL Chemical class 0.000 title description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 claims 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazocine Chemical compound N1=NC=CC=CC2=CC=CC=C21 KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGUICEQFIMICHK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepine Chemical group C12=CC=CC=C2N(C)C=CN=C1C1=CC=CC=C1 KGUICEQFIMICHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWVMUJEWFNJEU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CCl)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl WTWVMUJEWFNJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJAPVMKZBMFTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-hydroxy-3-(n-methylanilino)propyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)CC(O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1Cl MOJAPVMKZBMFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHKBAYPACSVXBW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(2-chlorophenyl)-1-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CC(Cl)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl YHKBAYPACSVXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 101150117004 atg18 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003170 musculotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 68047
Menetelmä ja välituote farmaseuttisesti käyttökelpoisten 7-bromi-5-(kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiat-sepiini-yhdisteiden valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukt för framställning av farma-ceutiskt användbara 7-brom-5-(2-klorfenyl-lH-2,3-dihydro- 1,4-bensodiazepinföreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, yleisen kaavan I mukaisten 7-bromi-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiiniyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, samoin kuin näiden yhdisteiden välituotteet.
H CH20R1
BrY
jossa R^ on vety tai 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli. R-^ on edullisesti vety tai 1...2 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Saksalaisissa hakemusjulkaisuissa DE 22 21 558 ja 23 55 160 kuvataan 2-asemassaan substituoidun metyyliryhmän sisältäviä 5-fenyyli-lH- 2,3-dihydro-l, 4-bentsodia tsepiinider ivaatto ja, joilla on keskushermostoon vaikuttavia, varsinkin kouristuksia ehkäiseviä ja rauhoittavia samoin kuin sedatiivisia ja lihaksia rentouttavia vaikutuksia.
Keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet kuuluvat yhdisteisiin, joilla on mainituissa hakemusjulkaisuissa ilmoitetut yleiset kaavat, mutta niitä ei ole kuitenkaan kuvattu tai mainittu kyseisissä hakemusjulkaisuissa.
2 68047
Saksalaisessa patenttijulkaisussa DE-25 20 957 ovat samein vaatimuksina l-metyyli-7-bromi-2-alkoksimetyyli-5- (2-halogee-nifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodia tsepi iniyhdisteet, joilla on edellä mainituissa hakemusjulkaisuissa ilmoitetut yleiset kaavat. Tästä DE-patenttijulkaisusta on tunnettua, että liittämällä bromisubstituentti l-metyyli-5-fenyyli-l, 4-bentsodiatsepiinirakenteen 7-asemaan saavutetaan erityisen suotuisa vaikutusprofiili. Näin ollen on saksalaisessa patenttijulkaisussa vaatimuksena ollut 7-bromi-l-metyyli-2-alkoksi-metyyli-5-(2-halogeenifenyyli)-1H-2 ,3-dihydro-1,4-bentsodiät-sepiinien edullisena pidetty ryhmä osoittautunut paremmaksi verrattaessa mainituissa saksalaisissa hakemusjulkaisuissa ilmoitettuihin yhdisteisiin, esim. verrattaessa 7-bromiyhdis-teiden kanssa analogisiin 7-klooriyhdis te i s iin siitä syystä, että annosten välinen ero on selvästi parempi toisaalta kouristuksia, tuskaisuutta ja aggressioita ehkäisevien vaikutus-komponenttien ja toisaalta ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin johtavien sedätiivisten ja lihaksia rentouttavien vaikutuskom-ponenttien välillä.
Keksinnön perustana on tavoite kehittää uusia anksiolyyttises-ti ja antiaggressiivisesti vaikuttavia 5-fenyyli-lH-2,3-dihyd-ro-l,4-bentsodiatsepiiniderivaattoja, joilla on entistä parempi vaikutusprofiili.
Havaittiin nimittäin yllättäen, että uusilla kaavan I mukaisilla 1-asemastaan substituoimattomilla 2-hydroksimetyyli-, 2-alkanoyylioksimetyyli- ja 2-alkoksimetyyli-7-bromi-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepi ineilla on arvokkaita psykofarmakologisia ominaisuuksia, ja että niillä on selviä anksiolyyttis-antiaggressiivisia ominaisuuksia ja että ne eroavat analogisista l-metyyli-2-hydroksi-metyyli tai l-metyyli-2-alkoksimetyyli-7-bromi-5-(2-halogeenifenyyl i) -1H- 2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiineista olennaisesti suotuisamman vaikutusprofiilin ansiosta.
i 3 68047
Niinpä osoittavat uudet 1-asemastaan substituoimattomat yhdisteet paremmuutensa verrattuna analogisiin l-metyyli-yhdistei-siin parantuneen antiaggressiivisen anksiolyyttisen vaikutuksensa ohella siten, että lihaskoordinaation tai lihasjäntey-teen negatiivisesti vaikuttavat vaikutuskomponentit ovat aivan olennaisesti vähentyneet. Niinpä ovat vaikuttavat annokset lihaskoord inaation tai lihasjänteyden häiritsemiseksi uusilla 1-asemastaan substituoimattomille yhdisteille noin kaksi tai kolme kertaa yhtä suuria kuin vastaaville 1-metyyliyhdisteil-le. Kaavan I mukaisten yhdisteiden aggressioita ja tuskaisuutta ehkäisevät vaikutukset ilmaantuvat sitävastoin jo annoksilla, jotka ovat vain noin puolet annoksista, jollaisia tarvitaan vastaavilla 1-metyyliyhdisteillä. Täten saadaan aikaan moninkertaistuminen vaikuttavan annoksen ja ei-toivottuja sivuvaikutuksia aiheuttavan annoksen välisessä erossa. Tämä suotuisa vaikutusspektri on erittäin tärkeä käytettäessä yhdisteitä psyykkisesti sairaiden henkilöiden avohoidossa.
Uusien, kaavan I mukaisten 1-asemastaan substituoimattomien yhdisteiden yllättävän suotuisa vaikutusprofiili verrattuna vastaaviin 1-metyyliyhdisteisiin on nähtävissä seuraavassa kuvatun, hiirille tehdyn, farmakologisen standarditestin tuloksista. Uusien yhdisteiden ja niiden kanssa analogisten 1-metyylivhdisteiden ohella testattiin vertailuaineena käyttäen myös diatsepaamia (kauppanimi: valium). Seuraavassa taulukossa asetetaan testitulosten kohdalla vaikuttava annos diat-sepaamille = 1 ja muiden yhdisteiden vaikuttavat annokset ilmoitetaan diatsepaamiannoksen monikertoina.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus 1. Akuutti toksisuus
Akuutti 7-päivän toksisuus määritetään antamalla ainetta kerta-annostuksena per os valkoisille, aamulla mitään syömättö-mille NMRI-hiirille ja LUsg-arvot lasketaan luotettavuusanalyysin avulla ATK:11a.
4 68047 2. Anksiolyyttisen ja antiaggressiivisen vaikutuksen tes taaminen
Eristyksen aiheuttamaa aggressiivisuutta ehkäisevän vaikuttavan annoksen määritys hiirellä. Ennen koetta hiiriä pidetään neljä viikkoa ehdottomasti eristettyinä omissa häkeissään. Tämän ajan kuluttua hyökkäävät eristettyinä pidetyt hiiret spontaanisti sellaisten häkkeihin pantujen hiirien kimppuun, joita ei ole pidetty eristettyinä. Koeaineet annetaan per oral eristetyille hiirille ja 60 minuutin kuluttua määritetään annos, joka aiheuttaa aggressiivisen käyttäytymisen vähenemisen 50 %:iin (ED50) · Tässä koejärjestelyssä (modifioitu Wei-scherin ja Opitzin mukaan, Arch. int. Pharmacodyn. 195,252 (1972) saadut tulokset ovat hyvä todiste yhdisteiden tuskaisuutta, stressiä ja jännitystä lieventävistä ominaisuuksista.
3. Lihasten koordinaatiota häiritsevien vaikutusten testaaminen
Lihasten koordinaatiokyky määritetään hiirelle Blumin (1973) mukaan pyörösauvatestillä. Testiä varten käytetään vain koi-raspuolisia NMRl-hiiriä, jotka pysyvät 5 minuutin ajan halkaisijaltaan 4 cm olevalla pyörösauvalla pyörimisnopeuden ollessa 12 kierrosta minuutissa.
Koeaineet annetaan eläimille per oral tuntia ennen kokeen alkua 2 % suspensiona tyloosiliuoksessa. Kukin eläimistä asetetaan 60 sekunnin pituiseksi ajanjaksoksi 2 X pyörösauvalle. Eläimiä, jotka eivät pysy yhteensä 110 sekuntia pyörivällä sauvalla, pidetään lihaskoordinaatioltaan häiriytyneinä. ED5(j:nä pidetään annosta, joka aiheuttaa häiriön 50 %:lla eläimistä.
4. Lihaksia relaksoivien vaikutusten määritys hiirillä "de la Traction"-testissä (Arzneimittelforschung 17, 561 (1967) Tässä testissä testataan koeaineiden vaikutusta lihasjäntey-teen. Koeaine annetaan hiirille per oral. 120 minuutin kuluttua ripustetaan hiiret etukäpälistään ohueeseen, vaakasuorasta jännitettyyn lankaan. ED5g:nä pidetään sitä annosta, jonka 5 68047 saatuaan täsmälleen puolet eläimistä ei kosketa myös takajaloillaan lankaa 5 sekunnin kuluessa.
Kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Palstoilla 2...4 on ilmoitettuna kulloinkin osamäärä, joka muodostuu, kun jaetaan kyseisen koeaineen ED50 diatsepaamin ED50-arvolla, ts. vaikuttavalle diatsepaamiannokselle annettiin arvo =1 ja muiden koeaineiden vaikuttavat annokset ilmoitettiin monikertoina.
Taulukon palstoilla 5 ja 6 on ilmoitettu osamäärät, jotka saadaan lihaskoordinaatiota tai vastaavasti 1ihasjänteyttä vahingoittavasta annoksesta ja anksiolyyttisesti vaikuttavasta annoksesta. Nämä osamäärät osoittavat, että annokset, joissa keksinnön mukaisten yhdisteiden negatiiviset muskulotrooppiset ominaisuudet alkavat vaikuttaa, ovat moninkertaisesti korkeammat kuin anksiolyyttis-antiaggressiivisesti vaikuttavat annokset ja että keksinnön mukaisten yhdisteiden annosten välinen ero on olennaisesti korkeampi kuin niiden kanssa analogisten 1-metyyliyhdisteiden.
Testissä käytettiin kaavan A mukaisia yhdisteitä jossa ORi ja R ovat seuraavassa taulukossa ilmoitetun mukaisia.
6 68047 ) oo _ (Ν ΓΟ 00 :rt
:'rt ^ t- <1* 00 H
:r0 LO O CO
£ i H
tr> g rf|<N
O
, ----------- :rt
:5 00 H O
un (¾ rnl CN (Ό rH V0 CO
(/) ....
O , lT> rH CO rH rH
---e-----—--— -------------- ----·-- I X I * x -P υ 43 x rt .
-p -H u C t, H U) et :« H 4) n :rt rt p5 __ (fl JZ Ή 1 ®
03 > O ® VO
.Γ- C CJ n v ·* *· % •H S -e -S £ ® ^
J T3 : -p ro <N
C rt o m H (0 -P 43 rt 4) rt C p: C <13 0 h C P! Ό -H rt ro U E > 0X3 0 -P rt Pi X to tfl Ή :0 rt l p x o ro x x; -p :o h co rsi oo P :rt X - * * - '3 π x: a ro h cm oh 5 —,-/.----a ie ! 0 0 rt
J3 -P# , -H
•H (0 *3 rt to c 43 4) <n c p c o> 43 W) -P P4
Id M E \
Pt rt 43 Cc
>»73 E
P C -P
(firt:rt Φ X O ifi o •P E P3 LO H M Ο λ
PrtJO . - » * O
UPO o H O OH f).'· M -P top; u •P 3 W) H 4> -p <o E x: o o o ooc — ρ·ρ n x x x m 3tOO- CO rv ro * co $
3 ^ vo O H H H H O
P! O Q ^ < ^ c Λ Λ Λ rt O' n ® . c ·ρ ^ 8· C n .5 Ho h h m rt rt S O'
« ™ «3D MgsMrtB
c m £3 nΛ ^ o rtHO^Ou •H rt . «d M M .n H Π rt » o
™ SS eäm «"6 S -S Kw S u cTE5 Q
s| «s: vfeo» ia«ä ϊ? ss a s* 7 68047
Edelleen todettiin, että vastakohtana muihin tähän mennessä tunnettuihin farmakologisesti aktiivisiin bentsodiatsepiinei-hin keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden rengasrakenteessa on 1-asemassa vapaa NH-ryhmä, voidaan, sen jälkeen, kun OH-rybmä on mahdollisesti tehty vapaaksi asyylioksi- tai alkoksisivu-ketjusta, erittää suoraan konjugoituneena glukuronihapon kanssa, ilman edeltävää pidemmälle menevää aineenvaihduntaa. Ts., että aineenvaihduntaa ja varsinkin maksan entsyymejä kuormitetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä nauttimalla huomattavasti vähemmän kuin muiden bentsodiatsepiiniderivaattojen kautta, jotka vaativat aineenvaihdunnan ennen erittymistään. Tällä on erityisesti merkitystä pitkäaikaisessa terapiassa, jollaista juuri joudutaan usein käyttämään hoidettaessa psyykkisesti sairaita. Yhdisteiden helpon erittymiskyvyn ansiosta kumuloi-tumisvaara jopa pitkäaikaishoidossa on poissuljettu.
Keksinnön mukaan valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että syklisoidaan yleisen kaavan III mukaisia 2-halo-geenimetyyli-7-bromi-5-(2-kloor ifenyyl i) -1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteitä
H ,CH,X
xitt ...
Br jy* jossa X on kloori, bromi tai jodi, tai niiden seoksia orgaanisessa liuottimessa, joka on inerttiä reaktio-olosuhteissa, vahvalla emäksellä käsittelemällä yleisen kaavan II mukaiseksi 7-bromi-l, 2-me tano- 5- (2-kloori f enyyl i) -1H-2,3-d i hydro-1,4-bentosdiatsepiiniksi , 68047 ότ ja tämän jälkeen yleisen kaavan Ia' mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi H CHjOR,* JOÖ - cr* jossa Ri" on 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida Lewis-hapon läsnäollessa kaavan IV' mukaisen alkoholin kanssa
Rl" - OH IV' jossa Rx" on edellä esitetyn mukainen, tai yleisen kaavan Ia" mukaisen yhdisteen valmistamiseksi H CHgOR-j"'
Ia"
Br 9 68047 jossa R^"' on 2...4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida orgaanisessa liuottimes-sa, joka on inerttiä reaktio-olosuhteissa, yleisen kaavan IV" mukaisen alifaattisen karboksyylihapon kanssa Lewis-hapon läsnäollessa
Rl"' OH IV" jossa Ri"' on edellä esitetyn mukainen ja saatu, yleisen kaavan Ia" mukainen esteri hydrolysoidaan yleisen kaavan Ib mukaisiksi yhdisteiksi ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan haluttaessa happoadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
Keksinnön mukaista menetelmää voidaan pitää monessa suhteessa yllättävänä. On tosin tunnettua, että atsiridiini-renkaita voidaan muodostaa alifaattisista beetta-halogeenialkyyl iami i-neista. Ei ollut kuitenkaan odotettavissa, että onnistutaan muuttamaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, jotka kuuluvat fenyloogeihin amidiineihin (joilla ei siis ole emäksistä arnii-nifunktionaalisuutta, vaan runsaselektroninen iminofunktionaa-lisuus), 1,2-metano-sillan muodostuessa stabiileiksi yhdisteiksi, joiden rengassysteemissä atsiridiinirengas on sulautuneena bentsodiatsepiinirakenteeseen.
10 68047
Edelleen on yllättävää, että jatkossa tapahtuva atsiridiini-renkaan avautuminen tapahtuu yksinomaan toivotussa kohdassa, ts. se johtaa ainoastaan bentsodiatsepiinirakenteen 2-asemaan-sa substituoituun 7-renkaaseen.
Kaavan III mukaisten 2-halogeenimetyyliyhdisteiden syklisointi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, vahvan emäksen läsnäollessa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 50 ja 150 °C:n välisissä lämpötiloissa. Vahvaksi emäkseksi soveltuvat esimerkiksi alemmat alkalimetallialkoholaatit kuten esim. natr iummetylaatti, natr iumetylaatti tai natrium-tertiääributylaatti tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydridit, kuten esim. natriumhydridi, litiumhydridi tai kal-siumhydridi. Inertiksi liuottimeksi soveltuvat esimerkiksi alemmat alkoholit, aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni tai ksyleeni, dimetvyliformamidi tai tällaisten liuottimien seokset. Niinpä esimerkiksi soveltuvat erityisesti liuottimiksi alkalimetallialkoholaatteja käytettäessä vastaavat alkoholit ja metallihydridejä käytettäessä aromaattiset hiilivedyt tai dimetyyliformamid i.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden atsiridiinirenkaiden aukaiseminen tapahtuu antamalla kaavan II yhdisteiden reagoida kaavan IV' mukaisen alemman alkoholin kanssa, ts. metanolin, etanoli, n-propanolin tai isopropanolin, tai kaavan IV" mukaisen hapon kanssa, edullisesti etikka- tai propionihapon kanssa, Lewis-hapon ja liuottimen läsnäollessa. Siinä tapauksessa, että reaktio tapahtuu alempien alkoholien kanssa, voidaan liuottimena käyttää itse alkoholeja. Haluttaessa voidaan lisätä muita reaktio-olosuhteissa inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleeniklorid ia tai aromaattisia hiilivetyjä kuten tolueenia tai ksyleeniä tai alifaattisia tai aromaattisia eettereitä, esimerkiksi dietyy-lieetteriä tai tetrahydrofuraania. Mikäli reaktio tapahtuu alemman karboksyylihapon kanssa, on tarkoituksenmukaista lisätä jotakin edellä mainituista liuottimista. Lewis-hapoiksi soveltuvat erityisesti boorihalogenidit, kuten booritrikloridi 11 68047 tai edullisesti booritrifluoridi. Reaktio voi tapahtua lämpötilojen 0 ja 30 °C välillä, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Kaavan Ia" mukaiset yhdisteet, joita saadaan antamalla kaavan II yhdisteiden reagoida alempien alifaattisten karboksyylihap-pojen kanssa, voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla. Tarkoituksenmukaisesti tehdään esterille alkaalinen hydrolyy-si, esimerkiksi epäorgaanisten emästen, kuten alkalimetalli-hydroksidien tai -karbonaattien, esimerkiksi natriumhydroksi-din, kaliumhydroksidin tai natriumkarbonaatin avulla. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kohotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpöt i lassa. Haluttaessa voidaan lisätä veteen sekoittuvia orqaanisia liuottimia, edullisesti alempia alkoholeja, kuten metanolia tai etanolia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan erottaa reaktioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolat voidaan muuttaa tavalliseen tapaan vapaiksi emäksiksi ja nämä voidan muuttaa haluttaessa tunnetulla tavalla farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi soveltuvat esimerkiksi epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon suolat tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi maleiinihapon, fumaarihapon, etikkahapon, bentsoeha-pon, metaanisulfonihapon, sykloheksyyliaminosulfonihapon, maitohapon, viinihapon tai fenyylietikkahapon suolat.
Kaavan III mukaisia lähtöaineita voidaan saada siten, että poistetaan tunnetulla tavalla metyyliryhmä kaavan I mukaisista yhdisteistä ^H3 xCH9X· GÖ . hr' 12 68047 jossa X' on kloori tai bromi, antamalla niiden reagoida jodi-vedyn kanssa ja saadut kaavan VI mukaiset yhdisteet H CH^ jossa X ovat edellä esitetyn mukaisia, bromataan sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan saada tunnetulla tavalla esimerkiksi saksalaisissa hakemusjulkaisuissa nro 22 21 558 tai 23 53 187 tai saksalaisessa patentissa nro 25 20 937 kuvattujen menetelmien mukaan käyttäen lähtöaineena N^-fenyyli-Νχ-me tyyli-N2”(2-halogeenifenyyli)-2-hydroksi-l,3-diaminopro-paania ja käsittelemällä sitä fosfor ioksiklor idillä, edullisesti fosforyyliklor id illa, ja isomer isoimalla tämän jälkeen saatujen syklisointituotteiden seos.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden demetylointi jodivedyllä voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan väkevöidyssä jodivetyhapossa mahdollisesti liuottimessa, joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, esimerkiksi jossain alemmassa alifaattisessa karboksyylihapossa, kuten etikkahapossa, lämpötilojen 50 ja 100 °C välisellä alueella.
Reaktiossa korvautuu sivuketjussa oleva halogeeni osittain jodilla niin, että muodostuu kaavan VI mukaisten halogenidien seos. Tämä seos voidaan ottaa mukaan jatkoreaktioihin ilman lisäerotusta.
13 6 8.0 4 7
Kaavan VI mukaisten yhdisteiden bromiointi voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä N-bromisukkiini-imidiä reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, esimerkiksi haloge-noidussa hiilivedyssä kuten metyylikloridi.
Edellä kuvattujen farmakologisten omineisuuksiensa johdosta ovat keksinnön mukaiset yhdisteet arvokkaita psyyken lääkeaineita.
Sekä vapaita emäksiä että niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääkeaineena. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti soveltuvat happo-additiosuolat voivat olla sisältyneinä yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa galeenisissa valmisteissa kuten esim. tableteissa, kapseleissa, peräpuikoissa tai liuoksissa. Nämä galeeniset valmisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavallisia kiinteitä kantoai-neita, kuten esim. maitosokeria, tärkkelystä tai talkkia tai nestemäisiä ohennusaineita, kuten esim. vettä, rasvaöljyjä tai nestemäisiä parafiineja. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää 1...50 mg:aan aktiiviaineita yksittäisannosta kohden. Käytetty annostus tulee tietenkin sopeuttaa hoidettavan spesieksen ja henkilökohtaisten tarpeiden mukaisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat uusien yhdisteiden valmistusta. Niiden ei kuitenkaan tarvitse rajoittaa millään tavoin keksinnön piiriä.
Esimerkki 1 7-bromi-l,2-metano-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini A) 50 g N-metyyli-N-(2-hydroksi-3-(2-klooribentsoyyliamino)-propyyli)-aniliinia keitetään 250 mlsssa f os f oryy 1 iklor id ia 2,5 tuntia palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen tislataan ylimääräinen fosforyylikloridi alipainetta käyttäen tarkkaan pois ja jäännös kaadetaan seoksen päälle, jossa on 300 g jäätä ja 300 ml vettä. Tämän jälkeen uutetaan reaktiotuoteta 3 x 200 i4 680 4 7 ml:n suuruisella kloroformimäärällä. Kloroformifaasi pestään 200 ml:lla vettä ja sitä ravistellaan tämän jälkeen laimealla natr iumhydroksidiliuoksella (20 %), kunnes se reagoi alkaali-sesti. Kloroformifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan suodatuksen jälkeen alipaineessa. Jatkopuhdistusta varten liuotetaan jäännös (45,1 g) eetteriin ja suodatetaan erilleen saostuvasta sakasta. Kun eetteri on tislattu pois, saadaan 35,8 g l-metyyli-3-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentsodiatsosiinin ja l-metyyli-2-kloorimetyvli-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-d ihvdro-lH- 1,4-bentsodiatsepiinin seosta. Syklisointiseoksen bentsodiat-sosiinikomponenttien isomerisoimiseksi tämä liuotetaan 150 ml:aan tetrakloorietaania ja liuosta keitetään 30 minuuttia palautusjäähdyttimessä. Liuottimen poistislaamisen jälkeen saadaan 35,2 g l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)- 2,3-dihydro-lH-l ,4-bentsodiatsepiinia, joka voidaan ottaa mukaan jatkoreaktioon ilman lisäpuhdistusta.
B) 50 g 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia liuotetaan 93 ml:aan etikkahap-poa, liuokseen lisätään 150 ml jodivetyhappoa (65 %) ja lämmitetään neljä tuntia 80 °C. Tämän jälkeen reaktioliuos jäähdytetään ja kaadetaan 500 g:aan jäätä. Jään sulettua uutetaan reaktiotuote metyylikloridillä ja orgaaniseen faasiin lisätään jääkylmää natriumhydroksidia (10 %), kunnes reaktio on alkaa-linen. Metyleenikloridifaasi erotetaan tämän jälkeen, pestään neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan alipaineessa. Jäljelle jää 56 g öljymäistä raakatuoteseosta, joka koostuu 80 %:sta 2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 20 %: s ta 2-jod ime tyyli-5- (2-kloor i f enyyl i) -1H-2 , 3-d i hydro-1,4-bentsodiatsepiinia.
C) 120 g edellä kuvatulla tavalla saatua seosta liuotetaan 900 ml:aan metyleenikloridia, liuokseen lisätään 58 g N-bromi-sukkiini-imidiä ja sitä sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuos pestään ensin vedellä, sitten 10 % natriumkarbonaattiliuoksella ja jälleen vedellä, kuiva- is 680 4 7 taan natriumsulfaatilia, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäännökseksi saadaan 111 g raakatuoteseosta, joka koostuu 80 %:sta 2-kloor imetyyli-7-bromi-5-(2-kloorifenyyli)-1H- 2.3- dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 20 %:sta 2-jodimetyyli- 7-bromi-5- (2-klo or if e ny yli) -1H- 2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatse-piinia.
Raakatuote liuotetaan hydrokloridiksi muuttamista varten asetoniin ja siihen lisätään eetteriin liuotettua kloorivetykaa-sua. Erottuneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään useita kertoja etanoli/asetoni-seoksesta. Saadaan 61 g 2-kloorimetyyli- 7-bromi--5- (2-kloor if e ny yli) -1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod ia tse-piini-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 240...243 °C ja joka sisältää vielä 10 % analogista 2-jodimetyyliyhdistettä.
D) 42 g tätä 7-bromi-2-kloorimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H- 2.3- d ihydro-1,4 -bentsod iatsepi ini-hydroklor id ia liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja siihen lisätään liuosta, jossa on 9,6 g natriumia 320 ml:ssa metanolia, ja reaktioseosta keitetään kaksi tuntia palautusjäähdyttimessä. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se kaadetaan 400 ml:aan vettä, kiteisenä erottunut 7-bromi-l,2-metano-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini suodatetaan ja kiteytetään asetonista. Sulamispiste 172...174 °C, saanto 29,4 g.
Esimerkki 2 7-bromi-2-metoksimetyyli-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-d ihydro- 1.4- diatsepiini 25 g 7-bromi-2-metyleeni-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro- 1.4- diatsepiinia liuotetaan 270 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen 20...30 °C:ssa 52 ml boori-tr ifluor id ieetteraattia. Reakt ioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja laimennetaan tämän jälkeen 500 ml:lla tolueenia. Tolueeniliuos pestään ensin kylläisellä natriumbi-karbonaattiliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäännökseksi jää 31 g puhdistamatonta 7-bromi-2-metoksimetyyli-5-(2-kloori- 16 68047 fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia. Tämä jäännös liuotetaan eetteriin ja siihen lisätään eetteriin liuotettua kloorivetykaasua. Erottuneet hydrokloridikiteet suodatetaan ja niitä keitetään kolme kertaa seoksessa, jossa on asetonia ja hieman etanolia. Saadaan 42,9 g 7-bromi-2-metoksimetyyl.i-5-(2-kloor ifenyyli) -1H-2,3-dihydro-l ,4-diatsepi ini-hydroklor id ia. Sulamispiste 234...236 °C.
Esimerkki 3 7-bromi-2-asetoksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiini 55 g 7-broroi-l,2-metano-5-(2-kloorifenyyli)-lH-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatseoiinia liuotetaan 450 ml metyleeniklor id ia ja liuokseen lisätään 180 ml etikkahappoa. Sen jälkeen tiputetaan hitaasti 110 ml boor itrifluoridieetteraattia 0 °C:ssa jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se kaadetaan jäävesiseokseen. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään vedellä, sitten laimealla natriumhydroksidilla (10 ft) ja jälleen vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännökseksi saadaan 68 g puhdistamatonta 7-bromi-2-asetoksimetyyli-5-(2-kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi inia.
Esimerkki 4 7-bromi-2-hydroksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-d ihyd ro-1,4-bentsod iatsepi ini 68 g puhdistamatonta 7-bromi-2-asetoksimetyyli-5-(2-kloor i-fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia keitetään ilman lisäpuhdistusta 640 ml:ssa kaliumhydroksidin metanoliliuosta (15 %) tunnin ajan palautusjäähdyttimessä. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännös otetaan veteen ja sitä uutetaan eetterillä. Kun eetterifaasi on käsitelty tavanomaisesti, saadaan 53 g puhdistamatonta 7-bromi-2-hydroksimetyyli-5-(2-kloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini. Raaka-al-koholin muuttamiseksi hydrokloridiksi tähän eetteripitoiseen liuokseen lisätään kloor ivetykaasua liuotettuna eetteriin ja 17 6 80 4 7 saostunut 7-bromi”2-hydroksime tyyli-5- (2-kloorifenyyli) -1H-2, 3-dihydro-l,4-bentsod iatsepi ini-hydroklor idi eristetään. Sulamispiste 228...232 °C, saanto 26,1 g.
Claims (5)
18 6804?
1. Menetelmä uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 7-bromi-5-(2-kloorifenvyli)-1H-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi H CHj20R1 jossa R^ on vety tai 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tunnettu siitä, että yleisen kaavan III mukaisia 2-ha-log een ime tyyli-7-bromi-5-(2-kloorifenyyli)1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniyhdisteitä tai niiden seoksia y ch2x Βί^Γ/ In jossa X on kloori, bromi tai jodi, syklisoidaan reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa vahvalla emäksellä käsittelemällä, kaavan II mukaisiksi 7-bromi-1,2-metano-5- (2-kloori-fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepiineiksi 68047 /0 . u ja kaavan II mukaisten yhdisteiden annetaan reagoida Lewis-hapon läsnäollessa kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa Rl' - OH (IV) jossa Ri' on 1...3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 2...4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi H CH20V .Py jossa Ri' on edellä esitetyn mukainen, ja saatu yleisen kaavan Ia mukainen esteri, jossa Ri' on 2...4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, hydrolysoidaan yleisen kaavan Ib mukaiseksi yhdiste Pk s i jo 68047 H CH20H Β<0(^ Ib ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan happoadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että on vety, metyyli tai etyyli.
3. Yleisen kaavan II mukainen 7-bromi-l, 2-metano-5-(2-kloori-fenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini ja sen happoadditio-suolat 11 68047
1. Förfarande för framställning av nya farmaceutiskt använd-bara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-bensod iaze-pinföreningar med formeln I ooh deras syraadditionasalter 0ra där är väte eller alkyl med 1...3 kolatomer, kanne-t e c k n a t därav, att 2-halogenmetyl-7-brom-5-(2-klor-f eny 1) 1H-2,3-d ihydro-1,4-bensodiazepinföreningar med formeln III eller blandningar av dylika H y CH2X III Br där X är klor, brom eller jod, cykliseras i ett i reaktions-förhällandena inert lösningsmedel genom behandling med en stark bas tili 7-brom-l, 2-metano-5- (2-klorfenyl)-1H-2,3-di-hydro-1,4-bensodiazepiner med formeln II 11 22 6 8 0 4 7 och föreninqarna enligt formel II bringas att reageta i närvaro av en Lewissyra med föreningar enligt formeln IV Rl' - OH (IV) där R^l ' är alkyl med 1...3 kolatomer eller alkanoyl med 2...4 kolatomer, till föreningar med formeln la ,jCO cr där R]/ är samma som ovan, och den erhällna estern enligt formeln Ia, där R^' är alkanoyl med 2...4 kolatomer hydroly-seras till föreningar med formeln lb H CH2OH Br fY'0· och de erhällna föreningarna enligt formel I om s& önskas överförs i sina syraadditionssalter eller syraadditionssalter-na överförs i de fria föreningarna enligt formel I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813138769 DE3138769A1 (de) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3138769 | 1981-09-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823338A0 FI823338A0 (fi) | 1982-09-29 |
| FI823338L FI823338L (fi) | 1983-03-31 |
| FI68047B FI68047B (fi) | 1985-03-29 |
| FI68047C true FI68047C (fi) | 1985-07-10 |
Family
ID=6142952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823338A FI68047C (fi) | 1981-09-30 | 1982-09-29 | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4505908A (fi) |
| EP (1) | EP0075855B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5867678A (fi) |
| AT (1) | ATE17123T1 (fi) |
| AU (1) | AU553689B2 (fi) |
| CA (1) | CA1196635A (fi) |
| DD (1) | DD203907A5 (fi) |
| DE (2) | DE3138769A1 (fi) |
| DK (1) | DK156065C (fi) |
| ES (1) | ES8306126A1 (fi) |
| FI (1) | FI68047C (fi) |
| GR (1) | GR77652B (fi) |
| HU (1) | HU189179B (fi) |
| IE (1) | IE53937B1 (fi) |
| IL (1) | IL66890A (fi) |
| NO (1) | NO157698C (fi) |
| NZ (1) | NZ202036A (fi) |
| PH (1) | PH18102A (fi) |
| PT (1) | PT75553B (fi) |
| ZA (1) | ZA827140B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3221402A1 (de) * | 1982-06-05 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| US7109156B1 (en) | 1999-08-27 | 2006-09-19 | Procter & Gamble Company | Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US6903060B1 (en) | 1999-08-27 | 2005-06-07 | Procter & Gamble Company | Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| CN1382205A (zh) * | 1999-08-27 | 2002-11-27 | 宝洁公司 | 快速作用的制剂组分、使用该制剂组分的组合物和洗衣方法 |
| CZ2002720A3 (cs) * | 1999-08-27 | 2002-09-11 | The Procter & Gamble Company | Složky zesilující bělení, prostředky a způsoby praní s využitím složek zesilujících bělení |
| WO2001016276A1 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | The Procter & Gamble Company | Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same |
| US6825160B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-30 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing cationic formulation components |
| US6821935B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-23 | Procter & Gamble Company | Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components |
| US6818607B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-11-16 | Procter & Gamble Company | Bleach boosting components, compositions and laundry methods |
| US7557076B2 (en) * | 2002-06-06 | 2009-07-07 | The Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility |
| US7169744B2 (en) * | 2002-06-06 | 2007-01-30 | Procter & Gamble Company | Organic catalyst with enhanced solubility |
| US20050113246A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-26 | The Procter & Gamble Company | Process of producing an organic catalyst |
| AR051659A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Procter & Gamble | Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada |
| US9700443B2 (en) | 2015-06-12 | 2017-07-11 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods for attaching a radiopaque marker to a scaffold |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4244869A (en) * | 1972-05-03 | 1981-01-13 | Kali-Chemie A.G. | Benzodiazepine derivatives and process of making them |
| DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
| DE2353160C2 (de) * | 1973-05-02 | 1986-07-17 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1981
- 1981-09-30 DE DE19813138769 patent/DE3138769A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-09-14 PT PT75553A patent/PT75553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-17 ES ES515774A patent/ES8306126A1/es not_active Expired
- 1982-09-22 EP EP82108758A patent/EP0075855B1/de not_active Expired
- 1982-09-22 DE DE8282108758T patent/DE3268156D1/de not_active Expired
- 1982-09-22 AT AT82108758T patent/ATE17123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 US US06/422,297 patent/US4505908A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-27 HU HU823099A patent/HU189179B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-27 DD DD82243528A patent/DD203907A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-28 GR GR69376A patent/GR77652B/el unknown
- 1982-09-28 CA CA000412319A patent/CA1196635A/en not_active Expired
- 1982-09-28 NO NO823265A patent/NO157698C/no unknown
- 1982-09-28 JP JP57167729A patent/JPS5867678A/ja active Granted
- 1982-09-29 PH PH27925A patent/PH18102A/en unknown
- 1982-09-29 FI FI823338A patent/FI68047C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IL IL66890A patent/IL66890A/xx unknown
- 1982-09-29 DK DK431782A patent/DK156065C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 AU AU88838/82A patent/AU553689B2/en not_active Ceased
- 1982-09-29 ZA ZA827140A patent/ZA827140B/xx unknown
- 1982-09-29 IE IE2362/82A patent/IE53937B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 NZ NZ202036A patent/NZ202036A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1196635A (en) | 1985-11-12 |
| FI68047B (fi) | 1985-03-29 |
| DE3138769A1 (de) | 1983-04-14 |
| NO823265L (no) | 1983-04-05 |
| ES515774A0 (es) | 1983-05-01 |
| JPH0433791B2 (fi) | 1992-06-04 |
| DE3268156D1 (en) | 1986-02-06 |
| ES8306126A1 (es) | 1983-05-01 |
| HU189179B (en) | 1986-06-30 |
| JPS5867678A (ja) | 1983-04-22 |
| NZ202036A (en) | 1985-02-28 |
| ZA827140B (en) | 1983-07-27 |
| US4505908A (en) | 1985-03-19 |
| IL66890A0 (en) | 1982-12-31 |
| NO157698C (no) | 1988-05-04 |
| AU8883882A (en) | 1983-04-14 |
| PT75553A (en) | 1982-10-01 |
| DK156065B (da) | 1989-06-19 |
| EP0075855B1 (de) | 1985-12-27 |
| EP0075855A2 (de) | 1983-04-06 |
| FI823338A0 (fi) | 1982-09-29 |
| DK431782A (da) | 1983-03-31 |
| DD203907A5 (de) | 1983-11-09 |
| ATE17123T1 (de) | 1986-01-15 |
| PH18102A (en) | 1985-03-20 |
| NO157698B (no) | 1988-01-25 |
| IL66890A (en) | 1985-11-29 |
| FI823338L (fi) | 1983-03-31 |
| GR77652B (fi) | 1984-09-25 |
| AU553689B2 (en) | 1986-07-24 |
| IE822362L (en) | 1983-03-30 |
| IE53937B1 (en) | 1989-04-26 |
| DK156065C (da) | 1989-11-13 |
| PT75553B (en) | 1984-12-12 |
| EP0075855A3 (en) | 1983-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68047B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-brom-5-(2-klorfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-bensodiazepinfoereningar | |
| US3299053A (en) | Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones | |
| DK150157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser | |
| US3131178A (en) | Process for producing s-phenyl-l | |
| JPH02273678A (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| US3546212A (en) | Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide | |
| DK160824B (da) | Benzodioxanderivater | |
| US3757008A (en) | Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| US3872089A (en) | Substituted thienodiazepines | |
| US3925358A (en) | 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines | |
| US3850951A (en) | Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives | |
| US3678043A (en) | 2,3-dihydro-2-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid esters and related compounds | |
| US3594388A (en) | 4-amino-5-(substituted phenyl) furazan | |
| US3678036A (en) | 2-substituted amino-1,4-benzodiazepine | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| US3625957A (en) | 4-aryl (or alkyl) sulfonyl derivatives of tetrahydro-benzodiazepines | |
| US4178378A (en) | Etherified triazolobenzodiazepine derivatives | |
| US3501460A (en) | Dehydration process for forming benzodiazepines | |
| EP0726257B1 (en) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation | |
| NZ202902A (en) | (1,2)-fused-1,4-benzodiazepine derivatives,intermediates used in their preparation,and pharmaceutical compositions | |
| US3706734A (en) | 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine | |
| DK154432B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (1,2)-anellerede 7-phenyl-1,4-benzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3963777A (en) | 1-Polyhydroxy alkyl-1,4-benzodiazepin-2-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |