NO157698B - AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinforbindelser. - Google Patents

AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO157698B
NO157698B NO823265A NO823265A NO157698B NO 157698 B NO157698 B NO 157698B NO 823265 A NO823265 A NO 823265A NO 823265 A NO823265 A NO 823265A NO 157698 B NO157698 B NO 157698B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
dihydro
bromo
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO823265A
Other languages
English (en)
Other versions
NO157698C (no
NO823265L (no
Inventor
Horst Zeugner
Michael Ruhland
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Herbert Musch
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO823265L publication Critical patent/NO823265L/no
Publication of NO157698B publication Critical patent/NO157698B/no
Publication of NO157698C publication Critical patent/NO157698C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel I:
hvori betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer, og betegner halogen,
og syreaddisjonssalter derav.
Fortrinnsvis betegner hydrogen eller alkyl med
1-2 carbonatomer. Halogensubstituenten R2 betegner i særdeleshet fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor.
I tysk offentliggjørelsesskrift 22 21 558 og 23 55 160 beskrives 5-fenyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinderivater som i 2-stilling bærer en substituert methylrest, hvilke utviser sentralnervesystempåvirkende egenskaper, i særdeleshet antikonvulsive og beroligende såvel som sedaterende og muskelavspennende egenskaper.
De nye forbindelser omfattes av de i offentliggjørelses-skriftene angitte generelle formler, men er imidlertid hverken beskrevet eller nevnt i disse offentliggjørelsesskrifter.
I tysk patentskrift 25 20 957 beskrives l-methyl-7-brom-2-alkoxymethyl-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser som også omfattes av de generelle formler i de ovenfor angitte offentliggjørelsesskrifter. Fra dette tyske patentskrift er det kjent at innføring av en bromsubstituent i 7-stilling i l-methyl-5-fenyl-1,4-benzo-diazepinskjelettet bevirker en særlig gunstig virkningsprofil. Således utviser den i det tyske patentskrift beskrevne fore-trukne gruppe av 7-brom-l-methyl-2-alkoxymethyl-5-(2-halogen-fenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner overfor de kjente forbindelser fra de angitte tyske offentliggjørelsesskrifter, eksempelvis de til 7-bromforbindelsene analoge 7-klor-forbindelser, en tydelig forbedret doseavstand mellom på den ene side antikonvulsive, anxiolytiske og antiaggressive virkningskomponenter, og på den annen side sedative og muskelavspennende virkningskomponenter, hvilke fører til uønskede bivirkninger.
Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye anxiolytisk, antiaggressivt virksomme 5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodLazepinderivater med forbedret virkningsprofil.
Det er nå overraskende funnet at de nye, i l-stilling usubstituerte 2-hydroxymethyl-, 2-alkanoyloxymethyl- og 2-alkoxymethyl-7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner utviser verdifulle psykofarmakologiske egenskaper og en utpreget anxiolytisk-antiaggressiv virkning,
og adskiller seg fra de analoge l-methyl-2-hydroxymethyl-hhv. l-methyl-2-alkoxymethyl-7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner ved en vesentlig gunstigere virkningsprofil.
Således karakteriseres de nye, i l-stilling usubstituerte forbindelser overfor de analoge 1-methylforbindelser, ved siden av en forbedret antiaggressiv-anxiolytisk virkning, ved at de virkningskomponenter som påvirker muskelkoordina-sjonen og muskeltonusen negativt, er vesentlig forringet. Således er de virksomme doser for en forstyrrelse av muskel-koordinasjonen hhv. muskeltonusen for de nye, i l-stilling usubstituerte forbindelser, 2 til 3 ganger så høye som for de tilsvarende 1-methylforbindelser. De antiaggressive-anxiolytiske virkninger av de nye forbindelser utvises derimot allerede ved doser som bare er halvparten så høye som de doser som er nødvendige med de tilsvarende 1-methylforbindelser. Således oppnåes en mangedobling av avstanden mellom virksom dose og den dose som fremkaller uønskede bivirkninger. Dette gunstige virkningsspekter er av største betydning for anvendelse av forbindelsene for ambulant behandling av psykisk syke mennesker.
Den overraskende gunstige virkningsprofil av de nye, i 1-stilling usubstituerte forbindelser i sammenligning med de tilsvarende 1-methylforbindelser demonstreres av resultatene av de senere beskrevne farmakologiske standardtester på mus. Ved siden av de nye forbindelser og de analoge 1-methylforbindelser ble det som sammenligningsforbindelse også testet diazepam (handelsprodukt: valium®) . I den etter-følgende tabell er i testresultatene den virksomme dose for diazepam angitt lik 1, og de virksomme doser av de andre forbindelser som faktorer av diazepamdosen.
Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelsesmetoder.
1. Akutt toksisitet.
Den akutte 7-dagers toksisitet ble bestemt etter 1 gangs administrering pr. os til hvite, fastende NMRI-mus,
og LD^0-verdien over EDV ble beregnet ved probit-analyse. 2. Bestemmelse av anxiolytisk og antiaggressiv virksomhet. Bestemmelse av den virksomme dose for hemning av aggressivitet hos mus fremkalt gjennom isolasjon.
Før forsøket ble musene holdt i streng isolasjon i
4 uker. Etter denne tid angrep musene som ble holdt
isolert, sponant ikke-isolerte mus som ble tilført. Testforbindelsen ble administrert til de isolerte mus peroralt, og etter 60 minutter ble den dose bestemt som førte til en 50%-ig reduksjon i aggressivitet (ED^Q).
De i denne forsøksanordning (modifisert etter Weischer og Opitz, Arch. int. Pharmacodyn. 195, 252 [1972]) erholdte resultater er en god indikasjon på angst-, stress- og spenningsløsende egenskaper til forbindelsene. 3. Testing av de muskelkoordinasjonsforstyrrende egenskaper. Muskelkoordinasjonsevnen ble bestemt hos mus ved dreie-stavtesten ifølge Blum (1973). For testen ble det anvendt bare NMRI-hanmus som kunne holde seg i 5 minutter på en dreiestav med en diameter på 4 cm ved en omdreiningshastighet på 12 omdr. pr. min. Testforbindelsen ble administrert peroralt til dyrene 1 time før start av testen i form av en 2%-ig suspensjon i tyloseløsning. Dyrene ble anbrakt 2 ganger i et tids-rom på 60 sekunder på dreiestaven. Dyr som ikke kunne holde seg tilsammen 110 sekunder på den dreiende stav, ble betraktet som forstyrret i deres muskelkoordina-sjon. Som ED^Q ble betraktet den dose som fremkalte en forstyrrelse i 50% av dyrene. 4. Bestemmelse av den muskelavspennende virkning i "de la Traction"-testen på mus (Arzneimittelforschung, 17, 561 [1967]).
Ved denne test testes prøveforbindelsens innvirkning på muskeltonus. Prøveforbindelsen ble administrert peroralt til mus. Etter 120 minutter ble musene opphengt med forpotene på en tynn horisontal oppspent metalltråd. EDj-q er den dose ved hvilken halvparten av dyrene i løpet av 5 sekunder ikke kunne berøre metalltråden med bakpotene.
Resultatene av testforsøkene er angitt i etterfølgende tabell. I spalte 2 - 4 er kvotienten av ED^0 for den an-gjeldende testsubstans dividert på ED^Q-verdien for diazepam angitt, dvs. den virksomme diazepamdose er satt til 1, og de virksomme doser av de andre forbindelser som faktorer derav.
I spalte 5 og 6 er angitt kvotienter av den muskel-koordinas jonsskadende hhv. muskeltonusskadende dose og den anxiolytiske virksomme dose. Disse kvotienter viser at de doser ved hvilke negative muskulotrope egenskaper av de nye forbindelser kommer til syne, er mange ganger høyere enn de anxiolytisk-antiaggressive doser, og at avstanden mellom de to doser ved de nye forbindelser er vesentlig høyere enn ved de analoge 1-methylforbindelser.
Testet ble forbindelser av formel A:
hvori OR^ og R har de i den etterfølgende tabell angitte betydninger.
Ennvidere er det funnet at i motsetning til andre tidligere kjente farmakologisk aktive benzodiazepiner kan de nye forbindelser som i 1-stilling bærer en fri NH-funksjon i ringskjelettet, eventuelt etter frigivelse av OH-gruppen fra en mulig forekommende acyloxy- eller alkoxysidekjede, ut-skilles konjugert med glucuronsyre direkte, uten å måtte gjennomgå en på forhånd ytterligere metabolisering. Dvs. at stoffskiftet og i særdeleshet leverenzymene under inntak av de nye forbindelser langt mindre belastes enn med andre benzodiazepinderivater som krever en metabolisering før ut-skillelsen. Dette er særlig av betydning ved en langtids-terapi som ofte må anvendes ved behandling av psykiske pasienter. På grunn av den lette utskillelsesevne for de nye forbindelser er faren for kumulering selv ved langvarig behandling praktisk talt utelukket.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at 2-halogenmethyl-7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel III:
hvori R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betegner klor, brom eller jod, eller blandinger derav i et organisk løsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, cycliseres ved behandling med en sterk base til 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner av formel II: hvori 1*2 har den ovenfor angitte betydning, og at forbindelsene av formel II omsettes i nærvær av en Lewis-syre med forbindelser av formel IV: hvori R^' betegner alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer, til forbindelser av formel Ia: hvori R^ har de ovenfor angitte betydninger, og at en erholdt ester av generell formel Ia hvori R^' betegner alkanoyl med 2-4 carbonatomer, om ønsket, hydrolyseres til forbindelser av generell formel Ib:
hvori R2 har de ovenfor angitte betydninger, og at erholdte forbindelser av formel I, om ønsket, overføres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
Cycliseringen av 2-halogenmethylforbindelsene av formel III til forbindelsene av formel II utføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, i nærvær av en sterk base ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C. Som sterke baser egner seg eksempelvis lavere alkalimetall-alkoholater slik som f.eks. natriummethylat, natriumethylat eller natriumtertiærbutylat eller alkalimetall- eller jord-alkalimetallhydrider slik som f.eks. natriumhydrid, lithium-hydrid eller calciumhydrid. Som inert løsningsmiddel egner seg eksempelvis lavere alkoholer, aromatiske hydrocarboner slik som toluen eller xylen, dimethylformamid eller blandinger av slike løsningsmidler. Ved anvendelse av alkali-metallalkoholater er eksempelvis den tilsvarende alkohol egnet, og ved anvendelse av metallhydrider er aromatiske hydrocarboner eller dimethylformamid egnet som løsnings-middel .
Åpningen av aziridinringen i forbindelsene av formel II skjer ved omsetning av forbindelsene av formel II med en lavere alkohol av formel IV, dvs. methanol, ethanol, n-propanol eller isopropanol, eller med en syre av formel IV, fortrinnsvis eddiksyre eller propionsyre, i nærvær av en Lewis-syre og et løsningsmiddel. Ved omsetning med lavere
alkoholer kan disse alkoholer selv tjene som løsningsmidler. Om ønsket, kan under reaksjonsbetingelsene ytterligere organiske løsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrocarboner slik som methylenklorid eller aromatiske hydrocarboner slik som toluen eller xylen eller alifatiske eller aromatiske ethere, eksempelvis diethylether eller tetrahydrofuran, tilsettes. Skjer omsetningen med en lavere carboxylsyre, er det hensiktsmessig å tilsette et av de ovenfor angitte løs-ningsmidler. Som Lewis-syrer egner seg i særdeleshet bor-halogenider slik som bortriklorid eller fortrinnsvis bortrifluorid. Omsetningen kan finne sted ved temperaturer mellom O og 30°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
De erholdte estere av formel Ia ved omsetning av forbindelsene av formel II med lavere alifatiske carboxylsyrer kan på i og for seg kjent måte hydrolyseres til forbindelser av formel Ib. Hensiktsmessig underkastes esteren en alkalisk hydrolyse, eksempelvis ved hjelp av uorganiske baser slik som alkalimetallhydroxyder eller -carbonater, eksempelvis natrium-hydroxyd, kaliumhydroxyd eller natriumcarbonat. Omsetningen skjer hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Om ønsket, kan vannblandbare organiske løsningsmidler, fortrinnsvis lavere alkoholer slik som methanol eller ethanol, tilsettes.
Forbindelsene av formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser, og disse kan, om ønsket, på kjent måte overføres i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller salter av organiske syrer slik som f.eks. maleinsyre, fumarsyre, eddiksyre, benzosyre, methan-sulfonsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, melkesyre, vinsyre eller fenyleddiksyre.
Utgangsforbindelsene av formel III kan erholdes ved at forbindelser av formel V: hvori R2 har den ovenfor angitte betydning og X' betegner klor eller brom, på i og for seg kjent måte avmethyleres ved omsetning med hydrogenjodid, og at de erholdte forbindelser av formel VI:
hvori R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, på i og for seg kjent måte bromeres.
Forbindelsene av formel V kan erholdes på kjent måte, eksempelvis etter de i tyske offentliggjørelsesskrifter 22 21 558 eller 23 53 187 eller i tysk patent 25 20 937 beskrevne metoder ut fra N-^-fenyl-N^-methyl-f^-(2-halogenfenyl)-2-hydroxy-l,3-diaminopropan ved behandling med et fosforoxy-halogenid, fortrinnsvis fosforoxyklorid, og etterfølgende isomerisering av den dannede cycliseringsblanding.
Demethyleringen av forbindelsene av formel V ved hjelp av hydrogenjodid kan finne sted på kjent måte. Hensiktsmessig utføres reaksjonen med konsentrert hydrogenjodid eventuelt i et løsningsmiddel som er inert under de . anvendte reaksjonsbetingelser, eksempelvis en lavere alifatisk carboxylsyre
slik som eddiksyre, ved temperaturer mellom 50 og 100°C.
Ved reaksjonen erstattes halogenet i sidekjeden delvis med jod, slik at det dannes en blanding av halogenider av formel VI. Disse kan uten ytterligere separering anvendes for de senere reaksjoner.
Bromeringen av forbindelsene av formel VI kan utføres på i og for seg kjent måte under anvendelse av N-bromsuccinimid i et løsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, eksempelvis et halogenert hydrocarbon slik som methylenklorid.
På grunn av deres tidligere beskrevne farmakologiske egenskaper utgjør de nye forbindelser verdifulle psyko-farmaka .
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1
7-brom-2-methoxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
A) 50 g N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2-klorbenzoylamino)-propyl]-anilin ble i 250 ml fosforoxyklorid kokt under til-bakeløpskjøling i 2,5 timer. Deretter ble overskudd av fosforoxyklorid fjernet i vakuum, og residuet ble helt over en blanding av 300 g is og 300 ml vann. Derav ble reaksjonsproduktet ekstrahert med 3 x 200 ml kloroform. Kloroform-fasen ble vasket med 200 ml vann og ble deretter ristet med fortynnet natronlut (20%) til alkalisk reaksjon. Kloroform-fasen ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og ble etter filtrering inndampet i vakuum. For den videre rensing ble residuet (45,1 g) løst i ether og frafiltrert detutfelte bunnfall. Etter avdestillering av etheren ble det erholdt 35,8 g av en blanding av l-methyl-3-klor-6-(2-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin og 1-methyl-2-klormethyl-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. For isomerisering av benzodiazocinkomponenten av cycliser-ingsblandingen ble denne løst i 150 ml tetraklorethan, og løsningen ble kokt i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt 35,2 g l-methyl-2-klormethyl-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin som uten ytterligere rensing kunne anvendes i den etterfølgende reaksjon. B) 50 g l-methyl-2-klormethy1-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble løst i 93 ml eddiksyre, løs-ningen ble tilsatt 150 ml hydrogenjodid (65%) og oppvarmet i 4 timer til 80°C.
Deretter ble reaksjonsløshingen avkjølt og helt over
i 500 g is. Etter smelting av isen ble reaksjonsproduktet ekstrahert med methylenklorid, og den organiske fase ble tilsatt iskald natronlut (10%) til alkalisk reaksjon. Methylen-kloridfasen ble deretter fraskilt, vasket nøytral, tørket over natriumsulfat og filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 56 g oljeaktig råprodukt som var en blanding av 80% 2-klormethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og 20% 2-jod-methyl-5- (2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. C) 120 g av en blanding erholdt som beskrevet i det fore-gående, ble løst i 900 ml methylenklorid, løsningen ble tilsatt 58 g N-bromsuccinimid og ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter vasket med vann, deretter med 10%-ig natriumcarbonatløsning og igjen med vann, ble tørket over natriumsulfat og filtrert, hvorpå løs-ningsmidlet ble avdestillert. Som residuum ble det erholdt 111 g råprodukt som besto av en blanding av ca. 80% 2-klor-methyl-7-brom-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og 20% 2-jodmethyl-7-brom-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.
For overføring i hydrokloridet ble dette råprodukt løst i aceton og tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. De utskilte krystaller ble filtrert fra og omkrystallisert flere ganger fra ethanol/aceton. Det ble erholdt 61 g 2-klormethyl-7-brom-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzo-diazepin-hydroklorid med smeltepunkt 240-243 C, hvilket
ennå inneholdt 10% av den analoge 2-jodmethylforbindelse.
D) 42 g av dette 7-brom-2-klormethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2.3- dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid ble løst i 100 ml methanol og tilsatt en løsning av 9,6 g natrium i 320 ml methanol, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 400 ml vann, det krystallinsk utskilte 7-brom-1,2-methylen-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble filtrert fra og omkrystallisert fra aceton. Smeltepunkt 172-174°C, utbytte 29,4 g. E) 25 g 7-brom-l,2-methylen-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble løst i 2 70 ml methanol, og løsningen ble under omrøring og avkjøling ved 20-30°C tilsatt 52 ml bortrifluorid-etherat. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble deretter fortynnet med 500 ml toluen. Toluenløsningen ble vasket med mettet natrium-bicarbonatløsning og deretter med vann, tørket over natrium-sulf at og filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble avdestillert. Som residuum ble det erholdt 31 g urent 7-brom-2-methoxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. Dette residuum ble løst i ether og tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. De utskilte hydrokloridkrystaller ble filtrert fra og utkokt med en blanding av aceton og litt alkohol tre ganger. Det ble erholdt 42,9 g 7-brom-2-methoxy-methyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. Smeltepunkt 234-236°C. Eksempel 2 7-brom-2-acetoxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin 55 g 7-brom-l,2-methylen-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1.4- benzodiazepin ble løst i 450 ml methylenklorid, og løs-ningen ble tilsatt 180 ml eddiksyre. Deretter ble under av-kjøling til 0°C 110 ml bortrifluor-etherat dråpevis.tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere 1 time ved romtemperatur og ble deretter helt over i en blanding av is og vann. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann, deretter med fortynnet natronlut (10%) og igjen med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt 68 g urent 7-brom-2-acetoxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
Eksempel 3
7-brom-2-hydroxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
68 g urent 7-brom-2-acetoxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble uten ytterligere rensing kokt med 640 ml av en løsning av kaliumhydroxyd i methanol (15%-ig) i 1 time under tilbakeløpskjøling. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra, og residuet ble tatt opp i
vann og ekstrahert med ether. Etter vanlig opparbeidelse av etherfasen ble det erholdt 5 3 g urent 7-brom-2-hydroxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. For over-føring i hydrokloridet ble en etherisk løsning av denne råalkohol tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether, og det utfelte 7-brom-2-hydroxymethyl-5-(2-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid ble isolert. Smeltepunkt 228-232°C, utbytte 26,1 g.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogen-fenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel I: hvori R, betegner hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer, og R2 betegner halogen, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 2-halogenmethyl-7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel III: hvori R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betegner klor, brom eller jod, eller blandinger derav i et organisk løsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, cycliseres ved behandling med en sterk base til 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenfenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner av formel II: hvori har den ovenfor angitte betydning, og at forbindelsene av formel II omsettes i nærvær av en Lewis-syre med forbindelser av formel IV: hvori R^' betegner alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer, til forbindelser av formel Ia: hvori R^' har de ovenfor angitte betydninger, og at en erholdt ester av generell formel Ia hvori R^' betegner alkanoyl med 2-4 carbonatomer, om ønsket, hydrolyseres til forbindelser av generell formel Ib: hvori R2 har de ovenfor angitte betydninger, og at erholdte forbindelser av formel I, om ønsket, overføres i deres syre-addis jonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 7-brom-2-hydroxymethyl-5-(2-klorfenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzo-diazepin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmateriale anvendes.
NO823265A 1981-09-30 1982-09-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinforbindelser. NO157698C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813138769 DE3138769A1 (de) 1981-09-30 1981-09-30 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823265L NO823265L (no) 1983-04-05
NO157698B true NO157698B (no) 1988-01-25
NO157698C NO157698C (no) 1988-05-04

Family

ID=6142952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823265A NO157698C (no) 1981-09-30 1982-09-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinforbindelser.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4505908A (no)
EP (1) EP0075855B1 (no)
JP (1) JPS5867678A (no)
AT (1) ATE17123T1 (no)
AU (1) AU553689B2 (no)
CA (1) CA1196635A (no)
DD (1) DD203907A5 (no)
DE (2) DE3138769A1 (no)
DK (1) DK156065C (no)
ES (1) ES515774A0 (no)
FI (1) FI68047C (no)
GR (1) GR77652B (no)
HU (1) HU189179B (no)
IE (1) IE53937B1 (no)
IL (1) IL66890A (no)
NO (1) NO157698C (no)
NZ (1) NZ202036A (no)
PH (1) PH18102A (no)
PT (1) PT75553B (no)
ZA (1) ZA827140B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3221402A1 (de) * 1982-06-05 1983-12-08 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen
CN1384867A (zh) 1999-08-27 2002-12-11 宝洁公司 稳定性提高的配制组分、使用该组分的组合物和洗衣方法
US6825160B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
US6903060B1 (en) 1999-08-27 2005-06-07 Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
BR0014153A (pt) * 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Componentes de intensificação de branqueamento, composições e métodos de lavagem
US6818607B1 (en) 1999-08-27 2004-11-16 Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
US7109156B1 (en) 1999-08-27 2006-09-19 Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
BR0013610A (pt) * 1999-08-27 2002-07-16 Procter & Gamble Componentes de formulções de ação rápida,composições e métodos para lavar roupa empregando os mesmos
US6821935B1 (en) 1999-08-27 2004-11-23 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
US7557076B2 (en) * 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US7169744B2 (en) * 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada
US8752267B2 (en) 2006-05-26 2014-06-17 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of making stents with radiopaque markers

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2520937C3 (de) * 1975-05-10 1978-10-12 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK156065C (da) 1989-11-13
DE3268156D1 (en) 1986-02-06
DD203907A5 (de) 1983-11-09
NO157698C (no) 1988-05-04
IL66890A (en) 1985-11-29
DK431782A (da) 1983-03-31
JPH0433791B2 (no) 1992-06-04
HU189179B (en) 1986-06-30
EP0075855B1 (de) 1985-12-27
ES8306126A1 (es) 1983-05-01
ES515774A0 (es) 1983-05-01
FI68047B (fi) 1985-03-29
CA1196635A (en) 1985-11-12
PH18102A (en) 1985-03-20
PT75553B (en) 1984-12-12
FI68047C (fi) 1985-07-10
AU553689B2 (en) 1986-07-24
JPS5867678A (ja) 1983-04-22
GR77652B (no) 1984-09-25
EP0075855A3 (en) 1983-06-15
AU8883882A (en) 1983-04-14
DE3138769A1 (de) 1983-04-14
ATE17123T1 (de) 1986-01-15
ZA827140B (en) 1983-07-27
EP0075855A2 (de) 1983-04-06
FI823338A0 (fi) 1982-09-29
NO823265L (no) 1983-04-05
FI823338L (fi) 1983-03-31
IE53937B1 (en) 1989-04-26
DK156065B (da) 1989-06-19
NZ202036A (en) 1985-02-28
US4505908A (en) 1985-03-19
IE822362L (en) 1983-03-30
PT75553A (en) 1982-10-01
IL66890A0 (en) 1982-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO157698B (no) AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-brom-5-(2-halogenfenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinforbindelser.
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
DK150157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
NO153430B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser.
NO147109B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater
DK159441B (da) 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling
JPH02273678A (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
US3131178A (en) Process for producing s-phenyl-l
FI63029C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1'-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater
BG64283B1 (bg) ПРОИЗВОДНИ НА 4-ОК'О-3,5-ДИХИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b] ИНДОЛ-1-А-...'АМИД, 'ЯХНО'О ПОЛ"-АВАН... И ИЗПОЛЗВАН...'О ИМ В '...РАПИЯ'А
NO812529L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
US4362727A (en) 5-Substituted 9-cyanomethylene-dithieno[3,4-b:4,3-e]-azepines and therapeutic agents which contain these compounds
IE51635B1 (en) 5-substituted 9-cyanomethylene-dithieno(3,4-b:4',3-e)-azepines,their preparation,and therapeutic agents which contain these compounds
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
US4464300A (en) Triazolo benzazepines
US3329701A (en) Cyanobenzophenones
US3927015A (en) 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones
US3850951A (en) Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives
Ogata et al. 5-Aryl-1, 5-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents
GB1596170A (en) 1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benz(f)isouqinolines
US3117965A (en) Substituted-i
US3499027A (en) Intermediates for preparing certain 1,4-benzodiazepin-2-(1h)-ones
DK154432B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (1,2)-anellerede 7-phenyl-1,4-benzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf