DK156065B - 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156065B
DK156065B DK431782A DK431782A DK156065B DK 156065 B DK156065 B DK 156065B DK 431782 A DK431782 A DK 431782A DK 431782 A DK431782 A DK 431782A DK 156065 B DK156065 B DK 156065B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
bromo
compounds
formula
benzodiazepine
Prior art date
Application number
DK431782A
Other languages
English (en)
Other versions
DK431782A (da
DK156065C (da
Inventor
Horst Zeugner
Michael Ruhland
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Herbert Muesch
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of DK431782A publication Critical patent/DK431782A/da
Publication of DK156065B publication Critical patent/DK156065B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156065C publication Critical patent/DK156065C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 156065 B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 7-brom-l,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner med den i krav 1 angivne almene formel II og syreadditionssalte deraf samt en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-lH-5 2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser med den i krav 2's indledning angivne almene formel I eller syreadditionssalte deraf.
I formlen I er R^ fortrinsvis hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 carbonatomer. Halogensubstituenten R2 betyder 10 især fluor, chlor eller brom, fortrinsvis chlor.
I DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 22 21 558 og 23 53 160 beskrives 5-(eventuelt substitueret phenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-derivater som i 2-stil-1ingen bærer en substitueret methylgruppe, hvilke forbin-15 delser udviser på centralnervesystemet indvirkende, især antikonvulsive og beroligende samt sederende og muskelrelaxerende egenskaber.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser med formlen I falder ind 20 under de almene formler, som er angivet i nævnte offentliggørelsesskrifter, men er ikke beskrevet eller nævnt i disse offentliggørelsesskrifter.
I dansk patentansøgning nr. 2056/76 er ligeledes beskrevet l-methyl-7-brom-2-alkoxymethyl-5-(2-halogenphenyl)-25 1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbindelser, som falder ind under de almene formler i de ovennævnte offentliggørelsesskrifter.
Fra denne danske patentansøgning er det kendt, at der ved indføring af en bromsubstituent i 7-stilling af 1-methyl-30 5-phenyl-l,4-benzodiazepin-skelettet opnås en særlig gunstig virkningsprofil. Således udmærker den i den danske patentansøgning angivne foretrukne gruppe af 7-brom-l-me-
DK 156065 B
2 thyl-3-alkoxymethyl-5-(2-halogenphenyl)-1H-2 ,3-dihydro- 1,4-benzodiazepiner sig i forhold til de i de nævnte DE-offentiiggørelsésskrifter angivne forbindelser, f.eks. de med 7-brom-forbindelserne analoge 7-chlor-forbindelser, 5 ved en tydeligt forbedret dosisafstand mellem på den ene side antikonvulsive, anxiolytiske og antiaggressive virkningskomponenter og på den anden side sederende og muskelrelaxerende virkningskomponenter, der fører til uønskede bivirkninger.
10 Det har -nu overraskende vist sig, at de i 1-stillingen usubstituerede 2-hydroxymethyl-, 2-alkanoyloxymethyl-og 2-alkoxymethyl-7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihy-dro-1,4-benzodiazepiner, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har værdifulde psykofarmakolo-15 giske egenskaber og udfolder en udpræget anxiolytisk-anti-aggresiv virkning og adskiller sig fra de analoge 1-methyl -2-hydroxymethyl- og l-methyl-2-alkoxymethyl-7-brom-5-(2-halogenphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner ved en væsentligt gunstigere virkningsprofil.
20 Således udmærker de hidtil ukendte i 1-stillingen usubstituerede forbindelser sig i forhold til de analoge 1-methyl-forbindelser foruden ved en forbedret antiaggressiv anxio-lytisk virkning derved, at de virkningskomponenter, som virker negativt på muskelkoordinationen og muskeltonus, 25 er ganske lidt forringet. Således ligger de virksomme doser for en forstyrrelse af muskelkoordinationen eller muskeltonus for de i 1-stillingen usubstituerede forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ca. dobbelt til tre gange så højt som for de tilsva-30 rende 1-methyl-forbindelser. De antiaggressive anxioly tiske virkninger af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser viser sig derimod allerede ved doser, som kun er omkring halvt så høje som de doser, der er nødvendige med de tilsvarende 1-methyl-forbindelser. Såle-35 des opnås en mangedobling af afstanden mellem den
DK 156065 B
3 virksomme dosis og den dosis, der udløser uønskede bivirkninger. Dette gunstige virkningsspektrum er af stor vigtighed for anvendelsen af forbindelserne til ambulant behandling af psykisk syge mennesker.
5 Den overraskende gunstige virkningsprofil af de i 1-stil-1ingen usubstituerede forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i sammenligning med tilsvarende 1-methyl-forbindelser ses af resultaterne af de nedenfor beskrevne farmakologiske standardprøv-10 ninger på mus. Foruden de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og de dermed analoge 1-methyl-forbindelser blev der som sammenligningsstof også prøvet diazepam (handelsprodukt: "Valium'®). I den efterfølgende tabel er den virksomme dosis for diazepam sat = 1, og 15 de virksomme doser af de andre forbindelser er angivet som multiplum af diazepam-dosen.
Beskrivelse af de farmakologiske undersøgelsesmetoder.
1. Akut toxicitet.
Den akutte 7-dages-toxicitet bestemmes efter en gangs 20 indgivning per os til den hvide fastende NMRI-mus og LD^Q-værdierne udregnes via EDB ved en probitanalyse.
2. Prøvning af anxiolytisk og antiaggresiv virksomhed. Bestemmelse af den virksomme dosis til hæmning af den ved isolation frembragte aggressivitet hos musene.
25 Før forsøget holdes musene i 4 uger i streng isolation i enkelt bur. Efter denne tid angriber de isoleret holdte mus spontant ikke-isoleret holdte mus, som indføres. Prøvestofferne indgives de isolerede mus peroralt og efter 60 minutter bestemmes den dosis, 30 som føjrer til en 50 % reduktion af den aggressive adfærd (ED^q). De i denne forsøgsanordning (modificeret efter Weischer og Opitz, Arch Int. Pharmaco-
DK 156065 B
4 dyn. 195,252 [l972j) opnåede resultater er et godt indicium for forbindelsernes angst-, stress- og spændingsløsende egenskaber.
Prøvning af de muskelkoordinationsforstyrrende virk-5 ninger.
Muskelkoordinationsevnen bestemmes ved drejestav-prøvning efter Blum (1973) på musen.
Til prøvningen anvendes kun han-NMRI-mus, som kunne holde sig i 5 minutter på en drejestav ved en diameter 10 på 4 cm ved en drejehastighed på 12 omdrejninger pr. minut.
Prøvestofferne indgives dyrene peroralt 1 time før prøvningens begyndelse i form af en 2 % suspension i tyloseopløsning. Dyrene sættes hver på drejestaven 15 2 gange i et tidsrum på 60 sekunder. Dyr, som ikke i alt kan holde sig 110 sekunder på den drejende stav, anses for forstyrret i deres muskelkoordination.
Som EE)j-q anses en dosis, som frembringer en forstyrrelse ved 50 % af dyrene.
20 4. Bestemmelse af de muskelrelaxerende virkninger ved "test de la traction" på musen (Arzneimittel-Forsch-ung 17, 561 [1967J).
Ved denne prøvning prøves prøvestoffernes indflydelse på muskeltonus. Prøvestoffet indgives mus peroralt.
25 Efter 120 minutter hænges musene med forpoterne på en tynd vandret udspændt tråd. Som ED^q gælder den dosis, ved hvilken nøjagtigt halvdelen af dyrene ikke indenfor 5 sekunder også berører tråden med bagpoterne.
30 Resultaterne af prøvningsforsøgene er gengivet i den følgende tabel. I hver af spalterne 2 - 4 er angivet
. DK 156065B
5 kvotienten af ED,-q af det pågældende prøvestof ret med ED^^-værdien for diazepam, dvs. den virksomme diazepam-dosis blev sat =1, og de virksomme doser af de andre prøvestoffer angivet som multiplum deraf, 5 i tabellens spalter 5 og 6 er angivet procenterne mellem den dosis, der indskrænker muskelkoordinationen eller muskeltonus, og den anxiolytisk virksomme dosis. Disse kvotienter viser, at de doser, hvori de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udøver negative muskulo-10 trope egenskaber, ligger mange gange højere end de anxiolytisk-antiaggressivtvirksomme doser, og at afstanden mellem de to doser er væsentligt højere ved de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser end ved de dermed analoge 1-methyl-forbindelser.
15 Prøvningerne udførtes med forbindelserne med fo-r-mlen ^ CH20R1 I C1 hvori OR^ og R har de i den følgende tabel angivne betydninger.
DK 156065B
6 +» 00 l β μ tn oo Ο (DM - - 'tf > \ rj* t'- ΙΟ 00
ti +i in* iH roH
-p IC! 00 H o „ O (U tN ro H VD ro iri>H\ - - “ **
& +> Γ0 in H 00 HH
IH tJ (d O) >
(U
in in co H JJHJi
Old = ro
tø 0 <D β o li) Ό CM
tø -p Ό O - - - -
^ >|H -H cm oo ni m H
4j (D-P +j ro -tf CM
in X co o H in o nJ O g4-1 H ft g= 44 <ΰϋ «Η I ·η β id nJ id <D SUS' 0)·ΗΌ C in •cf h Η Η Ό β 1> ο ro Ο Ο 0) > H ro cm oo
IhO>S - - - -
~ U M H ro H CM OH
^ >ιΗ β ft g +) (D a) in id ui X G > ft
Ci m o cd a)
O P -Η -P N
ft g +i in id
•H
d ·° οι d tp ° a * <
CH -P ID β tP
cd id -P o g
H-d-H
Ui Ο H in σ> r- co m o _. c! to id in m h cm ό m - » - - , a β g tø Ο Η o OHpq g Ό <D tp
Sointu EC > «H id _ ° cp in
-p X H
a) \ in tu -P cp c Ό H g g Ο Ο Ο Ο Ο β O ro n- r·' Γ" in >r| +) Η o · ro -o' ro Ό* co n H 3 X in Ο Η Η Η Η *2 O P · 0 <! -P P ft Ή E>
Si . S
h in in η.
(l) C ^ S' _ Ό CP C! <P β tp ββ <1)Γ0Ο·ΗφΓ0 (1) Ο Ή <D v« HO) in cm EC η β in EG W'tf η β in \
XX H HU id CPH U H EC id CPH EG _ tP
Hg <D*0 β -Η Ο) Ο ^ 0)·Ο β H ID Ο *-> g g OH Ό in ιΰ Η Ό ro Ό in id Η 03 CO id
«Η O CG II — I β β II EC β Μ II q a, 11 S ft O
d)iH HlDECroØHU H <D EG ro<D -H U 0) in
> XX H EC g Λ Η Λ H EC Η Λ H N Q
«ιη3 H id OS II U g H OS II H id OS II U g -H OS II cd m
HID OHO, lidOO_ OHO. I id O O ^ tJ
cl, g ftiH^-oS Hinm^os ft ih — os hoiih^ps Q ^
DK 156065 B
7
Endvidere har det i modsætning til andre hidtil kendte farmakologisk aktive benzodiazepiner vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, som bærer en fri NH-funktion i 1-stillingen af ringskelettet, kan 5 udskilles direkte konjugeret med glucuronsyre, eventuelt efter frigørelse af OH-gruppen fra en eventuel acyloxy- eller alkoxysidekæde, uden forinden at gennemløbe en videregående metabolisering. Dvs. at stofskiftet og især leverenzymerne ved indtagelse af de ifølge op-10 findelsen fremstillede forbindelser belastes langt mindre end af andre benzodiazepinderivater, som kræver en metabolisering før udskillelsen. Dette er især af betydning ved en langtidsterapi, som netop ofte må anvendes ved behandling af psykisk syge. Som følge af 15 den lette udskillelse af forbindelserne er faren for kumulation udelukket, selv ved langvarig behandling.
Aziridinforbindelserne med formlen II ifølge opfindelsen fremstilles ved, at en 2-halogenmethyl-7-brom-5-(2-halo-genphehyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelse 20 med formlen 9 ,ch2x J0p er- hvori 1*2 betyder halogen, og X betyder chlor, brom eller iod, eller en blanding af sådanne halogenforbindelser cycliseres ved behandling med en stærk base i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel 25 til dannelse af en 7-brom-l,2-methylen-5-(2-halogenphe- nyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin med formlen II.
Det må anses for overraskende, at der herved opnås stabile
DK 156065 B
8 aziridinforbindelser. Det er ganske vist kendt, at aziri-din-ringe kan dannes af alifatiske ;-halogenalkylaminer.
Det kunne imidlertid ikke forventes, at forbindelserne med formlen III, som udgør phenyloge amidiner (altså 5 ikke råder over en basisk aminfunktion, men har en elektronrig iminfunktion) under dannelse af en 1,2-methylenbro kunne overføres i stabile forbindelser med et ringsystem, hvori en aziridinring er anelleret til benzo-diazepinskelettet.
Forbindelserne med formlen I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del anførte.
Det er herved overraskende, at åbningen af aziridin-ringen udelukkende finder sted på det ønskede sted, dvs. udeluk-15 kende fører til den i 2-stillingen substituerede 7-leddede ring i benzodiazepin-skelettet uden samtidig dannelse af det dermed stereoisomere benzodiazocinskelet.
Cycliseringen af 2-halogenmethylforbindelserne med formlen III til forbindelser med formel II gennemføres i ^0 et under reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel i nærvær af en stærk base, hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur mellem 50 og 150°C. Som stærke baser egner sig f.eks. lavere alkali-metalalkoholater, som f.eks. natriummethanolat, natrium-25 ethanolat eller natrium-tertiær-butylalkoholat, eller alkalimetal- eller jordalkalimetalhydrider, som f.eks. natriumhydrid, lithiumhydrid eller calciumhydrid. Som inerte opløsningsmidler egner sig f.eks. lavere alkoholer, aromatiske carbonhydrider, såsom toluen eller 30 xylen, dimethylformamid eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Således er f.eks. ved anvendelse af alkalimetalalkoholater de tilsvarende alkoholer og ved anvendelse af metalhydrider aromatiske carbonhydrider eller dimethylformamid særlig egnede som opløs-3 5 ningsmidler.
DK 156065 B
9 Åbningen af aziridinringen i forbindelserne med formlen II foregår ved omsætning af forbindelserne med formlen II med en alkohol med formlen IV, hvori R^' er alkyl med 1-3 carbonatomer, dvs. methanol, ethanol, n-propa-5 nol eller isopropanol, eller med en syre med formlen IV, hvori ' er alkanoyl med 2-4 carbonatomer, fortrinsvis eddikesyre eller propionsyre, i nærvær af en Lewis-syre og et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan der i tilfælde af omsætning med 10 alkoholer anvendes disse alkoholer selv. Om ønsket kan der tilsættes andre under reaktionsbetingelserne inerte organiske opløsningsmidler, f.eks. halogenerede carbon-hydrider, såsom methylenchlorid, eller aromatiske hy-drider, såsom toluen eller xylen, eller alifatiske eller 15 aromatiske ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydro- furan. I tilfælde af omsætning med en carboxylsyre er det formålstjenligt at tilsætte et af de førnævnte opløsningsmidler. Som Lewis-syre egner sig især borhalo-genider, såsom bortrichlorid eller fortrinsvis bortri-20 fluorid. Omsætningen kan foregå ved temperaturer mellem 0 og 30 “C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
De ved omsætningen af forbindelserne med formel II med alifatiske carboxylsyrer opnåede estere kan hydrolyseres på kendt måde. Hensigtsmæssigt underkastes 25 estrene en alkalisk hydrolyse, f.eks. ved hjælp af uor ganiske baser, såsom alkalimetalhydroxider eller -carbona ter, f.eks. natriurahydroxid, kaliumhydroxid eller natriumcarbonat. Omsætningen foregår hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, fortrinsvis reaktionsblandingens 30 kogetemperatur. Om ønsket kan der tilsættes med vand blandbare organiske opløsningsmidler, fortrinsvis lavere alkoholer, såsom methanol eller ethanol.
Forbindelserne med formlen I kan isoleres fra reaktionsblandingen og renses på kendt måde. Syreadditionssalte 35 kan på sædvanlig måde overføres i de frie baser, og disse
DK 156065B
10 kan, om ønsket/ overføres i farmakologisk acceptable syreadditionssalte på kendt måde.
Som farmakologisk acceptable syreadditionssalte af for- ' bindeiserne med formel I egner sig især salte af uor-5 ganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller salte af organiske syrer, som f.eks. maleinsyre, fumarsyre, eddikesyre, benzoesyre, methansulfonsyre, cyclohexylaminosulfonsyre, mælkesyre, vinsyre eller phenyleddikesyre.
10 Udgangsforbindelserne med formel III kan opnås ved, at forbindelser med formlen ?h3 j CHpX' oo v 1 , hvori 1*2 har den ovenstående betydning, og X' betyder chlor eller brom, på kendt måde demethyleres ved omsætning med hydrogeniodid, og de dannede forbindelser 15 med formlen OO „ hvori R2 og X har den ovenstående betydning, bromeres på i sig selv kendt måde.
DK 156065B
11
Forbindelserne med formlen V kan opnås på kendt måde, f.eks. ved de i DE-offentliggørelsesskrift nr.
22 21 558 og 23 53 187 eller DE-patentskrift nr.
25 20 937 beskrevne metoder ud fra N-^-phenyl-N^-methyl-5 N2“(2-halogenbenzoyl)-2-hydroxy-lf3-diaminopropan ved behandling med et phosphoroxidhalogenid, fortrinsvis phorphoroxidchlorid, og efterfølgende isomerisering af den dannede cycliseringsblanding.
Demethyleringen af forbindelserne med formlen V ved 10 hjælp af hydrogeniodidsyre kan foregå på i sig selv kendt måde. Hensigtsmæssigt gennemføres reaktionen med koncentrerethydrogeniodidsyre, evt. i et under reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk carboxylsyre, såsom eddikesyre, ved tempera-15 turer mellem 50 og 100°C.
Ved reaktionen erstattes halogenet i sidekæden delvis med iod, således at der opstår en blanding åf halogenider med formlen VI. Denne kan uden yderligere adskillelse anvendes til de videre reaktioner.
20 Bromeringen af forbindelserne med formlen VI kan foregå på i sig selv kendt måde under anvendelse af N-bromsuccin-imid i et under reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel, f.eks. et halogeneret carbonhydrid, såsom methy-lenchlorid.
25 På grund af deres ovenfor beskrevne farmakologiske egenskaber udgør de ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser værdifulde psykofarmaka.
Til lægemiddelpræparater kan såvel de frie baser som deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte anven-30 des. I lægemidler kan forbindelserne med formlen I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte forefindes sammen med sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer
DK 156065 B
12 i galeniske præparater, som f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier eller opløsninger. Disse galeniske præparater kan fremstilles ved i sig selv kendte metoder under anvendelse af sædvanlige faste bærerstoffer, som f.eks.
5 mælkesukker, stivelse eller talcum, eller flydende fortyndingsmidler, som f.eks. vand, fedtolier eller flydende paraffiner. Disse farmaceutiske præparater kan indeholde mellem 1 og 50 mg aktivt stof pr. enkeltdosis. Den anvendte dosering tilpasses selvfølgelig efter den dyre-10 art, som skal behandles, og efter de individuelle krav.
De efterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 15 7-brom-l,2-methylen-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin.
A) 50 g N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(2-chlorbenzo'ylamino)-propyjanilin koger i 250 ml phosphoroxidchlorid i 2,5 timer under tilbagesvaling. Derpå afdestille-20 res det overskydende phosphoroxidchlorid i vidt om fang i vakuum, og remanensen hældes ud på en blanding af 300 g is og 300 ml vand. Derpå ekstraheres reaktionsproduktet 3 gange med hver gang 200 ml chloroform. Chloroformfasen vaskes med 200 ml vand og 25 rystes derpå med fortyndet natriumhydroxidopløsning (20%) til alkalisk reaktion. Chloroformfasen vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og efter filtreringen inddampes den i vakuum. Til yderligere rensning opløses remanensen (45,1 g) i ether og fra-30 filtreres fra bundfald. Efter afdestillation af etheren opnås 35,8 g af en blanding af 1-methyl- 3-chlor-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin og l-methyl-2-chlormethy1-5-(2-chlorphenyl) -2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin. Til iso-
DK 156065B
13 merisering af benzodiazocinkomponenten i cycliserings-blandingen opløses denne i 150 ml tetrachlorethan, og opløsningen koges i 30 minutter under tilbagesvaling. Efter afdestillering af opløsningsmidlet opnås 5 35,2 g l-methyl-2-chlormethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3- dihydro-lH-1,4-benzodiazepin, som uden yderligere rensning kan anvendes i den følgende reaktion.
B) 50 g 1-methyl-2-chlormethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin opløses i 93 ml eddikesyre, lo opløsningen tilsættes 150 ml hydrogeniodidsyre (65%) og opvarmes i 4 timer-til 80°C- Derpå afkøles reaktionsopløsningen og hældes ud på 500 g is. Efter smeltning af isen ekstraheres reaktionsproduktet med methy-lenchlorid, og den organiske fase tilsættes iskold 15 natriumhydroxidopløsning (10%) til alkalisk reaktion.
Methylenchloridfasen skilles derpå fra, vaskes neutral, tørres over natriumsulfat, filtreres og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Som remanens forbliver 56 g olieagtigt råprodukt, som består af en blanding af 20 80% 2-chlormethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin og 20% 2-iodmethy1-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
C) 120 g af en blanding, fremstillet som beskrevet ovenfor, opløses i 900 ml methylenchlorid, opløsningen til- 25 sættes 58 g N-bromsuccinimid og omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen vaskes derefter med vand, så med 10% natriumcarbonatopløsning og igen med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet afdestilleres. Som remanens fås 30 111 g råprodukt, som indeholder en blanding af omkring 80% 2-chlormethyl-7-brom-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin og 20% 2-iodmethyl-7-brom- 5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
Til overføring i hydrochloridet opløses dette råpro-
DK 156065B
14 dukt i acetone og tilsættes en opløsning af hydrogen-chloridgas i ether. De udskilte krystaller frafil-treres og omkrystalliseres flere gange fra ethanol/ace-tone. Der opnås 61 g 2-chlormethyl-7-brom-5-(2-chlor-5 phenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid med smeltepunkt 240 - 243°C, som endnu indeholder 10% af den analoge 2-iodmethyl-forbindelse.
D) 42 g af dette 7-brom-2-chlormethyl-5-(2-chlorphenyl)-IH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid opløses 10 i 100 ml methanol og tilsættes en opløsning af 9,6 g natrium i 320 ml methanol, og reaktionsblandingen koges i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen ud på 400 ml vand, og dét krystallinsk udskilte 7-brom-l,2-methylen-5-(2-25 chlorphenyl)-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin frafil- treres og omkrystalliseres fra acetone? smp. 172 - 174°C, udbytte 29,4 g.
EKSEMPEL 2 20 7-brom-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin.
25 g 7-brom-l,2-methylen-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin opløses i 270 ml methanol, og opløsningen tilsættes 52 ml bortri’fluorid-etherat under 25 omrøring og afkøling ved 20 - 30°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og fortyndes derpå med 500 ml toluen. Toluen-opløsningen vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand, tørres over natriumsulfat og filtreres, og opløsningsmidlet 30 afdestilleres. Som remanens forbliver 31 g råt 7-brom-2- methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. Denne remanens opløses i ether og tilsættes en opløsning af hydrogenchloridgas i ether. De udskilte hydrogenchloridkrystaller frafiltreres og ud-
DK 156065 B
15 koges 3 gange med en blanding af acetone og lidt ethanol.
Der fås 42,9 g 7-brom-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, smp. 234 - 236°C.
5 EKSEMPEL 3 7-brom-2-acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-IH-2,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin.
55 g 7-brom-l,2-methylen-5-(2-chlorphenyl)-IH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin opløses i 450 ml methylen-10 chlorid, og til opløsningen sættes 180 ml eddikesyre.
Derpå tildryppes langsomt 110 ml bortrifluorid-etherat under afkøling til 0°C. Reaktionsblandingen omrøres i endnu 1 time ved stuetemperatur og hældes derefter ud på en blanding af is og vand. Den'Organiské~fase'~skilles 15 fra og vaskes med vand, derpå med fortyndet natriumhydroxidopløsning (10%) og igen med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Som remanens fås 68 g råt 7-brom-2-acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H- 2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
20 Det opnåede råprodukt renses ved lavtrykssøjlechromatogra-fi på silicagel under anvendelse af en blanding af cyclo-hexan og ethylacetat 7:3 som elueringsmiddel,og det efter inddampning af eluatet opnåede produkt krystalliseres fra ether. Der fås 35 g 7-brom-2-acetoxymethyl-5- 25 (2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzoediazepin med et smeltepunkt på 141- 143 °C.
EKSEMPEL 4 7-brom-2-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.
30 68 g råt 7-brom-2-acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-IH-
DK 156065B
16 2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin koges uden yderligere rensning med 640 ml af en opløsning af kaliumhydroxid i methanol (15%) il time under tilbagesvaling. Derefter destilleres opløsningsmidlet/ og remanensen opta-5 ges i vand og ekstraheres med ether. Etherfasen vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved der fås 53 g råt 7-brom-2-hydroxy-methyl-5-(2-chlorphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
Til overføring i hydrochloridet tilsættes en etheropløs-10 ning af denne rå alkohol en opløsning af hydrogenchlorid-gas i ether, og det udfældede 7-brom-2-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl) -IH- 2,3-dihydro-l, 4_-benzodiazepin-hydro-chlorid isoleres; smp. 228 - 232°C, udbytte 26,1 g.

Claims (3)

  1. 2. Fremgangsmåde til fremstilling -af 7-brom-5-(2-halogen- 5 phenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbindelser med den almene formel H . CHP0R1 O'" hvori betyder hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer, og R2 betyder halogen, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en 7-brom-l,2-methylen-5-10 (2-halogenphenyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbin- delse med formlen II ifølge krav 1 i nærvær af en Lewis-syre omsættes med en forbindelse med formlen R^ - OH IV DK 156065B hvori R^' betyder alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkanoyl med 2-4 carbonatomer til dannelse af en forbindelse med formlen H CHpOPLj ’ χΛ .. Er . hvori ' og R£ har den ovenstående betydning, og en 5 dannet ester med formlen la, hvori R1' er alkanoyl med 2-4 carbonatomer, om ønsket, hydrolyseres til en forbindelse med den almene formel iCHpOH ....... , hvori R2 har den ovenstående betydning, og den dannede forbindelse med formlen I, om ønsket, overføres i et 10 syreadditionssalt deraf, eller et dannet syreadditionssalt af en forbindelse med formlen I, om ønsket, overføres i den frie forbindelse.
  2. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R^ er chlor.
  3. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendeteg net ved, at Rj^ er hydrogen, methyl eller ethyl.
DK431782A 1981-09-30 1982-09-29 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf DK156065C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813138769 DE3138769A1 (de) 1981-09-30 1981-09-30 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4- benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3138769 1981-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK431782A DK431782A (da) 1983-03-31
DK156065B true DK156065B (da) 1989-06-19
DK156065C DK156065C (da) 1989-11-13

Family

ID=6142952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK431782A DK156065C (da) 1981-09-30 1982-09-29 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4505908A (da)
EP (1) EP0075855B1 (da)
JP (1) JPS5867678A (da)
AT (1) ATE17123T1 (da)
AU (1) AU553689B2 (da)
CA (1) CA1196635A (da)
DD (1) DD203907A5 (da)
DE (2) DE3138769A1 (da)
DK (1) DK156065C (da)
ES (1) ES8306126A1 (da)
FI (1) FI68047C (da)
GR (1) GR77652B (da)
HU (1) HU189179B (da)
IE (1) IE53937B1 (da)
IL (1) IL66890A (da)
NO (1) NO157698C (da)
NZ (1) NZ202036A (da)
PH (1) PH18102A (da)
PT (1) PT75553B (da)
ZA (1) ZA827140B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3221402A1 (de) * 1982-06-05 1983-12-08 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-phenyl-1,4-benzodiazepine enthaltende analgetisch wirksame pharmazeutische zubereitungen
US7109156B1 (en) 1999-08-27 2006-09-19 Procter & Gamble Company Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6903060B1 (en) 1999-08-27 2005-06-07 Procter & Gamble Company Stable formulation components, compositions and laundry methods employing same
CN1382205A (zh) * 1999-08-27 2002-11-27 宝洁公司 快速作用的制剂组分、使用该制剂组分的组合物和洗衣方法
CZ2002720A3 (cs) * 1999-08-27 2002-09-11 The Procter & Gamble Company Složky zesilující bělení, prostředky a způsoby praní s využitím složek zesilujících bělení
WO2001016276A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Stability enhancing formulation components, compositions and laundry methods employing same
US6825160B1 (en) 1999-08-27 2004-11-30 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
US6821935B1 (en) 1999-08-27 2004-11-23 Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing zwitterionic formulation components
US6818607B1 (en) 1999-08-27 2004-11-16 Procter & Gamble Company Bleach boosting components, compositions and laundry methods
US7557076B2 (en) * 2002-06-06 2009-07-07 The Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced enzyme compatibility
US7169744B2 (en) * 2002-06-06 2007-01-30 Procter & Gamble Company Organic catalyst with enhanced solubility
US20050113246A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 The Procter & Gamble Company Process of producing an organic catalyst
AR051659A1 (es) * 2005-06-17 2007-01-31 Procter & Gamble Una composicion que comprende un catalizador organico con compatibilidada enzimatica mejorada
US9700443B2 (en) 2015-06-12 2017-07-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods for attaching a radiopaque marker to a scaffold

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2520937C3 (de) * 1975-05-10 1978-10-12 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA1196635A (en) 1985-11-12
FI68047B (fi) 1985-03-29
DE3138769A1 (de) 1983-04-14
NO823265L (no) 1983-04-05
ES515774A0 (es) 1983-05-01
JPH0433791B2 (da) 1992-06-04
DE3268156D1 (en) 1986-02-06
ES8306126A1 (es) 1983-05-01
HU189179B (en) 1986-06-30
JPS5867678A (ja) 1983-04-22
NZ202036A (en) 1985-02-28
ZA827140B (en) 1983-07-27
US4505908A (en) 1985-03-19
IL66890A0 (en) 1982-12-31
NO157698C (no) 1988-05-04
AU8883882A (en) 1983-04-14
PT75553A (en) 1982-10-01
EP0075855B1 (de) 1985-12-27
EP0075855A2 (de) 1983-04-06
FI823338A0 (fi) 1982-09-29
DK431782A (da) 1983-03-31
FI68047C (fi) 1985-07-10
DD203907A5 (de) 1983-11-09
ATE17123T1 (de) 1986-01-15
PH18102A (en) 1985-03-20
NO157698B (no) 1988-01-25
IL66890A (en) 1985-11-29
FI823338L (fi) 1983-03-31
GR77652B (da) 1984-09-25
AU553689B2 (en) 1986-07-24
IE822362L (en) 1983-03-30
IE53937B1 (en) 1989-04-26
DK156065C (da) 1989-11-13
PT75553B (en) 1984-12-12
EP0075855A3 (en) 1983-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156065B (da) 7-brom-1,2-methylen-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner og fremgangsmaade til fremstilling af 7-brom-5-(2-halogenphenyl)-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
NO147109B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater
DK150157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af furo-, thieno- eller pyrrolo (2,3-d)azepiner eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer eller baser
HU211632A9 (en) Novel isatinoxime derivatives, their preparation and use
JPH02273678A (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
NL8301552A (nl) Nieuwe azepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
DK141996B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af triazolobenzodiazepinderivater eller salte heraf.
CA1327571C (en) Imidazodiazepine derivatives
SE461041B (sv) 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
JPS6137249B2 (da)
US4177273A (en) 6-(Substituted phenyl)-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-ones
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
JP2009057281A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
US3927015A (en) 2-(3-Hydroxyaminomethyl-S-triazol-4-yl)benzophenones
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
NO157376B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
JPH08502027A (ja) 不安、パニック病、及び特発性の精神運動性癲癇の処置のためのベンゾジアゼピン類及び組成物
US3803129A (en) 1,5-dihydro-3-alkoxy-5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
JPS62252789A (ja) ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物
US3329701A (en) Cyanobenzophenones
DK145930B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 1,4-benzodiazepinderivater eller syreadditionssalte deraf
NO158462B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.
DK154432B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (1,2)-anellerede 7-phenyl-1,4-benzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4056525A (en) 2,3-dialkoxy-3h-1,4-benzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed