NO157376B

NO157376B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.

Info

Publication number: NO157376B
Application number: NO814356A
Authority: NO
Inventors: Horst Zeugner; Dietmar Romer; Werner Benson; Hans Liepmann; Wolfgang Milkowski
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1980-12-20
Filing date: 1981-12-18
Publication date: 1987-11-30
Also published as: PH21646A; FI68046B; ES508113A0; DD201789A5; PT74115A; DK563681A; AU7865481A; EP0054839A2; FI68046C; US4533662A; CA1173440A; JPH0155271B2; ATE13883T1; AU543172B2; HU187397B; NO814356L; ZA818775B; NZ199318A; GR82268B; DE3048264A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 2-fenylacylaminomethyl-5-fenyl-1,4-benzodiazepinforbi idelser og deres salter.

Fra belgisk patentskrift 799001 er det kjent 5-fenyl-1,4-benzodiazepiner som i 2-stillingen bærer en substituert methylrest, blant annet 2-acylaminomethyl-5-fenyl-1,4-benzodiazepiner hvori acylresten er en lavmolekylær alkanoylrest eller en trimethoxybenzoylrest. Disse forbindelser utviser i første rekke sentraldepressive og antikonvulsive virkninger.

Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe

nye 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner med en ny farmako-

logisk virkningsprofil.

Overraskende er det nå funnet at.de ifølge oppfin-

nelsen fremstilte 2-fenylacylaminomethyl-5-fenyl-1,4-benzodiazepiner i første rekke utviser utpregede analgetiske virk-

ninger ved siden av sedative, diuretiske og antiarytmiske virkninger ved liten toksisitet.

Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk, aktive 2-fenyl-acylaminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner av formel I

hvori

R-^ betegner hydrogen eller C^-C4~alkyl,

1*2 betegner hydrogen eller C^-C4-alkyl,

R^ betegner en gruppe av formel

hvori

R4 betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, hydroxy, nitro, trifluormethyl, cyano, amino, mono- eller di-C^-C^-alkylamino, mono-C2-C5-alkanoylamino, N-C1-C4-alkyl-N-C2-C5-alkanoylamino eller

C2-C5-alkanoyloxy, og

R5 betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C1-C4-alkoxy,

eller

R oa R er bundet til det nærliggende carbonatom og sammen 4^5

betegner methylendioxy eller ethylendioxy,

n er lik 0, 1 eller 2,

Rg betegner hydrogen, halogen, C^-C4~alkyl, C^~C4~

alkoxy, hydroxy, nitro eller amino, og

R-, betegner hydrogen, halogen, C^-C4~alkyl eller C^~C4~

alkoxy, eller hvor

Rg og R^ er bundet til det nærliggende carbonatom og sammen

betegner methylendioxy eller ethylendioxy,

Rg betegner hydrogen, halogen, C^-C4~alkyl, C^-C4~alkoxy,

hydroxy, nitro, trifluormethyl, cyano eller amino, og Rg betegner hydrogen, halogen, C^-C4~alkyl eller C^-C4~

alkoxy,

såvel som deres optiske isomerer og syreaddisjonssalter,

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at 2-aminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepiner av formel II hvori R1, R2, Rg, R7, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller deres syreaddisjonssalter, acyleres med en carboxylsyre eller med .reaktivt carboxylsyrederivat av formel III

hvori R3 har den ovenfor angitte betydning og Y betegner hydroxy, halogen, lavere alkoxy eller en 0-CO-Z-gruppe, hvori Z betegner R^ eller lavere alkoxy, i et inert løsnings-middel ved temperaturer mellom -3 0°C og det anvendte løsningsmiddels kokepunkt, og eventuelt at forbindelser av formel I hvori R2 betegner hydrogen, alkyleres til forbindelser av formel I hvori R2 betegner C^-C^-alkyl, og/eller at man i forbindelser i formel I hvor Rg er hydroxy, omdanner en forbindelse av formel I hvor Rg er C^-C^-alkoxy til hydroxy, og/eller at man i forbindelser av formel I hvor R4 betegner C2-C,--alkanoyloxy eller C2-Cj--alkahoylamino, hydro-lyserer disse grupper til hydroxy eller amino, og eventuelt at racemiske blandinger av forbindelser av formel I separeres i deres optiske isomerer, og eventuelt at fri forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene overføres i de fri forbindelser av forme1 I.

Acyleringen av aminomethylforbindelsene av formel II kan utføres på vanlige måter for dannelse av amid-grupperinger ved aminoacylering. Acyleringen kan utføres i et under de anvendte reaksjonsbetingelser inert løsnings-middel ved temperaturer mellom -3 0°C og løsningsmiddelet kokepunkt ved normaltrykk eller ved forhøyet trykk. Som løsningsmiddel kan anvendes halogenerte hydrokarboner slik som methylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, cycliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, ketoner slik som aceton eller methylisobutylketon, eller dimethylformamid eller blandinger av disse løsningsmidler.

Ved anvendelse av et carboxylsyrehalogenid eller carboxylsyreanhydrid av formel III som acyleringsmiddel utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende reagens. Som syrebindende reagenser egner seg uorganiske baser slik som for eksempel kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller kaliumhydroxyd, eller organiske baser, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, tripropylamin eller tributylamin og pyridiner slik som pyridin, 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidin-pyridin. Hvis de tertiære aminer anvendes i overskudd kan de virke som inert løsningsmiddel.

Ved anvendelse av en forbindelse av formel III hvori Y betegner halogen, er særlig slike forbindelser hvor Y er klor egnet.

Ved anvendelse av en forbindelse av formel III hvor Y betegner en lavmolekylær alkoxygruppe, utføres omsetningen hensiktsmessig i et lukket kar, hvori en i overskudd anvendt ester også kan tjene som løsningsmiddel. Omsetningen kan

katalyseres ved tilsetning av et metallalkoholat, for eksempel ved tilsetning av aluminiumisopropylat eller

-trialkylen.

Såfremt syren i seg selv eller også i en ester anvendes som acyleringsmiddel, utføres omsetningen av amino-forbindelsene av formel II med syren av formel III eller også dennes ester hensiktsmessig i nærvær av et egnet koblingsreagens. Egnede koblingsreagenser for amiddannelsen er eksempelvis kjent fra peptidkjemien. Som eksempler på koblingsreagenser som fremmer amiddannelsen ved at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, skal særlig nevnes N-lavere alkyl-2-halogen-pyridiniumsalter i særdeleshet halogenid eller tosylat, fortrinnsvis N-methyl-2-klorpyridiniumjod, (se f.eks. Mukaiyama in Angew. Chem. 91_ 789-812 (1979)) og alkyl-,

i særdeleshet cycloalkylcarbodiimider, fortrinnsvis dicyclo-hexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol. Omsetningen i nærvær av et koblingsreagens kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer fra -3 0 til +3 0°C under anvendelse av inerte organiske løsningsmidler slik som halogenerte hydrocarboner og/eller aromatiske hydrocarboner, eventuelt i nærvær av et syrebindende amin. Ytterligere egnede koblingsreagenser for amiddannelsen, som også finner anvendelse ved peptid-synteser, er eksempelvis kjent fra Advanced Organic Chemistry by Jerry March McGraw-Hill Ltd., 2. utgave, side 382 til 388, og fra The Chemistry of Amides by Jacob Zabicky 19 70 Interscience Publishers John Wiley and Sons, London Chapter 2: Synthesis of Amides.

Når R. eller Rj. i forbindelsene av generell formel III er amino-, monosubstituert amino- eller hydroxy, kan disse rester før omsetningen forsynes med en beskyttelses-gruppe, som etter reaksjonen.kan avspaltes hydrolytisk.

De fri amino-, monoalkylamino eller hydroxygrupper kan beskyttes med lett avspaltbare sulfinylimino-, acetyl-alkylamino- eller acetoxygrupper.

Erholdte forbindelser av formel I hvori R2 betegner hydrogen, kan deretter overføres til de tilsvarende N-alkyl-forbindelser. Eksempelvis kan en forbindelse av formel I hvori R2 betegner hydrogsn, omsettes i nærvær av et egnet inert løsningsmiddel med et metalleringsmiddel slik som natriumhydrid, lithiumbutyl, lithiumfenyl, natriumamid, lithiumdiisopropylamid, natriumalkoxid eller thallium-I-alkoxid, og deretter kan den etablerte forbindelse ved en temperatur på fra -80°C til koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel, omsettes med et alkylhalogenid, alkylsulfat eller alkylsulfonsyreester.

Inerte løsningsmidler er avhengig av det anvendte metalleringsmiddel diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, toluen, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd, for metallalkoxyder også tilsvarende alkohol, således methanol for methoxyd og ethanol for ethoxyd.

De nye forbindelser av formel I erholdes ved syntesen fra racemater av forbindelsen av formel II i form

av deres racemater. Oppfinnelsen angår fremstilling av såvel de racemiske blandinger som de optisk aktive former. De optisk aktive forbindelser kan separeres fra de racemiske blandinger av generell formel I på i og for seg kjent måte ved saltdannelse med egnede optisk aktive syrer, slik som for eksempel vinsyre, 0,0<1->dibenzoylvinsyre, mandelsyre, Di-0-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre, og derpå følgende fraksjonert krystallisering

av det erholdte salt i deres optisk aktive antipoder (S.H. Willen, A. Collet, J. Jacques, Tetrahedron 3_3 ( 1 977) 2725-2736). Fra disse salter kan deretter de fri baser erholdes, og disse kan om ønsket overføres i farmakologisk akseptable salter. Ved omkrystallisering fra løsningsmidler slik som lavere alkoholer og/eller ethere, kan de racemiske blandinger og deres optisk aktive isomerer såvel som deres syreaddisjonssalter renses.

Separering i de optisk aktive forbindelser kan imidlertid også foretas i et egnet fortrinn ved fremstilling av utgangsforbindelsen av formel II.

De som utgangsmaterialer anvendte 2-aminomethyl-forbindelser av formel II er kjent. Fremstilling av disse kan skje på kjent måte, eksempelvis etter den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patentskrift 799001 .

Fortrinnsvis oppvarmes et acyldiamin av generell formel IV hvori R.j , Rg, R^, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, med overskudd av fosforoxyklorid i flere timer under tilbakeløpskjøling, hvoretter den erholdte isomer-blanding, bestående av forbindelsene av generell formel V og VI

hvori R., Rc, R.,, RD og Rn har de ovenfor angitte betydninger,

i b / o y

separeres fra reaksjonsblandingen. Ved omsetning med ammoniakk eller primære aminer, eventuelt i nærvær av egnede løsningsmidler, erholdes derved ved temperaturer mellom 20

og 150°C ved normaltrykk eller forhøyet trykk direkte 2-aminomethyl-1,4-benzodiazepin av generell formel II. I mange tilfeller kan det være fordelaktig at isomerblandingen av forbindelsene av generell formel V og VI på i og for seg kjent måte overføres med et alkalimetallimid, fortrinnsvis kaliumphtalimid i 2-phthalimidomethyl-1,4-benzodiazepin-derivat eller overføres med et alkalimetallazid slik som natrium eller kaliumazid i 2-azidomethyl-1,4-benzodiazepin-derivat. Begge forbindelsene kan på kjent måte spaltes til de ønskede 2-amino-methyl-1,4-benzodiazepiner av generell formel II.

En etterfølgende substitusjon i fenylringen i 1,4-benzodiazepinsystemet er mulig på cycliseringstrinnet

for mellomproduktet på i og for seg kjent

måte med halogen eller nitrogruppen, eksempelvis som beskrevet i belgisk patentskrift 799001. Som halogeneringsmiddel kan anvendes eksempelvis N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid.

For innføring av nitrogruppen kan anvendes de vanlige nitre-ringsreagenser, eksempelvis KNO^ i U^ SO^ eller som skånsomt nitreringsreagens kopper-II-nitrat-trihydrat i acetanhydrid.

Såfremt substituentene i benzodiazepinskjelettet

ikke inneholder alkyloxy- eller alkylthiogrupper, kan utgangs-forbindelsene av formel II hvori betegner hydrogen, også erholdes ved at forbindelsene av formel II hvori R^ betegner alkyl, fortrinnsvis methyl, entalkyleres med hydrogenjodid på i og for seg kjent måte. Reaksjonen kan utføres i konsentrert hydrogenjodid ved temperaturer mellom 50 og 100°C.

De ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser av generell formel I isoleres enten som fri baser eller overføres pm ønsket på vanlig måte til deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Derved tilsettes eksempelvis en løsning av en forbindelse av generell formel I i et egnet løsningsmiddel den ønskede syre for saltkomponenten. Fortrinnsvis velges for omsetningen slike organiske løsnings-midler hvori det dannede salt er uløselig, som derved kan separeres ved filtrering. Slike løsningsmidler er eksempelvis ethanol, isopropanol, ether, aceton, eddiksyre, ethylester, aceton-ether, aceton-ethanol, ethanol-ether.

Fra litteraturen er det kjent at 2-substituerte 1,4-benzodiazepiner utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. I særdeleshet virker de kjente benzodiazepinforbin-delser på sentralnervesystemet (se belgisk patentskrift 799001) og er på grunn av deres anxiolytiske og aggresjonsdempende egenskaper anvendbare som verdifulle legemidler for behandling av disse symptomer hos mennesker. Det var overraskende at de nye 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner utviste en ny farmakologisk virkningsprofil hvorved de ved siden av psykofarmakologiske, diuretiske og antiarytmiske virkninger også utviste utpregede analgetiske egenskaper. Således utviser forbindelsene av formel I analgetisk virkning ved farmakologiske tester på dyr i et doseområde på 0,1-100 mg/kg.

På grunn av deres utpregede analgetiske egenskaper

er de nye forbindelsene nyttige analgetika.

I farmakologiske tester på små gnagere og aper kan det påvises at forbindelsene av formel I kan øke smerte-terskelen hos pattedyr. Dette vises i særdeleshet ved to farmakologiske standardtestmetoder, varmestråletesten på mus og artritissmertetesten på rotter.

Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelses-metoder.

1. Bestemmelse av minimal toksisk dose.

Hannmus med vekt 20-25 g ble per os gitt maksimaldoser på 300 mg/kg av testforbindelsen. Dyrene ble omhyggelig observert i 3 timer for toksisitetssymptomer. Over et tidsrom på 24 timer etter administrering ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Ledsagende symptomer ble likeledes observert og registrert. Når dødsfall eller toksiske symptomer ble observert, ble i ytterligere mus gitt mindre doser inntil det ikke lenger opptrådte noen toksiske symptomer. Den laveste dose som frembragte toksiske symptomer ble angitt som den minimale

toksiske dose.

2. Arthritissmertetest på rotter.

Hannrotter av stammen OFA med en vekt på 160-180 g ble bedøvet ved tilsetning av 20 mg/kg pentobarbitalnatrium i.p. 0,1 ml av en suspensjon av mycobakterium smegmae (SI043) i parafinolje (0,6 mg mycobakt/0,1 ml olje) ble injisert intracutant i venstre bakpote. 14 dager senere når det var blitt utviklet en utpreget sekundær arthritis i høyre bakpote, ble virkningen av testsubstansen under-søkt. 30 minutter før administrering av testsubstansen ble det foretatt en kontrollmåling, hvorved fotleddet av høyre bakpote tre ganger ble bøyet og antall skrik ble tellet. Rotter som ikke reagerte ble utsortert. 3 timer etter oral administrering av testforbindelsen ble bøye-prosedyren gjentatt. De som enten bare ga lyd fra seg en gang eller overhodet ikke ble ansett som beskyttet mot smerte. Det ble anvendt mellom 9 og 20 rotter pr. dose, og ED,-q (95% sannsynlighetsområde) ble bestemt etter metoden ifølge.Litchfield og Wilcoxon (1949). ED^q betegner den dose ved hvilken en beskyttelse i 50% av de behandlede dyr oppnås.

3. Varmestråletest på mus (Tail flick test).

Metoden er basert på den av D'Amour og Smith beskrevne metode (1941). Det ble imidlertid anvendt forede hann-og hunnmus med vekt 16-25 g i stedet for rotter. 30 minutter før behandling med testsubstansen ble hver mus innført i et sylindrisk bur slik at de ikke kunne snu seg og bevege seg forover. Deres hale lå i en trang renne utenfor buret. Et bestemt punkt av halen på hvert dyr (ca. 35 mm fra haleroten) ble utsatt for bestrålingsvarmen fra en lampe med kjent styrke og temperatur, som befant seg direkte under halen. Tiden i sekunder som musen trengte til å vippe bort halen fra lysstrålen ble bestemt to ganger, 30 og 15 minutter før subkutan administrering av testforbindelsen (10 mg/kg). De mus, hvis reaksjonstider avvek mer enn 25% ble frasortert. Reaksjonstidene ble på nytt målt 15 og 30 minutter etter behandling, og en forlengelse av reaksjons-tiden på mer enn 75% av den gjennomsnittlige forbehand-lingsverdi av samme mus ble ansett som en analgetisk effekt. Som ED^q (95% sannsynlighetsområde) for hver testforbindelse 30 minutter etter administrering ble ansett den dose som forlenget forbehandlingsreaksjons-tiden mer enn 75% i 50% av dyrene. Beregningen skjedde etter metoden ifølge Lichfield og Wilcoxon (1949).

Den etterfølgende tabell illustrerer de erholdte

i

resultater ved de ovenfor beskrevne testmetoder. De angitte eksempelnummer for forbindelsene av formel I refererer til de etterfølgende fremstillingseksempler.

For anvendelse som legemidler kan såvel de fri baser som også deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter anvendes, dvs. salter med slike syrer hvis anion innen de angjeldende doseringer ikke er toksisk. Ennvidere er det fordelaktig når saltene som skal anvendes som legemidler at de er godt krystalliserbare og ikke er eller er bare lite hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelsene av generell formel II egner seg■eksempelvis for dette formål hydrogenjodid, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, methansufonsyre, ethansufonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, benzosyre, fenyl-eddiksyre og mandelsyre.

Forbindelsene av formel I kan formuleres i farma-søytiske bruksformer for behandling av smerter, hvorved doseringen er tilpasset til de arter som skal behandles og de individuelle krav. Generelt erholdes imidlertid smerte-hemmende virkninger hos testdyr med doser mellom 0,1 og 100 mg/kg. For behandling av smerter hos mennesker og større pattedyr er eksempelvis preparater med 0,25 til 50 mg aktiv substans pr. enkeltdose egnet. Parenterale formuleringer inneholder generelt mindre aktivt substans enn preparater for oral administrering.

Forbindelsene av formel I kan alene eller i kombina-sjon med farmasøytisk anvendbare bærerstoffer og vanlige farmasøytiske hjelpestoffer anvendes i flere doseringsformer. Eksempelvis kan faste preparater slik som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, stikkpiller, dragéer, og lignende anvendes for administreringen. Faste preparater kan inneholde en uorganisk bærer slik som talkum eller en organisk bærer slik som melkesukker eller stivelse, såvel som tilsetning av vanlige hjelpestoffer, for eksempel smøremidler slik som magnesiumstearat. Flytende preparater slik som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner kan inneholde vanlige fortynningsmidler slik som vann, paraffin, suspen-sjonsmiddel slik som polyoxyethylenglykol og lignende. Det kan også tilsettes andre bestanddeler slik som konserverings-midler, stabiliseringsmidler og fuktemidler.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser av generell formel I.

Strukturen av de nye forbindelser ble fastslått ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved en nøye analyse av NMR-spekteret. I IR-spekteret ble amid-C=0-båndet i området 1630-1650 cm ^ bestemt. I tabellen er angitt den ved saltformen eventuelt innesluttede mengde av vann, aceton, ethanol eller lignende.

Eksempel 1

1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin a) 50,5 g -benzoyl-^-methyl-^-fenyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan ble kokt i 2,5 time under tilbakeløps-kjøling med 250 ml fosforoxyklorid. Etter vanlig opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble det erholdt 48 g av en blanding av 1-methyl-2-klormethyl-5-fenyl-1H-2.3- dihydro-1,4-benzodiazepin og 1-methyl-3-klor-6-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzodiazocin som residuum. Ved 22 timers kokning av denne blanding med 34,6 g kaliumphtalimid' og 9,6 g kaliumjodid i 350 ml methanol ble det erholdt 64,1 g 1-methyl-2-phthalimidomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1.4- benzodiazepin. Dette ble uten ytterligere rensning oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 17,8 g hydrazinhydrat i 800 ml ethanol. Det erholdte 1-methyl-2-amino-methyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble på vanlig måte overført i sitt dihydroklorid med smeltepunkt 209-213°C. b) 19,3 g av det foregående dihydroklorid ble løst i 260 ml methylenklorid under tilsetning av 26 ml triethylamin.

Under isavkjølning ble en løsning av 7,3 ml benzoylklorid i 40 ml methylenklorid dråpevis tilsatt. Reaksjons-løsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og ble deretter vasket med 100 ml vann, 100 ml 20%-ig ammoniakkløsning, 50 ml vann og to ganger med 50 ml mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble befridd for løsningsmiddel i vakuum. Som residuum ble det erholdt 16,3 g av den urene tittelbase. Denne ble løst i ether og under tilsetning av en løsning av klorhydrogen i ether ble hydrokloridet utfelt. Krystallene ble filtrert fra og utrørt flere ganger med varm aceton. Det ble erholdt 8,4 g 1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid i form av gule krystaller med smeltepunkt 217-218°C.

Eksempel 2

8-methoxy-1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-(4'-fluorfenyl)-1-H-2,3-dihydro-1,4-benz<p>diazepin

10,0 g 8-methoxy-1-methyl-2-aminomethyl-5-(4'-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble løst i 200 ml methylenklorid og tilsatt 5,26 ml triethylamin. Deretter ble det ved -5°C dråpevis tilsatt en løsning av 3,8 ml benzoylklorid i 50 ml methylenklorid. Etter opparbeidelse av reaksjonsproduktet ble det erholdt 6,8 g 8-methoxy-1-methyl-2-benzoyl-aminomethyl-5-(4<1->fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid • 0,8 Mol H20 med smeltepunkt 219-222°C.

Eksempel 3

7-brom-1-methyl-2-(3-aminobenzoylaminomethyl)-5-(2<1->klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

14,4 g 7-brom-1-methyl-2-aminomethyl-5-(2'-klorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble løst i 200 ml methylenklorid og tilsatt 6,1 ml! triethylamin. Deretter ble en løsning av 8,5 g 3-sulfihyliminobenzosyreklorid (erholdt ved omsetning av thionylklorid med 3-aminobenzosyre) i 50

ml methylenklorid dråpevis tilsatt under isavkjøling.

Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble methylenkloridfasen utristet med fortynnet saltsyre (12%) deretter ble basen utskilt under tilsetning av hatronlut (50%) og ekstrahert med methylenklorid. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 17,1 g av uren tittelbase. Denne ble for grov-rensning overført i dihydroklorid. Etter tilbakedannelse av saltet til basen (8,5 g) ble dette renset tynnskikt-kromatografisk over kiselgel med et elueringsmiddel fra kloroform, ethanol og konsentrert ammoniakkløsning (90/5/1 volumdeler). Det fra den rensede base i et utbytte på 50 g erholdte dihydroklorid x 1 mol C2H5OH x 1 mol H20 hadde et smeltepunkt på 231-23 5°C.

Eksempel 4

8-methoxy-1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-(2<1>,4'-diklor-fenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

12,8 g benzosyre ble løst i 300 ml methylenklorid, ble avkjølt til 0-5°C og tilsatt 24,6 ml triethylamin. Deretter ble i løpet av 5 til 10 minutter 10 ml klormaursyreethylester dråpevis tilsatt. Reaksjonsløsningen ble omrørt ytterligere 3 0 minutter ved en temperatur mellom 0 og 5°C, og ble deretter under avkjøling og utelukkelse av fuktighet dråpevis tilsatt til en løsning av 38,2 g 8-methoxy-1-methyl-2-aminomethyl-5-(2<1>, 4<1->diklorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin i 200 ml. methylenklorid, som var holdt på

en temperatur mellom 0 og 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Etter opparbeidelse av reaksjonsproduktet ble det erholdt 50,3 g uren tittelforbindelse fra hvilken hydrokloridet med smeltepunkt 246-248°C ble erholdt i et utbytte på 35,5 g.

Eksempel 5

1-methyl-2-(3-methoxybenzoylaminomethyl)-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

9,19 g 2-klor-1-methylpyridiniumjodid ble oppslemmet i 300 ml methylenklorid ved romtemperatur under omrøring og under fravær av fuktighet, og ble deretter tilsatt 10 ml triethylamin og 4,56 g 3-methoxybenzosyre. Etter 15 minutter ble en løsning av 7,7 g 1-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin i methylenklorid dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter ytterligere 30 minutters omrøring ble 300 ml vann og litt vandig ammoniakkløsning

tilsatt til svak ammoniakalsk reaksjon. Fra methylenkloridfasen ble det erholdt 12,5 oljeaktig residuum som ble kromato-grafert på 150 g kiselgel med éther, methylenklorid og ethanol. Hydrokloridet erholdt fra; den således erholdte tittelforbindelse hadde etter omkrystallisering fra isopropanol et smeltepunkt på 205-210°C. 'Utbyttet utgjorde 10,8 g.

Eksempel 6

1- methyl-2-(2-hydroxybenzoylaminomethyl)-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin <i1>

Analogt med fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble det fra 15

g 1-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin og 10 g acetylsalicylsyre fremstilt 1-methyl-2- [(2-acetoxybenzoyl)-aminomethyi] -5-fenyl- 1H -2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin, som ved behandling med 20%-ig NaOH i methanol i løpet av 30 minutter ble forsåpet til forbindelsen. Det etter ekstraksjonen med methylenklorid som oljeaktig residuum erholdte råprodukt ble tatt opp i isopropanol og overført til hydroklorid ved innføring av klorhydrogen, som etter tilsetning av ether ble utfelt. Etter omkrystallisering fra isopropanol/methanol ble det erholdt 12,2 g av hydrokloridet med smeltepunkt 221-224°C.

Eksempel 7

7-brom-1-methyl-2-(2-fluorbenzoylaminomethyl)-5-(2'-f luor-fenyl)1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

30,3 g av en blanding av 1-methyl-2-klormethyl-5-(2'-fluor-fenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin og 1-methyl-3-klor-6- (2'-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetråhydro-benzodiazocin (erholdt ved cyclisering av N^-(2-fluorbenzoyl)-N2-methyl-N2-fenyl-2- hydroxy-1,3-diaminopropan med P0C13) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 00 ml methylenklorid med 17,8 g N-bromsuccinimid i 24 timer. Det bromerte produkt ble omsatt på vanlig måte med kaliumphtalimid i methanol'til 1-methyl-2-phtalimidomethyl-7- brom-5-(2'-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin. Etter spaltning med hydrazinhydrat ble det erholdt 17,3 g 7-

l

brom-1-methyl-2-aminomethyl-5-(2'-fluorfenyl)-1H-2,3-dihydro-

1,4-benzodiazepin. Denne forbindelse ble oppløst med 6,7 ml triethylamin i 250 ml methylenklorid og omsatt med 7,6 g 2-fluorbenzoylklorid. Etter vanlig opparbeidelse ble den erholdte tittelbase overført i hydrokloridet med smeltepunkt 238-242°C. Utbytte 12,3 g.

Eksempel 8

2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin 10 g 1-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble oppvarmet til 80°C i 4 timer under omrøring i 40 ml 67%-ig hydrogenjodid. Deretter ble reaksjonsløsningen nøytralisert under tilsetning av 500 g is og fast natriumcarbonat. Etter tilsetning av 50 ml konsentrert natronlut ble blandingen ekstrahert med methylenklorid. Etter vanlig opparbeidelse av methylenkloridfasen ble det erholdt 9 g 2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin i form av en olje. Denne ble sammen med 4,2 ml. triethylamin oppløst i 150 ml methylenklorid og omsatt med 4,2 g benzoylklorid. Det ble erholdt 7,1 g 2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin som et oljeaktig urent produkt. Dette ble krystallisert fra methylenklorid/ether som base. 0,005 HC1, smeltepunkt 168-169°C.

Eksempel 9

7-nitro-1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

En løsning av 11,1 g 1-methyl-2-klormethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin i 100 ml. iseddik ble tilsatt 30 ml konsentrert svovelsyre og deretter ved 5°C tilsatt en løsning av 9,6 g kaliumnitrat i 21 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time, ble helt over i is, tilsatt fortynnet natronlut og ekstrahert med kloroform. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 4,3 g 7-nitro-2-klormethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin (smeltepunkt av hydroklorid 212-215°C), som ved omsetning med kaliumphtalimid og spaltning av reaksjonsproduktet med saltsyre (24%) ble overført i 7-nitro-1-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin.

Dette ble omsatt med triethylamin og benzoylklorid

i methylenklorid. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble det erholdt 1,1 g 7-nitro-1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin som olje. Dette ble overført til dets hydroklorid med smeltepunkt 212-215°C.

Eksempel 10

1-methyl-2- [benzoyl-(N-methyl)-aminomethyl] -5-fenyl-1H-2.3- dihydro-1,4-benzodiazepin

i

9,3 g 1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1.4- benzodiazepin ble løst i 100 ml tetrahydrofuran -og under omrøring ved romtemperatur tilsatt 0,75 g natriumhydrid (80% i olje) . Deretter! ble det i reaks jonsblandingen ved 5°C langsomt dråpevis tilsatt en løsning av 1,55 ml methyljodid 1 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 5-10°C, og etter tilsetning av toluen og isvann ble denne på vanlig måte opparbeidet, hvorved det ble erholdt 7,2 g 1-methyl-2-[benzoyl-(N-methyl-)-aminomethyl] - 5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin i form av en oljeaktig base.

Eksempel 11

1-methyl-2-(2-klorfenacetylaminomethyl)-5-fenyl-1 H-2 , 3-dihydro-1,4-benzodiazepin

En blanding av 33,8 g 1|-methyl-2-aminomethyl-5-f enyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid og 25,1 g triethylamin i 460 ml methylenklorid ble under avkjøling med is dråpevis tilsatt en løsning av 23,3 g 2-klorfenacetylklorid i 140 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble etter den dråpevise tilsetning omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter vanlig opparbeidelse med is/vann ble det erholdt 54,2 g uren tittelforbindelse, som ble renset med 200 ml ether og 50 g -y-aluminiumoxyd. Fra den rensede tittelbase ble det erholdt 17,5 g 1-methyl-2-(2-klorfenacetylaminomethyl)-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinhydroklorid med smeltepunkt 163-164,5°C.

i

: i

Eksempel 12

1-methyl-2-(3-fenylpropionylaminomethyl)-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

14,5 g 3-fenylpropionsyre ble løst i 250 ml methylenklorid og tilsatt 14,5 ml triethylamin. Deretter ble under is-avskjøling (indre temperatur 2-5°C) dråpevis tilsatt 10 ml klormaursyreethylester. Reaksjonsløsningen ble omrørt ytterligere 3 0 minutter ved denne temperatur, hvorpå én løsning av 26,5 g 1-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin i 200 ml methylenklorid ble tilsatt, slik at temperaturen forble ved 0 til 5°C.

Etter 4 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen på vanlig måte opparbeidet, og det ble erholdt 21,5 g 1-methyl-2-(3-fenylpropionylaminomethyl)-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin som oljeaktig base.

Basen ble overført i dets hydrokloridsalt. Dette krystal-liserte med sammensetningen 1 mol base • 1,8 mol HC1

0,5 mol H20. Smeltepunkt 112-114°C.

Eksempel 13

1-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

26,5 g 1-methyl-2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble oppvarmet til 120°C i 2 timer med et overskudd av benzosyremethylester (100 ml). Deretter ble overskudd av esteren og den ved reaksjonen dannede methanol langsomt avdestillert i vakuum. Det ble erholdt et residuum på 36 g råprodukt. Etter vanlig opparbeidelse og overføring i hydrokloridet ble det erholdt 24,7 g 1-methyl-2-benzoyl-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepinhydro-klorid med smeltepunkt 217-218°C.

Eksempel 14

1-methyl-2-[benzoyl-(N-n-propyl)-aminomethylj -5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

15,4 g 1-methyl-2-N-n-propylaminomethyl-5-fenyl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble løst i 250 ml ether og tilsatt 2,8 g kinuclidin. Deretter ble under isavkjøling dråpevis tilsatt 7,1 g benzoylklorid løst i 100 ml ether, og reaksjonsblandingen ble etter endt tilsetning opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 11,2 g 1-methyl-2-[benzoyl-(N-n-propyl)-aminomethyl] -5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin som oljeaktig base.

Tilsvarende eksempel 1-14 kan følgende forbindelser av formel I hvori !R1, R2, R4, R5# n, Rg, R?, RQ og Rg har de i etterfølgende tabell angitte betydninger erholdes ved acylering av de tilsvarende substituerte 2-aminomethyl-5-fenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner med tilsvarende substituerte forbindelser av formel III:

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzo

diazepiner av formel I

hvoriR-^ betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, 1*2 betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl,

R., betegner en gruppe av formel

hvoriR^ betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-

alkoxy,, hydroxy, nitro, trif luormethyl, cyano, amino,

mono- eller di-C^-C^-alkylamino, mono-C2-C^-alkanoyl-amina, N-C-||-C4-alkyl-N-C2-C5-alkanoylamino eller

C2-C^-alkanoyloxy, og

R,, betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy,

eller R^ og R^ er bundet til det nærliggende carbonatom og sammen

betegner methylendioxy eller ethylendioxy,

n er lik O, 1 eller 2,

Rg betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-

alkoxy, hydroxy, nitro eller amino, og R7 betegner hydrogen, halogen, C-^-C^-alkyl eller C^~C4~

alkoxy, eller hvor

R,, og R-, er bundet til det nærliggende carbonatom og sammen

bi _

betegner methylendioxy eller ethylendioxy,

Rg betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy,

hydroxy, nitro, trifluormethyl, cyano eller amino, og Rg betegner hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl eller C^- C^-

alkoxy,

såvel som deres optiske isomerer og syreaddisjonssalter, karakterisert ved at 2-aminomethyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner av formel II

hvori R^, R£, Rg, R^, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller deres syreaddisjonssalter, acyleres med en carboxylsyre eller med reaktivt carboxylsyrederivat av formel III

hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og Y betegner hydroxy, halogen, lavere alkoxy eller en 0-C0-Z-gruppe, hvori Z betegner R^ eller lavere alkoxy, i et inert løsnings-middel ved temperaturer mellom -3 0°C og det anvendte

løsningsmiddels kokepunkt, og eventuelt at forbindelser av formel I hvori R2 betegner hydrogen, alkyleres til forbindelser av formel I hvori R2 betegner C^-C^-alkyl, og/eller at man i forbindelser i formel I hvor Rg er hydroxy, omdanner en forbindelse av formel I hvor Rg er C^-C^-alkoxy til hydroxy, og/eller at man i forbindelser av formel I hvor R^ betegner C2-C,.-alkanoyloxy eller C2-C,--alkanoylamino, hydro-lyserer disse grupper! til hydroxy eller amino, og eventuelt at racemiske blandinger av forbindelser av formel I separeres i deres optiske isomerer, og eventuelt at fri forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene overføres i de fri forbindelser av formel I.