JPS6045875B2 - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイミダゾール誘導体に関し、更に詳しく
は式Ｒ、 〔式中、Ｒ１は水素及び低級アルキルより成る群から選
ばれ■Ｒ。

は水素、ハロゲン、ニトロ及びモノ−もしくはジーアル
キルアミノより成る群から選ばれ；Ｒ。はハロゲンで置
換されていてもよいフェニルであり；そしてＸはヒドロ
キシ、アミノまたモノ−もしくはジーアルキルアミノよ
り成る群から選ばれる離脱性基である〕の化合物に関す
る。

上記化合物は、本発明者らが開発した医薬的に活性な下
記式 −℃＝Ｎ／ 〔式中、Ａは１ でありニＲ１は水素、低級アルキ
ル、フェニル、アルコキシ低級アルキル、置換フェニル
、ピリジル及びアラルキルより成る群から選ばれ；Ｒ２
は水素及び低級、アルキルより成る群から選ばれ：Ｒ３
は水素及び低級アルキルより成る群から選ばれ：Ｒ４は
水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル
、低級アルキル、置換アミノ、アミノ、ヒドロキシ低級
アルキルおよび低級アルカノイルより成る群から選ばれ
；Ｒ５は水素、アルカノイルオキシおよびヒドロキシか
ら成る群から選ばれ：Ｒ６はフェニル、モノー置換フェ
ニル、ジー置換フェニル、ピリジルおよびモノー置換ピ
リジルより成る群から ７く
〉、 ／選ばれ；そして之町はａ）Ｒ４→、」
、、ｂ） ゝ「？］７（こ）でＸは水素、塩素、臭素
または沃素である）、ｃ）丁 イ （こ）でＸは水素、
塩素、臭素または沃素である）およびｄ） 『”Ｙ（こ）でＴは水素または低級アル キルである）より成る群から選ばれる〕 のイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン化合物
およびその製薬学的に許容しうる塩の一部の合成中間体
として有用である。

上記式１の化合物の同族体には、式 ゛Ｃ−Ｎ 〔式中、Ａはｅ）嘴 ）（こ）で■は水 素または低級アルキルである）、ｆ） ″と−Ｎ≦ およびｇ）Ｙ−ゞ゛鳳より成る″群から
選ばれ、（（は上記式ａ）、ｂ）およびｃ）より成る群
から選ばれ、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ６は上記式１の
場合と同じである。

ただし、式ＩＡにおいてＡが構造ｆ）である場合、Ｒ４
はニトロでなくそしてＲ６はニトロ置換でない〕の化合
物およびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

本明細書において使用する、７低級アルキルョまたは１
アルキルョという語は、直鎖および分岐鎖の（Ｃ１〜Ｃ
７）炭素一水素基、好ましくはＣ１〜Ｃ４炭素一水素基
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルなどを包含する。

本明細書において使用する０低級アルカノイルョまたは
１アシルョという語は、Ｃ１〜Ｃ７好ましくはＣ１〜Ｃ
４アルカン酸のアシル部分を目指し、たとえばアセチル
、プロピオニル、ブチリルなど即ち式 １ （こ）
でＲ２ＯはＣ１〜Ｃ６ま Ｏたは水素である
）の部分である。

また、本明細書において使用する１低級アルカノイルョ
という語は、たとえば２〜７個の炭素原子を有するアセ
タールもしくはケタールのような保護されたケトン、た
とえば式〔式中Ｒ２ＯはＣ１〜Ｃ６または水素である〕
の基を包含する。

ケタールもしくはアルデヒド保護基は、含有されている
ケトンもしくはアルデヒ（Ｒ２Ｏ−Ｃ−）ド １１の
、酸化、還元および縮合反応における転化を防ぐのに使
用される。

「ハロゲンョという語は、その４つの形態全部即ち塩素
、臭素、弗素および沃素を包含して使用される。

１芳香族および脂肪族のスルホニル基ョという語は、式
ＳＯ２Ｘ″の化合物を包含し、こ）でｘ″はＣ１〜Ｃ７
好ましくはＣ１〜Ｃ４の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基
（たとえばメチル）または置換もしくは未置換の芳香族
基（たとえばフェニルもしくは置換フェニル誘導基、た
とえばトリル）である。

Ｒ６フェニル部分はモノーまたはジー置換とすることが
できるが、ただしそのようなジー置換はフェニル部分の
２，３もしくは２，５一位または特に好ましくは２，６
一位に起こるものとする。適当なモノー置換基にはハロ
ゲンおよびニトロが包含され、好ましくはフェニル部分
の２一位に置換される。適当なジー置換基は２，６もし
くは２，５ジーハロゲンおよび２，６もしくは２，５ハ
ロゲン−ニトロである。モノー置換ピリジルの場合、適
当な置換基にはハロゲンおよびニトロが包含される。異
なつて置換されたＲ３およびＲ５置換基の場合、光学異
性が生じ、そしてこのような光学的対掌体体およびラセ
ミ体は本発明の範囲内にある。

１アリールョいう語は、たとえばフェニル、クロルフェ
ニル、トリルなどのような置換もしくは未置換の単環式
芳香族部分を意味する。

１アルコキショという語は、炭素原子１〜７個、好まし
くは１〜４個を有する直鎖もくは分枝鎖の飽和ヒドロカ
ルボノキシ基たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
などを意味する。

本明細書中の０置換アミノョという語は、低級アルキル
によりモノーもしくはジー置換されうる−ＮＩＩ２基、
たとえばメチルアミノもしくはジメチルアミノ基により
モノーもしくはジー置換されうる−ＮＨ２基およびアシ
ルアミノ基（たとえばアセタミノ）であつて低級アルキ
ルもしくはアリール（たとえばメチル、フェニルもしく
はトリル基）により窒素原子上で置換されうるもの、を
意味する。７アラルキルョという語は、芳香族および脂
肪族の両構造を有する炭化水素基、即ち低級アルキルの
Ｈ原子が単環式アリール基（たとえばフェニル、トリル
など）によつて置換されている炭化水素基を意味する。

好適な化合物は、Ｒ１が水素または低級アルキル、好ま
しくはメチルであり；Ｒ３およびＲ５が水素でＡ６；（
ＬがＲ４→↓ 工 であり（こ）でＲ４は好ましくはイ
ミダゾベンゾジアゼピン分子の８一位に位置し、かつ水
素、ニトロおよびハロゲン好ましくは塩素である）；Ａ
が？丁−”である（こ）でＲ６はフェニルまたはハロ、
ニトロまたは低級アルキル置換されたフェニル、好まし
くはハロ、たとえばフルオロであつてフェニル部分の２
一位置に置換されたフルオロである）ものであり、たと
えば式〔式中、Ｒ１″およびＲ２は下記式１Ｂ″におい
て定義したものと同じである〕ノを有する化合物である
。

したがつて、上記のことから、本発明の範囲内に包含さ
れる特に好適な種類は式〔式中、Ｒ１″は水素および低
級アルキル好ましくはメチルであり、Ｒ４は水素、ニト
ロおよびハロゲン、特に好ましくは塩素であつて、イミ
ダゾベンゾジアゼピンの融合したベンゾ部分の上に位置
する特に好適な態様においてはイミダゾベンゾジアゼピ
ンの８一位に存在するものであり、Ｒ６Ｏはフェニルま
たはハロ、ニトロまたは低級アルキル置換フェニル、好
ましくはハロであり特に弗素が好適なハロゲンであり、
好ましくは置換弗素はフェニル部分の２一位に位置し、
Ｒ２は水素及び低級アルキルより成る群から選ばれる〕
の化合物を含む。

式１の範囲内に入る化合物のもう一つの好適な種類は、
Ｒ１″，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＡが上記式ＩＢ
″の場合と同じでありかつＲ３が低級アルキル、好まし
くはメチルであるものであり、たとえば式を有する化合
物てある。

式１Ｃの化合物およびその製薬学的に許容しうる塩は光
学異性を示す。

そのような化合物は、文献（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａ
ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ
．Ｆｉｅｓｅｒ，ｌ９６ｌ，ｐｐ．８５〜８８，Ｒｅｉ
ｒ１１１０１ｔＰＬ１ｂ１１ｓｈｉｎｇＣ０．）に概論
されているのと同様の方法により、光学対掌体に分割さ
れている。化合物ＩＣの光学異性体およびラセミ体の双
方は医薬活性を示す。たとえば式１Ｃの化合物の酒石酸
塩の、場合、（＋）異性体は（一）異性体よりもかなり
活性が大である。より活性の低い（−）異性体は、所望
により、たとえば非水性塩基（たとえばナトリウムーＴ
ｅｒｔ．−プトキシド）により、異性体が溶けうる有機
溶媒の存在下で処理して、活性なラセミ体に変えること
ができる。１製薬学的に許容しうる塩ョという表現は、
たとえは塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、バラトルエンスルホン酸などのような無
機および有機の医薬上許容しうる酸との塩を含めて使用
される。

そのような塩は、従来技術および塩の形にすべき化合物
の性質を考慮して、当該分野に精通する者により極めて
容易に生成させることができる。式１ＣおよびＤの化合
物の最も好適な医薬上許容しうる酸付加塩はそれぞれ次
のものである：８−クロロー６−（２−フルオロフェニ
ル）一１−メチルー■−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンマレエート、８−クロロー１，４
−ジメチルー６−（２ーフルオロフェニル）−４Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５一ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンマレ
エート。

また、式１化合物（たＳ゛し（ｚ任 はＲ４−フェニル
である）の開環によつてて得られる化合物も本発明の範
囲内である。

このような化合物は、式〔式中、Ｙ−は有機もしくは無
機酸のアニオンであり、そしてＲｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４
おびＲ６は式１の場合と同じである〕を有する。

溶液中の或る種の式１化合物は対応する式１Ｄの化合物
に開環することが見出された。このような開環化合物は
、溶液中で式１の化合物即ち対応する閉環した化合物、
とＰＨ依存性の平衡関係にある。式１Ｄの化合物は、そ
の対応する閉環化合物を水性鉱酸て処理し次いで溶媒を
蒸発させることにより、酸付加塩として単離することが
できる。単離されると、これらの塩はそれらの対応する
元の閉環物に匹敵する医薬活性を示す。式１のイミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン化合物、式ハを有
する、その同族体およびこれら化合物の製薬学的に許容
しうる酸付加塩は、本願明細書の特許請求の範囲に規定
した種々な方法により製造することができる。
９−ー０＝Ｎ″ 式１ＡにおいてＡ／）＞ｌ ＼ である化合物は、対
応する式１化合物をそのＮ−オキサイドに変えることに
より、生成される。

この転化は、式Ｉ化合物を有機過酸で酸化して行なわれ
る。この反応を行なうには、たとえば過酢酸、過プロピ
オン酸、ｍークロロパー安息香酸などのような通常の有
機過酸を用いることができる。酸化は室温でまたは室温
以上もしくは以下で行なうことができる。
５刊 次いで、式１ＡにおいてＡか ±＼１０である化合物は
、式１においてＲ５がアルカノイルオキシまたはヒドロ
キシである化合物を作るのに用いることができ、その方
法は、たとえば、アルカリ金属水酸化物（たとえは水酸
化ナトリウム）での処理によつてヒドロキシに転化する
ことのできるアルカノイルオキシ基を生成させるために
、酸無水物を用いるポロノフスキー転位（ＰＯｌＯｎＯ
ｖｓｋｉｒｅａｒｒＯｎｑｅｍｅｎｔ）のような当該分
野で公知の方法である。

このポロノフスキー転位の例はエス●シー◆ベル（Ｓ．
Ｃ．Ｂｅｌｌ）に係る米国特許第３２９６２４９号（１
９６７年１月３日発行）に見られる。式１ＡにおいてＡ
が−（７−Ｎ８である化合物は、対応する式１化合物を
式〔式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３及び（ｚ「「 は式１の場
合と同じであり、そしてＲ４は式１の場合と同じである
がニトロではなく、そしてＲ６は式１の場合と同じであ
るがニトロ置換でない（何故ならニトロ置換基は反応条
件下でアミノまで還元されるからである。

）〕の化合物を還元することにより生成され、上記式Ｉ
Ｎの、化合物は次いで式〔式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ
４及びＲ６は式１Ｎの場合と同じであり、Ｒ７はヒドロ
キシ、アシル又は芳香族又は脂肪族スルホニル基である
〕の他の化合物に転化することができる。

ＩＮ化合物への式１化合物の還元は任意の適当な還元剤
によつて達成されるが、特に好ましくは酸化白金触媒の
存在下における水素または酢酸の存在下における亜鉛に
よつて達成される。

これら化合物（ＩＮ）は、たとえばアルキルもしくはア
リールスルホニルハライド（たとえばトシルクロライド
、メシルクロライドおよび低級アルカノイル基を与える
剤（たとえばアセチルクロライド）から成る群から選ば
れた一員との反応により、ヒ・ドロキシではなくＲ７基
を有するＩＮ″化合物に変えることができる。本方法は
、たとえばアルカノール（たとえばエタノールおよびメ
タノール）、エーテル（たとえばジエチルエーテル）お
よびテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの
ような不活性有機溶媒の存在下に便利に行なわれる。

ハライド、たとえばアリールスルホニル（たとえばトシ
ル）ハライドもしくはアルキルスルホニル（たとえばメ
シル）ハライドと上記式１Ｎの化合物とを用いた場合、
生成するハロゲン化水素を捕えるために、酸受容体を反
応域に与えることが適している。適する酸受容体は第三
級アミン（たとえばトリエチルアミン）、ピリジンなど
である。上記記式１化合物の、対応する式１Ａ化合物へ
の転化を含む本方法の第一段階において、温度および圧
力は臨界的でない。

しかしながら、反応は化合物１Ａ″の製造１．，対して
はほ＼室温および大気圧において、また化合物１Ｎを、
ヒドロキシでなくＲ７基を有するＩＡ″へと転化させる
には室温以上において行なうのが特に好ましい。Ａが、
−０−ゝ＼１８であるＩＡ化合物は、白金 ±触媒
および酢酸の存在下で水素により還元すると、Ｒ７がヒ
ドロキシであるＩＡＩ化合物に到る。

Ｒ７がヒドロキシである式１Ｎ″の化合物は、このＩＡ
″化合物を無水酢酸／ピリジン・混合物で処理すること
により、対応する式１の不飽和イミンへと転化させるこ
とができる。この反応に対しては他の溶媒を必要とせず
、また温度は臨界的でないが、室温にて反応を行なうの
が最もよい。Ｒ７がアセチル、メシルまたはトシルであ
る上記式１Ａ″の化合物は、このＩＡ″化合物を不活性
溶．媒たとえばＴＨＦ，ＤＭＦなどの存在下に非水性塩
基たとえばカリリウムーＴｅｒｔ．−ブトキシドで処理
することにより、対応する式１の不飽和イミンへと転化
させることができる。これが起こるような反応および条
件は当該分野において周知されて。おり、たとえばフラ
イヤー等（Ｆｒｙｅｒｅｔａｌ）に係る米国特許第３６
２５９５７号（１９７１年１２月７日発行）を参照でき
る。上記式ＪＡ″の化合物は、５一位における第二級ア
ミンの酸化により、同族の式１不飽和化合物に−変える
ことができる。

このような選択的酸化は公知の酸化剤および反応式によ
つて達成することができ、たとえばフライヤー等に係る
、米国特許第３３２２７５３号（１９６７年５月３０日
発行）が参照できる。Ｒ４がアミノである式■の化合物
の、Ｒ４がニトロである化合物への転化は、たてとえば
、アミノ基をニトロ基に置き代えるサンドマイヤー反応
で行なうのが適しており、（Ｚｌｌがアミノフェニルで
ある式１化合物を、硫酸銅／亜硫酸ナトリウム混合物の
存在下にかつ溶媒として希硫酸を用い”て、過剰の亜硝
酸ナトリウムで処理することにより式〔式中、Ｒｌ，Ｒ
２，Ｒ３およびＲ６は式１の場合と同じである〕の中間
体を得ることができ、次いでこの中間体は同族の式１化
合物に変えることができる。

この方法は、上記式ＸＸ■″化合物を不活性有機溶媒た
とえばジクロルメタンの存存在下に、約−１００〜２５
℃にて（ただし温度は臨界的でない）三臭化燐で処理し
次いでその場でアンモニア好ましくは室温まで加温した
液体アンモニアで後処理することにより、生成する中間
体を単離することなく二段階連続して行なうことができ
る。サンドマイヤー反応はまた、ニトロ基の代りにシア
ノ、クロム又はブロム基を含有する化合物を製造すると
きにも適当できることが判つた。

式ＸＸ■″の対応する化合物はニトロ化合物に対して上
記で記述したと同様にしてその閉環同族体に変えること
ができる。上記の反応の間に、或る種の他の置換基も攻
撃されうるが、このような攻撃され易い基は上記の継続
反応の実施前に適当な保護基により保護しまたは改変す
ることができるということが当該分野に精通する者にと
つて明らかである。

攻撃を受ける基を改変もしくは保護するそのような方法
は当該分野で周知されている。Ａが 八”）である式
１Ａの化合物 は、ルイス酸触媒の存在下における式１化合物と酸化エ
チレンもしくは酸化プロピレンとの直接反応により（■
が水素又はメチルである化合物を生Ｘ成する）、または
式〔式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３、Ｏリ〔およびＲ６は、Ｒ
４がアミノ又は置換アミノでない以外は、式１の場合と
同じである〕の化合物と三臭化燐との反応に続き、中間
体（ＸＸ■）をエタノールアミン、１−アルキル置換エ
タノールアミンおよび２−アルキル置換エタノールアミ
ンより成る群から選ばれた化合物で処理することにより
、下記反応式に示すように、生成させることができる。

■は水素または低級アルキルてある。

式きＸ■の化合物は、たとえば水または希鉱酸のような
相容性溶媒の存在下における式１Ｄの化合物と亜硝酸ナ
トリウムとの反応により生成させることができる。

反応の温度は−１０℃乃至室温とすることができる。式
ＸＸ■化合物と三臭化化燐との反応は、上記に示したよ
うに、好ましくはたとえばジクロルメタンのような不活
性有機溶媒中において、室温にて行なわれるが、この温
度は臨界的でない。式ＸＸ■の化合物と、エタノールア
ミンまたは１−アルキルもしくは２−アルキル置換され
たエタノールアミンとの反応は、その場で、即ちたとえ
ばジクロルメタンのような適当な不活性溶媒を用いて温
度範囲−１０℃乃至還流温度にて行なわれるが、この場
合ほＳ゛室温が好適である。

式１化合物と酸化エチレンもしくは酸化プロピレンとの
直接反応は、ルイス酸たとえば四塩化チタン、三弗化硼
素などで触媒させるのが好ましい。

イミダゾベンゾジアゼピン中に８一位の置換基としてケ
タール基たとえばが存在する式１化合物およびその同族
体の場合、このケタール基はこれを緩和な酸加水分解に
かけることにより８−け位のケトンに変えることができ
る。

次いで、８−ケトンは、性質としてラセミである８一位
の第二級もしくは第三級アルコールに変えることができ
る。上記２段階に対する反応条件は、米国特許第３８４
６４１四（１９７奔１１月５日発行）に見られる。上記
したように、式１の化合物を、酸化エチレンもしくは酸
化プロピレンと直接に反応させて、式１Ａ″″″化合物
即ちオキサゾロ型の化合物を作ることができる。

このような反応を行なうための反応パラメーターおよび
条件は当該分野において公知であり、たとえばフライヤ
ー等（Ｆｒｙｅｒｅｔａりに係る米国特許第３８６８３
６２号（１９７５年２月２５日発行）が参照できる。上
記式１の化合物は、本発明の一部を形成する下記の新規
方法にしたがつて製造ることができる。

上記した本発明の新規方法の一において、上記式１の化
合物は、式〔式中、Ａは一？＝ゞ″ または一？＝■
１であり、Ｒ３は水素もしくは低級アルキルであり、そ
してΩｑし およびＲ６は式１におけると同じである〕
の化合物をニトロソ化（ＮｉｔｒＯｓａｔｉＯｎ）して
、式〔式中、Ａ，Ｒ３および（ｚｌは式■の場合と同じ
である〕の化合物を作ることにより、製造することがで
きこのニトロソ化は、この場で形成された亜硝酸によつ
て行なうことができる。

使用しうる試薬には、（１）有機もしくは無機の酸（た
とえば氷酢酸）および水性もしくは非水性の溶媒の存在
下におけるアルカリ金属亜硝酸塩（たとえは亜硝酸ナト
リウム）；（２）たとえばアルコール、塩素化炭化水素
またはたとえばジメチルアミドのような不活性溶媒の存
在下におけるアルキルナイトライト（たとえばメチルナ
イトライト）；および（３）不・活性溶媒中かつ酸受容
体（たとえばピリジン）の存在下におけるニトロシルク
ロライドのガス状溶液、が包含される。このニトロソ化
反応はほＳ゛室温もしくはそれ以下即ち−２０ソ〜２５
℃の範囲にて行なうべきである。２一位のニトロソアル
キルアミン、たとえば 」Ｔ３ぃは１離脱基（１ｅａｖ
ｉｎｇｇｒ０ｕｐ）ョを表わす。

２一位の置換基として使用しうる同等の離脱基には、た
とえばアルコキシド（たとえば一０ＣＨ３）、アルキル
チオ（たとえば−ＳＣＨ３）、ハロ（たとえばクロル）
、シアノ（即ち−ＣＮ）およびホスフェート〔たとえば
一０−Ｐ［有］人＼ Σノー〕のような基が包含される
。アルコキシドおよびアルキルチオの２一位置換基を生
ずる反応は当該分野で周知されており、たとえば文献（
Ｇ．Ａ．ＡｒｃｈｅｒａｎｄＬ．Ｈ．Ｓｔｅｒｎｂａｃ
ｈ，ＪＯｕｍａｌＯｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，谷２３１（１９６４））およびフライヤー等に係る
米国特許第３６８１３４１号（１９７評８月１日発行）
が参照できる。次いで、式■の化合物はニトロアルカン
と縮合させて式〔式中、Ｒ２は水素または低級アルキル
であり、Ａ，Ｒ３および（ＺＩｌは式■に記載した通り
である〕の新規中間体を生成させることができる。

縮合反応は、ニトロアルカンアニオンを発生させるに足
る十分強い基の存在下に、ニトロアルカン（Ｒ２−ＣＨ
２−ＮＯ２）、即ちニトロメタン、ニトロエタンなどを
用いて行なわれる。

適する塩基にはアルカリ金属もしくはアルカリ金属のア
ルコキシド（たとえばカリウムＴｅｒｔ．−ブトキシド
）、アミド（たとえばリチウムアミド）またはハイドラ
イド（たとえば水素化ナトリウム）が包含される。反応
は、好ましくは、不活性溶媒たとえばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはエーテル（たとえば
ＴＨＦ）中において室温以下または以上の温度即ち−５
００〜１５０℃、好ましくはほＳ゛室温、にて行なわれ
る。式■および下記式Ｖの新規化合物は、式１化合物の
合成における主な中間体であるだけでなく、中枢神経系
抑制剤としての活性をも示す。

次いで、式■の化合物は、たとえば水素の存在下におけ
るラネーニツケルにより、またはたとえば水素リチウム
アルミニウムのような他の還元剤により接触水素化して
（ただしＡはＮ−オキサイドでないものとする）、式
一ーＣ：Ｎ 〔式中、Ａは ｊ であり、Ｒ３， Ｒ６ ΩつしおよびＲ６は式■の場合と同じであり、ただし、
Ｒ，はニトロ又はシアノでなく、そしてＲ６はニトロ置
換されてなく、そしてＲ２は水素または低級アルキルで
ある〕の化合物を作ることができる。

存在する置換基群からの上記ニトロおよびシアノの排除
は、段階■−Ｖに使用される反応条件下において、ニト
ロがアミノにそしてシアノがメチルアミノに変化するこ
とに基づいている。

ラネーニツケルによる水素化に適した溶媒には、アルコ
ール類（たとえばエタノール）、工ーテル類（たとえば
ＴＨＦｌジエチルエーテルなど）、炭化水素溶媒類（た
とえばトルエン）およびジメチルホルムアミドが包含さ
れる。

反応温度は室温以上または以下（即ち−５０る〜１５０
℃）であり、そして反応は加圧下または加圧なしに即ち
１気圧もしくはそれ以上の圧力にて行なうことができる
。たとえば水素化リチウムアルミニウムのような還元剤
を用いて水素化に適する溶媒には、エーテル類（たとえ
ばＴＨＦｌジオキサン、ジエチルエーテルおよびエーテ
ルの混合物）および炭化水素溶媒類（たとえばベンゼン
）が包含される。

反応は室温以下から還流温度まで即ち好ましくは−５０
０〜６０℃の範囲で行なうことができる。次いで、式■
の化合物は、アシル化剤たとえば酸ハロゲン化物もしく
は酸無水物、即ち式（ＲｌＣＯ）２０〔こ）で、Ｒ１は
式１の場合と同じである〕の、群（たとえば無水酢酸お
よびアセチルクロライド）でアシルして、式〔式中、Ａ
，Ｒ２，Ｒ３および（ｚ「［ は式Ｖに記載されたもの
と同じであり、Ｒ１は式１の場合と同じであり、そして
Ｙは水素または−ＣＯＲｌである〕の化合物を生成させ
ることができる。

式■化合物への式化合物のアシル化の際、主としてモノ
アシル化生成物、即ちＶ（７）ＮＨ２基（２−位）がＮ
ＨＣＯＲｌに転化されているもの、および・ジアシル化
生成物、即ちＶＯ）ＮＨ２（２一位）と１−位の窒素の
両方がアシル化されているもの、より成る混合物が存在
してもよい。

ジアシル化生成物の収率は、式■の化合物を一層激しい
条件、即ち過剰のアシル化剤および増大された反応時間
、にかけることにより、増加させることができる。アシ
ル化は、好ましくは水性もしくは非水性の溶媒たとえば
水、塩化メチレン、ベンゼン、クロロホルムなど、の存
在下かつ好しくはたとえば有機もしくは無機の塩基（た
とえばトリエチルアミン、ピリジンまたはアルカリ金属
炭酸塩）のような酸受容体を用いて、行なわれる。次い
で、式■の化合物は、式〔式中、Ａ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３
およびΩつしは式■に記載したものと同じである〕の新
規化合物へと環化することができる。

環化反応は、たとえば五酸化燐、ポリ燐酸、または適当
な酸触媒、即ち有機もしくは無機の酸（たとえば濃硫酸
）、のような脱水剤により行なわれる。

溶媒は必要でないが、たとえば芳香族炭化水素（たとえ
ばトルエン、キシレン）のような溶媒を使葉することも
できる。反応は約１０００〜２００℃の範囲の温度で行
なわれる。式Ｖの化合物は、また、必要に応じて酸触媒
、たとえは有機もしくは無機の酸（たとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸、燐酸など）、の存在下に、かつ室温もし
くはそれ以上、即ち２５存〜１５０℃にて、アシル化剤
、たとえばオルトエーテル（たとえばトリエチルオルト
アセテート）、オルトアミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのジメチルアセタール）、または式の化
合物と反応させることもでき、この場合化合物■への環
化が自然に起こる。

その他の有用なアシル化剤には、エステル類（たとえば
メチルアセテート）、アミド類（たとえばアセタミド）
、ニト゛リル類（たとえばアセトニトリル）およびエス
テ υし２Ｈ５ルイミ
デート類（たとえば式Ｒ．ｕムーＫ，ＴＪの化合物）が
包含される。次いで、式■の化合物を脱水素化して、式
〔式中、Ａ，Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３および（【」し は式■
に記載したものと同じである〕の化合物を生ぜしめるこ
とができる。

脱水素化用の好適な反応体には、二酸化マンガーンおよ
び炭素上のパラジウムが包含されるが、過マンガン酸カ
リウムも使用することができる。

使用できる溶媒には、塩素化炭化水素溶媒類、芳香族炭
化水素類、ジメチルホルムアミドなどが包含される。脱
水素化は室温もしくはそれ以上、即ち約２５。〜２００
℃の範囲で行なわれる。式■の新規化合物もまた中枢神
経抑制剤としての活性を示し、本発明の一部を形成する
。

上記の新規方法は、所望ならば、次段の工程段階に進む
前に如何なる生成中間化合合物をも単離する必要なしに
、中間化合物■または■から式正の化合物へと進行させ
ることができる。

式■の化合物を式■の化合物へアシル化する際、Ｒ４が
アミノであるとそのアミノもアシルアミノへとアシル化
されうることに注目すべきである。

このアシルアミノは、式■または式１の化合物を緩和な
加水分解にかけることによつて、アミノに戻すことがで
きる。更に、本発明の範囲内において、式■，■，■お
よび■の化合物も光学および幾何異性を示すことが見出
された。

酢酸および亜鉛またはその他任意の適当な還元剤たとえ
ば希酢酸溶液中の触媒（たとえぱ白金）の存在下におけ
る水素、と式■化合物との反応により、式〔式中、Ａは
一◆−Ｎ≦ であり、Ｒ２，Ｒ３，（ＺｌｌおよびＲ６
は式■の場合と同じである〕〜一しの化合物が生ずる。

選択した上記の還元方法に応じて、Ｒ２が水素である式
Ｖ″を２つの可能なジアステレオマー（Ｄｉａｓｔｅｒ
ｅＯｍｅｒｓ）のいずれかのラセミ混合物として単離す
ることができる。

式Ｖ゛の化合物は、上記に示した直接反応、即ち式Ｖの
化合物とたとえばオルトエステル（たとえばトリエチル
オルトアセテート）のようなアシル化剤との反応を使用
しかつこの反応に対して上記した反応パラメータを維持
することにより、立体化学を保ちつつ、式〔式中、（Ｚ
ｊ′１１．Ａ，Ｒ２およびＲ３は式ｖ″の場合と同じで
あり、そしてＲ１は水素または低級アルキルである〕の
ジヒドロイミダゾ誘導体に変えることができる。

式■″の化合物は、また、上記した還元剤（たとえば酢
酸と亜鉛、または希酢酸中のＨ２／白金触媒）を用いて
の式■化合物の還元によつても作ることができ、この場
合生ずる特定の立体異性体は選んだ還元剤に依存する。

所望ならば、式■″の化合物は、トルエンもしくはベン
ゼン溶液中の酸化剤たとえば二酸化マンガンを用いて、
式１の同族化合物へと直接に酸化させることができる。
使用する反応条件および種々代えうる有用な酸化剤は、
フライヤー等に係る米国特許第３３２２７５３号（１９
７６年５月３０日発行）に見れる。式■においてＲ４お
よびＲ，がニトロまたはシアノ以外のものてある新規中
間体を製するための別の方法は、式 −ー
ーーＣｐＮ〔式中、Ａは １ であり、Ｒ３、
Ｐ− （イ）〔およびＲ６は式■に記載したものと同じであり
、ただしＲ４はニトロまたはシアノではなくＲ６はニト
ロ置換でない〕の化合物の還元より成つている。

この還元は、式Ｘの化合物とたとえば水素の存在下にお
けるラネーニツケルのような公知還元剤との反応、また
はたとえば水素化リチウムアルミニウムのような他の還
元剤によるものから成つている。

ラネーニツケルによる水素化に適した溶媒には、アルコ
ール類（たとえばエタノール）、工”−テル類（たとえ
ばＴＨＦ）、炭化水素溶媒類（たとえばトルエン）およ
びジメチルホルムアミドが包含される。反応温度は室温
以上または以下（即ち−５０る〜１５００Ｃ）とするこ
とができ、そして反応は加加圧下または加圧なしに、即
ち１気圧もしくはそれ以上にて行なうことができる。た
とえば水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用
いての水素化に適した溶媒には、たとえばジオキサン、
ジエチルエーテルおよびＬ正のようなエーテル類が包含
される。

反応は室温以）下から還流温度まで、好ましくは−５０
０〜６０℃の範囲、にて行なうことができる。上記方法
の別法は、式Ｘの化合物を緩和な酸加水分解にかけて、
式〔式中、Ａ，Ｒ３および（Ｚｌｌは式Ｘの場合と同じ
である〕の化合物を生成させることから成つている。

緩和な酸加水分解は水性アルコール中において希鉱酸、
たとえば水性硫酸によつてて行なうのが適している。反
応温度は室温（即ち約２５℃）乃至室温以上（即ち約６
０℃）の範囲とすることとができる。次いで、式■の化
合物を式■の新規中間体へと還元することができる。も
う一つの方法（これは本発明の一部を形成しない）は、
式■および■の新規中間体を作るのに有用である。

統一のために、次の方法を本明細書中に包含させる。上
記式■の化合物は、式 〔式中、Ａ１ （Ｚ几 およびＲ３は式■におけると同
じであり、ただしＲ４はアミノ又は置換アミノでない〕
の化合物とジモルホリノホスフイン酸クロライドと反応
させて式〔式中、Ａ，．○明しおよびＲ３は式■の場合
と同じである〕の化合物を生ぜしめ、次いでこのイミノ
ホスフェートをニトロアルカンのアニオンで交換して新
規中間体■を生ぜしめるという継続反応によつて製造す
ることができる。

置換反応は、ニトロアルカンアニオンを発生するのに十
分な強い塩基の存在下に、ニトロアルカン即ちニトロメ
タン、ニトロエタンなどを用いて行なわれる。

適する塩基にはアルカリ金属もしくはアルカリ土金属の
アルコキシド、ハイドライド、アミドまたは水酸化物が
包含される。反応は好ましくはたとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはエーテルのような
不活性溶媒中において、室温以下または以上の温度即ち
一５０に〜１５０℃の範囲で行なわれる。Ｒ２が水素で
あり、ＡがＮ−オキサイドである７式■の中間体を作る
もう一つの方法は、式▼コ檗−Ａ／ ？“−ーまたはｙ
しν卜℃Ｃｌ２一０＝Ｎ″〔式中、ＡはＩ ＼８であ
り、Ｒ６、 ΩつしおよびＲ３は式■に記載したものと同じであり、
ただしＲ４はアミノでない〕・の化合物の環拡張（Ｒｉ
ｎｇｅｘｐａｎｓｉＯｎ）から成つている。

環拡張は、ニトロアルカンアニオンを発生するのに十分
な強い塩基の存在下における、式■または■の化合物と
ニトロメタンとの反応から成つている。

適する塩基には、アルカリ金属およびアルカリ土金属の
アルコキシド（たとえばカリウムＴｅｒｔ．−ブトキシ
ド）、アミド（たとえばリチウムアマイド）またはハイ
ドライド（たとえば水素化ナトリウム）が包含される。
反応は好ましくはたとえば無水エーテル（たとえばＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どのような不活性溶媒中において約−２００〜２５℃の
範囲で行なわれる。式１，ＩＡおよびＩＤの化合物なら
びに製薬学的に許容しうる酸付加塩は筋肉弛緩剤、鎮静
剤および鎮痙剤として有用てあり、そして多くのものは
水溶液に対する酸付加塩の溶解性のため静脈注射剤およ
び筋肉注射剤として用いるとき特に有用である。

本発明で考えられるように、式１の新規化合物およびそ
れらの酸付加塩は、約０．１〜約４０ミリグラム特に好
ましくは１〜４０ミリグラムを含有する医薬投与剤にお
いて具体化することができ、この場合投与量は種および
固体の必要性に合わせることができる。式１，ＩＡおよ
びＩＤの新規化合物ならびにそれらの医薬上許容しうる
塩は、通常の医薬投与形態として内部的たとえば腸管外
にまたは腸内に投与することができる。たとえば、それ
らはたとえば水、ゼラチン、殿粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、植物油などのような通常の液体もしく
は固体のベヒクル中に一体化させて、認めうる医薬慣行
にしたがつて、錠剤、エリキシル、カプセル、溶液、乳
液などを与えることができる。出願人は、上記明細書の
開示にあたり、各種の論文および米国特許の教示を引用
した。

これらの引用は、本開示の完全を期するために、これら
文献の教示を一体化させる意味がある。以下の実施例に
より本発明を例示するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

温度は全て摂氏とする。

参考例１ テトラヒドロフラン２ｅ及びベンゼン２５０ｍ１中の７
−クロルー１，３−ジヒドロー５−（２−フルオルフェ
ニル）−？−１，４−ベンゾジアゼピンー２−オン２０
０ｇ（０．６９５モル）の溶液を氷溶中で冷却しながら
メチルアミンで飽和させた。

ベンゼン２５０ｍＬ中の四塩化チタン１９０ｇ（１モル
）の溶液を滴下枦斗により１紛間以内に加えた。添加後
混合物を攪拌してそして３時間還流した。水（６００ｍ
１）を冷却した反応混合物にゆつくりと加えた。無機物
質を沖過により分離しそしてテトラヒドロフランで充分
洗浄した。水層を分離しそして有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして蒸発せしめた。７−クロルー５−（２
−フルオルフェニル）−２−メチルアミノー狙−１，４
−ベンゾジアゼピンの結晶性残渣を集めた。

融点は２０４〜２０６℃であつた。分析用試料は塩化メ
チレン／エタノールから再結晶させた。融点は２０４〜
２０６℃であつた。亜硝酸ナトリウウム８．６３ｇ（０
．１２５モル）を氷酢酸１５０ｍ１中の７−クロルー５
−（２−フルオルフェニル）−２−メチルアミノー狙−
１，４−ベンゾジアゼピン３０．１５ｇ（０．１モル）
の溶液に１５分間かけて三回に分割して加えた。

室温で１時間攪拌した後反応混合物を水で希釈しそして
塩化メチレンで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして最終
的にはトルエンと共沸的に蒸発させることにより粗７−
クロルー５−（２−フルオルフェニル）−２−（Ｎ−ニ
トロソメチルアミノ）一？一１，４−ベンゾジアゼピン
２９ｇが黄色の油状物として得られた。この物質をジメ
チルホルムアミド１００ｍｔ中に溶解しそして窒素下に
１紛間予め攪拌されたジメチルホルムアミド２００ｍ１
１ニトロメタン５０ｍ１及びカリウムｔ−ブトキシド１
１．１ｇ（０．１モル）の混合物に加えた。

室温で１時間攪拌した後、反応混合物を氷酢酸の添加に
より酸性にし、水で希釈しそして塩化メチレンで抽出し
た。

抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして
蒸発せしめた。残渣をエーテルから結晶化させて融点１
７０〜１７２℃の７−クロルー１，３−ジヒドロー５−
（２ーフルオルフェニル）−２−ニトロメチレンー？−
１，４−ベンゾジアゼピンを得た。

分析用試料は塩化メチレン／エタノールから再結晶させ
た。融点は１７４〜１７６℃であつた。テトラヒドロフ
ラン５００ｍｔ及びメタノール２５０ｗＬ１中の７−ク
ロルー１，３−ジヒドロー５−（２−フルオルフェニル
）−２−ニトロメチレンー？一１，４−ベンゾジアゼピ
ン１６．５ｇ（０．０５モル）の溶液を大気圧で２１ｈ
時間茶さじ５杯のラネーニッケルで水素化した。

触媒を分離しそして蒸発させて粗２−アミノメチルー７
−クロルー２，３−ジヒドロー５−（２−フルオルフェ
ニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンが得られた。
無水酢酸（７ｍＬ）を塩化メチレン２００ｍ１中の２ー
アミノメチルー７−クロルー２，３−ジヒドロー５−（
２−フルオルフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン６．１６ｇの溶液に加えた。溶液を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液２００ｍ１を加えて層に分かちそして混合
物を２紛間攪拌した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させ
て樹脂状の２ーアセトアミノメチルー７−クロルー２，
３−ジヒドロー５−（２−フルオルフェニル）−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピンを得た。この物質をポリリン
酸４０ｇと共に１５０℃で１０分間加熱した。冷却した
反応混合物を水中に溶解し、アンモニア及び氷でアルカ
リ性にしそして塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥
しそして蒸発させそして残渣を塩化メチレン中の２０％
メタノールを使用して１２０ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた。清澄なフラクシヨンを一緒にしそし
て蒸発させて樹脂状の８−クロルー３ａ，４−ジヒドロ
ー６−（２−フルオルフェニル）−１−メチルー心−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得
た。このものとトルエン５００７７ｔｔ及び二酸化マン
ガン３０ｇとの混合物を１１１時間加熱還流した。

二酸化マンガンをセライト上で淵過により分離した。沖
液を蒸発させそして残渣をエーテルから結晶化させて融
点１５２〜１５４℃の８−クロルー６−（２−フルオル
フェニル）−１−メチルー４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ
〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得た。分析用試料は塩
化メチレンヘキサンから結晶させた。参考例２ クロルアセトアルデヒドジメチルアセタール１００ｇ（
０．８モル）及び１．５Ｎ塩酸１００ｍ１の混合物を還
流下に１紛間加熱し次いで冷却しそして２−アミノー２
″−フルオルー５−ニトローベンゾフエノン．１３０ｇ
（０．５モル）、硫酸ヒドロキシルアミン４６ｇ（４）
．２８モル）及びエタノール１ｅの溶液を加えた。

混合物を室温で２時間攪拌し次いで１．５Ａ間加熱還流
した。混合物を冷却しそしてろ過により生成物を得た。
クロロホルム及びメタノールの混．合物から再結晶する
ことにより純粋な２−クロルメチルー４−（２−フルオ
ルフェニル）−６−ニトロー１，２−ジヒドロキナゾリ
ン３−オキシドが融点２２０〜２２４℃の黄色柱状晶と
して得れた。塩化メチレン２．３ｅ中の２−クロルメチ
ルー４一（２−フルオルフェニル）−６−ニトロー１，
２−ジヒドロキナゾリン３−オキシド１４２ｇ（イ）．
４２３モル）の溶液を二酸化マンガン４００ｇで処理し
、そして比時間攪拌した後溶液を枦過した。二酸化マン
ガンをテトラヒドロフラン６００ｗＬ１及び塩化メチレ
ン８００７７！ｌで洗浄した。？液を一緒にして４００
７ＴＬＬに濃縮しそしてエーテル１′を加えた。これを
冷却しそして枦過して２−クロルメチルー４一（２−フ
ルオルフェニル）−６−ニトロキナゾリン３−オキシド
を得た。試料を塩化メチレン及びメタノールの混合物か
ら再結晶することにより純粋な生成物が融点１２７〜１
３０℃の淡黄色柱状晶として得られた。ジメチルスルホ
キシド５００ｍ１及びニトロメタン７５ｍ１（１．４モ
ル）に対してリチウムアミド１５．６ｇ（イ）．６７８
モル）を窒素下に攪拌しながら加えた。

３０分後に溶液を５℃に冷却しそして３−クロルメチル
ー４−（２−フルオルフェニル）−６−ニトロ門キナゾ
リン３−オキシド１０４ｇ（イ）．３１モル）を８より
低い温度に保持しながらゆつくりと加えた。室温で６８
時間後、反応混合物を氷と水２．５ｆ及び酢酸２５ＴＦ
ＬＬの混合物中に注ぎ込みそして溶液を洒過した。ゴム
状沈殿物を塩化メチレン１′中に溶解し、希水酸化アン
モニウムで洗浄し、無水硫酸酸ナトリウム上で乾燥しそ
して蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させるこ
とにより１，３ージヒドロー５−（２−フルオルフェニ
ル）−７−ニトロー２−ニトロメチレンー？−１，４−
ベンゾジアゼピン４−オキシドが得られ、そして戸液を
蒸発させ、塩化メチレン中に溶解しそしてフロリジル（
ＦｌＯｒｉｓｉｌ）２００ｇを含む焼結ガラス漏斗によ
り淵過した。フロリジルを塩化メチレン（６００ｍ１）
、エーテル（６００ｍ１）及び酢酸エチル（１．２ｅ）
で溶離した。エーテル及び酢酸エチルフラクシヨンを一
緒にして濃縮して追加的な最終生成物を得た。試料をテ
トラヒドロフラン及びヘキサンの混合物から再結晶する
ことにより純粋な生成物が融点２１６〜２２０℃を有す
る黄色の柱状晶として得られた。無水エタノール１．３
ｅ中の１，３−ジヒドロー５−（２−フルオルフェニル
）−７−ニトロー２−ニトロメチレンー２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン４−オキシド２５ｇ（０．０６９８モ
ル）の懸濁液を茶さじｗ杯のラネーニツケルで処理しそ
して大気圧及び室温で９時間水素化した。

混合物をセライトによりろ過しそして沖液を乾燥するま
で蒸発させた。得られた油状物の試料をテトラヒドロフ
ランから結晶化させることにより中間体７−アミノ−２
−アミノメチルー１，３−ジヒドロー５−（２−フルオ
ルフェニル）−？−１，４−ベンゾジアゼピンが黄色柱
状晶として得られ、、このものは１８５〜１９７７Ｃで
分解を伴なつて融解した。上記還元により得られた油状
物をそれ以上精製しないで、エタノール性塩化水素４．
５ｍ１（０．０２５７モル）及びトリエチルオルトアセ
テート５０ｇ（イ）．３０９モル）を含む無水エタノー
ル３００ｍｔの溶液中で還流下に２時間加熱した。次い
で混合物を乾燥するまで蒸発させそして残渣をジクロル
メタン１５０ｍ１中に溶解しそして希薄な水酸化アンモ
ニウム１００ｍｔで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして乾燥するまで蒸発させた。残つた油状物は粗
８−アセチルアミノー３ａ，４−ジヒドロー６−（２−
フルオルフェニル）−１−メチルー？−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンであつたが、これ
をベンゼン５００ｍ１中に溶解しそして活性化された二
酸化マンガン１００ｇで処理した。

混合物を還流しそしてデイーンスタークトラツプを使用
して９時間攪拌一した。活性化された二酸化マンガン２
５ｇを追加的に加えそして４時間還流した後二酸化マン
ガンを沖過により除去しそしてテトラヒドロフラン５０
０ｍ１で洗浄した。戸液を一緒にしてそして乾燥するま
で蒸発させた。残りの油状物は８−アセチルアミノー６
−（２−フルオルフェニル）−１−メチルー止−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンであり、
これをメタノール７５ｍｔ中に溶解しそして過剰のエタ
ノール性塩化水素を加えた。１０分後に水１００ＴｒＬ
１を加えそして更に２０分後に、但しこの間ずつと８−
アセチル基を加水分解して、氷及び希薄な水酸化アンモ
ニウムの混合物を溶液が塩基性になるまで加えた。

反応混合物を沖過しそして沈殿物及び沖液を塩化メチレ
ンで別々に抽出した。抽出物を乾燥しそして蒸発させた
。淵液からの抽出物をイソプロパノールから結晶化させ
て８−アミノー６−（２−フルオルフェニル）−１−メ
チルー４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピンイソプロパノールが得られそして沈殿物から
の抽出物はフロリジルにより、最初塩化メチレンで次い
でエーテル及び１０％（ｖ／ｖ）のメタノールを含有す
る酢酸エチルでクロマトグラフにかけ、蒸発及びイソプ
ロパノールからの結晶化の後追加的な生成物を得た。生
成物を一緒にしてイソプロパノールから再結晶すること
により生成物が融点１３５〜１４５℃の白色棒状晶とし
て得られた。実施例１ 硫酸０．５ｍｔ中の８−アミノー６−（２−フルオルフ
ェニル）−１−メチルー？−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピンイソプロパノール０．３ｇ（
０．０００８２モル）の溶液を氷胡で処理し続いて亜硝
酸ナトリウム０．２ｇ（イ）．００２９モル）で処理し
た。

５分後この混合物を、水１０ｍ１中の硫酸銅１ｇ（０．
００６２５モル）を水５ｍ１中の亜硫酸ナトリウム１ｇ
（０．００７９４モル）に加え次いでこれを水４０ｍｔ
中の亜硝酸ナトリウム？（４）．１１６モル）に加える
ことによつて調製された新たな溶液に対して、加えた。

１紛後反応混合物を５分間３５℃まで加温し、１０％炭
酸カリウム溶液で塩基性にしそして塩化メチレン１００
ｍ１で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲル厚層板（Ｓｉｌ
ｌｌｃａ？１ｔｈｉｃｋ１ａｙｅｒｐ１ａｔｅ）に塗布
した。これを酢酸エチル及びエタノール（１０／１）の
混合物中に展関し、そしてＲｆＯ．５を有するスポット
をかき取つた。メタノールから結晶化させそして塩化メ
チレン及びエーテルの混合物から再結晶させることによ
り（２−フルオルフェニル）−〔２−（５−ヒドロキシ
メチルー２−メチルー１−イミダゾリル）−５−ニトロ
フェニル〕メタノンが融点１８８〜１９２ルＣの黄色が
かつた柱状晶として得られた。実施例２ ギ酸２０ｍ１及び３７％ホルムアルデヒド５ｍ．Ｌ（イ
）．０６２モル）中の８−アミノー６−（２−フルオル
フェニル）−１−メチルー４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ
〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンイソプロパノール０．５
ｇ（０．００１３７モル）の溶液を蒸気浴，上で３時間
加熱し、次いで乾燥するまで蒸発させた。

残渣を塩化メチレン５０ｍ１中に溶解し、溶液を１０％
炭酸カリウム溶液１５ｍｔで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上て乾燥しそして濃縮した。残留油状物を２個のシリ
カゲル厚層板に塗布しそして酢酸エノチル及びエタノー
ル（７／１）の混合物中で展関した。ＲｆＯ．４を有す
る物質をかき取り、メタノールで洗浄し、枦過しそして
蒸発させた。油状物をエーテル中に溶解しそしてピクリ
ン酸の１０％エタノール性溶液５ｍＬを加えた。沈殿物
を沖過しそしてテトラヒドロフラン及びイソプロパノー
ルの混合物から再結晶させて（２−フルオルフェニルー
）〔２−（２−メチルー５−ジメチルアミノメチルー１
−イミダゾリル）−５−ジメチルアミノフェニル〕メタ
ノンジピクラートが融点２２８〜２３０℃の黄色柱状晶
として得られた。実施例３ Ａ） 水５０ｍ１及び濃硫酸０．５ｍ１（０．４０９２
モル）中の８−クロルー６−（２−フルオルフェニル）
一１−メチルー４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン３ｇ（０．００９２０モル）の溶液
を亜硝酸ナトリウム１．５ｇ（０．０２１７モル）で処
理した。

比時間後、更に硫酸０．５ｍｔ及び亜硝酸ナトリウム１
．５ｇを加え、そして１紛後反応混合物を１０Ｎ水酸化
ナトリウムで塩基性にした。反応混合物を塩化メチレン
７５ｍ１で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル
及びエーテルの混合物から結晶化させることにより（２
−フルオルフェニル）−〔２−（５−ヒドロキシメチル
ー２−メチルー１−イミダゾリル）−５−クロルフェニ
ル〕メタノンが融点１６５〜１６８℃の白色柱状晶とし
て得られた。Ｂ）５−アミノメチルー１−〔４−クロル
ー２−（２−フルオルベンゾイル）−フェニル〕２−メ
チルイミダゾールニ塩酸塩１ｇ（０．００２４０モル）
の溶液を２０ｍ１中に溶解しそして亜硝酸ナトリウム１
ｇ（０．０１４５モル）を氷浴中で攪拌しながらゆつく
りと加えた。

３時間後反応混合物を１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性
にしそして塩化メチレン５０ｍｔで抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして乾燥するまで蒸発
させた。酢酸エチルから結晶化させることにより（２−
フルオルフェニル）一〔２−（５−ヒドロキシメチルー
２−メチルー１−イミダゾリル）−５−クロルフェニル
〕．メタノンが白色の柱状晶として得られ、このものの
融点及び前記の通りにつくつた試料との混融点（ｍ−Ｍ
ｐ）は１６３〜１６６℃であつた。８−アミノー６−（
２−フルオルフェニル）一１−メチルー４Ｈ−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンイソプロパ
ノール０．１ｇ（イ）．０００２７３モル）及び水５ｍ
１の混合物に濃塩酸１ｍ１を加えた。

反応混合物を氷浴中で冷却しそして亜硝酸ナトリウム０
．１５ｇ（０．００２１７モル）を攪拌しながらゆつく
りと加えた。１時間後反応混合物を予め７０℃に加熱さ
れていた水５０ｍ１中の塩化第一銅０．２ｇ（イ）．０
０２０２モル）の溶液に注加した。

比時間後反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、
塩化メチレン（２×５０ｍ１）で抽出し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥しそして乾燥するまで蒸発させた。残渣
をシリカゲル厚層板上で酢酸エチル及びメタノール（１
０／１）の混合物中で展関した。ＲｆＯ．７を有する生
成物をプレートからかき取り、ノメタノールと共に攪拌
しそして淵過した。淵液を蒸発させそして粗生成物を酢
酸エチル及びエーテルの混合物から結晶化させることに
より（２−フルオルフェニル）−〔２−（５−ヒドロキ
シメチルー２−メチルー１−イミダゾリル）−５−ク口
・ルフエニル〕メタノンが白色の柱状晶として得られ、
このものの融点及び基準試料との混融点は１５９〜１６
６℃であつた。参考例３ 塩化メチレン２５ｍ１中の（２−フルオルフエニ・ル）
−〔２−（５−ヒドロキシメチルー２−メチルー１−イ
ミダゾリル）−５−クロルフェニル〕−メタノン０．５
ｇ（０．００１４５モル）の溶液を三臭化リン０．１５
ｍ１（０．００１５５モル）で氷浴中で処理しそして１
時間後に室温で液体アンモニア５０ｍ１中に注加した。

アンモニアを蒸発させた後反応物を塩化メチレン及び水
５０ｍ１の間に分配した。有機相を分離しそして無水硫
酸ナトリウム上て乾燥した。溶液を濃縮しそして残渣を
２枚のシリカゲル厚層板に塗布しそして酢酸エチル／１
０％メタノールの混合物中で展関した。ＲｆＯ．６を有
する化合物をかき取り、メタノールと共に攪拌しそして
淵過した。

溶液をマレイン酸０．１ｇ（０．０００９６２モル）で
処理しそして蒸発させた。残留している塩をイソプロパ
ノール及びエーテルの混合物から結晶化させて８−クロ
ルー６−（２−フルオルフェニル）−１−メチルー倶−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンの
マレエートが白色の柱状晶として得られ、このものの点
及び基準試料との混融点は１１２〜１１５℃であつた（
溶媒和した生成物の融点）。この塩を塩化メチレン及び
水の間に分配し、ＰＨを調節し、層を分離しそして有機
相を蒸発させることにより塩基が得られた。生成物をエ
ーテルから結晶化させることにより、融点及び基準試料
との混融点１５４〜１５ＴＣの白色柱状晶を得た。実施
例４ 水５０ｍｔ及び濃塩酸５０ｍ１中の８−クロルー６−（
２−フルオルフェニル）−１−メチルー？−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２５ｇの溶液
を室温で３時間放置した。

２−プロパノール２５０ｍ１の添加に続いて混合物を加
熱することなく減圧下に部分的に蒸発させた。

更に２−プロパノール２００ｍ１を加えそして部分的蒸
発を再関した。沈殿した結晶を集め２−プロパノール及
びエーテルで充分に洗浄して融点３０２〜３０ＴＣ（分
解）の５−アミノメチルー１−〔４−クロルー２−（２
−フルオルベンゾイル）フェニル〕−２−メチルイミダ
ゾールニ塩酸塩を得た。分析用試料を加熱することなく
メタノール／２−プロパノールから再結晶させた。参考
例４ 乾燥塩化メチレン４０ｍｔ中の（２−フルオルフェニル
）−〔２−（５−ヒドロキシメチルー２−メチルー１−
イミダゾリル）−５−クロルフェニル〕−メタノン０．
７ｇ（０．００２０３モル）の溶液を氷浴中で冷却しそ
して三臭化リン０．２２ＴｒＬｔ（０．００２２７モル
）を攪拌しながら加えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素及び低級アルキルより成る群から
   選ばれ；Ｒ＿４は水素、ハロゲン、ニトロ及びモノ−も
   しくはジ−アルキルアミノより成る群から選ばれ；Ｒ＿
   ６はハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；
   そしてＸはヒドロキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ
   −アルキルアミノより成る群から選ばれる離脱性基であ
   る〕の化合物。