FI68046C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-acylaminometyl-1,4-benzodiazepiner - Google Patents

Description

1 68046

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-asyyli-aminometyyli-1,4-bentsodiatsepiinien valmistamiseksi Förfarande för framställningav farmaceutiskt användbara 2-acylaminometyl-l,4-benzodiazepiner

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 2-fenyyliasyyliamino-metyyli-5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa valmisteissa.

BE-patentista 799.001 tunnetaan 2-asemassaan substituoidun metyyliryhmän sisältäviä 5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepi ine ja, mm. 2-asyyliaminometyyli-5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiini, jossa asyyliryhmänä on pienimolekvvlinen alkanolyyliryhmä tai trimetoksibentsoyyliryhmä. Näillä aineilla on ennen kaikkea keskushermoston masennustiloja rauhoittavia ja kouristuksia lieventäviä vaikutuksia.

Keksinnön tehtävänä on kehittää uusia 2-asyyliaminometyyli- 1,4-bentsodiatsepiineja, joilla on uudenlainen farmakologinen vaikutusprofiili.

Yllätyksellisesti on nyt todettu, että keksinnön mukaan valmistetuilla 2-fenyyliasyyliaminometyyli-5-fenyyli-l, 4-bentsodiatsepiineilla on ennen kaikkea korostettuja kipuja lievittäviä vaikutuksia ja lisäksi rauhoittavia, diureetti-sia ja rytmihäiriöitä vastustavia vaikutuksia, samalla kun niiden myrkyllisyys on pieni.

Keksinnön mukaan valmistetaan seuraavan kaavan I mukaisia 2-fenyyliasyyliaminometyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiineja 2 68046 tv4"’ "iXj-· ' & % jossa kaavassa R^ on vety tai alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli R3 on seuraavan kaavan mukainen ryhmä 5 jossa kaavassa R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, nitro, trifluorimetyyli, syano, amino, alempi mono- tai dialkyyliamino, alempi monoalkanoyyliamino, alempi N-alkvyli-N-alkanoyyli-amino tai alempi alkanoyylioksi, ja R5 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai R4 ja R5 ovat liittyneet viereisiin hiiliatomeihin ja yhdessä ovat meteenidioksi tai eteenidioksi, n on 0, 1 tai 2 &6 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, nitro tai amino, ja R7 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai hydroksi, tai 3 68046

Rg ja R7 ovat liittyneet viereisiin hiiliatomeihin ja yhdessä ovat meteenidioksi tai eteenidioksi,

Rg on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, nitro, trifluorimetyyli, syano tai amino, ja Rg on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai hydroksi, samoin kuin niiden optisia isomeerejä ja niiden happoaddi-tiosuoloja.

Alkyyliryhminä R^ ja R2 tulevat kysymykseen alempimolekyyli-set ryhmät, joissa on enintään 4 hiiliatomia ja jotka ovat suora- tai haaraketjuisia, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butvvli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai tert. butyyli. Substituentti R^ on erikoisesti vety tai alempi alkyyli, edullisesti alempi alkyyli, varsinkin metyyli. R2 on edullisesti vety.

Mikäli kaavan I mukaisissa yhdisteissä substituentit R4 ja R5, fenyylirenkaan A substituentit Rg ja R7 tai fenyyliren-kaan B substituentit Rg ja Rg ovat alempia alkyyliryhmiä tai sisältävät tällaisia ryhmiä, voivat nämä olla suora- tai haaraketjuisia ja sisältää edullisesti 1...4 hiiliatomia. Tällöin tulevat varsinkin kysymykseen metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai tert.butyyli, edullisesti metyyli, etyyli, n-propyyli ja isopropyyli. Varsinkin fenyylirenkaiden subs-tituentteina tulevat kysymykseen etyyli ja varsinkin metyy li. Pienempimolekyyliset alkoksisubstituentit tarkoittavat edullisesti metoksia.

Substituentteina R4...R9 tulevat halogeeniatomeista varsinkin kysymykseen fluori, kloori tai bromi. Fenyylirenkaan substituent in ollessa nitro, tr if luor imetyyli, syano, amino ja substituoitu amino käytetään edullisesti monosubstitu-ointia.

4 68046

Keksinnön mukaan valmistetaan kaavan I mukaisia 2-fenyyli-asyyliaminometyyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini yhdisteitä samoin kuin niiden optisia isomeerejä ja happo-additiosuoloja siten, että asyloidaan seuraavan kaavan II mukaiset 2-aminometyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepii-nivhdisteet 9i ch2-w-r2 ,r~CC^t r/ i -Λ jossa kaavassa R^, R2» Re» R7 3a Rg tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai niiden happoadditiosuolat karboni-hapon tai kaavan III mukaisen reaktiivisen karbonihappojohdannaisen kanssa R - C 111 jossa kaavassa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Y on hydroksi, halogeeni, alempi alkoksi tai O-CO-Z-ryhmä, jossa Z on R3 tai alempi alkoksi, inertissä liuotti-messa ja lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa -30 °C ja käytetyn liuottimen kiehumapiste, ja mahdollisesti alkvloidaan kaavan I mukaiset sellaiset yhdisteet, jossa kaavassa R2 on vety, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa R2 on 5 68046 alempi alkyyli ja/tai liitetään kaavan I mukaisten yhdisteiden, jossa kaavassa Rg ja/tai R7 ovat vety, fenyyli-renkaaseen klooria, bromia, hvdroksia tai nitroa, ja/tai hydrolysoidaan kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja/tai R5 tarkoittavat alkanoyylioksia tai alempaa alkanoyyliaminoa hydroksiksi tai aminoksi, ja mahdollisesti erotetaan yhdisteiden I raseemiset seokset niiden optisiksi isomeereiksi, ja mahdollisesti kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet muutetaan niiden happoadditiosuoloiksi tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.

Kaavan II mukaiset aminometyyliyhdisteet voidaan asyloida amidi-ryhmien muodostamiseksi soveltamalla aminoasyloinnin tavanomaisia menetelmiä. Asylointi voidaan suorittaa liuot-timessa, joka on inerttinen reaktio-olosuhteissa, lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa -30 °C ja liuottimen kiehumapis-te, sekä ilman paineessa tai korotetussa paineessa. Soveltuvista liuottimista mainittakoon halogenoidut hiilivedyt, kuten meteenikloridi tai kloroformi, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai klooribentsee-ni, sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaa-ni, ketonit, kuten asetoni tai metyyli-isobutyyliketoni, tai dimetyyliformamidi tai näiden liuottimien seokset.

Käytettäessä asylointiaineena kaavan III mukaista karboni-happohalogenid ia tai karbonihappoanhydridiä suoritetaan reaktio edullisesti happoa sitovan reagenssin ollessa läsnä. Happoa sitovina reagensseina soveltuvat epäorgaaniset emäkset, esim. kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti tai kalium-hydroksidi, tai orgaaniset emäkset, varsinkin tertiääriset alemmat alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, tripropyyli-amiini tai tributyyliamiini, ja pyridiinit, kuten pyridiini, 4-d imetyyliaminopyr id i ini tai 4-pyrrolidinopyr idiini. Ylimäärin käytettyinä voivat tertiääriset amiinit lisäksi toimia inertteinä liuottimina.

6 68046 Käytettäessä yhdistettä III, jossa Y on halogeeni, soveltuvat varsinkin sellaiset yhdisteet, joissa Y on kloori.

Käytettäessä yhdistettä III, jossa Y on pienempimolekyylinen alkoksiryhmä, suoritetaan reaktio edullisesti suljetussa astiassa, jolloin myös ylimäärin käytetty esteri voi toimia liuottimena. Reaktio voidaan katalysoida lisäämällä metalli-alkoholaattia, esim. alumiini-isopropylaattia tai -trialkee-nia.

Käytettäessä asyloimisaineena itse happoa tai esteriä suoritetaan kaavan II mukaisen aminoyhdisteen ja kaavan III mukaisen hapon tai sen esterin välinen reaktio edullisesti siten, että läsnä on sopivaa kytkentäreagenssia. Amidin muodostamiseksi soveltuvia kytkentäreagensseja tunnetaan esim. yleisesti peptidikemiasta. Kytkentäreagenssien esimerkkeinä, jotka edistävät amidin muodostumista siten, että ne reagoivat "in situ" hapon kanssa ja muodostavat reaktio-kykyisen happojohdannaisen, mainittakoon erikoisesti N-alem-pi alkyyli-2-halogeenipyridiiniumsuolat, varsinkin halogeni-dit tai tosylaatit, erikoisesti N-metyyli-2-klooripyridii-niumjodidi (ks. esim. julkaisua Mukaiyama, Angew. Chem.91 789-812 (1979) ja alkyyli-, varsinkin sykloalkyylikarbodi-imidiä, edullisesti disykloheksyylikarbodi-imidiä tai karbo-nyyli-imidatsolia. Reaktio voidaan kytkentäreagenssien ollessa läsnä suorittaa edullisesti -30...30 °C:ssa käyttämällä inerttejä orgaanisia liuottimia, kuten halogenoituja hiilivetyjä ja/tai aromaattisia hiilivetyjä, jolloin mahdollisesti on läsnä happoa sitovaa amiinia. Muita keksinnön mukaiseen amidinmuodostukseen soveltuvia kytkentäreagensse-ja, joita myös käytetään peptidisynteeseissä, tunnetaan esim. julkaisuista Advanced Organic Chemistry, Jerry March McGraw-Hill Ltd., 2. Ausgabe, sivut 382...388, ja The Chemistry of Amides, Jacob Zabicky 1970 Interscience Publishers John Wiley and Sons, London, Chapter 2: Synthesis of Amides.

7 66046

Siinä tapauksessa, että R4 tai R5 ovat yleisen kaavan III mukaisissa yhdisteissä amino-, monosubstituoituja amino- tai hydroksiryhmiä, voidaan nämä ryhmät ennen reaktiota varustaa suojaryhmällä, joka reaktion jälkeen mhdollisesti voidaan lohkaista hydrolysoimalla. Vapaat amino-, monoalkyyliamino-tai hydroksiryhmät voidaan erikoisen edullisesti suojata helposti jälleen lohkaistavina sulfinyyli-imino-, asetyyli-alkyyliamino- tai asetoksiryhminä.

Kaavan I mukaiset sellaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, voidaan myöhemmin muuttaa vastaaviksi N-alkyyliyhdisteiksi . Niinpä voidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, saattaa reagoimaan sopivassa inertissä 1 iuottimessa metal-lointiaineen, kuten natriumhydridin, litiumbutyylin, litium-fenyylin, natriumamidin, litiumdi-isopropyyliamidin, nat-riumalkoksidin tai tallium-I-alkoksidin kanssa ja tämän jälkeen saattaa metalloitu yhdiste lämpötilassa, joka on rajoissa -80 °C... käytetyn liuottimen kiehumapiste, reagoimaan alkyylihalogenidin, alkyylisulfaatin tai alkyylisulfo-nihappoesterin kanssa.

Inerttejä liuottimia ovat käytetystä metallointlaineesta riippuen dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, tolueeni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksi-di, mutta metallialkoksideilla myös vastaavat alkoholit, siis metoksidille metanoli ja etoksidille etanoli.

Keksinnön kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan synteesissä kaavan II mukaisten yhdisteiden rasemaateista valmistettuina niiden rasemaatteina. Tämän keksinnön suojapiiriin lankeavat sekä raseemiset seokset että optisesti aktiiviset muodot. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan saadan yleisen kaavan I mukaisista raseemisista seoksista sinänsä tunnetulla tavalla muodostamalla suoloja sopivien optisesti aktiivisten happojen kanssa, joista esimerkkeinä mainittakoon viinihappo, Ο,Ο'-dibentsoyyliviinihappo, mantelihappo, di-0-isopro-pylideeni-2-oksi-gulonihappo, ja tämän jälkeen erottamalla saadut suolat niiden optisesti aktiivisiksi antipodeiksi 8 68046 fraktionoidusti kiteyttämällä (S.H. Willen, A. Collet, J. Jacques, Tetrahedron 33 (1977) 2725-2736. Näistä suoloista voidaan saada vapaat emäkset, ja nämä voidaan haluttaessa muuttaa farmakologisesti siedettäviksi suoloiksi. Kiteyttämällä uudelleen liuottimista, kuten alemmista alkoholeista ja/tai eettereistä, voidaan raseemiset seokset ja niiden optisesti aktiiviset isomeerit samoin kuin niiden happoaddi-tiosuolat puhdistaa.

Optisesti aktiivisten yhdisteiden erottaminen voi myös tapahtua kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistuksen edullisessa esivaiheessa.

Läntöyhdisteinä käytetyt kaavan II mukaiset 2-aminometyyli-yhdisteet ovat ennestään tunnettuja. Niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. soveltamalla BE-patentissa 799.001 selitettyjä menetelmiä.

Edullisesti keitetään palautustislausta soveltaen useita tunteja seuraavan yleisen kaavan IV mukaista asyylidiamiinia k9 OH ft, k7 jossa kaavassa Rj_, Rg, R7, Rg ja R9 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, fosforioksikloridia ylimäärin käyttäen ja tämän jälkeen erotetaan reaktioseoksesta muodostunut isomeeriseos, joka koostuu seuraavien yleisten kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä 9 68046

Hj B

V/\r = N ^ΛΝί·=Ν/ 2

Ry f J 1 ίΑΐ V 7 Λ „ νι 25 Lf-R9 L jr”9

Re^ ReA

joissa kaavoissa Ri, Rg, R7, Re ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty. Suorittamalla reaktio ammoniakin tai primääristen amiinien kanssa, jolloin mahdollisesti on läsnä sopivaa liuotinta, voidaan tällöin 20...150 °C:ssc, ilman paineessa tai korotetussa paineessa, suoraan saada yleisen kaavan II mukaiset 2-aminometyyli-l,4-bentsodiatse-piinit. Useissa tapauksissa voi olla eduksi muuttaa yleisten kaavojen V ja VI edustamien yhdisteiden isomeeriseos sinänsä tunnetulla tavalla alkalimetalli-imidin, edullisesti kalium-ftali-imidin avulla, 2-ftali-imidometyyli-l,4-bentsodiatse-piinijohdannaiseksi, tai alkalimetalliatsidin, kuten natrium- tai kaliumatsidin avulla 2-atsidometyyli-l,4-bentso-diatsepiinijohdannaiseksi. Molemmat yhdi steet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla lohkaista yleisen kaavan II mukaisiksi halutuiksi 2-amino-metyyli-l,4-bentsodiatsepiineiksi.

1,4-bentsodiatsepiinijärjestelmän f envylircnkaan myöhempi substituointi on mahdollista sekä syklisoitujen välituotteiden vaiheessa että lopputuotteessa sinänsä tunnetulla tavalla halogeenin tai nitroryhmän avulla, soveltamalla esim. BE-patentissa nro 799.001 selitettyjä menetelmiä. Haloge-nointiaineena voidaan käyttää esim. N-kloorisukkinimidia tai. N-bromisukkinimidia. Nitroryhmän liittämiseksi voidaan käyt- 10 68046 tää tavanomaisia nitridoimisreagensseja, esim. ΚΝΟβίθ rikkihapossa tai lievempänä nitridoimisreagenssina kupari-II-nitraatti-trihydraattia asetanhydridissä.

Mikäli bentsodiatsepiinirungon substituent it eivät sisällä alkyylioksi- tai alkyylitioryhmiä, voidaan kaavan TI mukaisia yhdisteitä, joissa Rion vety, myös valmistaa siten, että kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R^on alkyyli, edullisesti metyyli, sinänsä tunnetulla tavalla dealkyloidaan jodivetyhappoa käyttäen. Reaktio voidaan suorittaa konsentroidussa jodivetyhapossa 50...100 °C:ssa.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saadut yleisen kaavan I edustamat yhdisteet eristetään joko vapaina emäksinä tai muutetaan haluttaessa tavalliseen tapaan näiden yhdisteiden additiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Tällöin lisätään esim. liuokseen, joka sisältää yleisen kaavan I mukaista yhdistettä sopivassa liuottimessa, suolakomponentiksi haluttua happoa. Reaktiota varten valitaan edullisesti sellaisia orgaanisia liuottimia, joihin muodostunut suola ei liukene niin, että se voidaan erottaa suodattamalla. Tällaisia liuottimia ovat esim. etanoli, isopropanoli, eetteri, asetoni, etikkahappoetyyliesteri, asetoni-eetteri, asetoni-etanoli, etanoli-eetteri.

Kirjallisuudesta tunnetaan, että 2-asemaan substituoiduilla 1,4-bentsodiatsepiineilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Tunnetut bentsodiatsepiiniyhdisteet vaikuttavat erikoisesti keskushermostoon (ks. BE-patenttia nro 799.001) ja ovat rauhoittavien ja aggressiota vaimentavien ominai-suuksiensa ansiosta arvokkaita lääkkeitä, joita voidaan käyttää näiden oireiden käsittelyyn ihmisissä. Nyt on sikäli yllättävämpää, että keksinnön mukaisilla 2-fenyyliasyyli-aminometyyli-1,4-bentsodiatsepiineilla on farmakologisesti uudenkaltainen vaikutusprofiili, jossa psykofarmakologisten, diureettisten ja rytmihäiriöitä vastustavien vaikutusten ohella myös esiintyy korostetusti kipua lieventäviä ominaisuuksia. Täten on kaavan I mukaisilla yhdisteillä farmako- u 68046 logisissa kokeissa, jotka on suoritettu eläimillä käyttämällä annostusaluetta 0,1...100 mg/kg, todettu olevan kipua lieventäviä vaikutuksia.

Korostettujen kipua lieventävien ominaisuuksiensa ansiosta ovat keksinnön mukaiset uudet yhdisteet hyödyllisiä kipulääkkeitä.

Pienillä jyrsijöillä ja apinoilla suoritettujen farmakologisten kokeiden perusteella voidaan todeta, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat alentaa nisäkkäiden kipukynnystä. Tämä todetaan erikoisesti kahden farmakologisen standardi-koemenetelmän avulla, nimittäin hiirellä suoritetun poltto-sädekokeen ja rotalla suoritetun niveltulehdus-kipukokeen avulla. Seuraavassa selitetään farmakologiset tutkimusmenetelmät.

1. Myrkyllisen minimiannoksen määritys

Koiraspuolisille, 20...25 g painaville hiirille annetaan suun kautta maksimiannoksena 300 mg/kg kokeiltavaa yhdistettä. Eläimiä tarkastetaan huolellisesti kolmen tunnin ajan myrkyllisyysoireiden esiintymisen suhteen. 24 tunnin pituisena aikavälinä yhdisteen antamisesta merkitään lisäksi kaikki oireet ja kuolemantapaukset. Oheisoireet tarkastetaan ja merkitään myös. Huomattaessa kuolemantapauksia tai myr-kyllisyysoireita, annetaan toisille hiirille yhä pienempiä annoksia, kunnes myrkyllisyysoireita ei enää esiinny. Pienintä annosta, joka aikaansaa myrkyllisyysoireita, ilmaistaan myrkyllisenä minimiannoksena.

2. Rotilla suoritettu niveltulehdus-kipukoe Koiraspuoliset, kantaan DPA kuuluvat, 160...180 g painavat rotat nukutetaan antamalla niille intraperitoniaalisesti 20 mg/kg pentobarbitaalinatriumia. Vasempaan takajalkaan ruiskutetaan ihonalaisesti 0,1 ml suspensiota, joka sisältää Mycobacterium Smegmae (SI043) parafiiniöljyssä (0,6 mg Myco-bakt/0,1 ml Öljyä). 14 päivää myöhemmin, jolloin varsinkin oikeanpuoleisessa takajalassa on kehittynyt korostunut se- 12 6 8 0 4 6 kundäärinen niveltulehdus, tutkitaan kokeiltavien yhdisteiden vaikutuksia. 30 minuuttia ennen kokeiltavan aineen antamista suoritetaan kontrollimittaus, jossa oikean takajalan jalkaniveltä taivutetaan kolme kertaa ja lasketaan äänenil-maisujen määrä. Rotat, jotka eivät reagoi, erotetaan kokeesta. 3 tuntia sen jälkeen, kun koeyhdistettä on annettu suun kautta, toistetaan taivuttaminen. Eläimet, jotka äännähtävät joko kerran tai ei ollenkaan, katsotaan suojatuiksi kipuja vastaan. Annosta kohden käytetään 9...20 rottaa, ja ED50 (95% luotettavuusalue) määritetään soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Litchfield ja Wilcoxon (1949). ED50-arvona pidetään annosta, joka antaa suojan 50-prosentissa käsitellyistä eläimistä.

3. Polttosädekoe hiiressä ("Tail flick test")

Menetelmä perustuu koemenetelmään, jonka D'Amour ja Smith ovat selittäneet 1941. Rottien asemesta käytetään kuitenkin ruokittuja koiras- ja naaraspuolisia hiiriä, joiden paino on 16...25 g. 30 minuuttia ennen käsittelyä kokeiltavalla yhdisteellä pannaan jokainen hiiri erikseen lieriömäiseen astiaan siten, että se ei pääse kääntymään eikä liikkumaan eteenpäin. Hiiren häntä pistää esiin astiasta ahtaassa kourussa sijaitsevana. Jokaisen eläimen hännän määrätty piste . (noin 35 mm hännän tyvestä) saatetaan alttiiksi säteilyläm-mölle lampulla, jonka teho ja lämpötila ovat tunnetut, ja joka sijaitsee suoraan hännän alla. Määritetään kahdesti aika sekunneissa, joka hiireltä kuluu hännän kääntämiseksi valosäteestä, kerran 30 minuuttia ja kerran 50 minuuttia ennen kokeiltavan yhdisteen antamista ihonalaisesti (10 mg/kg). Hiiret, joiden reaktioajat poikkeavat enemmän kuin 25%, erotetaan kokeesta. Reaktioajat mitataan uudelleen 15 ja 30 minuutin kuluttua käsittelystä, ja reaktioaikojen pitenemistä enemmän kuin 75% saman hiiren keskimääräisestä esikäsittelyarvosta pidetään kipua lieventävänä vaikutuksena. Jokaisen kokeiltavan yhdisteen ED5Q-arvoa (95% luotettavuusalue) 30 minuuttia yhdisteen antamisesta pidetään annoksena, joka pidentää esikäsittely-reaktioaikaa enemmän 13 68046 kuin 75% 50 prosentissa eläimistä. Laskelma suoritetaan soveltamalla menetelmää, jonka ovat esittäneet Lichfield ja Wilcoxon (1949).

Seuraavassa taulukossa on esitetty edellä selitettyjen koemenetelmien antamat tulokset.

Kaavan I mukaisille yhdisteille merkityt esimerkKinumerot liittyvät seuraviin valmistusesimerkkeihin.

14 68046

Niveltulehdus- "Tail-flick-koe" Myrkyllinen kivun estyminen (hännänkääntökoe) minimiannos rotassa, EDhiirelle, ED Q hiirelle,

Kaavan I arvo mg/kg mg/kg ihonalai- mg/kg suun mukainen suun kautta sesti annettuna kautta koeyhdiste, annettuna annettuna esimerkki nro_______ 18 7,5 > 300 19 ~ 2,3 1,0 > 300 20 ~ 4 4,6 300 25 3,2 2,5 28 0,6 > 300 29 1,7 21 300 31 < 18 > 10 1,8 > 300 '32 1,7 4,2 300 33 < 10 > 5,6 1,4 . > 300 35 9 13 40 11 > 300 1 19 0,52 > 300 2 2,0 0,64 50 4 0,5 0,07 10 47 ~ 13 5,6 > 300 49 2,5 0,56 100 55 < 18 > 10 > 5,6 < 10 58 ~ 18 1,6 300 59 9,7 1 300 60 3,5 0,32 300 112 10 20 50 113 < 32 > 18 < 5,6 100 117 6 13 > 300 154 2 155 ~ 2 15 6 £ O 4 6 Lääkkeinä voidaan käyttää sekä vapaita emäksiä että myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja/ toisin sanoen sellaisten happojen suoloja, joiden anionit eivät ole myrkyllisiä kysymykseen tulevia annostuksia käytettäessä. Edelleen on eduksi, että lääkkeinä käytettävät suolat kiteytyvät hyvin, eivätkä ole hygroskooppisia, ainakaan suuremmassa määrin. Suolojen muodostamiseksi yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa soveltuvat tähän tarkoitukseen käytettäviksi esim. kloorivetyhappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, etaa-nisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihap-po, sitruunahappo, etikkahappo, maitohappo, mer ipihkahappo, maleiinihappo, f umaar ihappo, omenahappo, viinihappo, bent-soehappo, fenyylietikkahappo ja mantelihappo.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan farmaseuttisina käyttömuotoina antaa kipujen käsittelyssä, jolloin annostus sovitetaan käsiteltävän potilaan ja henkilökohtaisten tarpeiden mukaan. Koe-eläimissä saavutetaan yleensä jo kuitenkin kipua estäviä vaikutuksia annoksilla, jotka ovat 0,1...100 mg/kg. Kipujen käsittelemiseksi ihmisissä ja suuremmissa nisäkkäissä soveltuvat esim. valmisteet, jotka yksikköannosta kohden sisältävät 0,25...50 mg aktiivista ainetta. Parenteraalises-ti annettavat valmisteet sisältävät yleensä vähemmän aktiivista yhdistettä kuin suun kautta annettavat valmisteet.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksistään tai yhdistettyinä farmaseuttisesti käyttökelpoisiin kantoainei-siin ja tavanomaisiin farmaseuttisiin apuaineisiin erilaisina annostusmuotoina. Niinpä voidaan käyttää kiinteitä valmisteitä, kuten tabletteja, kapseleita, pulvereita, rakeita, peräpuikkoja, drageita, jne. Kiinteät valmisteet voivat sisältää epäorgaanisia kantoaineita, kuten talkkia, tai orgaanista kantoainetta, kuten maitosokeria tai tärkkelystä, samoin kuin lisättyjä tavanomaisia apuaineita, esim. liuku-aineita, kuten magnesiumstearaattia. Nestemäiset valmisteet, kuten liuokset, suspensiot tai emulsiot, voivat sisältää tavanomaisia laimennusaineita, kuten vettä, parafiineja.

suspensioaineita, kuten polyoksietyleeniglykolia, jne, Voi daan lisätä myös muita komponentteja, kuten säilöntäaineita, stabiloimisaineita ja kostutusaineita.

16 68046

Seuraavat esimerkit havainnollistavat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, mutta eivät kuitenkaan millään tavoin rajoita keksinnön piiriä.

Uusien yhdisteiden rakenne varmistetaan spektroskooppisten tutkimusten avulla, varsinkin tarkasti analysoimalla PMR-spektriä. IR-spektrissä määritetään amidi-C=0-vyö alueella 1630...1650 cm”l. Taulukoissa on esitetty suolamuotojen yhteydessä mahdollisesti sisältyvät määrät vettä, asetonia, etanolia, jne.

Esimerkki 1 1-metyyl i-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihyd-ro-1,4-bentsodiatsepi ini a) Keitettiin 2,5 h palautustislausta soveltaen 50,5 g N^-bentosyyl i-N2-metyyli-N2-fenyyli-2-hydroksi-l, 3-diaminopro~ paania ja 250 ml fosforioksikloridia. Reaktioseosta tavalliseen tapaan käsittelemällä saatiin jäännöksenä 48 g seosta, jossa oli l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-lK-2,3-dihyd-ro-l,4-bents odiatsepiinia ja l-metyyli-3-kloori-6-fenyyli- 1,2,3,4-tetrahydrobentsodiatsos iinia. Keittämällä tätä seosta 22 tuntia liuoksessa, jossa oli 34,6 g kaliumftali-imidia ja 9,6 g kaliumjodidia 350 mltssa metanolia, saatiin 64,1 g l-metyyli-2-ftali-imidometyyli-5-fenyyli-lH-2f3~di-hydro-1,4-bentsodiatsepiinia, jota ilman puhdistamista keitettiin palautustislausta soveltaen liuoksessa, jossa oli 17,8 g hydratsiinihydraattia ja 800 ml etanolia. Saatu 1-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli~lH-2,3-dihydro-l,4-bentso diatsepiini muutettiin tavallista tapaa soveltaen sen dihyd-rokloridiksi, jonka sp = 209...213 oq.

17 68046 b) Liuotettiin 19,3 g edellisen kohdan mukaista dihydro-kloridia 260 ml:aan meteenikloridia ja lisättiin 26 ml tri-etyyliamiinia. Jäällä jäähdyttäen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,3 ml bentsoyylikloridia 40 ml:ssa meteeniklori-dia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 h huoneenlämmössä, minkä jälkeen pestiin 100 ml:lla vettä, 100 ml:lla 25-pro-senttista ammoniakkiliuosta, 50 ml:lla vettä ja kahdesti 50 mlrssa kyllästynyttä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta alipaineessa. Jäännöksenä saatiin 16,3 g otsikossa mainittua raakaa emästä. Tämä liuotettiin eetteriin ja lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin hydro-kloridi saostui. Kiteet erotettiin suodattamalla ja sekoitettiin useampaan kertaan kuumassa asetonissa. Saatiin 8,4 g l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-f enyyli-lH-2, 3-dihydrc -1,4-bentsodiatsepiini-dihydrokloridia keltaisina kiteinä, sp. 217...218 °C.

Esimerkki 2 8-metoks i-l-metyyl i-2-bentsoyyliaminometyyli-5- (4 '-f luor i-fenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini

Liuotettiin 10,0 g 8-metoksi-l-metyyli-2-aminometyyli-5-(4'-f luor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi inia 200 mlsaan meteenikloridia ja lisättiin 5,26 g trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisättiin tiputtaen -5 °C:ssa liuos, jossa oli 3,8 ml bentsoyylikloridia 50 ml:ssa meteeniklor idia. Reaktiotuotteen käsittelyn jälkeen saatiin 8 g 8-metoksi-l-me-tyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-(4'-fluorife nyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia x 0,8 moolia H2O, sp. 219 . . .222 °C.

Esimerkki 3 7-bromi-l-metyyli-2- (3-aminobentsoyyliaminometyyii) -5- (2 kloor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini 18 68046

Liuotettiin 14,4 g 7-bromi-l-metyyii-2-aminometyyli-5- (2 kloorifenyyli)-lH-2,3 -d ihydro-1,4-bent sod iatsepi in ia 200 ml:aan meteenikloridia, ja lisättiin 6,1 ml trietyyliamii-nia. Tämän jälkeen lisättiin jäällä jäähdyttäen ja tiputtaen liuos, jossa oli 8,5 g 3-sulfinyyli-iminobentsoehappoklori-dia (joka saatiin saattamalla reagoimaan keskenään tionyyli-kloridia ja 3-aminobentsoehappoa) 50 ml:ssa meteenikloridia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin yli yön huonenläm-mössä. Reaktioseoksen käsittelemiseksi ravistettiin meteeni-kloridifaasia laimennetussa suolahapossa (12%) , minkä jälkeen emäs erotettiin lisäämällä natronlipeää (50%) ja uutettiin meteenikloridillä. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen saatiin 17,1 g raakaa otsikossa mainittua yhdistettä. Tämä muutettiin karkean puhdistamisen aikaansaamiseksi sen hydro-kloridiksi. Sen jälkeen, kun suola oli uudelleen muutettu emäkseksi (8,5 g), puhdistettiin tämä vielä kerran ohutker-roskromatografisesti piihappogeelin avulla ja käyttämällä eluointiaineena kloroformia, etanolia ja konsentroitua ammo-niakkiliuosta (90:50:1 tilavuusosaa). Puhdistetusta emäksestä saatiin 4 g dihydrokloridia x 1 mooli C2H5OH x 1 mooli H2O, sp = 231...235 °C.

-Esimerkki 4 8-metoksi-l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-(2',4 '-dikloorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini

Liuotettiin 12,8 g bentsoehappoa 300 ml:aan meteenikloridia, jäähdytettiin 0...5 °C:een ja lisättiin 24,6 ml trietyyli-amiinia. Tämän jälkeen lisättiin 5...10 minuutin kuluessa tiputtaen 10 ml kloorihiilihappoetyyliesteriä. Reaktioliuos-ta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0...5 °C:ssa, minkä jälkeen jäähdyttäen ja estäen kosteuden pääsyn liuos tiputettiin liuokseen, jossa oli 38,2 g 8-metoksi-l-metyyli-2-aminometyyli-5-(2',4'-dikloorifenyyli) -1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia 200 ml:ssa meteenikloridia, joka pysytettiin 0...5 °C:ssa. Reaktioliuosta sekoitettiin vielä 4h 19 68046 huoneenlämmössä. Reaktiotuotteen käsittelyn jälkeen saatiin 50,3 g raakaa otsikossa mainittua yhdistettä, josta saatiin 35,5 g hydrokloridia, sp. = 246,..248 °C.

Esimerkki 5 l-metyyli-2-(3-metoksibentsoyyliaminometyyli)-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini

Lietettiin 9,19 g 2-kloori-l-metyylipyridiiniumjodidia 300 ml:aan meteenikloridia huoneenlämmössä sekoittaen ja kosteudelta suojaten, ja lisättiin sitten 10 ml trietyyliamiinia ja 4,56 g 3-metoksibentsoehappoa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 15 minuutin kuluessa tiputtaen liuos, jossa on 7,7 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentso diatsepiinia meteenikloridissä. Sekoitettiin vielä 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 300 ml vettä ja hiukan ammoniakin vesiliuosta, kunnes saavutettiin heikko ammonia-kaalinen reaktio. Meteenikloridifaasista saatiin 12,5 g öljymäistä jäännöstä, joka kromatografoitiin käyttämällä piihappogeeliä (teknistä) ja eluoimalla vuoron perään eetterillä, meteeniklor idillä ja etanolilla. Tällä tavoin saadusta otsikkoyhdisteestä valmistettu hydrokloridi kiteytettiin uudelleen isopropanolista, minkä jälkeen sen sp oli 205...210 °C. Tuotos oli 10,8 g.

Esimerkki 6 l-metyyli-2-(2-hydroksibentsoyyliaminometyyli)-5-fenyyli-lH- 2,3-dihydro-l,4-bentsodiätsepi ini

Esimerkissä 5 selitetyllä tavalla valmistettiin 15 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l, 4-bentso-diatsepiinia ja 10 g asetyylisalisyylihappoa käyttämällä l-metyyli-2-((2-asetoksibentsoyyli)-aminometyyli)-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia, joka saippuoitettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi käsittelemällä 30 minuuttia metanolin 20-prosenttisella NaOH-1iuoksella. Meteeniklor-idilla uuttamalla saatiin raaka tuote öljymäisenä jäännöksenä, joka liuotettiin ispropanoliin ja muutettiin kloorivetyä 20 68046 liuokseen johtamalla hydrokloridiksi, joka saostettiin lisäämällä eetteriä. Kiteyttämällä uudelleen isopropanolin ja metanolin seoksesta saatiin 12,2 g hydrokloridia, sp. 221 ...224 °C.

Esimerkki 7 7-bromi-l-metyyli-2- (2-fluoribentsoyyliaminometyyli)-5- (2'-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini

Keitettiin 30,3 g seosta, jossa oli l-metyyli-2-kloorimetyy-li-5-(2'-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiätsepi i-nia ja l-metyyli-3-kloori-6-(2'-fluorifenyyli)-1,2,3,4-tet-rahydro-bentsodiatsepiinia (joka saatiin syklisoimalla Νχ-( 2-f luor ibentsoyy 1 i) -N2-met,yyli-N2-f enyyli-2-hydroksi-l, 3 -diaminopropaania POCI3: avulla) 300 ml:ssa meteenikloridia, jossa oli 17,8 g N-bromisukkinimidia, palautustislausta 24 h soveltaen. Bromattu tuote muutettiin tavanomaisella tavalla kaliumftali-imidin metanoliliuoksella l-metyyli-2-ftali-imi-dometyyli-7-bromi-5-( 2'-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniksi. Lohkaistiin hydratsiinihydraatilla, jolloin saatiin 17,3 g 7-bromi-l-metyyli-2-aminometyyli-5-(2 'fluor ifenyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepiinia. Tämä yhdiste liuotettiin 250 mlraan meteenikloridia, jossa oli 6,7 ml dietyyliamiinia, ja saatettiin reagoimaan 2-fluo-ribentsoyylikloridin kanssa (7,6 g). Tavanomaisen käsittelyn jälkeen muutettiin saatu otsikossa mainittu emäs hydrokloridiksi, jonka sp =* 238...242 °C. Tuotos oli 12,3 g.

Esimerkki 8 2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini 10 g l-metyyli-2-aminometyli-5-fenyyli~lH-2,3-dihydro-l,4-bensodiatsepiinia lämmitettiin 4 h sekoittaen 40 ml:ssa 67-prosenttista jodivetyhappoa 80 °C:een. Tämän jälkeen reaktioliuos neutraloitiin lisäämällä siihen 500 g jäätä ja kiinteää natriumkarbonaattia. Lisättiin 50 ml konsentroitua natronlipeää, minkä jälkeen seos uutettiin meteenikloridil- 21 68046 la. Meteenikloridifaasi käsiteltiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 9 g 2-aminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiinia öljynä. Tämä liuotettiin 150 ml:aan meteenikloridia, jossa oli 4,2 ml trietyyliamiinia, ja saatettiin reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa (4,2 g). Täten saatiin 7,1 g 2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-di--hydro-1,4-bentso diatsepiinia öljymäisenä raakatuotteena. Tämä kiteytettiin meteenikloridin ja eetterin seoksesta emäksenä x 0,005 HC1, sp. 168...169 °C.

Esimerkki 9 7-nitro-l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lR- 2.3- dihydro-l,4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, jossa oli 11,1 g 1-metyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin 30 ml konsentroitua rikkihappoa ja tämän jälkeen 5 °C:ssa liuos, jossa oli 9,6 g kaliumnitraat-tia 21 ml:ssa konsentroitua rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin jäähän, lisättiin siihen laimennettua natronlipeää ja uutettiin kloroformilla. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen saatiin 4,3 g 7-nitro-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiinia (hydrokloridin sp = 212...215 °C) , joka saatettiin reagoimaan kaliumftali-imidin kanssa ja lohkaistiin reaktiotuote 24-prosenttisella suolahapolla 7-nitro-l-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihvdro- 1.4- bentsodiatsepiiniksi. Tämä saatettiin reagoimaan tri-etyyliamiinin ja bentsoyylikloridin kanssa meteeniklor idissä. Reaktioseoksen tultua käsitellyksi saatiin 1,1 g 7-nit-ro-l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH--2,3 -di-hydro-1,4-bentsodiatsepiinia öljynä. Tämä muutettiin sen hydrokloridiksi, jonka sp =212...215 °C.

Esimerkki 10 l-metyyli-2-(bentsoyyli-(N-metyyli)-aminometyyli)-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini 22 68046

Liuotettiin 9,3 g l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fe-nyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa tet-rahydrofuraania ja lisättiin huoneenlämmössä sekoittaen 0,75 g natriumhydridiä (80% öljyssä). Tämän jälkeen lisättiin 5 °C:ssa reaktioseokseen hitaasti tiputtaen liuos, jossa oli 1,55 ml metyyli jodidia 10 mltssa tetrahydr of uraania. Reak-tioseosta sekoitettiin 2 h 5...10 °C:ssa, lisättiin toluee-nia ja jäävettä ja jatkettiin käsittelyä tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 7,2 g l-metyyli-2-(bentsoyyli-(N-metyyli)-aminometyyli)-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi i-nia öljymäisenä emäksenä.

Esimerkki 11 l-metyyli-2-(2-kloor ifenasetyyliaminometyyli)-5-fenyyli-1H-2,3-d ihydro-l,4-bentsodiatsepi ini

Seokseen, jossa oli 33,8 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini-dihydrokloridia ja 25,1 g trietyyliamiinia 460 mltssa meteenikloridia, lisättiin jäällä jäähdyttäen ja tiputtaen liuos, jossa oli 23,3 g 2-kloorifenasetyylikloridia 140 mlsssa meteeniklori-dia. Reaktioseosta sekoitettiin tämän jälkeen vielä tunnin ajan huoneenlämmössä. Käsiteltiin tavanomaisesti jäällä ja vedellä, jolloin saatiin 54,2 g raakaa otsikossa mainittua yhdistettä, joka puhdistettiin 200 ml:lla eetteriä ja 50 g: 11a y/-piimaata. Puhdistetusta otsikossa mainitusta yhdisteestä saatiin 17,5 g l-metyyli-2-(2-kloorifenasetyyliamino-metyyli)-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini-hyd-rokloridia, sp. = 163...164,5 °C.

Esimerkki 12 l-metyyli-2- (3-fenyylipropionyyliaminometyyli)-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini

Liuotettiin 14,5 g 3-fenyylipropionihappoa 250 mitään meteeniklor idia ja lisättiin 14,5 ml trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisättiin tiputtaen ja jäällä jäähdyttäen (sisälämpötila 2...5 °C) 10 ml kloorihiilihappoetyyliesteriä. Reak- 23 6 8 0 4 6 tioliuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia tässä lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 26,5 g 1-me-tyyli-2-amino-metyyl i-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiinia 200 mltssa meteenikloridia siten, että lämpötila pysyi 0...5 °C:ssa. Sekoitettiin 4 h huoneenlämmössä, minkä jälkeen käsiteltiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin l-metyyli-2-(3-fenyylipropionyyliaminometyyli)-5-fenyy-li-lH -2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia öljymäisenä emäksenä, joka muutettiin kloorivetysuolaksi. Tämä kiteytyi siten, että sen koostumus on 1 mooli emästä x 1,8 moolia HC1 x 0,5 moolia H2O. Sp. = 112...114 °C.

Esimerkki 13 1-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini Lämmitettiin 26,5 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyyli-lH- 2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia 2 h bentsoehappometyyli-esterin ylimäärässä (100 ml) 120 °C:ssa. Tämän jälkeen ylimääräinen esteri ja reaktiossa muodostunut metanoli poistettiin alipaineessa hitaasti tislaamalla. Jäännöksenä saatiin 36 g raakatuotetta. Tavanomaisen käsittelyn jälkeen ja hydrokloridiksi muuttamalla saatiin 24,7 g l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro -1,4-bentso-diatsepiinin hydrokloridia, sp. 217,..218 °C.

Esimerkki 14 l-metyyli-2-(bentsoyyli-(N-n.propyyli)-aminometyyli)-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepiini

Liuotettiin 15,4 g l-metyyli-2-N.n.propyyliarainometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia 250 ml:aan eetteriä, ja lisättiin 2,8 g kinuklidiiniä. Tämän jälkeen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 7,1 g bentsoyyliklori-dia 100 ml:ssa eetteriä, ja reaktioseosta käsiteltiin tavalliseen tapaan heti tiputtamisen päätyttyä. Täten saatiin 24 68046 11,2 g l-metyyli-2-(bentsoyyli-(N-n.propyyli)-aminometyyli)- 5-feny yli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia öljymäisenä emäksenä.

Esimerkkien 1...14 mukaisella tavalla voidaan valmistaa seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa symbolien R^, ^2' r4» r5* n, r6' r7» r8 3a r9 merkitys on mainittu seuraa-vissa taulukoissa, asyloimalla vastaavalla tavalla substi-tuoituja 2-aminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiin eja kaavan III mukaisilla vastaavasti substitu-oiduilla yhdisteillä.

68046 {''cncnoino^tfLnuot^crir-imoo'] *o to

CJ'O'iO'vOr'-CMt^-'DHrHCT'OCiiCM'i1 Ή CM

HrMHCMMCMHNCMNrHCMr-ICMCM <M CM

I I I I I I I I I I I I I I I 'I

Ό ° Lno''*o4,cMino'O*j«if>m0'<T'Ocr' n 10

/-,σ'ΟΟίΤ'ΐΛΓ'^ΗνΟνΟΗΗΟ'ΟΟΟιΗΓ'Ι iH(N

tffrHiHrHCMrHCMHCMCMtNHHrHCMCM <N <N

rH

·»

O

o

N

CD

CM O

• k N

M O CO

rrt O to

r—i ,-(rH(—IrHrMrM+JrHHr-ifHrHrHtHrHiHUrH

ouuouuu I oyuuurjyuyiu ^ a to cc to co co o. .to to to co sc to to so to-h to p^wacD »nm a to to to id to to t*> <o

-- S B

V V 9 9 >0 -H -rH 10 H -rj JO to

Ort TJ Ό W <*> Ό Ό »o m *> <\i CD CD

rH u I « u tL, CD I I a CD as o a o y

Of^O't^OUO^iDCJUUSeiUOO •<34 I I i «· * I I I - - I I I I I I I

p^ cNfMfMCNn^^^nro^cocM^ ^ cm m g ooooooooooooooooo

•H

4-*

rffffPcOCDtOtOfOCOCOCOCOSCCCiDEDtOCOtOCO

ci S

At -f-* Ö £ S Ϊ h fa fa I ΐ ¢3 ! I t

CQcoCD COtOiOtOCOtOCOtOtOtOCDtOtOtOfMCMCN

•M

§ § p/ ' CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CO CD CD CD CD tD CD

tö g 44 -P C £ £ ® H X|

<1 ω (0° CDCDCDCDtDCOCOCDiOCDCD WCDtDtDCDCD

¢0°° CDCDCDCDCOCDCD CDCDCDCDCDCDCbtaCDCD

mnmrtrtrortrtrtfflnrtfOiOWfflro th atCCDCDtOCOtOCOCDCOEOCOtOSOtCSOSO ¢0 uauouuuuouuuööOöu • 1 "" """ *" *" "*ΙΈ* ™,,n "** *"^™"**J 1 1 " ' ' "

S

··- O LT» *£> r- <DCT'OrHCMrO,>l*lC'Ors-COO'OrH

“^rHH-HHHCJ(MCM<MCMCMCMCM<MCMCnn W ö 26 ' 6 8046 uicor^cocriHCNr-t^oomrorHooin^a' ocoiocoLOocr»coi/icsioooofsi<xtnro

CMr-(Csl»-tCs!(sJr-trHrHr-trS N N N N N

tili I i I I I I I I I I I I

u · o

ιΗ^ηΐΛΐηοοίΛΓ'ίησιΓ'νοσίοίΛιί) a.oooincoinoo'r'^rNjcnr'a'Hcsi^n WCNIHfNrHCSlCMHiHf-tr-IH H <N <N CM CN

B

0

N

K

m u

•H

rH

o tn ai ? . » % m

•T^fHfHfHrHr-i’JSrHrHrHfHiHrH O : 4 Ή »H rH

SuouuuSuuuuuc -OUUU ^BBBBB&qBBBBBW ^ B B E E

B B β B « B B E B B B E E E B

0

N rH

5u

in I

.rt m | m n E .·Η

B m E OEBrtrtrti\i O

tvESUElUUEEBOEl H

OUOGOO^OOUUUOG<4; U

T+I I I I I I I - I I I I I I I - 1

frj^f^^cn^focoM^Nm^tpcsjcofficM

c:ooooooooooooooooo

•H

4-» cr> λΕΕΕΒΕΒΕΒΒΒΒΕΒΒΒΕΕΒΒ ai 5 X £ it Φ U) X3 B Ui B Ui

1 3 ® « I I I I I i I I I I I I I I I

WmK NNNMlfNNiiiilflfiiaNNNif

•rH

«M

C r ^ μΕκΒΒΒΒΒ'ΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒ

ai S

X -P «

C rj n m m E

£| 8 8 8 8 eStesfflsisecoBjBSiBinMBffixr'i'-to

N

B BBEBBBWBEBWBEBEBB

rtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrtrt

-,Γ'ΒΒΕΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒΒ K OUUUOUUUUOUUUUUUU

έ ~~ •r^orsicnTiimior^cocriOi-irgro^invor^oo

W G

27 6 8 0 4 6 'Ί (sjcovo^r^Hroror^fvi-^-i^-^t^inr^iHcri

lOiniDC^in^r-IOiHtONfHrH^^rHinrO

C\)CNj(N<Nf^lO'l<Nf''JCsl<N'—' ί'Ί OJ H (\1 (N O^J (N

| t I I I I I · I I I I I <> 1 1 υ ° (ΟιΟΓΟΓ-Μσ'ΗΓΝΙΐηΟ'φιΟιΟΓΟίΛΟΓ-·

^LO'CfvOvOinfOTHOi-IOrHrHKf'^rHLnn [pfSlCJCNCNJCJC'lC'JC^CSli'irsJCMr-li^lCvit'JC'J

W

4¾ rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH r-J C Τ) 7"! Tl Tl ουυουουου-υυυυ fcsuuuy G053333333533330533353JP3W 33 33OJO3

CO

m *3 05 r^· 03 03 03 01 03 03 03 05 33 P3 O M I 03

rH »H rH ™ U

u u a Pi ? . II t) 1

H *H H I -H

Ό Ό Ό 9 V

H I II , , , I « JJ ^ Xh'i' .** 03cNro33 03 03 33coro033J33<Hmc>ir>m

Cm _____ ____________

OOOOOOOOOOOOrHOOOO

c _______________

•H * +J

rt £ (¾ 03 33 31 03 33 33 05 35 33 03 05 33 05 33 33 33 35 a g 44 -0 C rj rt rt

<D rn biOi rH rH rH r—I

U n uutinta t*« O. U U U U

i 3 co I I I I I I I I I I I

fQcoPnOJOIOJOlOi'J'MiNfonlOMC'itMr'jCMi^

O O

. . O O 1 I

3J I I ui o § I pT «* K * ^ 03 03 03 33 03 03 03 01 03 03 03 03 rt S u u c_> u v .j | | ; | ro ro n ro ro ro ro G -H O O O <J 03 33 03 03 03 03 35 , , .

aj 33 iiiiuuuuuu o m £i £ g o oocooocoOOOOOOtHO jrjcQCQpa l t <D * * * « I I I I I I I * ,,,,,

CO

03 03 33 03 33 33 03 33 33 33 03 03 03 03 03 03 03 03 rororororororororororororororororo r-< 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03 33 03 03 PS u u u o o o u υ u u o u o u o o L>

E

•r-< o o th (N n ^}( in >x> t'' ω σ> o <h tv ro i/>

Wj^^inminmininininininioioioiovom

W G

28 6 8 0 4 6 ocr>coLnt^rtiOf^inT-t<t<Ti covom Γ'Γμοοοοοφμγογ'Γ'Οοο σι O' en

rHCMfMHHrHtHCMr-IHCMrH CM

υ * * < · * I

ο I I I I I I I I . I

ti.t^ioinocMHNcn^coo'^ h co h W vDCMOCOCOC'HfOOiOC'CO o O' Cl· ro

I—I (\J CM r-I I—li—I r—l CM rH M i—It—1 (M

If)

VO

O ° °

° CM CM

j £ K

0 u N tC K ^ 1-1 <3® w “ ιΛ O cn to co *0 · :cö ;cti νΛ ιλ :aj :nj

2 iHi-trHr-li—liHfHrH c pH N B q ö*H

2ooouuouoB«u - w ESScj w asEBcctcwwccaJwWjij mu pn ui w to pj" w w « tctotctotatoaato to to to ;d n

Ή « tO

U ~ Ö

I m I

•«H ffl η -H

Ό U W Ό n

rH I w U B I tO

fu O ^ fcu O o O in U

1 I I - I _ I I I I

iiN'J'NNvfBKIIl^lItfflvCnWKvi'K

^ooooooooooooooooc

5 B

S 5 -H

Ö £ Ό m a: ti I ι-H <H M )-i ι-l ifl

S-ι j§ ^ U U ίκ tu fc. (OtOUituBtutMtuU

I « co ' I I I I I )11111111 (I)

i*> IB

3 g D

ϋΓρΓοΒΚϊΟΒ ΒωοοΚίΟίΟΒΚΚΙΟΒΒ «f ^ .1 .¾ O Sj c -r-ι ό m ι*ι«*ι<η«η

S“I <i £ £ * * B’ i S 6 S

I "2 CD ' · I _ III III! <wPir"^r"tl3®tD^ts'KtOtOtCtt!cocococo pf* ffiwtfltototcW'WtotoKtctctctatota wi'inrtnni'ii'innonKinni'ii')

_erBBBBBBBBBBBB88BBB

e ~

^ovot^coovotHCMn^invor^coovoMCM

^fHcovOcOOt^r-r^t^r^r-r-r-t^r-cocDoo W c

/ M

68046 σίΦΟΦνοοΝίΟι-ιι^σ' o f" γη Η<Νί'**οιηΗ*0β>^·θ'θ ο σ> Η

ΗΗΗΗΟΊΟΊηΗίΝΗΗ <Ν H CN

.1111)11111« I I » ® ,►*» r';

r.m> m<Nif><Ni<Nj'i)O<Nj0'Lntn^7t^'^,c0^ oT 'OrHOJUJOinOvDCOrOO'O.OCT'O'O O

rHrHf—lrHCN<NrHrH<N>HrH r3 r-i C>) rt w m g « ω r-4 ;rrt W red ίίυ O cJrHQiHfHr-ltHtH+Ji—( rH iH rj ι-> *—I r-l rj

5 CUCOOOUU I UUUKCUUG

wwawaaaaa & a a a w a a a h - KJ--— — : " ~

H

¢3 m y

Pisoa-aaaaaaaaaaaaaaa

ro N

6 Λ m o a a <*> cxuöö « « M a gw a — n a o o u 22a tub o a a c

OOOOOOOOOOOOOOOOiH

c

•H CO

ScoPaaaaauaaaaSaaaaaa

rt <u a I I

™3 -H -H n jS £ V « Ό _ a S £ I a Miau 2 g aaatutu'tfUkifucQ'tooaaaa

, -2 CO I I I 1 I *1111 - I I I I I I

•iH

ggpfa a a a a* a a a a a a a a a a a a 2 3 mmm '3 .ti m a a a mmm S a auu MMaaa £ g D ooo «auuu

I ·2 co · lii I I I I I

^gp^aaaaBaaacoaaaacor't^r- oT aaaaaaaaaaaaaaaaa ——---——---as Si ' 1 a a . * * mmmmmmmmmmmmuu mmm _ S 6 S S E S 5 δ S δ δ S έ έ 5 5 5 έ '^'^cn^invnt^cocror-crsjn^trtOf^aocT' y^acocooooooococr'o'c'o'o'o'o'o'o'ai 6 8 0 4 6 30 cm co ιλ m h o^o <m o m o t~- <\i cm m h Tf n nmNcoT-^csoNQOovooo (N H (M H H <N>-rH (M CM r-l r-t tH i-i r-t

U l j i t i i I

O . I I I I I II

r^coroHO'^r'vo^'cocnfNjoo^aocri w O O^^^HO^^t-OrHCnr-^crt'' <\| ι-l CM iH ιΗ(Νι-Ι(ΜΓΜγ-Ιγ-<ι-( r-l

Λ o O

O U n N N n

K LO

(Mto ro

M -KO - O O

•O Un o n «m o ffi —m K k

h O in »H

H u rt mn υ t" ro

U KK -h K

rt m ω K w n o - oo q -a :cö :ai m U O Ui

-tö cl . H i—H r—< C^J cir-tiHrH fHrHrHrHr-HrHrH

- « .UUUUOU - u u

W WKWK»-iHrHKKKKKKr-iKK

, P)

K

u

^KKK^KKKKKKKK KKK

m w

K* ^ P

Ö -H -H

rt Ö m '0*0

KK UKZZjC IIUrH M

O O OÖUUU <J« <}< « U K

^ _ i : ΐ i i i i »-lii ^ KKKnTfKcM^^^^KrofO^^vf ,, O O O O G O O O O O O [-f rM r—( iH iH r-i

H

«M

O

£ K (N

gCp^KKKKKmKK'CKKKKKKKK

rt s •s .¾

m ti K iH K U

£ “ U tn U 0 CQ

V'S co 1 I II I

pqg^c-JKKKKcMKKNiMKWKKKK’tf

O

2 N

^|ρΓκκκκκ·κκκκκκκκηΓκκκ

$3 V

r ·Η rt P1 rt <M O

δ m KKK O K ΓΗ rH | £ “ υ G u z o u u co l -S to · · · _ I _ I II-

CM

pj

KKKKKKKKKKKKKKKKK

h rtmrtmmrtrtrtrtrtrtrt'rtmmrtrt

___S S S 5 g S S S iS S S δ g S 5 ä S

E

·«-< o

W^OHrsICO^lOiOt'-CO^OrHfsJCn^invO

WdOOOOOOOOOOHHHHHHH

r-irHiHrHrMfHrHrHr—IrHrHt-^rHr-frHr-irH

68046 ^inmino'csiocMO'rH cm m r»«)<o^OrHr^Hr'<T>»x>tH ο <\i m

HrHrHrHiMHrHO'JHHff'rH (TtCJ'HrH

r, I I I I I I ! I I I I

O m I I I I I

O "*!>,

^Hna'rHinr^oiHr'OCMO'.SooLOOH ,δ'ΐ^^σ'^οοίΟιΗΓ^σ'σ'Ο.^'οοσ'ΐΝίΐη UJ i-i tH rH CM rH rH CM rH H 1-1-(-/ rH rH

o o

CVJ CM

o m w n CM X, _

ffi O H lO W O

" CM · - CM

ίΟ K Ή o *> ffl -H O ^ o' “i " U ° t rt m ° .¾ £ r.o * w m ° 05

O H :ni H H H CO H H r-i H H r-i rH

3 U g U S U « c u u u - Sguoug I

«fttBK-aWWMBM M WWW» rt o irt m w y tj

wo CJ

U I I

I *r| H

O V Ό

rH r-H rH rH H pH rH I I rH I

UUUOU UUv^O«J< I I I I I 1(--1-

^rgcNj^m^SitncMfOfnmoJlTiasSJMEC

tf________________

ιΗ*-4γΗΗΗΗΗγΗ*ΗγΗ rH rH H rH rH rH H

C

1 ‘ 1 11 — ~ ‘ *~~ ....... ' - '' « ' I I .1 — '' .1—I - — '*» immmtmi — '— ,M*~· ' ' ' '- 1 ' ' * "" " ~ ' ~

♦H

sij^wajwtuwajwccmwsJicwwwtGW

rt dj w Ctf 25 Λ 43 £ «ft ^ Ϋ u: h b |u ^ lii tn b U U U* tu f*<

^ _ I I I I 1 I I II I I I

' 3 °° <N ^ (N 'Φ eg N BJ <M N B3 «Ν S N B3 K w

P4 05 K

S $ f «J.

c-^MMWajtUBWOWWffiWKWeotom

ω <y Ph I

ij p -H

X —> >0 mm

c Ϊ I'M Vh W W

fw 000« be Be U O

« JQ «II III! i^J^Wffirnrtimscwr'-r-.r'-rctnrEoor-'r-oo

<q in K

pJ^KfflWinKiOKKBJWIUtCMBIWffiW

rjronrtfOMiOrtrtrtfOfO m m m m

af SBSSSSSB BSSBeBSSS

g .^or-coa'OrHCNm^'inmr'COO'OrHCMn tO^rHrHiHOMCNC'JCNCMC'JCMC'gCMCNOOrOCOCn 32 6 8 0 4 6 ui t-'- r·' co o <o (n tn oo σ> -h o id HCNr-tCMlTivOn-r^ rH <N CO O CO Ή

γΗιΗγΗτΗΗΟΠτ-ΗγΗ rH rH rH rH »H rH

u I Olli O I I I I I I I IN >,>,11 CC <r~5 *r-> cxOcococot^o^t^^ omvo^.^i .öcorNj

en H M rH (N *φ <n f- »o.ο H ΙΠ N CO en U U fsj ,-ι rH rH rH H H H i—I

O

„ o o O U O λΟ O n

O nn UffJntNO B EC

n tC ^ n n !l! W n O

K n O B tn in

co B oO ^ en B

<3* O O 'U MO * * <s N' - N n o -—* u u o o u o

O tC B '•r C3 rH

H tn E Ή H rH

rHtninUCM HUU rH rH » u

U > - B * -KUU o EC

rtffioo o TO ro ro ro ro © u"i B B w ω r, :ci :rt ICÖ :rt :rt O in :aj :aj -¾ ^ O H rH rH tn a e Ö d e rH - r-' <n m e a '2 10 ,5 *uu *cqööcuo‘ - * B h £

iHKffiiHWWHW[x5DGHrHrHCLjf£l[£|rH

m ^bbwkwbbbwbbbbbbbb m i*>

S «H rH r-H rH B rH B B

•^c o υ u tn o o o υ o o B i _ i i i · i i i i i

•a*KÖlNiSc; chw^n^^WBBWB

C rHrHrHrHHrHHHHrH(NCvl(SJCs)fN(S|CJ

«r*4

•M

d -g rH

rtgei bubbbbbbbbbbbbbbb

rt £ I

M ^ -H

e £ Ό rt

rt O] | EC

^ja„tn«i<(ntnlnlnlnln U In In In tn

' d °° I <· I I I I I I II I II

PQroK tfNNNNN(NNK«i*>j;(MCa:rjN

St- δ In

e e II

rtfc«wa®®!r!WDaMsaic«DarccocoDaw Πί 3 M -4-y ro m ro C £ m m ttj M . rt rt a rtcoaaöu e b o

V rQ U U O O tnUUO

' 3 P i i i i I I l l •iiroBcecococnBEBBBBEEBr^r-'COco

CM

^ bb&jbbbbbebbbbebee * ' ' Λ ' N " “ " ' -n-π n -·. , - ““ te te 10 |/> *· co

mfO^foKajUU mioroforotortin^ r-< e b e s nni imffipcaaaatria K UUUUCJUCCOOÖUUUUUU

• — . r I . -1- I - ..I -- T 1 ~- H -> L . 1 I II II

S

•-ro^iniot^coenOrHfMco^inior^cocno

«njicococorocom^^^^^Tf^^^^in ►HCjfHiHTHiHrHrHrHr-liHr-frHr-ff—IrHtHr-irH

33 68 0 4 6 rH O N M f- to «η σν r- h in ootoco^oocMt^rHrj

σ' rH rH rH OH r-1 rH rH rH rH rl H N M

r> I I I I I II

^1 I I I I I I I

o - o- co co o o m cocMiOiomoor^cNin ,¾1 co oh o co r^KtH m οοιΛιΟτ^ι^ηγ^ημ

r-l l\l rH rl O N rH rH rH rH iH rH τ—I (Ή M

® Γ ΙΟ cm **> P3

- V O

O I i' •H D3 E «»

O <* U

On- I

n 1C O r< ·η EC n ti σ' o O es in

en i w as o O

- -H CG G - N

as ° _ J® . 2 cö ° ® g “ w w w rH «n o H O r-, > ^ :«Ö :cs ;rt :rt :rt

O rH rH »1—I ;>4 rH » G G h q rj rH Ή I I

s o oou i o i >. uo« « -B B B y y y

W B » · M ft ftcoa WWHHHEGECEG

εζΓ te te te m te se te te te to te to » m e; S 8

0 O

1 i rt ·Η Ή rt rt 8 rt rt rt rt B ΐ K iil inininfntesorH5E»i · y u

^OUUUUOOUUU^'tOCtu I I 1 I I I I I 1 I - - I I I

_Ph

CcviOOOOOOOOOrHrHrHOO

ra

ScJP<BBBBBBBtfBBBBSBB

Co rs Λί 4-> C Λ.

7? 4-> w ip CO rH o K, (i in In In tn tn tn U fc tn

J.,3 JI I I I 1 I I I I I

WwP^CMf^Ef^ECNKWtGCHCHCHCvl^^n'

*H

•M

c r S'

^'j^EGtetCBtatOBtCBBtOtetCtCtO

CC 3 Λ H +5 rt · rt n n ? | „ 8 * 8 88 δ > 3 | l I l l il rt <iwEH'00EEBBKHiEGr^C''f'a)acor' ai j N Ό S« " £ cg r/1 Pj £ a;£ m tCSOtCSOtCtCSe^tCteiCtBtCtCtC 5 o ---- o£ ^3 ►J? S •'-‘V -G· o,

B W es >> i G

« * rt rt rt rt ,G,C rv»-.

«n O U tC W Μ K rtrtrtrtwnrtrt :i r-ι »e i i <m «ί «m «vitetctCBBtetese n m n n ; n pi uccuouuuDuouuuu G ω S O “ •HorHogio^inuDt^ooovOHCNcn^m h +j “GcoininmminmmmiovisiOiOiDio υ i g

W G rH r-i iH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH rH CG iG fX 'J

34 6 8 0 4 6

Esimerkki 166 8-bromi-l-n-butyyli-2-(4-nitrobentsoyvliaminometyyli)-5-(4-fluor ifenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepiini 6 g 8-bromi-l-n-butyyli-2-aminometyyli-5- {4-f luor ifenyyli) --1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepi inid ihydroklor id ia saatetaan reaqoimaan esimerkissä Ib selitetyllä tavalla 4-nitrobentsoyy-likloridin kanssa. Tällöin käytetään liuottimena metyleeniklo-ridia ja reaktioliuoksen annetaan reagoida 3 tuntia -30 °C: ssa. Tämän jälkeen jatketaan kuten esimerkissä Ib on selitetty. Näin saadaan 5,3 g otsikkona esitetyn yhdisteen hydroklo-ridia, jonka sulamispiste on 197...200 °C.

Esimerkki 167 7,8-metvleenid ioksi-l-metyvli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-d ihvdro-1,4-bentsod iatsepiini 15,5 g 7,8-metyleenidioksi-l-metyvli-2-aminometvyli-5-fenvyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia kuumennetaan 140 °C:ssa 2 tuntia ylimäärän kanssa bentsoehappometyyliesteriä. Tämän jälkeen jatketaan reaktioseoksen käsittelyä niin kuin on selitetty esimerkissä 13 ja tällöin saadaan otsikkona esitettyä yhdistettä hydrokloridina oranssisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 253...262 °C. Tuotos on 12,3 g.

Esimerkki 168 1-metyyli-2-(3-asetoksi-4-metyylibentsoyyliaminometyyli)-5-fenyyli-lH-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepiini 8,6 g 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia lietetään 300 ml:aan asetonitriiliä huoneenlämpötilassa sekoittaen ja päästämättä kosteutta reaktioastiaan, ja tämän jälkeen seokseen lisätään 10 ml trietyyliamiinia ja 7,2 g 3-asetoksi-4-metyy1ibentsoe-happoa. 15 minuutin kuluttua lisätään seokseen liuos, jossa on 9,0 g l-metyyli-2-aminometvvli-5-fenyyli- 1H-2,3-dihydro-2,4-bentsod ia tsepi inia 30 ml:ssa asetonitriiliä 15 minuutin aikana. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyt täen 30 minuuttia 35 6 8 0 4 6 (asetonitriilin kiehumapiste = 82 °C), jonka jälkeen seosta jäähdytetään 10 minuuttia. Tämän jälkeen jatketaan kuten esimerkissä 5 on selitetty, ja näin saatu otsikkona esitetyn yhdisteen hydrokloridi uudelleenkiteytetään isopropanoli/eet-teristä. Sulamispiste on 174...185 °C. Tuotos on 5,9 g.

Esimerkki 169 l-metyyli-2-(4-(N-metyyli)-asetaminobentsoyyliaminometyyli)- 5-(4-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini 9 g 2-kloori-l-metyylipyridiniumjodidia lietetään 300 ml:aan metyleenikloridia huoneenlämpötilassa sekoittaen ja päästämättä kosteutta reaktioseokseen, jonka jälkeen siihen lisätään 10 ml trietvyliamiinia, 7 g 4-N-metyyliasetaminobentsoehaopoa ja 9 g 1-metyyli-2-aminometyyli-5-(4-fluorifenyyli)-1H-2,3-dihyd-ro-l,4-bentsodiatsepiinia jäähdyttäen 0 °C:een. Reaktioseoksen annetaan reagoida edelleen 1 tunnin 0 °C:ssa, ia tämän jälkeen jatketaan kuten esimerkissä 5 on selitetty. Näin saatu emäs kiteytetään uudelleen eetteristä. Sulamispiste on 136...141 °C ja tuotos 6,2 g.

Esimerkki 170 l-metyyli-2- (3-kloor i-4-aminobentsoyyliaminometyyli) t-5-(2-fluor ifenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepi ini 4,9 g l-metyyli-2-(3-kloori-4-asetaminobentsoyyliaminometyy- li)-5-(2-fluor ifenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiinia saippuoidaan kuumentamalla 15 minuuttia 65 °C:ssa seoksessa, jossa on 5 ml 40 %:ista natronlipeää, 50 ml vettä ja 100 ml metanolia. Reaktioseos uutetaan metyleenikloridillä, ja mety-leenikloridi poistetaan, jonka jälkeen öljymäinen jäännös kiteytetään eetteristä. Sulamispiste on 232 °C ja tuotos 3,8 g·

Esimerkki 171 8-hydroksi-l-metyyli-2- (4-metyylibentsoyyliaminometyyli) -5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsod iazepi ini 36 68046

Liuos, jossa on 6,1 g 8-metoksi-l-metyyli-2-(4-metyylibentso-yyliaminometyyli)-5-fenyyli-lH-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatse-piinia 30 mltssa 1,2-diklooribentseeniä lisätään tipoittaen ja päästämättä kosteutta reaktioastiaan ja typpi-ilmapiirissä liuokseen, jossa on 8,6 g diatsabisyklo-oktaania, 60 ml 1,2-diklooribentseeniä ja 7,2 ml joditrimetyylisilaania 10 minuutin aikana. Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 24 tuntia sekoittaen lämpötilan ollessa 180 °C. Kun liuos on jäähdytetty siihen lisätään 150 ml 10 %:ista suolahappoa ja sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen liuos neutraloidaan ja uutetaan mety-leenikloridillä, metyleenikloridiuute kuivataan natriumsulfaa-tin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kromatograf isesti ja muutetaan hvdroklor id iksi . Näin saadaan otsikkona esitetyn yhdisteen hvdroklorid ia, jonka sulamispiste on 243...247 °C ja tuotos 4,3 g.

Esimerkki 171 8-amino-l-metyyli-2-(bentsoyyliaminometyyli)-5-fenyyli-lH-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiini a) 50 g seosta, jossa on 8-fluori-l-metyyli-2-kloorimetyvli- 5-fenyyli-lH-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiinia ja 9-fluori-l-metyyli-3-kloori-6-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydrobentsodiatsoki i-niä (valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä la) on selitetty) liuotetaan 220 mitään dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 27,5 g natriumatsidia. Seosta kuumennetaan 11 tuntia lämpötilan ollessa 100 °C. Tämän jälkeen poistetaan dimetyyli-formamidi ja jäännös kerätään 200 mitään metvleeniklor id ia ja 200 mitään vettä. Metyleenikloridifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin avulla, haihdutetaan ja puhdistetaan kromato-grafisesti piihappogeelin avulla käyttäen sykloheksaani/etik-kahappoetyyliesteriä (1/1) liuottimena. Näin saadaan 13,2 q 8-atsido-l-me tyyli-2-atsidometyyli-5-fenyyli-lH-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiinia öljymäisenä emäksenä. Tämä liuotetaan 200 mitään etanolia ja siihen lisätään 0,5 q Raney-nikkeliä. Seokseen lisätään 9 ml hydratsiinihydraattia ja seosta sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen poistetaan Raney-nikkeli, suodate haihdutetaan kuiviin ja jäännös kerä- 37 68046 tään metyleenikloridi/vesiliuokseen. Metyleenikloridifaasi erotetaan ja jatketaan käsittelyä, kuten edellä on selitetty. Näin saadaan 10,7 g 8-amino-l-metyyli-2-aminometyyli-5-fenyy-li-2, 3-dihydro-l, 4-bentsod iatsepiiniä.

b) 10,7 g edellä selitetyllä tavalla saatua tuotetta saatetaan reagoimaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 2 on selitetty 5.7 g kanssa bentsoyylikloridia. Näin saadaan 14,2 g 8-amino- l-metyyli-2-(bentsoyyliaminometyyli)-5-fenyvli-lH-2,3dihydro- 1,4-bentsod ia tsepi in ia . Tämä muutetaan, kuten esimerkissä Ib on selitetty, hydrokloridiksi, jonka sulamispiste on 205...211 °C.

Esimerkki 173 1,8-d imetyyli-2 ((4-metoksibentsoyyli)-aminometyyli)-5-(4-syanofenyyli)-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepi ini 7.7 g 1,8-d imetyyli-2-aminometyyli-5-(4-syanofenyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia (valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä la on selitetty) saatetaan reagoimaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 on selitettv metyleeni-kloridissa 4,0 g kanssa 4-metoksibentsoehappoa 8,0 g:n 2-kloo-r i-l-metyylipyrid iniumjodid in ja 8,8 ml:n tr ietvyliamiin ia läsnäollessa. Näin saadusta otsikkona esitetystä yhdisteestä saadaan suolanmuodostuksen kautta vastaavasti kuin esimerkissä Ib on selitetty 9,8 g 1,8-dimetyyli-2((4-metoksibentsoyyli)-aminometyyli)-5-(4-syanofenyyli)-1H-2,3-dihydro-l, 4-bentsodi-atsepiinia x 0,95 moolia HC1 x 0,5 moolia H2O, jonka sulamispiste on 229...332 °C.

Esimerkki 174 l-metyyli-2-((4-aminobentsoyyli)-aminometyyli)-5-(4-amino-fenyyli)-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepi ini a) 15,7 g seosta, jossa on 1-me ty yli-2-kloor imetyyli-5- (4-nitrofenyyli)-1H-2,3-dihydro-t,4-bentsod iatsepi iniä ja 1-me-tyyli-3-k loor i-6-(4-nitrofenvyli)-l,2,3 ,4-tetrahydrobentso-diatsokiiniä (valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 38 6 804 6 la on selitetty) liuotetaan 709 mitään dimetyyliformamidia, ja seokseen lisätään 4 g natriumatsid ia. Seosta kuumennetaan 6 tuntia lämpötilan ollessa 100 °C. Tämän jälkeen poistetaan dimetyyliformamidi ja jäännös kerätään 60 mitään metvleeniklo-ridia ja 60 mitään vettä. Metyleenikloridifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin avulla, haihdutetaan ja puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelin avulla ja käyttäen syk-loheksaani/etikkahappoetyy 1 iester iä (1/1) liuottimena. Näin saadaan 12,3 g l-metyyli-2-atsidometyyli-5-(4-nitrofenvyli) -1H-2,3-dihydro-l, 4-bentsod ia tsepi inia öljymäisenä emäksenä. Tämä emäs liuotetaan 140 mitään etanolia ja siihen lisätään 0,5 g Raney-nikkeliä. Tämän jälkeen lisätään 9 ml hydratsiini-hydraattia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia 50 °C:ssa. Tämän jälkeen poistetaan Raney-nikkeli suodattamalla ja suodatteen tilavuutta pienennetään haihduttamalla, jonka jälkeen jäännöstä käsitellään kuten edellä on selitetty. Näin saadaan 9 g 1- metyyli-2-aminometyyli-5- (4-amino f enyyli) -1H-2,3-d ihydro- 1,4-bentsod iatsepi inia, b) 9 g edellä saatua tuotetta saatetaan reagoimaan vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 on selitetty 6 g:n kanssa 4-asetamidobentsoehappoa. Näin saadaan 5,2 g raakaa 1-metyyli- 2- ((4-asetamidobentsoyyli) -aminometyyli) -5-(4-aminofenyyli)~ 1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepiinia. Suojaryhmän poistamiseksi saippuoidaan tämä raakatuote kuumentamalla 2 tuntia 65 °C seoksessa, jossa on 5 ml 40 %:ista natronlipeää, 50 ml vettä ja 100 ml metanolia. Reaktiotuote uutetaan metyleeniklo-ridilla ja kun metyleenikloridi on poistettu, saadaan jäännökseksi öljymäistä otsikkona olevaa yhdistettä, joka kromatogra-foidaan piihappogeelillä käyttäen metyleenikloridi/metanoli/25 %:ista ammoniakin vesiliuosta (90/9/1) liuottimena. Näin puhdistettu otsikkona oleva yhdiste kerätään 30 mitään isopropanolia ja muutetaan suolahapon eetteriliuoksella hydroklori-diksi. Kun kiteinen suola on kuivattu, saadaan 3,1 g 1-metyy-li-2-( (4-aminobentsoyyli) -aminometyyli) -5- (4-aminofenyyli) -1H- 2,3-d ihydro-1,4-bentsodia tsepi ini-dihydroklor id ia, jonka sulamispiste on 189...204 °C.

Claims (5)

39 6 8046

1. Menetelmä seuraavan kaavan I mukaisten farmaseuttisesti käyttökelpoisten 2-fenvy1iasvyliaminometyyli-lH-2,3-d ihydro- 1,4-bentsod iatsepi in ien valmistamiseksi I2 CH--N-C-R, ' . r7 I % jossa kaavassa Rl on vety tai alempi alkyyli, R2 on vety tai alempi alkyyli, R3 on seuraavan kaavan mukainen ryhmä -(cha-(2Cr‘ jossa kaavassa R4 on v ety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hvd-roksi, nitro, trifluorimetyyli, syano, amino, alempi mono-tai dialkyyliamino, alempi monoalkanoyyliamino, alempi N-alkyyli-N-alkanoyyli-amino tai alempi alkanoyvlioksi, ja R5 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hyd-roksi tai alempi alkanoyylioksi, tai R4ja R5 ovat liittyneet viereisiin hiiliatomeihin ja yhdessä ovat meteenidioksi tai eteenidioksi, n on 0, 1 tai 2 40 68046 Rg on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hyd-roksi, nitro tai amino, ja R7 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai hydroksi, tai Rg ja R7 ovat liittyneet viereisiin hiiliatomeihin ja yhdessä ovat meteenidioksi tai eteenidioksi, Rg on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, nitro, tr ifluorimetyyli, syano tai amino, ja Rg on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, tai hydroksi, samoin kuin niiden optisten isomeerien ja niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että asyloidaan seuraavan kaavan II mukaiset 2-amino-metyyli-lH-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepi in iyhd isteet ?1 CHj-NH-Rp *6-όΟη2 r/ i R6~h9 jossa kaavassa R]_, R2, Rg, R7, Rg ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai niiden happoadditiosuolat karbonihapon tai reaktiivisen kaavan Hi mukaisen karboni-happojohdannaisen kanssa R - III 4i 68046 jossa kaavassa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Y on hvdroksi, halogeeni, alempi alkoksi tai O-CO-Z-ryhmä, jossa Z on R3 tai alempi alkoksi, inertissä liuotti-messa ja lämpötiloissa, jotka ovat rajoissa -30 °C ja käytetyn liuottimen kiehunispiste, ja mahdollisesti alkyloidaan kaavan I mukaiset sellaiset yhdisteet, jossa kaavassa R2 on vety, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa R2 on alempi alkyyli, ja/tai liitetään kaavan I mukaisten yhdisteiden fenyylirenkaaseen substituenttien Rg ja R7 kohdalle kloori, bromi, hydroksi tai nitro, ja/tai hydrolysoidaan kaavan I mukaisessa yhdisteessä, joissa R4 ja/tai R5 tarkoittavat alempaa alkanoyylioksia tai alempaa alkanovyli-aminoa nämä ryhmät hydroksiksi tai aminoksi, ja mahdollisesti erotetaan yhdisteiden I raseemiset seokset niiden optisiksi isomeereiksi, ja mahdollisesti kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet muutetaan niiden happoadditiosuoloiksi tai happoadditiosuolat muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-2-(4-syanobentsoyyli-aminometyyli)-5-(2 — fluorifenyyli)-lH-2,3-dihydro -1,4-bentsodiatsepiiniä tai sen happoadditiosuolaa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli- 5-fenyvli-lH-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniä tai sen happoadd i t iosuolaa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-8-fluori-2-bentsoyyli-aminometyyli-5-fenyyli-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniä tai sen happoadditiosuolaa. 68046 42

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistetaan l-metyyli-7 ,8-metyleenidioksi-2-(2-kloor ifenasetvvliaminometyyl i)-5-(2-fluor ifenyyl i) -1H- 2,3-dihydro -1,4-bentsodiatsepiiniä tai sen happoadditio-suolaa. 43 68046