HU187397B - Process for producing 2-bracket-acyl-amino-methyl-bracket closed-1,4-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for producing 2-bracket-acyl-amino-methyl-bracket closed-1,4-benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187397B
HU187397B HU813849A HU384981A HU187397B HU 187397 B HU187397 B HU 187397B HU 813849 A HU813849 A HU 813849A HU 384981 A HU384981 A HU 384981A HU 187397 B HU187397 B HU 187397B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
methyl
lower alkyl
benzodiazepine
Prior art date
Application number
HU813849A
Other languages
English (en)
Inventor
Horst Zeugner
Dietmar Roemer
Werner Benson
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU187397B publication Critical patent/HU187397B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Találmányunk új 2-(fenil-acil-amino-metil)-5fenil-l,4-benzodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. 15
A 799 001 sz. belga szabadalmi leírásban a 2-helyzetben helyettesített metilcsoportot tartalmazó 5-fenil-l,4-benzodiazepineket - többek között acilcsoportként kis szénatomszámú alkanoil- vagy trimetoxi-benzoil-csoportot tartalmazó 2-(acil- 20 a mino-metil)-5-fenil-1,4-benzodiazepin-származékokat - írtak le. Ezek a vegyületek elsősorban a központi idegrendszerre kifejtett depresszív és antikonvulzív hatással rendelkeznek.
Találmányunk célkitűzése újszerű farmakológiai 25 hatás-profillal rendelkező új 2-(acil-amino-metil)1,4-benzodiazepinek előállítása.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 2-(fenil-acilamino-metil)-5-fenil-1,4-benzodiazepin-származé- 30 kok elsősorban határozott analgetikus hatást fejtenek ki, szedatív, diuretikus és antiarritmiás hatás mellett; e vegyületek toxicitása csekély.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 2-(fenil-acil-amino-metil)-lH-2,3-dihidro-l,4- 35 benzodiazepin-származékok (mely képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; 40
R3 jelentése valamely (VII) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkii-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, ciano-, amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino, kis szénatomszámú monoalkanoil-aminovagy kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkii-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-oxi- 5Q csoport; vagy R4 és R5 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képeznek; n jelentése 0, 1 vagy 2;
Re jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkii-, kis szénatomszámú alkoxi-, 5& hidroxil-, nitro-, trifluormetil- vagy aminocsdport; és
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatorftszámú alkii-, kis szénatomszámú alkoxivagy hídroxilcsoport, vagy R6 és R7 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén- 60 dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képeznek;
R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkii-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, ciano- vagy aminocsoport; és
Ί
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkii-, kis szénatomszámú alkoxivagy hídroxilcsoport), optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására.
Az Rj és R2 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, tercier butil-csoport). Rj előnyösen hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-csoportot, különösen előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot, nevezetesen metilcsoportot jelent. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületekben R4, Rs, Re, K7, R8 es R9 csoportban levő vagy azzal kapcsolatban előforduló kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú, előnyösen 14 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2metil-propil- vagy tercier butil-csoport, előnyösen metil-, etil-, η-propil- vagy izopropilcsoport).
Amennyiben a fenilgyűrű(k) két helyettesítőt hordoz(nak), úgy előnyös az etil- és különösen a metil-szubsztituens. A kis szénatomszámú alkoxicsoport előnyösen metoxi-csoport lehet.
Az R4, R5, R6, R7, R8 és R9 szimbólum helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Amennyiben a fenil-gyűrű nitro-, trifluormetil-, ciano-, amino- vagy helyettesített aminocsoporttal van helyettesítve, előnyös az egyszeres helyettesítés.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 2-(fenil-acil-amino-metil)-lH2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékokat, optikai izomerjeiket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű
2-(amino-metil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származék (mely képletben Ru R2, Re, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes karbonsav-származékkal (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és Y jelentése hídroxilcsoport, halogénatom, kis szénatomszáipú alkoxicsoport vagy valamely —O—CO—Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3 jelentésével azonos vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport) acilezünk, inért oldószerben, -30 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majd adott esetben egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R3, R4, Rs, R6, R7, Rg és R9 jelentése a fent megadott) alkilezéssel a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol Rt, R3, R4, Rs, Re, R7, R8 és R9 jelentése a fent
187 397 megadott); és/vagy adott esetben egy R6 és/vagy R7 helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rn R2, R3, R4, Rs, R8 és R9 jelentése a fent megadott) a megfelelő, R6 és/ vagy R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R,, R2, Rí, R4» R5, R-8 és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R4 és/vagy R5 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol R,, R2, R3, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) hidrolízissel a megfelelő, R4 és/vagy Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R1; R2, R3, Re. R7, Rg és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R4 helyén kis szénatomszámú alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rn R2, R3, Rs, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) hidrolízissel a megfelelő, R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R1( R2, R3, R5, R6, r7, r« és R9 jelentése a fent megadott); és adott esetben egy kapott (I) általános képletű racemátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk és adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
A (II) általános képietü vegyületek acilezését az amid-képzés önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. Az acilezést inért oldószeres közegben, - 30 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt vagy klór-benzolt), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), ketonokat (pl. acetont vagy metil-izobutil-ketont), dimetil-formamidot vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk.
Amennyiben (III) általános képletű acilezőszerként egy karbonsav-halogenidet vagy karbonsavanhidridet alkalmazunk, a reakciót célszerűen savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként pl. szervetlen bázisokat (mint pl. kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-hidroxidot) vagy szerves bázisokat (előnyösen kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat, mint pl. trietilamint, tripropilamint vagy tributilamint) vagy piridineket (pl. piridint, 4-dimetilamino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint stb.) alkalmazhatunk. A savmegkötőszerként alkalmazott tercier amin fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti.
(III) általános képletű sávhalogenidként előnyösen Y helyén klóratomot tartalmazó savkloridokat alkalmazhatunk.
Az Y helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót célszerűen zárt berendezésben végezhetjük el. Oldószerként a (III) általános képletű észter fölöslege szolgálhat. A reakciót fém-alkoholát (pl. alumínium-izopropilát) vagy trialkil-alumínium hozzáadásával katalizálhatjuk.
Amennyiben acilezőszerként valamely (III) általános képletű karbonsavat vagy észterét alkalmazunk, a reakciót célszerűen megfelelő kapcsoló ágens jelenlétében végezhetjük el. E célra a peptidkémiában jól ismert és használatos kapcsoló ágenseket alkalmazhatjuk. Az amid-képzést a savval reakcióképes sav származék keletkezése közben történő reagálással elősegítő kapcsoló ágensek közül pl. az N-(kis szénatomszámú)-alkil-2-halogénpiridinium-sókat - különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen N-metil-2-klór-piridiniumjodidot [lásd pl. Mukaiyama: Angew. Chem. 91, 789-812 (1979)] - valamint az alkil- vagy előnyösen cikloalkil-karbodiimideket - előnyösen diciklohexilkarbodiimidet vagy karbonil-diimidazolt - említjük meg. A kapcsoló ágens jelenlétében történő reakciót célszerűen - 30 C és + 30 ’C közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben és/vagy aromás szénhidrogénben) adott esetben savmegkötő hatású amin jelenlétében végezhqtjük el. A találmányunk szerinti acilezési reakcióban kapcsoló ágensként továbbá a peptid-szintéziseknél használatos, az alábbi irodalmi helyeken szereplő vegyületeket alkalmazhatjuk: Advanced Organic Chemistry (Jerry March McGraw-Hill. Ltd., 2. kiadás, 382-388. oldal; és The Chemistry os Amides (Jacob Zabiczky, 1970; Interscience Publishers John Wiley és fiai, London) 2. fejezet, „Synthesis of aiftides”.
Az R4 vagy R5 helyén amino-, monohelyettesített amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén, e csoportokat az acilezési reakció előtt megvédhetjük, majd a védőcsoportot az acilezés után adott esetben hidrolízissel lehasíthatjuk. A szabad amino-, monoalkilamino- vagy hidroxilcsoportot különösen előnyösen könnyen lehasítható szulfinilimino-, acetil-alkilamino- vagy acetoxicsoport formájában védhetjük meg.
Egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet utólagosan a megfelelő N-alkil-származékká alakíthatunk, így pl. oly módon járhatunk el, hogy az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő inért oldószer jelenlétében valamely fém-származékká alakítunk (pl. nátriumhidrid, lítium-butil, lítium-fenil, nátrium-amid, lítium-diizopropilamid, nátrium-alkoholát vagy tallium-I-alkoholát segítségével), majd a kapott fémszármazékot — 80 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten valamely alkil-halogeniddel, alkil-szulfáttal vagy alkil-szulfonsavészterrel reagáltatunk.
Inért oldószerként a fém-származék képzéséhez felhasznált ágenstől függően dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, benzolt, toluolt, demitil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Amennyiben a fém-származékot valamely alkálifém-alkoholát segítségével képezzük, a reakcióközeg a megfelelő alkohol is lehet (pl. médiátok esetében metanol, etilátok esetében etanol).
A találmányunk szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű racemátok felhasználása esetén racemát alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeinek és optikailag akuv formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az (11 általános képletű racemátokat önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikailag aktív formákra pl. oly módon, hogy az (I) általános képletű racemátból optikailag aktív savval (pl. borkősavval, Ο,Ο'-dibenzoil-borkősawaI, mandulasavval, di-0-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsawal) sót képezünk, a sókat frakcionált kristályosítással egymástól elválasztjuk, majd a sókból az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk flásd Willen S. H., Collet A., Jacques J.: Tetrahedron 33, (1977) 2725-2736], A sókból a bázist felszabadíthatjuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. A racemátokat, optikailag aktív izomereket és a savaddieiós sókat megfelelő oldószerből (pl. kis szénatomszámú alkoholokból és/vagy éterekből) történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
A racemátok rezolválását a (II) általános képletű vegyületek előállítása során egy megfelelő korábbi szintézis-lépésnél is elvégezhetjük.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 2-(amino-metil)-származékok ismertek és önmagában ismert módon - pl. a 799 001 sz. belga szabadalmi leírásban foglaltak szerint - állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) acildiamint (mely képletben Rj, R2, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) fölös mennyiségű foszfor-oxikloriddal több órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből (mely képletekben R,, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott és X jelentése klóratom) álló izomer-keveréket a reakcióelegyböl izoláljuk. Ammóniával vagy primer aminokkal, adott esetben megfelelő oldószer jelenlétében, 20-150 °C-os hőmérsékleten, normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt történő reagáltatással közvetlenül a (II) általános képletű 2-(;imino-metil)-l,4-benzodiazepin-származékokboz jutunk. Bizonyos esetekben előnyösen járhatunk , el oly módon, hogy az (V) és (VI) általános képletű vegyületek izomer-keverékét önmagában ismert módon alkálifém-imiddal (előnyösen kálium-ftálimiddal) egy 2-(ftálimido-metil)-l,4-benzodiazepin-származékká, illetve egy aziddal (pl. nátriumvagy kálium-aziddal) történő reagáltatással egy 2(azido-metil)-1,4-benzodiazepín-származékká alakítunk. A kapott 2-(ftálimido-metil)- ill. 2-(azidometil)-1,4-benzodiazepin-származékot önmagában ismert módon alakíthatjuk a kívánt (II) általános képletű 2-(amino-metil)-1,4-benzodiazepin-származékokká.
A ciklizált közbenső termékek vagy a végtermékek 1,4-benzodiazepin-vázában levő fenil-gyűrűkre utólag halogén- vagy nitro-helyettesítőt vihetünk be. A halogénezést és nitrálást önmagukban ismert módszerekkel - pl. a 799 001 sz. belga szabadalmi leírásban foglaltak szerint - hajthatjuk végre. Halogénezőszerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazhatunk. A nitrocsöportot szokásos nitrálószerekkel (pl. káliumnitráttal kénsavban vagy kíméletes módon réz(II)nitrát-trihidráttal ecetsavanhidridben) vihetjük be.
Amennyiben a benzodiazepin-gyfirürendszerben alkoxi- és alkil-tio-csoportok nincsenek jelen, az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, R, helyén alkilcsoportot - előnyösen metilcsoportot tartalmazó megfelelő (II) általános képletű vegyületekből jód-hidrogénsavval önmagában ismert módon elvégzett dezalkilezéssel is előállíthatjuk. A reakciót tömény jód-hidrogénsawal, 50-100 ’Con végezhetjük el.
A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis alakjában izolálhatjuk vagy kívánt esetben szokásos módon szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakíthatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet valamely oldószerben a megfelelő savval reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen olyan oldószereket alkalmazhatunk, melyekben a képződő só nem oldódik és így szűréssel elválasztható. Oldószerként pl. etanolt, izopropanolt, étert, acetont, etilacetátot, aceton-éter, aceton-etanol vagy etanol-éter elegyet alkalmazhatunk.
Az irodalomból ismeretes, hogy a 2-helyzetben helyettesített 1,4-benzodiazepin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A.z ismert benzodiazepin-származékok különösen a központi idegrendszert befolyásolják (lásd 799 001 sz. belga szabadalmi leírás) és anxiolitikus és agressziócsillapító hatásuk révén a fenti tünetek kezelésére alkalmazhatók a humángyógyászatban. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 2-(fenil-acilamino-metil)-1,4-benzodiazepin-származék-ok újszerű hatás-profilt mutatnak és a pszichofarmakológiai, diuretikus és antiaritmiás hatások mellett kifejezett analgetikus tulajdonságok kerülnek előtérbe. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben 0,1-100 mg/kg dózistartományban analgetikus hatásokat fejtenek ki.
Az (I) általános képletű új vegyületeket kifejezett analgetikus tulajdonságaik révén értékes fájdalomcsillapító szerek készítésére használhatjuk fel.
Kis rágcsálókon és majmokon végzett kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek emlősállatok fájdalomküszöbét emelik. A fenti hatást két standard teszt-módszerrel égetősugaras módszerrel egéren és artritisfájdalomteszttel patkányon - igazoljuk.
Az alábbiakban a kísérleti módszereket ismertetjük.
I. Minimális toxikus dózis meghatározása
A teszt-vegyületet orálisan 300 mg/kg maximális dózisban adjuk be 20-25 g súlyú hímegereknek. Az állatokon 3 órán át óvatosan megfigyeljük a mérgezési tüneteket. A teszt-vegyület beadása után 24 órán át minden tünetet és elhullást feljegyzünk. A kísérőtüneteket szintén megfigyeljük és feljegyezzük. Az állatok elpusztulása vagy toxikus tünetek fellépése esetén további egereknek fokozatosan csökkenő teszt-vegyület dózist adunk be. A dózist addig csökkentjük, míg toxikus tünetek már -nem jelentkeznek. Minimális toxikus dózisnak a toxikus tüneteket még előidéző legkisebb dózist tekintjük.
. 187 397
2. Artritisfájdalom-teszt patkányon
OFA törzshöz tartozó, 160-180 g súlyú hímpatkányokat 20 mg/kg i. p. pentobarbitál-nátriummal érzéstelenítünk. Az állatok bal hátsó talpába intravénásán 0,1 ml paraffinolajos Mycobacterium smegmae (SI043) szuszpenziót fecskendezünk [0,6 mg/Mycobact. (0,1 ml olaj)]. A teszt-vegyület hatását 14 nap múlva - különösen ha a jobb hátsó talpon kifejezett szekunder artritis fejlődött ki vizsgáljuk. A teszt-vegyület beadása előtt 30 perccel kontroll mérést végzünk, melynek során a jobb hátsó bokát háromszor behajlítjuk és az állatok hangadásait megszámoljuk. A nem reagáló patkányokat különválasztjuk. A teszt-vegyület orális beadagolása után 3 órával a behajlítási műveletet megismételjük. Azokat az állatokat, melyek hangjelzést nem vagy csak egyszer adnak, a fájdalommal szemben megvédettnek tekintjük. Minden dózishoz
9-20 patkányt alkalmazunk és az ED50 értéket (95%-os megbízhatósági tartomány) Litchfield és Wilcoxon módszerével (1949) számítjuk ki. EDj0nek a kezelt állatok 50%-ának megvédését biztosító dózist tekintjük.
3. Égetősugaras teszt egéren („tail flick teszt”)
A módszer d’Amour és Smith 1941-ben kiadott közleményén alapul. Az eredeti módszerhez képest azt az eltérést alkalmazzuk, hogy a patkányok helyett 16-25 g testsúlyú etetett hím- és nőstényegereket alkalmazunk. A teszt-vegyület beadása előtt 30 perccel az egereket egyenként hengeralakú edénybe helyezzük oly módon, hogy sem forogni, sem előremozogni nem tudnak. Az állatok farka az edényből keskeny nyíláson keresztül áll ki. Az állatok farkát meghatározott ponton (a faroktőtől számítva kb. 35 mm-re) közvetlenül a farok alá helyezett lámpa meghatározott erősségű és hőmérsékletű sugárzóhője hatásának tesszük ki. Kétszer meghatározzuk, hogy az egerek farkukat hány másodperc alatt kapják el a fénysugár útjából. A két mérést a tesztvegyület szubkután beadagolása (10 mg/kg) előtt 30, illetve 15 perccel végezzük el. Azokat az egereket, melyek két reakcióideje között több mint 25% eltérés van, különválasztjuk. A reakcióidőket a teszt-vegyület beadása után 15 és 30 perccel ismét megmérjük és analgetikus hatást abban az esetben állapítunk meg, ha a reakcióidő ugyanazon az egéren az átlagos előkezelési értékhez képest több mint 75%-kal meghosszabbodik. EDS0 értéknek (95%os megbízhatósági tartomány) minden teszt-vegyületnél 30 perccel az adagolás után azt a dózist tekintjük, melynek hatására az előkezelésnél mért reakcióidő az állatok 50%-ánál több mint 75%-kal meghosszabbodik. A számítást Litchfield és Wilcoxon módszerével (1949) végezzük el.
A fenti teszt-módszerekkel kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. Az (I) általános képletű teszt-vegyületek sorszáma az előállítási példa számának felel meg.
I. táblázat
ITT- általá- nos képletű teszt- vegyület példa száma Artritisfájdalom gátlása patkányon EDS0 mg/kg p. 0. Farokcsóváló Minimális, teszt egéren toxikus dózis EDS0 mg/kg egéren mg/kg s. c. p. 0.
17. 7,5 >300
18. ~2,3 1,0 >300
19. ~4 4,6 300
24. · 3,2 2,5
27. 0,6 >300
28. 1,7 21 300
30. < 18> 10 1,8 >300
31. 1,7 ' 4,2 300
32. <10 >5,6 1,4 >300 ·
34. 9 13 '
39. 11 >300
1. 19 0,52 >300
2. 2,0 0,64 50
4. 0,5 0,07 10
46. ~ 13 5,6 >300
48. 2,5 0,56 100
54. < 18> 10 >5,6 <10
57. ~18 1,6 300
58. 9,7 1 300
59. 3,5 0,32 300
105. 10 20 50
106. <32> 18 <5,6 100
110. 6 13 >300
143. 2
144. ~2
A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sóikat a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A „gyógyászatilag alkalmas sav” kifejezésen az alkalmazott dózisokban nem-toxikus aniont tartalmazó savakat értünk. A hatóanyagot előnyösen jól kristályosodó és nem vagy csak kissé higroszkópos sói alakjában alkalmazhatjuk. A sóképzéshez pl. sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, foszforsavat, metán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, citromsavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, benzoesavat, fenil-ecetsavat, mandulasavat stb. alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények fájdalomcsillapításra történő alkalmazásakor a hatóanyag-dózis az adott hatóanyag aktivitásától és az adott eset követelményeitől függ. A kísérleti állatokon általában 0,1-100 mg/kg dózisban tapasztaltunk fájdalomcsillapító hatást. A humángyógyászatban, valamint nagyobb emlősállatok kezelése során pl. 0,25-50 mg hatóanyagtartalmú gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóa5
187 397 nyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot sokféle alakban (pl. tabletta, kapszula, por, szemcse, kúp, drazsé stb. formájában) készíthetjük ki. A szilárd készítmények szervetlen hordozóanyagokat (pl. talkumot) vagy szerves hordozóanyagokat (pl. tejcukor vagy keményítő stb.), továbbá különböző szokásos segédanyagokat (pl. síkosítóanyagokgt, mint pl. magnézium-sztearátot) tartalmazhatnak. A folyékohy készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) szokásos hígítóanyagokat (pl. vizet, paraffint), szuszpendálószereket (pl. polioxietilénglikolt stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez egyéb komponenseket (pl. konzerváló-, stabilizálóvagy nedvesítőszereket) is adhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel - különösen az NMR spektrum pontos elemzésével - igazoljuk. Az IR-spektrumban 1630-1650 cm-1 tartományban az amid—C=O-sávokat határozzuk meg. A táblázatokban az előállított sókba adott esetben bezárt víz, aceton, etanol vagy más oldószer mennyiségét is feltüntetjük.
1. példa
1-metil-2- (benzoil-amino-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
a) 50,5 g N,-benzoil-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 250 ml foszforoxikloridban 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után nyert maradék (48 g) az
-metil-2-(klór-metil)- 5-fenil-1H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepin és az l-metiI-3-klór-6-fenil-l,2,3,4tetrahidro-benzodiazocin keverékéből áll. A kapott keveréket 34,6 g kálium-ftálimid, 9,6 g káliumjodid és 350 ml metanol elegyével 22 órán át főzzük; 64,1 g l-metil-2-(ftálimido-metil)-5-fenil-lH2,3-dihidro-4,4-benzodiazepint kapunk, melyet további tisztítás nélkül 17,8 g hidrazin-hidráttal 800 ml etanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott l-metil-2-(amino-metil)-5fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint szokásos módon dihidrokloriddá alakítjuk. Op.: 209-213 °C.
b) 19,3 g, az a) bekezdés szerint előállított dihidrokloridot 26 ml trimetilamin jelenlétében 260 ml metilén-kloridban oldunk. Jéghűtés közben 7,3 g benzoil-klorid és 40 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 2-órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel, 100 ml 20%-os ammónium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 2 x 50 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban oldószermentesítjük, a maradékot (16,3 g nyers cím szerinti vegyület) éterben oldjuk és éteres sósavat adunk hozzá. A kristályosán kiváló hidrokloridot szűrjük és forró acetonnal többször elkeverjük. Sárga, 217-218 ’C-on olvadó kristályok alakjában
8,4 g l-metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil-lH2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot kapunk.
2. példa
8-metoxi-l-metil-2- (benzoil-amino-metil)-5-(4 ’-fluor-fenil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
10,0 g 8-metoxi-l-metil-2-(amino-metil)-5-(4’fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint
200 ml metilén-kloridban oldunk és 5,26 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután — 5 °C-on 3,8 ml benzoil-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy feldolgozása után 6,8 g 8-metoxi-1 -metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-(4’fluor-fenil)- ’ H-2,3-dthidro-1,4-benzodiazepindihidroklorid · 0,8 mól hidrát-ot kapunk. Op.:
219-222 ’C.
3. példa
7-bröm-I-metil-2-(3-amino-benzoil-amino~metil)-5-(2’-klór-fenil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
14,4 g 7-bróm-l-metil-2-(amino-metil)-5-(2’klör-fenil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint
200 ml metilén-kloridban oldunk és 6,1 ml trietilamint adunk hozzá. Ezután 8,5 g 3-szulfinil-iminobenzoesav-klorid (e vegyületet tionil-klorid és 3amino-benzoesav reakciójával állítjuk elő) és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük jéghűtés közben hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metilén-kloridos fázist feldolgozás céljából 12%-os híg sósavval kirázzuk, a bázist 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával kicsapjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után 17,1 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyet durva tisztítás céljából dihidrokloriddá alakítunk. A sóból a bázist (8,5 g) ismét felszabadítjuk, majd kovasavgélen történő kromatografálással és kloroform, etanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 90 : 5 : 1 arányú elegyével végzett eluálással továbbtisztítjuk. Az ily módon tisztított bázist kevés etanolban oldjuk és a pH-t telített éteres sósav-oldat jéghűtés közben történő hozzáadásával 1-re állítjuk be. A cím szerinti vegyület képződő dihidrokloridja spontán kiválik. A sót etanol-éter elegyből átkristályosítjuk, majd szárítjuk. 4 g 7-bróm-l-metil-2-(3amino-benzoil-amino-metil)-5-(2’-klór-fenil)-1H2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-dihidroklorid x 1 mól C2H5OH x 1 mól H2O-t kapunk, op.:
231-235 ’C.
4. példa
8-metoxi-l-metil-2- ( benzoil-amino-metil) -5-(2’,4 ’-diklór-fenil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása
12,8 g benzoesavat 300 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot 0-5 ’C-ra hűtjük és 24,6 ml trietilaminnal elegyítjük. Ezután 5-10 perc alatt 10 ml
187 397 klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot 30 percén át 0-5 ’C-on keveijük, majd hűtés és a nedvesség kizárása mellett 38,2 g
8-metoxi-1 -metil-2-(amino-metil)-5-(2’,4’-diklórfenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és 200 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C és 5 ’C között maradjon. A reakcióelegy feldolgozása után 50,3 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyből
35,5 g 246-248 'C-on olvadó hídrokloridot készítünk.
5. példa
I-metil-2- ( 3-metoxi-benzoil-amino-metil) -5-fenil1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
9,19 g 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot 300 ml metilén-kloridban keverés közben és a nedvesség kizárása mellett szuszpendálunk, majd 10 ml trietilamint és 4,56 g 3-metoxi-benzoesavat adunk hozzá. Az elegyhez 15 perc múlva 7,7 g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-t>enzodiazepin és metilén-klorid oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. A reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 300 ml vizet adunk hozzá és kevés vizes ammónium-hidroxid-oldattal enyhén meglúgosítjuk. A metilén-kloridos fázisból 12,5 g nyers maradékot kapunk, melyet 150 g technikai minőségű kovasavgélen kromatografálunk és egymásután éterrel, metilén-kloriddal és etanollal eluálunk. Az ily módon nyert cím szerinti vegyületből előállított hidroklorid izopropanolos átkristályosítás után 205-210 ‘C-on olvad. Kitermelés: 10,8 g.
6. példa l-metil-2- (hidroxi-benzoil-amino-metil) -5-fenil-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3dihidro-l,4-benzodiazepint és 10 g acetil-szalicilsavat az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott l-metil-2-[(2-acetoxibenzoil)-amino-metil]-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint 20%-os metanolos nátrium-hidroxid-oldattal 30 percen át elszappanosítjuk. A cim szerinti vegyületet metilén-kloriddal extraháljuk. Bepárlás után olajos nyersterméket kapunk, melyet izopropanolban felveszünk és klór-hidrogén bevezetéssel hidrokloriddá alakítunk. A sót éterrel kicsapjuk. Izopropanol és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 12,2 g, 221-224 ’C-on olvadó hídrokloridot kapunk.
7. példa
7-bróm~l-metil-2-(2-fluor-benzoU-amino-metil)-5-(2 ’-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása
30,3 g, l-metil-2-(klór-metil)-5-(2’-fluor-fenil)lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepinból és l-metil-3klór-6-(2’-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-benzodiazocinból álló keveréket [melyet N1-(2-fluorbenzoil)-N2-metil-N2-fenil-2-hidroxi-l,3-diaminopropán foszforoxikloriddal történő ciklizálásával állítottunk elő] 300 ml metilén-kloridban 17,8 g N-bróm-szukcinimiddel 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forralunk. A brómozott terméket szokásos módon ftál-imiddel metanolban reagáltatjuk, a kapott l-metil-2-(ftálimido-metil)7-bróm-5-(2’-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint hidrazin-hidráttal megbontjuk. Ily módon 17,3 g 7-bróm-l-metil-2-(amino-metil)-5(2’-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk, melyet 6,7 ml trietilamin jelenlétében 250 ml metilén-kloridban oldunk és 7,6 g 2-fluorbenzoil-kloriddal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet szokásos módon izoláljuk és hidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: 12,3 g, op.: 238-242 ’C.
8. példa
2-(benzoil-amino-metil) -5-fenit-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3dihidro-1,4 benzodiazepint 40 ml 67%-os jódhidrogénsawal 4 órán át 80 ‘C-on keverés közben melegítünk. A reakció-oldathoz 500 g jeget adunk és szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük. Ezután 50 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázis szokásos módon történő feldolgozása után olaj alakjában 9 g 2-(aminometil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-dihidro-benzodiazepint kapunk, melyet 4,2 ml trietilamin jelenlétében 150 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz
4,2 g benzoil-kloridot adunk. Olaj alakjában 7,1 g cim szerinti vegyületet kapunk, melyet metilénklorid és éter elegyéből kristályosítunk. A kapott bázis · 0,005 HCI 168-169 ’C-on olvad.
9. példa ?-nitro-l-metil-2-(benzoil-amino-metil) -5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása
11,1 g l-metil-2-(klór-metil)-5-fenil-lH-2,3dihidro-l,4-benzodiazepin és 100 ml jégecet oldatát 30 ml tömény kénsawal, majd 5 ’C-on 9,6 g kálium-nitrát és 21 ml tömény kénsav oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, jégre öntjük, híg nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után 4,3 g l-metil-7-nitro-2-(klór-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. A hidroklorid 212-215 ’C-on olvad. A fenti vegyületet káliumftálimiddel reagáltatjuk, majd a reakcióterméket 24%-os sósawal megbontjuk. Ilymódon 7-nitro-lmetil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint kapunk.
A fenti vegyületet trietilamin jelenlétében metilén-kloridban benzoil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozása után 1,1 g olajszerü cíin szerinti vegyületet kapunk, melyet hidrogénkloriddá - op.: 212-215 ’C - alakítunk.
187 397
10. példa
I-metil-2-f benzoil- ( N-metil) -amino-metil ]-5jenil-1 H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása
9,3 g l-metÍl-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil-lH2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 0,75 g nátrium-hidriddel (80%-os olajos diszperzió) elegyítünk. A reakcióelegybe 5 °C-on lassan 1,55 g metil-jodid és 10 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át 5 10 ’C-on keverjük, majd toluol és jegesvíz hozzáadása után a szokásos módon feldolgozzuk. Olajos bázis alakjában 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemi analízis:
számított: C % = 78,30; H % = 6,57; N % = 10,96; talált: C % = 78,50; H % = 6,50; N % = 10,87.
Elektrontaszítási tömegspektrum: 20
A termék elektrontaszítási tömegspektrumát 70 eV feszültség mellett, 180 ’C-os ionforráshőmérsékleten vesszük fel. A jelentkező 382 Molpik intenzitása 5% és az alábbi fragmenspikeket kapjuk: m/e 235 (100%), m/e 207 (22%), m/e 105 (36%) és m/e 25 77 (35%).
ÍR-spektrum: 1630 cm 1 (amid) 1620 cm 1 (imin)
Amid-NH -rezgést és Amid-I-rezgést nem tapasztaltunk.
11. példa
- 7-metil-2-(2-klör-fenil-acetil-amino-metil )-5jeni l-1H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása 35
33,8 g l-metil-2-(amino-metil-5-fenil-lH-2,3dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidroklorid, 25,1 g trietilamin és 460 ml metilén-klorid oldatát keverés és jcghűtés közben 23,3 g 2-klói-fenil-acetil-klorid 40 és 140 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A re- ; akcióelegyet az adagolás befejezése után 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jegesvízzel a szokásos módon feldolgozzuk. 54,2 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, melyet 200 ml éterrel és 45 50 g γ-kaolinnal kezelünk. A tisztított cím szerinti vegyületből 17,5 g l-metiI-2-(2-klór-fenil-acetiIamino-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 163-164,5 ’C.
12. példa l-metil-2- (3-fenil-propionil-amino-metil) -5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
14.5 g 3-fenil-propionsavat 250 ml metilénkloridban oldunk és 14,5 ml trietilaminnal elegyítünk. Ezután jéghűtés közben (belső hőmérséklet 2-5 ’C) 10 ml klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióoldatot 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 26,5 g l-metil-2-(aminometil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és 200 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C és 5 ’C között maradjon. A reakcióelegyet további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szokásos módon
-feldolgozzuk. Olaj alakjában 21,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. A bázist hidrokloríddá alakítjuk, mely 1 mól bázis · 1,8 mól sósav 0,5 mól víz összetételben kristályosodik. Op.: 112-114 ’C.
13. példa
-metil-2- (benzoil-amino-metil) -5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
26.5 g l-metil-2-(amino-metil)-5-fenil-lH-2,3dihidro-l,4-benzodiazepint fölös mennyiségű (100 ml) benzoesav-metilészterben 3 órán át 120 ’C-on melegítünk. Ezután a fölös mennyiségű észtert és a reakcióban keletkező metanolt vákuumban lassan desztilláljuk. 36 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza, melyet szokásos feldolgozás után hidrokloríddá alakítunk. 24,7 g l-metil-2(benzoil-amino-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, op.: 217-218 ’C.
Az 1-13. példában ismertetett eljárásokkal analóg módon a megfelelő helyettesített 2-(aminometil)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin acilezésével az alábbi II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
II. táblázat
Példa szám R, R, A-gyűrű helyettesítői B-gyűrű helyettesítői n r4 r5 Só Op. ’C
r6 R? r8 R„
14. CH, 11 H H H H 0 2-C1 H HC1 195-197
15. CH, H It H H H 0 2-F H HC1 189-193
16. CH, H H H H ti 0 2-OCH, H HCI 196-199
17. CH, H H H H H 0 2,4-di-CI HC1 254-260
IX. CH., H H H H H 0 3,4-di-Cl HCI 172-175
19. CH, H H H H H 0 4-OCH, H HCI 215-220
20. CH, H H H H H 0 4-CF, H p-tos. 169-174
21. CH, H H H H H 0 4-OH H HCI 260-265
22. CH, 11 H H H H 0 3.4-di-OCH, HCI 214-218
23. CH, 11 H H H H 0 3.5-di-OCH, HCI 215-217
24. CH, H tt H H H 0 4-CH, H HCI 195-199
25. CH, H H H H H 0 3-CH, H HCI 199-201
26. CH, H H H H H 0 2-CH, H HCI 189 193
27. CH, H H H H H 0 4-NO, H HCI 216-220
28. CH, H H H 2-F H 0 4-CN H HCI 239-242
-8187397
II. táblázat ifol\ iíUiis:
Példa- p szám 1 Rz A-gyűrü helyettesítői B-gyűrü helyettesítői n . R« r5 Só Op. *C
R. R, R. R,
29. ch, H H H 2-F H 0 2-OCH, H HCI 0,2 213 216
HjO-0,1
i-C,H,OH
30. ch, H H H 2-F H 0 3-OCH, FI HCI 225 228
31. ch3 H H H 2-F H 0 4-OCH, H HC10,4 210-205
i-C,H7OH
32. ch3 H H H 2-F H 0 4-CF, H HCI 184-188
33. ch, H H H 2-F H 0 4-OH H HCI 253-257
34. ch, H H H 2-F H 0 3-CN H HCI 185 188
35. ch3 H 8-CH, H 4-F H 0 4-OCH, H HCI 255 259
36. ch, H H H 2-F H 0 3-OH H bázis 200 201
37. ch, H H H 2-F H 0 3,4-0—CHj—O HCI 190-192
38. ch3 H H H 4-F H 0 2-OCH, H HCI 175 181
39. ch3 H H H 4-F , H 0 4-OCH, H HCI 147-154
40. ch3 H H H 4-F H 0 2-CH, H HCI 125-128
41. ch, H H H 4-F H 0 3-CH, H HCI 199-203
42. ch3 H H H 4-F H 0 4-CH, H bázis · 77-83
43. ch3 H H H H H 0 4-OC2Hs H 1,05 HCI 196-201
44. ch, H H H 2-F H 0 2-OH H HCI 219-223
45. ch3 H 7-CH, H 2-F H 0 3,4-di-Cl HCI 220 225
46. ch3 H 7-CH, H 2-F H 0 H H HCI 249-254
47. ch, H 8-OCH, H 4-F H 0 2-C1 H HCI 236-239
48. ch, H 7,8-0- -CH2—o H H 0 H H HCI 253- 262
49. ch3 H 7,8-0- -CH,—0 H H 0 2-C1 H HCI 246-253
50. ch, H 7,8-0— C2H4—0 H H 0 3,4-di-Cl HCI 263-266
51. ch3 H 7,8-0- c2h4—0 H H 0 H H HCI 267-274
52. ch, H 7-OCH, H H 0 H H HCI 252-257
53. ch, H 8-OCH, H 4-CF, H 0 H H HCI 239-241
54. CH, H 8-OCH, H 3-CF, H 0 H H HCI 211 213
55. CH, H 8-OCH, H 2-F H 0 3,4-di-Cl HCI 202-203
56. CH, H 8-OCH, H 3-F H 0 3,4-di-Cl HCI 215-217
57. CH, H 8-OCH, H 3-F H 0 H H HCI 200-232
58. CH, H 8-F H H H 0 H H HCI 214-217
59. CH, H 8-OCH, H 2-F H 0 H H HCI 216-219
60. CH, H H H 2-F H 1 2-F H bázis 146-147
61. CH, H 7-Br H 2-C1 H 0 3-F H HCI 243-245
62. CH, H 7-Br H 2-CL H 0 2-F H HCI 215-217,5
63. . CH, H 7-Br H 2-C1 H 0 3,4-0—CH,— O HCI 250 251
64. CH, H 7-Br H 2-C1 H 0 3,4-di-OCH, HCI 237 -239
65. CH, H 7,8-di-OCH, 3,4-di-OCH, 0 2-F H HC1H2O 167-170
66. CH, H 7-Br H 2-C1 H 0 4-F H HCI 226-229
67. CH, H 7-Br H 2-C1 H 0 2-C1 H HCI 205 208
68. CH, H H H 2-F H 0 2,4-di-Cl HCI 180-185
69 CH, H H H 4-F H 0 4-F H HCI 182-187
70. CH, H 8-F H 2-F H 0 H H HCI 191-194
71. CH, H 7-F 8-CH, H H 0 H H HCI 112 116
72. CH, H 7-CH, 8-F H H 0 H H HCI 233-237
73. CH, H H H 4-Br H 0 4-C(CH,), H bázis 174-175
74. CH, H H H 4-Br H 0 H H bázis 168 171
75. CH, II H H 4-F H 0 3-OCH, H HCI 199-204
76. CH, H H H 4-F H 0 4-OH H 1,25 HCL-0,65 184-189
C2H,OH
77. CH, H 8-CH, H 2-F H 0 H H bázis 174 175
78. CH, H 8-CH, H 4-F H 0 H H bázis· 1 II .O 91 93
79. CH, H 8-CH, H 4-F H 0 4-CH, H bázis-1 HjO 93 96
80. CH, H 8-CH, H 2-CH, H 0 H H HCI 231 235
81. CH, H H H 2-F H 0 4-NH2 H HCI 115 119
82. CH, H H H 4-F H 0 4-NHCOCH, H bázis 112 126
83. CH, H H H 4-F H 0 4-NHCH, H HCI 165 170
84. CH, H H H 4-F H 0 4-N(CH,)2 H HCI 162 166
85. CH, H 8-CH, H 2,4-di-Cl 0 H H HCI 252-256
86. CH, H H H 2-CH, H 0 4-F H HCI 206-
87. CH, H 8-OCH, H 2-F H 0 4-CH, H HCI I6O 162
88. CH, H 8-OCH, H 2-F H 0 H H p-los 182 183
89. CH, H 8-OCH, H 4-Br H 0 H H HCI \39 241
90. CH, H H H 2,4-di-CH 0 H H HCI 195-197
91. CH, H H H 4-OH H 0 4-OH H HCI 105 109
92. n-C4H, H 8-Br H 4-F H 0 4-NOj H HCI 197 Ί00
93. CH, H 7-CH, H 4-F H 0 H H HCI 194 197
94. CH, H 7-CH, H 4-F H 0 4-OCH, II HCI Ί08 1 1
95. CH, H 8-CH, H H H 0 H H HCI 248 252
96. CH, H H H H H 0 3-OH 4-CH, HCI 17.3 178
97. CH, H 8-NO2 H H H 0 4-CH, H HCI 241 245
-9187 397 //. táblázol (folytatás)
Kkia szám R, Rz A-gyűrü helyettesítői B-gyűrű helyettesítői n r4 r5 Só Op. °C
R<> R, rb R,
98. CH, H H H 2-F 5-NO2 0 H H 1,2 11C1O,2 H2O 119-123
CH, H H H H H 0 2-OCOCH, H bázis olaj
I00. CH, H 8-OH H H H 0 4-CH, H 1,15 HC10,25 C2H5OH 127-131
I0I. CH, H H H 2-Cl 6-F 0 4-CN H HCI 233-237 (b)
I02. CH, H H H 2-CH, H 0 4-CN H HC10,35(CH,)2. COO,15 H2O 174-180
I03. CH, H H H H H 0 4-CN H HCI- 208-212
104. CH, H 7-CI H H H 1 H H HCI 218-220
105. CH, H 7-CI H H H 1 3,4-di-OCH, HCI 192-195
106. CH, H 7,8-0— CH2—O H H 1 3,4-di-OCH, HCI 178-180
107. CH, H H H H H 1 4-Br H 1,5 HC10,3 H2O 194-197
108. CH, H H H H H 1 4-C1 H HCI 0,7 H2O 98-102
109. CH, H H H 4-Br H 1 4-Br H HCI 0,3 H2O 179-182
110. CH, H H . H 2-F . H 1 2-Cl H HCI 171-174
Ili. CH, H H H 4-F H I 2-Cl H bázis-0,15 H2O 143-145
112. CH, H H H 2-F H 1 4-C1 H HC10,6 H2O 99-105
113. CH, H H H 4-F H 1 3-CI H bázis 141-145
114. CH, H H H 4-F H ] 4-CI H HCI 205-209
115. CH, H H H 2-F H 1 H H 0,875 HCL 1 H2O 107-112
116. CH, H H , H 2-F H 1 3-CL· H bázis 169-170
117. CH, H 7,8-di-OCH, H H 1 2-CL H HCI 211,5-212
118. CH, H 7-Br H 2-CL H 1 3,4-0—C2H4 — O HCI .177-179
119. CH, • H 7-Br H 2-Cl H 1 3,4-di-OCH, HCI 190-191
120. CH, H H H H H 1 3-C1 H 1,1 HC10,6 H2O 92-96
121. CH, H H H 2-F H 1 2,4-di-CI bázis-0,15 HCI 109-112
122. CH, H 8-F H 2-F H 1 H H HCI 88-90
123. CH, H 7-F 8-CH, H H 1 H H HCl-0,4 H2O 95-99
124. CH, H 7-CH, 8-F H H 1 H H HCI 120-125
125. CH, H 8-CH, H 2-F H 1 H H bázis 151-154
126. CH, H 8-CH, H 4-F H 1 4-OCH, H 1,1 HCl-0,4 H2O 110-115
127. CH, H 8-CH, H 2,4-di-Cl 1 H H HCl-0,5 H2O 123-127
128. CH, H 8-OCH, H 2-F H 1 H H HCI 0,5 H2O 1,55 HCl-0,3 113-117
129. CH, H 8-OCH, H 2-F H 1 2-Cl H H2O-0,25 (CH,)2CO 123-128
130. C2Hs H H H 2-F H 1 2-Cl H bázis 147-150
131. c2h5 H H H 2-F H 1 2-F H bázis 90-96
132. ii-C4Hq H H H 2-F H 1 2-Cl H bázis 174-176
133. n-C,H7 H H H 2-F H 1 2-Cl H bázis 167-172
134. CH, H H H 2-CH, H 1 2-Cl ' H HCI-0,1 I10115
(CH,)2CO0,05 CHjCOOCjH, •0,25 H2O
135. CH, ll H H 4-F H -> 4-OH H . 1,75 HCl-0,4 H2O 125-128
136. CH, H H H H H 2 4-0 H H 1,9 HC10,9 H2O 136139
137. CH, H H H 2-F H 2 H H 1,6 HCI1,2 H2O 94-101
138. CH, H 8-CH, H 2-F H 2 H H bázis 0,1 C2H,OH 128-130
139. CH, H 8-OCH, H 2-F H 2 H H 1,65 HCl-0,45 H2O 112-116
140. CH, 11 8-CH, H 2-F H 2 4-OCH, H HC10,39 H2O HCl- 87-93
141. n-C,H„ II 11 II 2-F II 0 4-CF, H 0,3 i-C,H,OH· •0,2 H2O 128-131
142. n-C4ll„ H H H H H 0 4-CF, H HCI p-tos 188-190
143. C.H, II H H 2-F H 0 4-CF, H •0,1 H2O0,4 i-C,H7OH 170-172
144. C.ll, 11 II II H H 0 4-CF, H p-tos 210-212
145. C.H, 11 H H 2-F H 0 2-OH H cyclam 155-157
146. t ,11, 11 II H H H 0 2-OH H HCI-0,05 i-C,H7OH 0,1 H20 183-185
147. dl, (CH,),CH H H H H 0 2-Cl H bázis 152-154
148. dl, dl, 11 7-1’ H H H 0 4-CN H bázis 166-167
149. II 7-1· II 2-F' H 0 4-CN H bázis 146-148
150. CN, II 7-F H 2-F H 1 3.4-di-OCH, bázis 75-81
151. dl, 11 8-CH, II 2-F H 1 3.4-di-OCH, bázis 118-121
152. CH, li H H 2-Cl H 1 4-OCH, H HCI 177-179
153. CH, II 8-CH, H ' 4-NO, H 0 4-OCH, H HCI 212-216
154. dl, II 7-CH, 1, 4-F H 0 4-F’ H HCI 225-227
B bomlás: IK'I. hidroklorid; p-los - p-toluolszulfonál: bázis = szabiid bázis; eyclan ~ eiklamát 10
-101
187 397
A 99. példa terméke olaj.
IR spektrum:
3319 cm1 (—CONH—)
1766 cm1 (—O—CO—CH3) 1654 cm-1 (Amid I)
1611 cm1 (Imin)
1527 cm-1 (Amid II).
755. példa
-metiI-2- (3-klór-4-amino-benzoil-amino-metil) -5- (2-fluor-fenil)-I H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
4,9 g 1-metil-2-(3-klór-4-acetamido-benzoilamino-metil)-5-(2-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepin, 5 ml 40%-os nátrium-hidroxidoldat, 50 ml víz és 100 ml metanol elegyét 15 percen át 65 °C-on keverjük. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, majd a metilén-klorid ledesztillálása után kapott nyersterméket éterből kristályosítjuk. Op.: 232 ’C. Kitermelés: 3,8 g.
756. példa
8-hidroxi-l-metil-2-(4-metil-benzoil-amino-metil)-5-fenil-l H-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiazepin előállítása
6,1 g 8-metoxi-l-metil-2-(4-metil-benzoil-aminometil)-5-fenil-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és 30 ml 1,2-diklór-benzol oldatát a nedvesség kizárása mellett nitrogén atmoszférában 8,6 g diazabiciklo-oktán, 60 ml 1,2-diklór-benzol és 7,2 ml jódtrimetil-szilán oldatához csepegtetjük 10 perc alatt. A reakcióelegyet 24 órán át 180 ’C-on keverjük, majd lehűtjük, 150 ml 10%-os sósavat adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás úton tisztítjuk és hidrokloriddá alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Kitermelés: 4,3 g. Op.: 243-247 ’C.
757. példa A racém
7,8-dimetil~2-[ (4-metil-benzoil) -amino-metil]-5- (4-fluor-fenil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin rezolválása
100 g racém l,8-dimetil-2-[(4-metil-benzoil)amino-metil]-5-(4-fluor-fenil)-lH-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint (op.: 93-96 ’C, 79. példa) 200 ml etanolban oldunk és 2 ekvivalens (-)-0,0’-dibenzoil-L-borkősav-monohidrát kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és kevés etanollal mossuk. A kapott terméket etanolból addig kristályosítjuk át, míg a forgatóképesség mái* nem változik.
Az összegyűjtött anyalúgokból a bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és ismét etanolban oldjuk. Az oldatot 2 ekvivalens ( +)-0,0’-dibenzoil-D-borkősav-monohidrát kevés etanollal képezett oldatával elegyítjük. Az oldatot kristályosítás céljából szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, kevés etanollal mossuk és etanolból addig kristályosítjuk át, míg a forgatóképesség már nem változik.
Az utolsó szétválasztó lépés előtt a két sóból a bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk (optikai tisztaság 90%), kovasavgélen kromatografáljuk és 60 : 40 arányú etilacetát-ciklohexán elegygyel eluáljuk. A tisztított bázisokat (-)-0,0’-dibenzoil-L-borkősav-monohidráttal, illetve (+)0,0’;díbenzoil-D-borkősav-monohidráttal történő reagáltatással ismét sóvá alakítjuk és a kapott sókat etanolból átkristályosítjuk. A sókból a bázist ismét felszabadítjuk é§ 95:5 arányú éter-etanol elegyböl átkristályosítjuk. 3,5 g (— )-l,8-dimetil-2[(4-metil-benzoil)-amino-metil]-,5-(4-fluor-fenil)1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-bázist és 3,2 g (+)-1,8-dimetil-2-[(4-metil-benzoil)-amino-metil]5-(4-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin bázist kapunk.
Az optikai antipódok fizikai állandói az alábbiak: A (-)-bázis optikai tisztasága 97% (az optikai tisztaságot NMR-spektroszkópiás úton, trisz-[3(heptafluor-propil-hidroxi-etilén)-d-kamfoYato]európium-III-al, mint királis eltolódási reagenssel határozzuk meg).
[<x]* = -58,8’ (c = 1%, etanol).
Op.: 170-172 ’C.
A (+ )-bázis optikai tisztasága 97%.
[a]“ = -58,5’ (c = 1%, etanol).
Op.: 170-171 ’C.
158. példa
8-amino-l~metil-2~ (benzoil-amino-metil) -5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4~benzodiazepin előállítása
a) 8-fluor-1 -metil-2-(klór-metil)-5-fenil-1 H-2,3dihidro-l,4-benzodiazepin és 9-fluor-l-metil-3klór-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-benzodiazocin keverékét (50 g, az la) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 220 ml dimetil-formamidban oldunk és 27,5 g nátrium-aziddal elegyítjük. Az elegyet 100 ’C-ra melegítjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot 200 ml metilén-kloridban és 200 ml vízben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, kovasavgélen kromatografáljuk és 1 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olajos bázis alakjában
13,2 g 8-azido-l-metil-2-(azido-metil)-5-fenil-lH2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. Ezt a terméket 200 ml etanolban oldjuk és 0,5 g Raneynikkelt adunk hozzá. Ezután 9 ml hidrazin-hidrátot adagolunk be és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A Raney-nikkelt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-kloridvíz elegyben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a fenti módon feldolgozzuk. 10,7 g
8-amino-1 -metil-2-(amino-metil)-5-fenil-2,3-d i hi d ro-1,4-benzodiazepint kapunk.
b) 10,7 g, az előző bekezdés szerint előállított
-11187 397 termékei a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon benzoil-kloridda! reagáltatunk. 14,2 g 8amino-1 -melil-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil-lH2,3-dihidro-l,4-benzodíazepin kapunk. A terméket az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítjuk, op.: 205-211 ’C.
/59. példa ! ,8-dimetil-2~l (4-metoxi-benzoiI)-ammo~metil]-5~ - (4-ciano -fenil) -1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása
7,7 g l,8-dimetil-2-(amino-metil)-5-(4-cianolénil)-l Í(-2.3-diliidro-l,4-benzodiazepint (az la) példával analóg módon állítjuk elő 5 ml metilénkloridban 4,0 g 4-metoxi-benzoesavval reagáltatunk, 8,0 g 2-klór-l-metil-pirídinium-jodid és
8,8 ml trietil-amin jelenlétében, az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon. A kapott cím szerinti vegyületet az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon sóképzéssel l,8-dímetil-2-[(4meloxi-benzoil)-amino-metil]-5-(4-ciano-fenil)-lH2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin x 0,95 mól HCl x 0,5 mól H2O termékké alakítjuk. Kitermelés: 9,9 g, op.: 229-232 ’C.
160. példa l-metd-2-f (4-amino-benzoil) -amino-metil]-5-( 4-amino-feniif-l H-2,3-dihidro~l ,4-benzodiazepin előállítása metanol elegyével 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilénkloridot eltávolítjuk az extraktumokból, a visszamaradó nyers, olajos, cím szerinti vegyületet kova5 savgélen történő kromatografálással és 90:9:1 arányú metilén-klorid(metanol) 25%-os vizes ammónia eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A tisztított cím szerinti vegyületet 30 ml izopropanolban felvesszük és éteres sósavval hidrokloriddá alakít10. juk. A kristályos só szárítása után 3,1 g l-metil-2[(4-amino-benzoiI)-amino-metil]-5-(4-amino-fenil)1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-dihidrokloridot kapunk. Op.: 189-204 ’C.
161. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg l-metil-2-(3,4-diklór-benzoil-amino- 15
-metil)-5-fenil-1 H-2,3-dihídro-l ,4-benzodiazepin-hidrokloríd Kukoricakeményítő 60
Tejcukor 140 25 Zselatin (10%-os oldat) 6
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal elpépesítjük. A kapott pasztaszerű anyagot aprítjuk, a nyers granulá3° tumot tálcán 45 ’C-on szárítjuk. A megszárított .granulákat megőröljük, majd keverőberendezésben az alábbi komponensekkel összekeverjük:
a) l-metil-2-(klór-metil)-5-(4-nitro-fenil)-lH2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és l-metil-3-klór-6(4-nitro-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-benzodiazocin elegyét (15,7 g, az la) példa szerinti eljárással analóg módon állítjuk elő 70 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 4 g nátrium-aziddal elegyítjük. Az elegyet 6 órán át 100 ’C-on melegítjük, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk és a maradékot 60 ml metilén-kloridban és 60 ml vízben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd kovasavgélen végzett kromatografálással és 1 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Olajos bázis alakjában 12,3 g l-metil-2(azido-metil)-5-(4-nitro-fenil)-lH-2,3-dihidro-l,4benzodiazepint kapunk.
A kapott bázist 150 ml etanolban oldjuk és 0,5 g Raney-nikkelt adunk hozzá. Ezután 9 ml hidrazinhidrátot adagolunk be és az elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük. A Raney-nikkelt leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot a fenti módon feldolgozzuk. 9 g l-metil-2-(amino-metil-5-(4amino-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk.
b) 9 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 6 g 4-acetamido-benzoesavval reagáltatunk. 5,2 g nyers l-metil-2-[(4-acetamido-benzoil)amino-metil]-5-(4-amíno-fenil)-lH-2,3-dihidro1,4-benzodiazepint kapunk. A védőcsoport lehasítása céljából a fenti nyersterméket 65 ’C-on 5 ml 40',<)-os nátrium-hídroxid-oldat, 50 ml víz és 100 ml (2
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk.
162. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
l-metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil- 15 mg 45 -1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin
Kakaóvaj 1985 mg
A hatóanyagot a finomra őrölt kúpalapmasszával alaposan összekeverjük, majd megömlesztjük. A keveréssel homogén állapotban tartott ömledék50 bői 2 g súlyú kúpokat öntünk.
163. példa
Alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő:
Komponens
Mennyiség, % l-metil-2-(benzoil-amino-metíI)-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin Dimetil-acetamid
Propilénglikol
Benzilalkohol
Etanol
Injekciós célokra alkalmas víz
1,5 ad 100%
-121
187 397
A hatóanyagot dimetil-acetamidban oldjuk, majd a benzilalkohollal, propilénglikollal, etanollal és vízzel elegyítjük, gyertyaszűrőn át szűrjük, majd megfelelő ampullákba töltjük, melyeket lezárunk és sterilezünk.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 2-(fenil-acilamino-metil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinszármazékok(mely képletben
    Rj jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
    R3 jelentése valamely (VII) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, ciano-, amino-, mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-, kis szénatomszámű monoalkanoil-aminovagy kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport és Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-oxicsoport; vagy R4 és R5 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képeznek; n jelentése 0, 1 vgy 2;
    R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil- vagy aminocsoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxilcsoport; vagy R6 és R7 szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metiléndioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot képeznek;
    R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, ciano- vagy aminocsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxilcsoport) optikailag aktív antipódjaik és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2-(amino-metil)-ÍH-2j3-dihidro1,4-benzodiazepin-származékot (mely képletben Rj, R2, R6, R7, Rg és R9 jelentése a fent megadott) vagy savaddiciós sóját valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes karbonsavszármazékkal (mely képletben R3 jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, kis szénatomszámú alkoxiesoport vagy valamely —O—CO—Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése R3 jelentésével azonos vagy kis szénatomszámú alkoxiesoport) acilezünk, inért oldószerben, - 30 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten; majd adott esetben egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R3, R4, Rs, R6, R7, Rg és R9 jelentése a fent megadott) alkilezéssel a megfelelő, R2 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R,, R3, R4, Rs» R-6» ^7» R-8 és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R6 és/vagy R7 helyén metoxiesoportot tartalmazó. (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R2, R3, R4, R5, Rg és R9 jelentése a fent megadott) a megfelelő, R6 és/vagy R7 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R,, R2, R3, R4, Rs, R8 és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R4 és/vagy R5 helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol Rj, R2, R3, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) hidrolízissel a megfelelő, R4 és/vagy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol Rt, R2, R3, R6, R7, Rg és R9 jelentése a fent megadott); és/vagy adott esetben egy R4 helyén kis szénatomszámú alkanoil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol, Rt, R2, R3, R5, R6, R7 R8 és R9 jelentése a fent megadott) hidrolízissel a megfelelő, R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol Ru R2, R3, Rs, R6, R7, Rg és R9 jelentése a fent megadott); és adott esetben egy kapott (I) általános képletű racemátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk és adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítunk vagy savaddiciós sójából felszabadítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Rj helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rj jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rg és R9 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol Rj, R3, R4, R5, Re, R7, Re és R9 jelentése az
    1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R1( R3, R4, R5, R6, R7, Rg, R9 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
    Rí helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot;R2 helyén hidrogénatomot; R4 helyén hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, kis szénatomszámú aikil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot; R5 helyén hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú aikil- vagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot tartalmazó; η = 0, 1 vagy 2 jelentésnek megfelelő; R6 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú aikil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy nitrocsoportot és R7 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú aikilvagy kis szénatomszámú alkoxiesoportot, vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó R6 és R- csoport helyén metilén-dioxi- vagy etilén-dioxicsoportot; Rg helyén hidrogénatomot, halogénato13
    -13187 397 mot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámü alkoxi- vagy trifluormetilcsoportot és R9 helyén hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg és R9 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1 -metil-2-(4-ciano-benzoil-amino-metil)-5(2-fluor-fenil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (VII) általános képletű csoport, n jelentése 0, R4 jelentése 4-helyzetű cianocsoport, Rs jelentése hidrogénatom, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése 2-helyzetű fluoratom és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  6. 6. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1 -metil-2-(benzoil-amino-metil)-5-fenil-1H2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (VII) általános képletű csoport, n jelentése 0; R4, R5, R6, R7, R„ és R9 jelentése hidrogénatom és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1 -metil-8-fluor-2-(benzoil-amino-metil)-5fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (VII) általános képletű csoport, n jelentése 0; R4, R5, R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 8-helyzetű fluoratom és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,8-dimetil-2-(4-metoxi-benzoil-aminometil)-5-(4-fluor-fenil)-1H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R! jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (VII) általános képletű csoport, n jelentése 0; R4 jelentése 4-metoxicsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 8-helyzetű metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése 4helyzetű fluoratom, R9 jelentése hidrogénatom és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 1,8-dimetil-3-(4-metil-benzoil-amino-metil)5-(4-fluor-fenil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése (VII) általános képletű csoport, n jelentése 0, R4 jelentése 4-helyzetü metilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 8-helyzetű metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése 4-helyzetű fluoratom, R9 jelentése hidrogénatom és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  10. 10.. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R3, R4, R5, Re, K7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy optikailag aktív antipódját vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU813849A 1980-12-20 1981-12-18 Process for producing 2-bracket-acyl-amino-methyl-bracket closed-1,4-benzodiazepine derivatives HU187397B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803048264 DE3048264A1 (de) 1980-12-20 1980-12-20 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187397B true HU187397B (en) 1985-12-28

Family

ID=6119800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813849A HU187397B (en) 1980-12-20 1981-12-18 Process for producing 2-bracket-acyl-amino-methyl-bracket closed-1,4-benzodiazepine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4533662A (hu)
EP (1) EP0054839B1 (hu)
JP (1) JPS57123171A (hu)
AT (1) ATE13883T1 (hu)
AU (1) AU543172B2 (hu)
CA (1) CA1173440A (hu)
DD (1) DD201789A5 (hu)
DE (2) DE3048264A1 (hu)
DK (1) DK563681A (hu)
ES (1) ES8300721A1 (hu)
FI (1) FI68046C (hu)
GR (1) GR82268B (hu)
HU (1) HU187397B (hu)
IE (1) IE51799B1 (hu)
IL (1) IL64584A (hu)
NO (1) NO157376C (hu)
NZ (1) NZ199318A (hu)
PH (1) PH21646A (hu)
PT (1) PT74115B (hu)
ZA (1) ZA818775B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
EP0170024A3 (en) * 1984-06-26 1990-01-31 Merck & Co. Inc. Use of 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives for the production of pharmaceutical compositions and process for the preparation for pharmaceutical compositions
US4684646A (en) * 1984-06-26 1987-08-04 Merck & Co., Inc. 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives as CCK-antagonists
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
MXPA05010824A (es) * 2003-04-10 2005-12-05 Pfizer Compuestos biciclicos como antagonistas del receptor nr2b.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
US3925358A (en) * 1973-07-27 1975-12-09 Hoffmann La Roche 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
JPS6045875B2 (ja) * 1979-12-07 1985-10-12 エフ・ホフマン・ラ・ロツシユ・ウント・カンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト イミダゾ−ル誘導体
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL64584A (en) 1985-05-31
CA1173440A (en) 1984-08-28
PT74115B (en) 1983-05-11
IE812989L (en) 1982-06-20
NO157376C (no) 1988-03-09
JPS57123171A (en) 1982-07-31
PH21646A (en) 1988-01-13
NO157376B (no) 1987-11-30
EP0054839B1 (de) 1985-06-19
FI68046C (fi) 1985-07-10
DE3048264A1 (de) 1982-09-09
JPH0155271B2 (hu) 1989-11-22
FI68046B (fi) 1985-03-29
AU7865481A (en) 1982-07-01
EP0054839A2 (de) 1982-06-30
AU543172B2 (en) 1985-04-04
ZA818775B (en) 1982-11-24
IL64584A0 (en) 1982-03-31
DD201789A5 (de) 1983-08-10
ES508113A0 (es) 1982-11-01
GR82268B (hu) 1984-12-13
PT74115A (en) 1982-01-01
US4533662A (en) 1985-08-06
NZ199318A (en) 1983-06-17
FI814032L (fi) 1982-06-21
IE51799B1 (en) 1987-04-01
ES8300721A1 (es) 1982-11-01
ATE13883T1 (de) 1985-07-15
DK563681A (da) 1982-06-21
DE3171071D1 (en) 1985-07-25
EP0054839A3 (en) 1983-01-05
NO814356L (no) 1982-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0492485B1 (en) N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4098786A (en) Benzodiazepin derivatives
HU185398B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-acetyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
IE913732A1 (en) Oxindole peptide antagonists
US4094984A (en) 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof
US4505908A (en) 7-Bromo-5-(2-halophenyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine pharmaceuticals
HU187397B (en) Process for producing 2-bracket-acyl-amino-methyl-bracket closed-1,4-benzodiazepine derivatives
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
HU188178B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-methyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
US3982001A (en) 4-(3.4-Methylene dioxy phenyl)-piperidines
IE50059B1 (en) 1-benzoxepin-5(2h)-one derivatives and their salts;processes and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
JP2009057281A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
HU193711B (en) Process for preparing benzazepine derivatives
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
JPH0480027B2 (hu)
KR20040043176A (ko) 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법
IL95320A (en) 4-Transformed History of 8-Phenylalkyl-1-Oxa-2 Oxo-8-Azaspiri [4,5] Decan, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US4244869A (en) Benzodiazepine derivatives and process of making them
SU419036A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСАЗИНБЕНЗДИАЗЕПИНОВ1Изобретение относитс к способу получени новых конденсированных соединений, содержащих в себе одновременно оксазиновое и бенздиазепиновое кольца.Полученные соединени обладают снотворным и успокаивающим действием дл млекопитающих животных, что позволит примен ть их в ветеринарии.Известно, что р-лактоны в реакци х присоединени с одновременным разрывом лактон- ного кольца способны к замыканию кольца и образованию тиазинового цикла. При этом в зависимости от строени лактона, природы реатента и условий реакции разрыв лактон- ного кольца происходит либо по св зи ацил— кислород, либо по св зи алкил—кислород.Основанный на известных свойствах р-лак- тона предлагаемый способ получени оксазин- бенздиазепинов общей формулыгде Ri, R2, Rs и R^ — водород, низшийCi—Сб-алкил или низший Cj—Сд-алкоксил,галоген, трифторметил, нитро- или циано-группа;5 RS — водород, Ci—Сб-низший алкил, бензил;Кб — кислород, сера;Ry — водород, низший Ci—Сб-алкил или d—Сб-алкоксил;Rs — водород, Ci—8-низший алкил, фенил, 10 заключаетс в том, что производное бенздиа- зепина общей формулы15RS RtГ^^^^Л R^-L Т Т&gt;&amp;н^х^;=^!Ч,.-^^t^-2&#39;/R•Н20R.
US3294817A (en) Octahydroindolobenzazepines and compounds intermediate thereto
US4338314A (en) [1,2]Anellated-7-phenyl-1,4-benzodiazepine and pharmaceutical compositions thereof and use for treatment of ulcers