NO157420B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraputisk aktive 2-acylaminomethyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraputisk aktive 2-acylaminomethyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO157420B
NO157420B NO822037A NO822037A NO157420B NO 157420 B NO157420 B NO 157420B NO 822037 A NO822037 A NO 822037A NO 822037 A NO822037 A NO 822037A NO 157420 B NO157420 B NO 157420B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
denotes
alkyl
dihydro
Prior art date
Application number
NO822037A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822037L (no
NO157420C (no
Inventor
Horst Zeugner
Werner Benson
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Dietmar Romer
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO822037L publication Critical patent/NO822037L/no
Publication of NO157420B publication Critical patent/NO157420B/no
Publication of NO157420C publication Critical patent/NO157420C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-•5-heteroaryl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser og deres salter.
Fra DE-OS 2 353 187 er det kjent 2-acylaminomethyl-1,4^benzodiazepin hvori acylresten er lavmolekylær alkanoyl. Disse forbindelser utviser i første rekke en antikonvulsiv virkning.
Målet med for.eliggeride oppfinnelse er å tilveiebrin-ge nye 2-acylaminomethyl-l,4-benzodiazepin-forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.
Det er nå funnet at de nye 2-acylaminomethyl-5-heteroaryl-1,4-benzodiazepin-forbindelser utviser verdifulle farmakologiske virkninger, spesielt analgetiske virkninger, og utviser en fordelaktig virkningsprofil med god terapeutisk bredde og lav toksisitet.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel I
hvori R, betegner hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, n betegner 0, 1 eller 2,
R betegner én av følgende grupper a, b, c eller d
hvori X betegner oxygen eller svovel,
R7 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller halogen, R8 betegner hydrogen eller C^-C^-alky 1,
Rg betegner hydrogen eller C-^-C^-alkyl,
R1Q betegner hydrogen eller klor,
R1X betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C1-C4-alkox<y>, <hydroxy,>
halogen, nitro, trifluormethyl, cyano, amino, mono-eller di-C-^-C^-alkylamino, C^-Cg-monoalkanoylamino eller C,-C,-alkanoyloxy,
i b
R12 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C1-C4-alkoxy, halogen,
hydroxy eller C-^-Cg-alkanoyloxy, eller
R og R,, kan være bundet til nabocarbonatomer og sammen
11 12
betegne methylendioxy,
R4 betegner en av de foregående definerte grupper a, b
eller c,
R5 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy eller
halogen, og
R6 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller halogen, eller R 5 og R 6 kan være bundet til nabocarbonatomet og sammen
betegne methylendioxy,
såvel som deres optiske isomerer og deres syreaddisjonssalter.
Såfremt substituentene' R5 og Rg i fenylringen eller substituentene R? - R12 i resten R3 og R4 i forbindelsen av formel I inneholder en lavere alkylgruppe, kan denne være rettkjedet eller forgrenet og inneholde 1 til 4 carbonatomer. Således kommer i særdeleshet methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl eller tert.-butyl i betraktning, fortrinnsvis methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl. Særlig ved di- og trisubstitusjonen på fenylringen er ethyl og i særdeleshet methyl, foretrukket. Lavmolekylære alkoxysubstituenter er fortrinnsvis methoxy.
Som alkylgrupper R^ kommer lavmolekylære grupper med opp til 4 carbonatomer i betraktning, som er rettkjedet eller forgrenet, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl eller tert.-butyl.
Som halogenatomer for substituenten R5 r og/eller R6, kommer i særdeleshet fluor, klor eller brom i betraktning. Substituenten R,, og Rg er fortrinnsvis anordnet i 7- og/eller 8-stilling. I tilfelle av halogen og/eller alkyl hhv. og/eller alkoxysubstituenter er mono- og disubstitusjon hensiktsmessig.
Såfremt R^ betegner en eventuelt substituert fenylgruppe d, gjelder for substituentene R^ og nva som ovenfor er angitt for substituentene R,, og Rg.
Såfremt R^ og/eller R4 betegner en gruppe a, hvori
X betegner oxygen, betegner R7 hydrogen eller lavere alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller methyl. Hvis R3 og/eller R4 betegner en gruppe a hvori X betegner svovel, betegner R? i særdeleshet hydrogen, lavere alkyl, fortrinnsvis methyl, halogen, i særdeleshet klor eller brom.
Hvis R^ og/eller R4 betegner en pyrrolylgruppe b, betegner Rg i særdeleshet hydrogen eller methyl og Rg betegner hydrogen eller methyl.
Gruppene a-c kan være forbundet med benzodiazepinskjelettet i 2- eller 3-stilling, hensiktsmessig i 3-stilling.
Hvis R^ og/eller R4 betegner en pyridylgruppe c, betegner R^q i særdeleshet hydrogen.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at 2-aminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbindelser av formel II
hvori Rx, r4, r5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med syrer eller reaktive syrederivater av formel III
hvori R3 og n har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner hydroxy eller en aminolytisk avspaltbar gruppe, og eventuelt at man i forbindelsene av formel I hvori R og/eller
R12 bete9ner lavere alkanoyloxy eller lavere alkanoylamino, hydrolyserer disse grupper til fri hydroxy- eller aminogrupper, og eventuelt at racemiske blandinger av forbindelsene av formel I oppdeles i deres optiske isomerer, og eventuelt at frie forbindelser av formel I overføres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
Acyleringen av aminomethylforbindelsene av formel
II kan utføres etter i og for seg vanlige metoder for dannelse av amid-grupperinger gjennom aminoacylering. Som acyleringsmiddel kan anvendes syrer av formelen Illa
hvori R., og n har den ovenfor angitte betydning, eller deres reaktive derivat. Som reaktive derivater kommer i særdeleshet syrehalogenider, fortrinnsvis syreklorid, syreester og -anhydrid i betraktning, eksempelvis forbindelsene av formel III hvori den aminolytisk avspaltbare rest Y betegner halogen, i særdeleshet klor eller brom, lavere alkoxy, i særdeleshet alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en gruppe 0-CO-Z, hvori Z betegner R^ (CI^) n~gruppen eller betegner lavere alkyl eller alkoxy. Acyleringen kan utføres i et under reaksjonsbetin-gelsene inert løsningsmiddel ved'temperaturer mellom -30° C og løsningsmidlets kokepunkt ved normaltrykk eller ved for-høyet trykk. Som løsningsmiddel kan anvendes halogenerte hydrocarboner slik som methylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen eller klorbenzen, cykliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, ketoner slik som for eksempel aceton eller methyliso-butylketon, eller dimethylformamid eller blandinger av disse løsningsmidler.
Acyleringen kan eventuelt utføres i nærvær av et syrebindende reagens, i særdeleshet når det som acyleringsmiddel anvendes et carboxylsyrehalogenid eller -anhydrid.
Som syrebindende middel kan anvendes uorganiske baser, i særdeleshet alkalimetallcarbonater og.-hydroxyder slik som f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller kaliumhydroxyd,
eller organiske baser, i særdeleshet tertiære lavere alkyl-. aminer og pyridiner slik som f.eks. triethylamin, tripropyl-amin, tributylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin. Organiske baser anvendt i overskudd kan samtidig.anvendes som løsningsmiddel.
Såfremt syren i seg selv eller også en ester anvendes som acyleringsmiddel, utføres omsetningen av aminoforbindelsen av formel II med syren av formel Illa eller også dennes ester hensiktsmessig i nærvær av et koblingsreagens kjent fra peptidkjemien som egnet for amiddannelse. Eksempler på koblingsreagenser som fremmer amiddannelse med den fri syre ved at den reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, er i særdeleshet alkyl-, fortrinnsvis cycloalkylcarbodiimider slik som dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazol og N-lavere alkyl-2-halogenpyridinium-salter, i særdeleshet halogenid eller tosylat, fortrinnsvis N-methyl-2-klorpyridiniumjodid (se f.eks. Mukaiyama i Angew. Chemie 91 789-812). Omsetningen i nærvær av et koblingsreagens kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer på fra
-30 til +30° C under anvendelse av løsningsmidler slik som halogenerte hydrocarboner og/eller aromatiske løsningsmdiler, eventuelt i nærvær av et syrebindende amin. Eksempler på koblingsreagenser som fremmer amiddannelse, med estere under dannelse av et reaktivt derivat av aminoforbindelsen skal nevnes tri-lavere alkyl-aluminium, i særdeleshet trimethyl-aluminium, hvilket er egnet for aktivering av omsetningen av aminof orbindelsen med estere eller PCl-j. Som inerte løs-ningsmidler for omsetningen i nærvær av trialkylaluminium egner seg i særdeleshet aromatiske hydrocarboner og/eller halogenerte hydrocarboner. Omsetningen av aminoforbindelsen med trialkylaluminium utføres fortrinnsvis ved temperaturer på fra -20° C til romtemperatur, den etterfølgende reaksjon mellom den intermediært dannede monoalkylaluminiumazoforbin-delse med esteren kan fortrinnsvis utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og løsningsmidlets kokepunkt. Ytterligere koblingsreagenser egnet for amiddannelsen ifølge oppfin-
nelsen som også finner anvendelse innen peptidsyntesen, er eksempelvis kjent fra Advanced Organic Chemistry by Jerry Maren McGraw-Hill Ltd., 2. Utgave, side 382 til 388, og fra The Chemistry of Amides av Jacob Zabicky 19 70 Interscience Publishers John Wiley and Sons, London Kapitel 2: Synthesis of Amides.
Såfremt substituentene R-^, og/eller R^ inneholder fri hydroxy- eller aminogrupper, kan disse om ønsket for acyleringen utstyres med en beskyttelsesgruppe som etter omsetningen igjen er avspaltbar, eksempelvis hydrolytisk avspaltbar. De fri amino-, monoalkylamino- og hydroxy-grupper lar seg eksempelvis beskytte som lett avspaltbare sulfinylimino-, acetylalkylamino- eller acetoxygrupper. Hvis fri ubeskyttede fenoliske hydroxylgrupper foreligger, kan disse delvis medacyleres under acyleringen, men derved dannede fenolestergrupper er imidlertid lett og selektivt hydrolytisk spaltbare, eksempelvis ved behandling med natrium-carbonatløsning.
Såfremt R^ og/eller R^ betegner en pyrrolring, er det hensiktsmessig å utføre acyleringen under milde reak-sjonsbetingelser, eksempelvis under anvendelse av én av de ovenfor angitte koblingsreagenser.
De nye forbindelser av generell formel I erholdes ved syn-tesen i form av racemater. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av såvel de racemiske blandinger som de optisk aktive for-
mer av forbindelser av formel I. De optiske aktive forbindelser kan oppdeles fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, slik som f.eks. vinsyre, O,0'-dibenzoylvinsyre, mandelsyre, di-O-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre, og etterfølgende frak-sjonert krystallisering av det erholdte salt i de optisk aktive antipoder. (se f.eks. Tetrahedron 3J3 (1977), s. 2725 - 2736) .
Oppdelingen i de optisk aktive forbindelser kan om ønsket også finne sted.i et egnet fortrinn.
Forbindelsene av formel I kan på kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de fri baser, og disse kan om ønsket på kjent måte overføres i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Forbindelsene av generell formel Ila
hvori R^, R,., Rg har de ovenfor angitte betydninger og R 4' betegner én av følgende grupper a', b eller c hvori R^, Rg, Rg og R^q har de tidligere angitte betydninger, er nye verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av de farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. Forbindelsene av formel II kan erholdes ved at man i forbindelser av formel IV hvori R^, R5, Rg og R^ har de ovenfor angitte betydninger, reduserer azidogruppen til aminogruppen eller at man i forbindelsen av formel V hvori R^, R5, Rg og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hydrolyserer fthalimidgruppen til aminogruppe, under dannelse av forbindelser av formel Ilb
hvori R^, R^, Rg og R4 har de ovenfor angitte betydninger.
Den reduktive spaltning av forbindelsene av formel IV kan utføres på i og for seg kjent måte med reduksjonsmid-ler kjent for reduksjon av azider.
Som reduksjonsmiddel egner seg eksempelvis hydrazinhydrat/Raney-nikkel, 1,3-dimercaptopropan eller tinn-II-klorid. Reduksjonen.med hydrazinhydrat/Raney-nikkel skjer hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, eksempelvis i en lavere alkohol, under basisk katalyse, f..eks. under tilsetning av et tertiært amin, f.eks. et lavere alkylamin slik som triethylamin, fortrinnsvis ved romtemperatur., Reduksjonen med dimercaptopropan skjer likeledes i et inert løsnings-middel, eventuelt under basisk katalyse. Herved egner som som løsningsmiddel eksempelvis lavere alkohol, dimethylformamid eller pyridin/vann. Reduksjonen med tinn-II-klorid skjer hensiktsmessig i konsentrert saltsyre.
Hydrolysen av fthalimidforbindelsene av formel V kan skje på i og for seg kjent måte ved sur, eksempelvis under tilsetning av fortynnet saltsyre, eller ved alkalisk hydrolyse, eksempelvis ved tilsetning av hydrazinhydrat, i vann eller i en blanding av vann og et vannløselig organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, ved temperaturer mellom 20 og 120° C, fortrinnsvis reaksjonsblandingens koketemperatur.
Forbindelsene av formel II kan også erholdes ved at forbindelser av formel IX og/eller forbindelser av formel X
hvori R1, R5, Rfi og.R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formel XI
Omsetningen av forbindelsen av formel IX og/eller
X, fortrinnsvis en blanding av de isomere forbindelser IX og X, med ammoniakk, skjer på kjent måte ved temperaturer mellom 20 og 150° C, fortrinnsvis reaksjonsblandingens koketemperatur. Et overskudd av amin kan tjene som løsningsmiddel. Om ønsket kan også et inert løsningsmiddel tilsettes, eksempelvis en lavere alkohol slik som methanol, ethanol, isopropanol eller tert. butanol, en cyklisk ether slik som dioxan eller et aromatisk hydrocarbon slik som benzen, toluen eller xylen.
Om ønsket, kan man i stedet for ammoniakk omsette dets alkalimetallsalter med forbindelsen av formel IX og/eller X. Som løsningsmidler i disse tilfeller anvendes fortrinnsvis
et overskudd av flytende ammoniakk. Også andre inerte løs-ningsmidler, eksempelvis cykliske ethere eller aromatiske
hydrocarboner, kan imidlertid tilsettes. Alkalimetallsaltet av aminet kan dannes in situ eller tilsettes i fast form. Temperaturen for omsetningen kan ligge mellom -50 og +150°C.
Forbindelsene av formel IV er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De utgjør nye, verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.
Forbindelsene av formel IV kan erholdes ved at forbindelser av formel IX og/eller forbindelser av formel X omsettes med et alkalimetallazid.
Omsetningen skjer etter vanlige metoder for azid-dannelse. Eksempelvis omsettes forbindelsene av formel IX og/eller X, i særdeleshet en blanding av de isomere forbindelser av formel IX og X, med et egnet alkalimetallazid, fortrinnsvis natrium- eller kaliumazid i et inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom -30 og +150° C. Egnede løsningsmidl ler er eksempelvis halogenerte hydrocarboner slik som methylenklorid eller kloroform, cykliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxyd, hexamethylfosfortriamid, lavere alkoholer slik som methanol, ethanol eller tert.-butanol, lavere ketoner slik som aceton eller methylisopropylketon.
Forbindelsene av formel IV kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses. De kan imidlertid også, eventuelt etter fjerning av løsningsmidlene, uten ytterligere rensing omsettes videre. De frie forbindelser av formel IV lar seg på vanlig.måte overføres i syreaddisjonssalter og omvendt.
Om ønsket kan racemiske blandinger av forbindelsene av formel IV på i og for seg kjent måte oppdeles i deres optiske isomerer.
Forbindelsene av formel V kan erholdes ved at forbindelsene av formel IX og/eller forbindelsene av formel X omsettes med et alkalimetallfthalimid. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en lavere alkohol slik som methanol, ethanol eller isopropanol, en cyklisk ether slik som dioxan eller dimethylformamid, ved temperaturer mellom 50 og 130° C. Om ønsket kan kaliumjodid tilsettes som katalysator.
Fremstillingen av de som utgangsforbindelser anvendte forbindelser av formel IX og X kan skje på i og for seg kjent måte. Eksempelvis kan forbindelsene hvori R4 betegner en gruppe a, erholdes etter de metoder som er beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2 221 558 eller 2 353 187.
I særdeleshet kan 2-hydroxy-l,3-diaminopropan av generell formel VI
hvori Ri, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med et acylklorid av formel VII hvori R4" betegner en gruppe a, til acylaminer av generell formel VIII
hvori R^, R4"</> R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, hvorpå forbindelsene av formel VIII på i og for seg kjent måte cykliseres ved omsetning med fosforoxydhalogenider, fortrinnsvis fosforoxyklorid. Hensiktsmessig behandler man forbindelsene av formel VIII eller deres syreaddisjonssalter som beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2 520 937 med fosforoxyklorid ved en temperatur mellom 100 og 150° C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Herved dannes en blanding av begge isomere forbindelser IX og X, som på kjent måte kan isoleres fra reaksjonsblandingen.
De begge isomere forbindelser IX og X foreligger i den isomere blanding i vekslende mengdeforhold avhengig av arten av substituenten R4", R5 og.Rg. Dette er imidlertid uten betydning for den etterfølgende omsetning av denne blanding, da begge isomerer reagerer i en enhetlig reaksjon til forbindelser av generell formel II henholdsvis forbindelser av generell formel IV og V. En langvarig separasjon eller analyse av isomerblandingen er ikke nødvendig før den videre omsetning. Selvsagt kan om ønsket isomerene på dette trinn separeres og enkeltvis innføres i de etterfølgende omsetninger.
For fremstilling av forbindelsene av formel IX
hvori R^ betegner en gruppe a, kan man også gå ut fra 2-amino-benzoyl-forbindelser av formel XII
hvori R4"/ R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger. Disse omsettes først med epiklorhydrin til forbindelser av formel XIIIa
hvori R4"/ R5 og Rg har de oven angitte betydninger, hvorpå om ønsket aminogruppen i disse forbindelser deretter på i og for seg kjent måte alkyleres. Alkyleringen kan skje etter kjente metoder fra litteraturen for reduktiv carbonyl-aminering, eksempelvis ved omsetning med et lavere aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis maursyre.
De erholdte forbindelser av formel XIII
hvori R-^, R4", R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, omsettes deretter ved behandling med natronlut til de tilsvarende epoxydforbindelser, som ved flere timers oppvarming med ammoniakk i et inert løsningsmiddel, eksempelvis en lavere alkohol slik som methanol, cykliseres til benzodiazocin-forbindelser av formel XlVa hvori R<->j<y> R4"f R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelsene av formel XlVa kan ved behandling med SOC^, eksempelvis kokning i S0C12 under tilbakeløpskjøling, over-føres til benzodiazepinforbindelsene av formel IX. Denne metode egner seg særlig for fremstilling av slike forbindelser hvori R4 betegner thiofen. For fremstilling av forbindelser IX og X henholdsvis deres blandinger kan man også gå ut fra anthranilsyreestere eller -nitriler av formel XV
hvori R-jy R^ og Rg har ' de ovenfor angitte betydninger og R^3 betegner en lavere alkoxycarbonylgruppe eller CN. Disse omsettes først med epikloridhydrin til forbindelser av formel
XVI
hvori R-^, <R>5, Rg og R13 har de ovenfor angitte betydninger, som deretter cykliseres til lactoner eller iminolactoner av formel XVII hvori R^, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger og R-^ betegner oxygen eller imino, eksempelvis ved behandling med finmalt kaliumhydroxyd i ether. Som biprodukt dannes under disse betingelser de tilsvarende epoxyder av formel XVI, som imidlertid ved behandling med saltsyre igjen tilbakevandles til forbindelsene av formel XVI. Iminolactoner av formel XVII (R-^4 = NH) erholdt fra nitriler overføres. deretter hydrolytisk til de tilsvarende lactoner (R14 = 0). Laconet av formel XVII omsettes deretter med metalliserte forbindelser erholdt ved omsetning av forbindelsen av formel XVIII hvori R4 har de ovenfor angitte betydninger, med lithiumbutyl in situ, til forbindelser av formel XIX hvori R^, R^, R5 og Rg. har de ovenfor angitte betydninger. Disse overføres ved omsetning med et alkalifthalimid og etterfølgende hydrolyse av fthalimidgruppen til aminogruppen i forbindelser av formel XXhvori R-^, R^, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger. Sistnevnte cykliseres ved flere timers oppvarming til temperaturer på 80 - 100° C i et inert løsningsmiddel, eksempelvis et aromatisk hydrocarbon slik som toluen, til benzodiazocin-forbindelser av formel XIV
hvori R<->j<y> R4, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelsene av formel XIV kan deretter ved behandling med trifenylfosfin/tetraklorcarbon/methylenklorid overføres i en blanding av de isomere forbindelser av formel IX og X.
Såfremt substituentene i benzodiazepinskjelettet ikke erholder alkyloxy- eller alkylthiogrupper, kan utgangs-forbindelsen av formel II hvori R^ betegner hydrogen, også erholdes ved at forbindelsene av formel II hvori R^ er alkyl, fortrinnsvis methyl, entalkyleres med jodhydrogenjodid på i og for seg kjent måte. Reaksjonen kan utføres i konsentrert hydrogenjodid ved temperaturer mellom 50 og 100° C.
De nye 2-acylaminomethyl-5-heteroaryl-lH-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser og deres farmakologisk akseptable salter utviser overfor,kjente 1,4-benzodiazepin-derivater en farmakologisk ny virkningsprofil og utviser i særdeleshet utpreget analgetiske egenskaper ved siden av psykofarmakologiske, diuretiske og antiarrytmiske virkninger ved lav toksisitet.
På grunn av deres utpregede analgetiske egenskaper er de nye forbindelser nyttige analgetica.
De analgetiske egenskaper til forbindelsene ble demonstrert i farmakologiske tester på små gnagere og aper. Således kunne det påvises at forbindelsene av formel I var i stand til å øke smerteterskelen hos pattedyr. Dette ble særlig påvist i to farmakologiske standard-testmetoder, brenn-stråletesten på mus og arthritis-smertetesten på rotte.
Beskrivelse av de farmakologiske undersøkelses-metoder .
1. Bestemmelse av minimal toksisk dose.
Til hannmus med en vekt på 20 - 25 g ble per os administrert maksimaldoser på 300 mg/kg av testforbindelsen. Dyrene ble omhyggelig observert i 3 timer for toksisi-tetssymptomer. Over et tidsrom på 24 timer etter administrering ble i tillegg alle symptomer og dødsfall registrert. Ledsagende symptomer ble likeledes observert og registrert. Når død eller toksiske symptomer ble observert, ble de ytterligere mus administrert med mindre doser, inntil ingen toksiske symptomer mer fremtrådte. Den laveste dose som fremkalte toksiske symptomer ble
angitt som den minimale toksiske dose.
2. Arthritis-smertetest på rotte.
Hannrotter av stammen OFA med en vekt på 160 - 180 g ble anestesiert med 20 mg/kg i.p. pentobarbitalnatrium.
0,1 ml av en suspensjon av Mycobakterium Smegmae (SI043) i paraffinolje (0,6 mg Mycobakt./0,1 ml olje) ble intra-cutant injisert i venstre bakpote. 14 dager senere når det i høyre bakpote var utviklet en utpreget sekundær arthritis, ble virkningen av testsubstansen undersøkt. 30 minutter før administrering av testsubstansen ble det
foretatt en kontrollmåling idet ankerleddet i høyre bakpote ble bøyet tre ganger og antall skrik ble tellet. Rotter som ikke reagerte ble utsortert. 3 timer etter oral administrering av testsubstansen ble bøyeprosedyren gjentatt. Dyr som enten bare skrek én gang eller over-
hodet ikke ga noen lyd fra seg, ble ansett som beskyttet mot smerter. Mellom 9 og 2 0 rotter ble anvendt pr. dose, og ED^q (95 % pålitelighetsområde) ble bestemt etter metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (1949). Som EDj^q ble betegnet en dose som ga en beskyttelse i 50 % av de behandlede dyr.
3. Brennstråletest I på mus.
Metoden er basert på den av von D'Amour og Smith beskrevne metode (1941). Det ble imidlertid anvendt forede hann- og hunnmus med vekt 16 - 25 g i stedet for rotter.
30 minutter før behandling med testsubstansen ble hver
mus innført i et sylindrisk bur slik at de ikke kunne snu seg eller bevege seg forover. Deres hale lå i en trang renne utenfor buret. Et bestemt punkt av halen på hvert dyr (ca. 35 mm fra haleroten) ble utsatt for bestrålingsvarmen fra en lampe med kjent styrke og temperatur, som befant seg direkte under halen. Tiden i sekunder som musen trengte til å vippe bort halen fra lysstrålen ble bestemt to ganger, 30 og 15 minutter før subkutan administrering av testforbindelsen (10 mg/kg). De mus hvis reaksjonstider avvek mere enn 25 % ble frasortert.
Reaksjonstidene ble på nytt målt 15 og 30 minutter etter behandling, og en forlengelse av reaksjonstiden på mere enn 75 % av den gjennomsnittlige forbehandlingsverdi av samme mus ble ansett som en analgetisk effekt. Som ED^q (95 % pålitelighetsområde) for hver testforbindelse 30 minutter etter administrering ble ansett den dose som forlenget forbehandlingsreaksjonstiden mer enn 75 % i 50 % av dyrene. Beregningen skjedde etter metoden ifølge
Litchfield og Wilcoxon (1949).
Brennstråletest II utføres på samme måte som brennstråletest I, med det unntak at testsubstansen injiseres sub-cutant, og at målingen bare foretas etter 30 minutter. Enn videre bestemmes den minimale effektive dose (MED), dvs. den dose som forlenger tiden frem til dyrenes smertereak-sjon på bestrålingsvarmen, med 50%.
Forbindelsene av formel I utviste i de ovenfor beskrevne farmakologiske tester analgesisk virkning i et dose-område på 0,1 - 100 mg/kg.
De etterfølgende tabeller illustrerer de erholdte resultater ved de ovenfor beskrevne testmetoder.
De angitte eksempelnumre for forbindelsene av formel I refererer til de etterfølgende fremstillingseksempler.
For anvendelse som legemidler kan såvel de fri baser som også deres farmasøytisk^anvendbare syreaddisjonssalter anvendes. Som syreaddisjonssalter egner seg salter av slike syrer hvis anioner ved de angjeldende doseringer ikke er toksisk. For saltdannelse med forbindelsene av generell formel I egner seg eksempelvis saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, benzoesyre, fenyleddiksyre og mandelsyre.
Forbindelsene av formel I kan formuleres i farmasøy-tiske bruksformer som inneholder 0,1 - 100 mg aktiv forbindelse pr. enkeltdose. Den anvendte dosering tilpasses selvsagt til de arter som skal behandles og de individuelle krav. Generelt erholdes imidlertid smertehemmende virkninger hos tester med doser mellom 0,1 og 100 mg/kg. For behandling av smerter hos mennesker og større pattedyr er eksempelvis pre-parater med 0,25 til 50 mg, i særdeleshet 1 til 50 mg, aktiv forbindelse pr. enkeltdose egnet. Parenterale formuleringer inneholder generelt mindre aktiv forbindelse enn orale pre-paratet.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser av generell formel I såvel de tidligere ikke kjente nye mellomprodukter. Disse skal imidlertid på ingen måte begrense oppfinnelsens omfang.
1 tabellen er angitt den ved saltformen eventuelt innesluttede mengde av vann, aceton, ethanol eller lignende. Eksempel 1
l- methyl- 2-[( furan- 3- carbonyl)- aminomethyl]- 5-( 3- thieny3)- lH-2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin A) 42,6 g N^-(thiofen-3-carbonyl)-N2-methyl-N2-fenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 126 ml fosforoxyklorid i 5 timer. Deretter ble reaksjonsløsningen helt over i en blanding av 250 g is/250 ml konsentrert saltsyre og 250 ml methylenklorid.
Methylenkloridfasen ble fraskilt, vasket flere ganger
med vann og deretter så lenge med 30 %-ig natronlut at alle sure bestanddeler ble fjernet. Deretter ble løs-ningen igjen vasket nøytralt med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og methylenkloridet ble inndampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 31,5 g av en blanding av de to isomere forbindelser l-methyl-2-klormethyl-5-(3<1->thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin
og l-methyl-3-klor-6-(3'-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
Den foregående blanding ble løst i 230 ml methanol og kokt under tilbakeløpskjøling med 21,6 g kaliumfthalimid og 6 g kaliumjodid i 12 timer. Deretter ble methanolen avdestillert i vakuum og residuet tatt opp i methylenklorid, ble filtrert og inndampet på nytt. Residuet ble med toluen og methylenklorid filtrert over 300 g aluminiumoxyd med aktivitetstrinn 1. Det ble erholdt 30,9 g 1- methyl-2-fthalimidomethyl-5-(31 -thienyl)-1H-2,3-dihydrobenzodiazepin.
Den foregående fthalimidforbindelse ble med 8,7 g hydrazinhydrat i 300 ml ethanol oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Løsningen ble filtrert og løsnings-midlet destillert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 20 %-ig saltsyre og filtrert på nytt. Deretter ble løs-ningen ekstrahert med methylenklorid hvorpå den sure, vandige løsning ble tilsatt konsentrert natronlut til alkalisk reaksjon. Den utskilte base ble løst i methylenklorid, og løsningen ble vasket nøytral med mettet kok-saltløsning, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert, residuet (13,4 g) ble løst i ether og tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. Det krystallinske, utskilte 1-methyl-2- aminomethyl-5-(31-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid ble fraskilt og vasket med eddik-ester og ether. Smeltepunkt 188 - 207° C (under spaltning) , utbytte: 16,9 g.
10,9 g av det ovenfor erholdte hydroklorid ble suspendert i 130 ml methylenklorid og suspensjonen ble tilsatt 1.4,3 ml triethylamin. Deretter ble under isavkjøling 4,5 g furan-3-carbonylklorid i 50 ml methylenklorid langsomt dråpevis tilsatt. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur etter den dråpevise tilsetning. Deretter ble løsningen vasket med vann, 10 %-ig ammoniakkløsning, igjen med vann og koksaltløsning, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble destillert fra i vakuum. Det gjenværende 1-methyl-
2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(3-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble løst i ether/eddikester 1:1 og tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. Deretter ble det krystallinske utskilte hydroklroid fraskilt og omkrystallisert fra aceton. Smeltepunkt av
hydrokloridet var 200 - 202,5° C. Utbytte: 7,9 g. Eksempel 2
l- methyl- 2-[( furan- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5-( 2'- furyl)- 1H-2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin A) 273 g N^-furan-2-carbonyl-N2-methyl-N2-fenyl-3-hydroxy-1,3-diaminopropan ble i 810 ml fosforoxyklorid kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Etter endt reaksjon ble hovedmengden av POCI3 avdestillert (ca. 750 ml), og residuet ble tilsatt 500 g is og ble tilsatt 500 ml methylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann. Deretter ble ved tilsetning av konsentrert natronlut cykliseringsproduktet frigitt som base. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 249 g råprodukt.
Denne råbase ble løst i 750 ml ether og løsningen ble filtrert og filtratet ble tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. Det krystallinske utskilte hydroklorid av cykliseringsproduktet ble fraskilt. Krystallene ble løst i vann og etter tilsetning av konsentrert natronlut ble igjen basen erholdt. Denne ble løst i ether, løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Etter avdestillering av løsnings-midlene ble det erholdt 179,9 g av et oljeaktig residuum som besto av en blanding av l-methyl-2-klormethyl-5-(2'-furyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og l-methyl-3-klor-6-(2<1->furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin. B) Uten separasjon eller ytterligere rensing ble 179,9 g av den ovenfor erholdte blanding i 1200 ml methanol kokt . under tilbakeløpskjøling med 130 g kaliumfthalimid og 36 g kaliumjodid i 12 timer. Deretter ble methanolen avdestillert og residuet tatt opp i 500 ml methylenklorid. Etter tilsetning av 50 g Y~aluminiumdioxyd ble blandingen omrørt i 4 timer. Deretter ble løsningen fraskilt residuet og inndampet. Det som oljeaktig råprodukt er-
holdte l-methyl-2-fthalimido-5-(2'-furyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin (211,4 g) ble utern ytterligere renr
sing anvendt i neste reaksjonstrinn.
C) 38,5 g l-methyl-2-fthalimido-5-(2'-furyl)-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin ble med 140 ml saltsyre (24 %-ig) kokt under tilbakeløpskjøling i 7,5 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert og filtratet ekstrahert med 100 ml methy-•lenklorid. Den sure, vandige fase ble deretter tilsatt konsentrert natronlut til alkalisk reaksjon og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den som residuum erholdte aminforbindelse (18,5 g) ble løst i ether og tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. l-methyl-2-aminomethyl-5-(2<1->furyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid utfeltes i form av oransje farvede krysaller, som ble filtrert fra, omrørt varm med aceton, fraskilt og tørket.
Smeltepunkt 210° C. Utbytte: 21,8 g.
D) 32,8 g l-methyl-2-aminomethyl-5-(2'-furyl)-lH-2,3-di-hydro-l , 4-benzodiazepin-dihydroklorid ble suspendert i 450 ml methylenklorid og tilsatt 46 ml triethylamin. Under isavkjøling ble 14,4 g furan-2-carbonsyreklorid
i 50 ml methylenklorid tilsatt. Etter vanlig opparbeidelse ble det dannede l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2'-furyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin isolert som hydroklorid. Smeltepunkt 239 - 241° V (spaltning). Utbytte: 17 g.
Eksempel 3
l- methyl- 2-[( thiofen- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5-( 2'- thienyl)-1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
A) 203 g Nj^-(thiofen-2-carbonyl)-N2-methyl-N2-fenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan ble i 410 ml fosforoxyklorid kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som beskrevet i eksempel 1
og 2. Det urene cykliseringsprodukt ble løst i ether, løsningen ble filtrert og ble tilsatt en løsning av hydrogenkloridgass i ether. Det utskiltes krystaller av l-methyl-2-klormethyl-5-(2 *-thienyl)-1H-2,3-dihydro- ;1,4-benzodiazepin-hydroklorid som ble omkrystallisert fra aceton/isopropanol. Smeltepunkt 163 - 164,5° C, ;utbytte: 98,3 G. ;B) 26,4 g av det ovenfor erholdte hydroklorid ble i 100 ml oppvarmet til 100° C med 10,4 g natriumazid og ble holdt ved denne temperatur i 3 timer. Deretter ble dimethylformamidet avdestillert i vakuum og residuet tatt opp i 100 ml toluen og vasket med mettet koksalt-løsning. Etter tørking over natriumsulfat og filtrering ble løsningsmidlet destillert i vakuum. Det ble erholdt 20,1 g l-methyl-2-azidomethyl-5-(2-thienyl)^lH-2,3-dihyd-ro-l ,4-benzodiazepin. IR-spektrum: 2120 cm . C) 20,1 g av den ovenfor erholdte azidomethylforbindelse ble løst i 100 ml methanol og etter tilsetning av 4,4 ml triethylamin og 10 ml hydrazinhydrat i 300 ml methanol ble blandingen porsjonsvis tilsatt ca. 10 g Raney-nikkel. Etter 4 timer ble katalysatoren fraskilt og reaksjons-løsningen inndampet. Residuet ble løst i methylenklorid og løsningen ble vasket med mettet koksaltløsning. Det etter vanlig opparbeidelse erholdte l-methyl-2-aminomethyl-5-(2'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble på vanlig måte overført i dihydrokloridet. Smeltepunkt 175° C (spaltning), utbytte 16,6 g. D) 16,6 g av det ovenfor erholdte dihydroklorid ble med 20,5 ml triethylamin .oppløst i 400 ml methylenklorid og omsatt med 7,3 ml thiofen-2-carboxylsyreklorid på vanlig måte analogt med eksempel ID eller 2D, og etter vanlig opparbeidelse ble det dannede l-methyl-2-[(thiofen-2-carbonyl)-aminomethyl]-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin erholdt som hydroklorid. Smeltepunkt 173 - ;197° C, utbytte 6 g ;Eksempel 4 ;l- methyl- 2-[( furan- 2- carbonyl)- aminomethyl]- 5-( 2'- thienyl)-1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin ;A) 20,3 g 2-(2'-aminobenzoyl)-thiofen ble med 10,2 g epiklorhydrin og 6 g eddiksyre oppvarmet til 60 - 70° C i 6 timer. Denne reaksjonsblanding ble deretter helt over i vann og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt, vasket nøytral, tørket, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 25 g 2- {21 -[N-(3-klor-2-hydroxypropyl)-amino]-benzoyl}-thiofen som oljeaktig råprodiikt. Dette kunne uten ytterligere rensing oppvarmes med 32 ml maursyre og 16 ml 37 %-ig formaldehydløs-ning i 2,5 timer på vannbad. Deretter ble løsningen helt over på is og ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumcarbonatløsning til nøytral reaksjon. Deretter ble kloroformfasen tørket, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 24 g 2-{2'-[N-(3-klor-2-hydroxypropyl)-methylamino]-benzoyl}-thiofen. Dette ble omsatt med 3,5 g natriumhydroxyd og 6,8 ml vann i 50 ml dioxan og 50 ml isopropanol i 10 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av det organiske løsnings-middel i vakuum ble det oljeaktige råprodukt løst i methylenklorid og løsningen ble vasket nøytral med vann, ble tørket over natriurasulfat og filtrert. Methylenkloridet ble avdestillert og det ble erholdt 12 g 2-{2-[N-(2,3-epoxypropyl)-methylamino]-benzoyl}-thiofen. Dette ble cyklisert med 35 g ammoniakk i 1200 ml methanol ved 10 timers oppvarming til 150° C i stålautoklav. ;Etter avdestillering av løsningsmidlet ble det erholdt ;9 g l-methyl-3-hydroxy-6-thienyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin. Etter 2 timers kokning med S0C12 under tilbakeløpskjøling ble det erholdt 10 g urent 1-methyl-2-klormethyl-5-(2'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid . Etter omkrystallisering fra aceton/isopropanol ble det erholdt 8 g l-methyl-2-klormethyl-5-(2'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid med smeltepunkt på 16 3 - 164° C. ;Den ovenfor erholdte 2-klormethyl-forbindelse ble som beskrevet i eksempel 3 overført til den tilsvarende 2-aminomethylforbindelse henholdsvis dets dihydroklorid (smeltepunkt 175° C under spaltning). ;Det erholdte l-methyl-2-aminomethyl-5-(2<1->thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-dihydroklorid ble på vanlig måte omsatt med furan-2-carboxylsyreklorid som beskrevet i eksempel 2D. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt l-methyl-2-[(furan-2-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. ;Smeltepunkt 221 - 225° C. ;Eksempel 5 ;8- methoxy- l- methyl- 2- benzoylaminome, thyl- 5- ( 3 ' - thienyl) - 1H-" 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin ;A) 16 g 8-methoxy-l-methyl-2-azidomethyl-6-(3<1->thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (fremstilt fra N^-(thio-f en-3-carbonyl) -^-methyl-^- (3-methoxyfenyl) -2-hydroxy-1.3- diaminopropan analogt med eksempel 3A-B) ble løst i 200 ml methanol og tilsatt 12 ml 1,3-dimercaptopropan og 16 ml triethylamin ved romtemperatur. Reaksjonsløsnin-gen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og residuet løst i 200 ml ether. Den etheriske løsning ble filtrert og ekstrahert med fortynnet (10 %-ig) saltsyre. Den sure, vandige løsning ble tilsatt natronlut (20 %) til alkalisk reaksjon. Deretter ble løsningen ekstrahert med ether. Den etheriske løsning ble vasket med mettet koksaltløsning, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og løsningsmid-let ble fjernet. Det ble erholdt 9,9 g urent 8-methoxy-l-methyl-2-aminomethyl-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-1.4- benzodiazepin. Råproduktet kunne anvendes uten ytterligere rensing i den etterfølgende omsetning. Det kunne på vanlig måte ved behandling med hydrogenkloridgass i ether overføres til dihydrokloridet. Smeltepunkt ;for dihydrokloridet var 190 - 211° C (spaltning). ;B) 9,5 g 8~methoxy-l-methyl-2-aminomethyl-5-(3<1->thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble med 3,2 g triethylamin løst i 120 ml methylenklorid. Deretter ble der til løsningen under isavkjøling dråpevis tilsatt en løs-ning av 4,9 g benzoylklorid i 20 ml methylenklorid. Reaksjonsløsningen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og ble deretter vasket med vann, 10 %-ig ;ammoniakkløsning og igjen med vann. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningen filtrert og løsningsmidlet avdestillert i vakuum. Det ble erholdt 9 g urent 8-methoxy-l-methyl-2-benzoylaminomethyl-5-(3'-thienyl)-1H- ;2.3- dihydro-l,4-benzodiazepin som residuum. Råproduktet ble løst i en blanding av ether og eddiksyreethylester (1:1). Under tilsetning av en løsning av hydrogenkloridgass i ether ble hydrokloridet utfelt. Det ble fraskilt og utrørt varmt med aceton. Utbytte: 7,3 g av ;hydroklorid med sm.p. 233 - 234° C. ;Eksempel 6 ;l- methyl- 2-[( 4'- trifluormethylbenzoyl)- aminomethyl]- 5-( 3'-thienyl)- 1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin ;A) 10 g l-methyl-2-azidomethyl-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-di-hydro-l , 4-benzodiazepin (fremstilt fra N-^-(thiofen-3-carbonyl) -^-methyl-^-f enyl-2-hydroxy-l, 3-diaminopropan analogt med eksempel 3A-B) ble løst i 200 ml konsentrert saltsyre og ble tilsatt 20 g tinn-Il-klorid-dihydrat ved en indre temperatur på 0 - 3° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling Og deretter 1 time ved romtemperatur. Deretter ble i løpet av 2 timer ytterligere 10 g tinn-II-kloriddihydrat tilsatt. Etter 7 ;timer ble reaksjonsløsningen ekstrahert med methylenklorid og methylenkloridfasen ble deretter vasket med natronlut (20 %), ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert i vakuum. Som residuum ble erholdt 6,5 g urent 1-methyl-2-aminomethyl-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. ;B) 6 g l-methyl-2-aminomethyl-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-1.4- benzodiazepin ble løst i 50 ml toluen. Deretter ble 4,4 g 4-trifluormethylbenzoesyre tilsatt, og etter 30 minutter ble 7 g triethylamin tilsatt. Til denne reak-sjonsløsning ble under omrøring dråpevis tilsatt en løs-ning av 1,6 g fosfortriklorid i 20 ml toluen, hvorved en temperaturstigning til 40 - 50° C fant sted. Reaksjons-løsningen ble oppvarmet etter 1 time til 80° C og ble deretter helt over i 500 ml vann. Under tilsetning av konsentrert natronlut ble pH innstilt til 10. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige, alkaliske fase ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid. De for-enede organiske faser ble på vanlig^måte opparbeidet ved vasking med vann, tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping. Fra det som residuum erholdte urene l-methyl-2-[(4<1->trifluormethylbenzoyl)-aminomethyl]-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble hydrokloridet på vanlig måte fremstil og krystallisert fra eddiksyreethylester. Utbytte: 7,5 g, sm.p. for hydrokloridet: 185 - 188° C. ;Eksempel 7 ;1- methyl- 2-[( 4- cyanbenzoyl)- aminomethyl]- 5-( 3'- thienyl)- 1H-2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin ;15,4 g 4-cyanbenzosyre ble løst i 300 ml methylenklorid, løsningen ble avkjølt til 0-5° Cog tilsatt 14,6 ml triethylamin. Deretter ble i løpet av 5 - 10 minutter 10 ml klormaursyreethylester dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved en temperatur på 0 - 5° C. Deretter ble 28,5 g l-methyl-2-aminomethyl-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (fremstilling se eksempel 1A-C) løst i 200 ml methylenklorid, dråpevis tilsatt slik at temperaturen ble bibeholdt mellom 0 og 5° C. Deretter ble reaksjonsløsningen omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter opparbeidet på vanlig måte. Det ble erholdt 37,6 g av den urene titelforbindelse. Denne ble på kjent måte overført i hydrokloridet. Sirup. 234 - 239° G, utbytte: 31 g. ;Eksempel 8 ;8- methoxy- l- methyl- 2-[( 4'- cyanbenzoyl)- aminomethyl]- 5-( 3'-thienyl)- 1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin ;12,7 g 2-klor-l-methylpyridiniumjodid ble suspendert 1 350 ml methylenklorid ved romtemperatur og under omrøring, og ble tilsatt 14 ml triethylamin og 9,5 g 4-cyanbenzoesyre. Etter 15 minutter ble en løsning av 14,1 g 8-methoxy-l-methyl-2- aminomethyl-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (fremstilling se eksempel 5A) i 50 ml methylenklorid dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ble 300 ml vann tilsatt, og blandingen ble tilsatt en liten mengde vandig ammoniakkløsning (20 %) til svak alkalisk reaksjon. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 23,2 g uren titelforbindelse som residuum. Dette residuum ble kro- ;matografert med ether, methylenklorid og ethanol på 150 g kiselgel. Den erholdte titelbase ble på kjent måte overført i hydrokloridet, og dette utviste etter omrøring med varm aceton et smeltepunkt på 256 - 259° C, utbytte 17,3 g. Eksempel 9 ;8- methoxy^ l- methyl- 2-[( furan- 3- carbonyl)- aminomethyl]- 5-( 3*-thienyl)- 1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin
7,5 g 8-methoxy-l-methyl-2-aminomethyl-5-(3<1->thienyl) -1H-2, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin (fremstilling se eksempel 5A) ble løst i 50 ml methylenklorid og ble under nitrogen som inertgass tilsatt 10 ml av en 2,5-molar løsning av trimethyl-aluminijm i n-hexan. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble en løsning a<y> 3,5 g furan-3-carboxylsyreethylester i 20 ml methylenklorid dråpevis tilsatt. Reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 35 - 40° C i 50 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen spaltet under forsiktig tilsetning av en løsning av ammoniumklorid og natriumklorid i vann under isavkjøling. Den dannede organiske fase ble fraskilt og vasket flere ganger med mettet koksalt-løsning. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 7,3 g 8-methoxy-l-methyl-2-[(furan-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(3'-thienyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-hydroklorid. Sm.p. 237 - 238,5° C.
Eksempel 10
l- methyl- 2- [ ( thiofen- 3- carbonyl) - aminomethyl ] - 5-( 3 ' - pyridyl) - 1H- 2, 3- dihydro- l, 4- benzodiazepin A) Til en blanding av 123,5 g N-methylanthranilsyremethyl-ester og 42,6 eddik oppvarmet til 60° C ble 107 ml epiklorhydrin dråpevis tilsatt under omrøring.
Blandingen ble ytterligere omrørt i 16 timer ved 60° C, deretter ble ytterligere 17 ml epiklorhydrin dråpevis tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60° C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, helt over på is/vann og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble vasket med mettet natrium-bicarbonatløsning og vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt 218 g urent N-methyl-N(3-klor-2-hydroxypropyl)-anthrani-linsyremethylester.
B) 218 g av den erholdte ester ble innført i 1,5 liter tørr ether og under isavkjøling tilsatt 51 g malt kaliumhydroxyd. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Deretter ble løsningen avdekantert, filtrert og inndampet. Det som residuum erholdte urene 3-klormethyl-l^jnethyl-1,2-dihydro-3H-5H-l,4-benzozoxepin-5-on ble krystallisert fra ether og krystallene ble tørket i
vakuum ved 50° C. Utbytte 54,8 g.
C) 31,4 ml 3-brom-pyridin ble løst i 300 ml absolutt ether under utelukkelse av fuktighet, og løsningen ble avkjølt til -50° C. Under nitrogenatmosfære ble langsomt 200 ml av en 1,6 molar løsning av n-butyllithium i hexan dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 40 minutter ved -50° C.
Den således fremstilte 3-lithiumpyridylløsning ble ved ca. -60° C dråpevis tilsatt til en løsning av 54,2 g av den under B) fremstilte forbindelse i 400 ml absolutt tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 1 time ved -60° C. Deretter ble ved denne temperatur langsomt en løsning av 20 ml vann i 150 ml tetrahydrofuran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble derpå fortynnet med 200 ml toluen. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt 87 g urent produkt som ble renset ved kromatografi på 850 g kiselgel, drivmiddel cyclohexan/eddiksyreethylester 3:7. Det ble erholdt 39,0 g 2-{2-[N-(3-klor-2-hydroxypropyl)-methylamino]-benzoyl}-pyridin som
en olje.
D) 39 g av den erholdte forbindelse ble løst i 314 ml dimethylformamid og ble tilsatt 32 g kaliumfthalimid og 4,9 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer under utelukkelse av fuktighet ved en temperatur på 120°C. Deretter ble dimethylformamidet fjernet og residuet tatt opp i vann og methylenklorid. Den organiske fase ble
fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt
51,0 g 2-{2-[N-(3-fthalimido-2-hydroxypropyl)-methyl-amino ]-benzoyl}-pyridin. E) 51,0 g av den ovenfor erholdte fthalimidforbindelse ble i 612 ml konsentrert saltsyre oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 16 timer, hvorved hydrogenklorid fra tid til annen ble innledet i reaksjonskaret. Deretter ble saltsyren fjernet, residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk), med fortynnet natronlut under isavkjøling og ble ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 29,8 g urent 2-{2-[N-(3-amino-2-hydroxypropyl)-methylamino]-benzoyl}-pyridin. F) 29,8 g av det ovenfor erholdte amin ble i 259 ml toluen oppvarmet til 90° C under nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og inndampet. Som residuum ble det erholdt 27,4 g l-methyl-3-hydroxy-6- (2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin. G) 25,8 g av den ovenfor erholdte 3-hydroxybenzodiazocin-forbindelse ble løst i 161 ml methylenklorid og 190 ml tetraklorcarbon og 26,6 g trifenylfosfin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer under tilbake-løpsk jøling, hvor det etter 1 time ble ytterligere tilsatt 6,4 g og etter 1 1/2 time ytterligere 1 gram trifenylfosfin. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert og residuet renset ved kromatografi på kiselgel med drivmiddel: 1, toluen, 2 cyclohexan/eddiksyreethylester 4:6. Det ble erholdt 40 g urent produkt som ble tatt opp i 500 ml ether. Derved utfeltes trifenylfosfinoxyd som et hvitt bunnfall. Dette ble fraskilt og løsningen ble inndampet. Det ble erholdt 23,3 g av en blanding av l-methyl-2-klormethyl-5-(2-pyridyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og l-methyl-3-klor-6-(2-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin. H) Uten separering eller ytterligere rensing ble 25 g av den ovenfor erholdte blanding i 20 5 ml methanol kokt med 18 g kaliumfthalimid og 1,4 3 g kaliumjodid i 6 timer under omrøring og under tilbakeløpskjøling, hvorved det
etter 2 timer ble ytterligere tilsatt 5 g og etter ytterligere 5 timer ytterligere 2 gram kaliumfthalimid. Deretter ble methanolen fradestillert, residuet ble tatt opp i vann/methylenklorid, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 27,5 g 1-methyl-2-fthalimido-5-(2-pyridyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin.
I) 2 7,5 g av den ovenfor erholdte fthalimidforbindelse ble i 325 ml ethanol oppvarmet med 7,3 ml hydrazinhydrat og 35 ml konsentrert saltsyre i 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Ethanolen ble fjernet, residuet ble tilsatt
fortynnet saltsyre og løsningen ble fraskilt det dannede bunnfall og ekstrahert med methylenklorid. Deretter ble den vandige fase under isavkjøling gjort alkalisk med fortynnet natronlut og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble vasket med mettet natriumklorid-løsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det ble erholdt 12,8 g l-methyl-2-aminomethyl-5-(2-pyridyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin .
J) 4,2 g av det ovenfor erholdte amin ble løst i 120 ml methylenklorid og 2,7 ml triethylamin. Under isavkjø-ling og omrøring ble det til denne løsning langsomt dråpevis tilsatt en løsning av 2,5 g thiofen-3-carboxyl-syreklorid i 5 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, methylenkloridfasen ble fraskilt, vasket med fortynnet natronlut og med vann, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble erholdt 6,4 g råprodukt som ble renset ved kromatografi på 80 g aluminiumoxyd (aktivitetstrinn II/III), drivmiddel toluen/methylenklorid. Det ble erholdt 5,2 g 1-methyl-2-[(thiofen-3-carbonyl)-aminomethyl]-5-(2-pyridyl)-1H-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin. 5,2 g av denne base ble løst i aceton og løsningen ble tilsatt en løsning av 1,8 g fumarsyre i ethanol. Løsningen ble inndampet og residuet tatt opp i aceton. Difumaratet av titelfor-bindelsen utkrystalliserte langsomt. Krystallene ble tørket i 2 dager i vakuum ved 60° C. Utbytte 3,5 g, smeltepunkt 175 - 177 o C.
Etter de ifølge eksempel^1-10 beskrevne fremgangs-måter ble de i den etterfølgende tabell angitte 2-acylamino-methyl-5-heteroaryl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbindelser erholdt ved acylering av de tilsvarende 2-aminomethyl-5-heteroacyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbindelser.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-f orbindelser av generell formel I
    hvori R., betegner hydrogen eller en C^-C^-alkylgruppe, n betegner 0, 1 eller 2, R^ betegner én av følgende grupper a, b, c eller d
    hvori X betegner oxygen eller svovel, R^ betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller halogen, Rg betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl,
    Rg betegner hydrogen eller C^-C^-alkyl, R^0 betegner hydrogen eller klor, R^^ betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, trifluormethyl, cyano, amino, mono-eller di-C^-C^-alkylamino, C^-Cg-monoalkanoylamino eller C, -C,-alkanoyloxy, R^2 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen, hydroxy eller C^-Cg-alkanoyloxy, eller R^ og R^2 kan være bundet til nabocarbonatomer og sammen betegne methylendioxy, R^ betegner en av de foregående definerte grupper a, b
    eller c,
    Rg betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy eller
    halogen, og
    Rg betegner hydrogen, C^-C4~alkyl eller halogen, eller R g og Rg kan være bundet til nabocarbonatomet og sammen
    betegne methylendioxy,
    såvel som deres optiske isomerer og deres syreaddisjonssalter,
    karakterisert ved at 2-aminomethyl-lH-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-forbindelser av formel II
    hvori R^, R4, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med syrer eller reaktive syrederivater av formel III
    R,-(CH0) -CO-Y III 3 £ n
    hvori R3 og n har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner hydroxy eller en aminolytisk avspaltbar gruppe, og eventuelt at man i forbindelsene av formel I hvori R^ og/eller R^2 betegner lavere alkanoyloxy eller lavere alkanoylamino, hydrolyserer disse grupper til fri hydroxy- eller aminogrupper, og eventuelt at racemiske blandinger av forbindelsene av formel I oppdeles i deres optiske isomerer, og eventuelt at frie forbindelser av formel I overføres i deres syre-addis jonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
NO822037A 1981-06-19 1982-06-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraputisk aktive 2-acylaminomethyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser. NO157420C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813124013 DE3124013A1 (de) 1981-06-19 1981-06-19 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822037L NO822037L (no) 1982-12-20
NO157420B true NO157420B (no) 1987-12-07
NO157420C NO157420C (no) 1988-03-16

Family

ID=6134869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822037A NO157420C (no) 1981-06-19 1982-06-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraputisk aktive 2-acylaminomethyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4497740A (no)
EP (1) EP0068240B1 (no)
JP (1) JPS58968A (no)
AT (1) ATE15802T1 (no)
AU (1) AU547857B2 (no)
CA (1) CA1188299A (no)
DD (1) DD202553A5 (no)
DE (2) DE3124013A1 (no)
DK (1) DK274082A (no)
ES (1) ES512844A0 (no)
FI (1) FI68049C (no)
GR (1) GR76499B (no)
HU (1) HU188178B (no)
IE (1) IE53464B1 (no)
IL (1) IL66076A (no)
NO (1) NO157420C (no)
NZ (1) NZ201007A (no)
PH (1) PH17911A (no)
PT (1) PT74971B (no)
SU (1) SU1245259A3 (no)
ZA (1) ZA823780B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4899425A (en) * 1986-11-14 1990-02-13 Mahlo Gmbh & Co. Kg. Apparatus for straightening weft yarns in fabrics
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US8507727B2 (en) * 2009-09-18 2013-08-13 Mitsubishi Gas Chemcial Company, Inc. Method for producing cyclohexyl alkyl ketones

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28315A (en) * 1860-05-15 Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine
NL279830A (no) * 1961-06-20
USRE28315E (en) 1964-06-15 1975-01-21 Cooc.hi
US3560482A (en) * 1967-12-08 1971-02-02 Sumitomo Chemical Co Method for producing benzodiazepine derivatives
US3546212A (en) * 1968-06-12 1970-12-08 Hoffmann La Roche Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3773765A (en) * 1971-08-18 1973-11-20 Upjohn Co S-triazino(1,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3-(2h,4h and 2h,5h)diones
US3847935A (en) * 1972-04-12 1974-11-12 Upjohn Co 5-substituted 1-(3h,1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-imidazolidinones
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2353165C2 (de) * 1973-05-03 1983-06-09 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
US3925358A (en) * 1973-07-27 1975-12-09 Hoffmann La Roche 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU547857B2 (en) 1985-11-07
EP0068240A1 (de) 1983-01-05
FI822148L (fi) 1982-12-20
FI822148A0 (fi) 1982-06-15
IL66076A (en) 1986-03-31
ATE15802T1 (de) 1985-10-15
AU8499182A (en) 1982-12-23
GR76499B (no) 1984-08-10
NO822037L (no) 1982-12-20
US4497740A (en) 1985-02-05
DD202553A5 (de) 1983-09-21
PT74971B (en) 1983-12-29
PH17911A (en) 1985-01-25
DK274082A (da) 1982-12-20
ES8304564A1 (es) 1983-03-01
HU188178B (en) 1986-03-28
FI68049B (fi) 1985-03-29
JPS58968A (ja) 1983-01-06
PT74971A (en) 1982-06-01
IE821468L (en) 1982-12-19
JPH0433795B2 (no) 1992-06-04
EP0068240B1 (de) 1985-09-25
NO157420C (no) 1988-03-16
ZA823780B (en) 1983-03-30
DE3266521D1 (en) 1985-10-31
US4649137A (en) 1987-03-10
FI68049C (fi) 1985-07-10
ES512844A0 (es) 1983-03-01
NZ201007A (en) 1985-05-31
IE53464B1 (en) 1988-11-23
SU1245259A3 (ru) 1986-07-15
CA1188299A (en) 1985-06-04
IL66076A0 (en) 1982-09-30
DE3124013A1 (de) 1982-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
EP0770076A1 (en) Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
JPS63174988A (ja) ヘテロアリール３‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法
PL192783B1 (pl) Nowe pochodne chromenu, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
EP1495017A2 (en) Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
NO157420B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraputisk aktive 2-acylaminomethyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-forbindelser.
NO157637B (no) Gelformig anode og elektrokjemisk celle inneholdende denne
US3778504A (en) Certain benzimidazoles used as antiinflammatory agents
JP2003231633A (ja) 医薬組成物
NO157376B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
US3109844A (en) 3-(3-indolyl) pyrrolidines
US3910911A (en) Production of quinazolinone compounds
DK141629B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfasubstituerede n-(furylmethyl)-6,14-endoetheno-eller-6,14-endoethano-tetrahydronororipaviner eller syreadditionssalte deraf
HU180371B (en) Process for producing n-bracket-amino-alkyl-bracket closed-indole derivatives
US4025505A (en) Aromatic dicarboxamides
SU1473710A3 (ru) Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
US3939267A (en) 4-Ethers of 3-amino-5-sulfamoylbenzoic acids
KR100491596B1 (ko) 피리미딘-4-온 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을함유하는 약제학적 조성물
Van den Branden et al. Mimicking of ergot alkaloids and synthetic piperidine drugs by 2, 5-substituted piperidines derived from cis and trans ethyl 1-benzyl-6-cyano-3-piperidinecarboxylate.
US3972873A (en) Certain pyrido[3,2-e]1,4-diazepinones and derivatives
US3894072A (en) {60 -Aminomethyl-hydrocinnamonitriles