SU1245259A3 - Способ получени 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени - Google Patents

Способ получени 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени Download PDF

Info

Publication number
SU1245259A3
SU1245259A3 SU823453651A SU3453651A SU1245259A3 SU 1245259 A3 SU1245259 A3 SU 1245259A3 SU 823453651 A SU823453651 A SU 823453651A SU 3453651 A SU3453651 A SU 3453651A SU 1245259 A3 SU1245259 A3 SU 1245259A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dihydro
hydrogen
methyl
solution
benzodiazepine
Prior art date
Application number
SU823453651A
Other languages
English (en)
Inventor
Цойгнер Хорст
Ремер Дитмар
Бензон Вернер
Липманн Ханс
Мильковски Вольфганг
Original Assignee
Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма) filed Critical Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1245259A3 publication Critical patent/SU1245259A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

. Способ получени  2-ациламиноме- ТШ1-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазегш- нрвых соединений общей формулы I Ч) -N-4CH2-NH-C-(CH2)nR2 г О. где R - низша  алкильна  группа; п О или 1; RJ -одна из следующих групп: X а)-СЭ-% RT V Rio г) R. R,H R 8 где X - кислориэд или сера; R - водород, если X - кисло- , род, или -водород или низший алкнл, если X -т сера; -одинаковые шШ различные и означают водород или низший алкил; Rg - водород, низший алкил, низша  алкокси-, нитро- галоидтрифторметил- или . цианогруппа; R,)o - водород или галоид или Rq и R.св заны с соседними атома 9 . R- R, R, ми углерода и вместе означают метилендиоксигруппу; одна из указанных групп а, б или в, хде X - кислород или сера, причем водород, если X - кислород , или водород, низший алкил или галоид, если X - сера; низший алкил; водород; водород, низший алкил,низша  алкоксигруппа или галоид; водород или . . св заны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиокси- группу. а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени , о т- личающийс  тем, что 2-ами- нометил- Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепиновые соединени  общей формулы II RS R. RV и RS со ю 4; ел 1C СЛ ;о ы

Description

,R
|Чсн2 н
R,
и Е имеют указанные
где R,, R,, .. .значени , ацилируют кислотами или реакционноспособными производными кислот общей формулы II1
R, - (СН) - СО -V
2Д5259
где R и п имеют указанные значе- . ни ;
. V окси- или аминолитически отщепл юща с  группа, в растворителе, инертном в услови х реакции, при температуре между и температурой кипени  растворите- Л  при нормальном давлении и в случае; необходимости рацематные смеси соединений формулы Т раздел ют на их оптические изомеры с последующим вьщелением целевого продукта в свободном состо нии или в виде их солей кислотного присоединени .
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,4-бен- зодиазепина-2-ациламинометил-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы Т
СН -Ш-С-(СН2)пВ2
о
(I)
N
- низша  алкильна  группа;- п О или 1 у
где R п RJ - одна из следующих групп;
а) S) -O-R
X
. . Ят
В) О г) «9 V Rio
где X - кислород или сера;
Rg - водород, если X - кислород или Rg - водород или низший алкил, если X - сера;
R и одинаковые или различные и означают водород или низший алкил
Rg - водород, низший алкил, низша  алкокси-, нитро-галоид триф- торметил- или цианогруппа;
.водород или галоид или
Rg и св заны с соседними атомами углерода и вместе означают метил ендиок сигруппу ;
5
0
5
О
5
R, - одна из указанных групп а,
б )гШИ в ,
где X - кислород или сера, причем- Rg - водород, если X - кислород,
или Rg - водород, низший .алкил или
галоид, если Х - сера; R - низший алкил; Rg - водород;
R - водород, низший алкил, низ- ч
ша  апкоксигруппа или галоид;
R-r., водород или
R, и Rg св заны с соседними атомами углерода и вместе означают ме- тилендиоксигруппу,
а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени , об- ладаюгдих обезболивающей активностью с хорошей терапевтической широтой и незначительной токсичностью,
Цель изобретени  - получение но- вьк производных 1,4-бензодиазепино- на с иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги, достигаетс  свойствами вновь полученных соединений.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получени  предлагаемых соединений , а также неизвестных ранее исходных соединений.
Пример. 1-Метил-2-/ (фуран- .3-карбонил)-аминометил7-5-(3-тиенил)- 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазешш. „
А., 42,6 г NI -(тиофен-3-карбонил)- N -метил-К, -фенил-2-окси-1,3-диами- нопропана в 126 мл хлорокиси фосфора кип т т с дефлегмацией 5 ч. Затем
реакционный раствор прибавл ют к сме си 250 г льда, 250 мл концентрированной сол ной кислоты и 250 мл метилен хлорида. Метиленхлоридную фазу отдел ют , многократно промывают водой и затем промывают 30%-ным раствором едкого натра до тех пор, пока не удал тс  все кислотные компоненты. После этого снова промывают водой до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают.над сульфатом натри , фильтруют и метилен-хлорид отгон ют при пониженном давлении. В виде остатка получают 31,5 г смеси обоих изомерных соединений 1-метил-2-хлор- метил-5- (З -тиенил) -Ш-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина и 1-метил-3-хлор- 6-(З -тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро- 1,5-бензодиазоцина.
Б. Полученную смесь раствор ют в 230 мл метанола и вместе с 21,6 г фталимида кали  и 6 г иодида кали  кип т т с дефлегмацией 12 ч. Затем при пониженном давлении отгон ют метанол и остаток перенос т в ме- тиленхлорид, фильтруют и снова концентрируют . Остаток с толуолом и ме- тиленхлоридом фильтруют через 300 г окиси алюмини  I степени активности . Получают 30,9 г 1-метил-2-фтали-
мидометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-ди-Г
гидробензодиазепина, I
В, Полученное соединение вместе
с 8,7 г гидразингидрата в 300 мл этанола нагревают при дефлегмации 4ч, Раствор затем фильтруют и растворитель отгон ют под разрежением. Остаток перенос т в разбавленную (20%-ную) сол ную кислоту и снова фильтруют. Затем экстрагируют ме-
;тиленхлоридом, после чего кислый водный раствор обрабатывают концентрированным раствором едкого натра до щелочной реакции, Вьщелившеес  основание раствор ют в метиленхло.риде, и раствор промывают насьщеннь1м раствором поваренной соли до нейтральной реакции (промывных вод), высушивают над сульфатом натри  и фильтруют . Затем отгон ют растворитель, остаток (13,4 г) раствор ют в эфире, Вьщелившийс  кристаллический дигид- рохлорид 1-метил-2-аминометил-5-(3 - тиенил)1Н-2,3-дигидро-I,4-бензо- . ;щазепина отфильтровывают при пони- женном давлении и тщательно пррмыва ют этилацетатом и эфиром, Т,пл, 188 (с разложением), выход 16,9 г.
Г. 10,9 г вышеназванного дигид- рохлорида суспендируют в 130 мл ме- тиленхлорида и суспензию обрабатывают 14,3 мл триэтиламина. Затем при охлаждении льдом медленно прибавл ют к ней по капл м 4,5 г фуран-3- карбонилхлорида в 50 мл метиленхло- рида. Реакционный раствор после прибавлени  перемешивают при ко 1натной. температуре в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой, раствором аммиака (10%-ный), снова водой и раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натри  и фильтруют. При пониженном давлении отгон ют растворитель. Оставшийс  1-метил-2- ; (фуран-3-карбонил) аминомет илТ -5- (З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепин раствор  ют в эфире этилаце- тате 1:1 и обрабатывают раствором газа хлористого водорода в эфире. Затем выделившийс  в виде кристаллов гидрохлорид фильтруют под разрежением и перекристаллизовывают из ацетона, Т,пл, гидрохлорида 200 - 202,5°С, выход 7,9 г,
Приме р 2, 1-Метил-2- (фуран2-карбонил )-аминометил -5-(2 -фУрил) 1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин,
А, 273 г II -фуран-2-карбонил-К - метил-N -фенил-2-окси-1,3-диамило- пропана в 810 мл хлорокиси фосфора кип т т с дефлегмацией в течение 1,5 ч. После завершени  реакции отгон ют основное количество POCl (около 750 мл), остаток выливают на 500 г льда, прибавл ют 500 мл мети- ленхлорида. Органическую фазу отдел ют и промывают водой несколько раз, Затем прибавлением концентрированного раствора едкого натра, продукт, циклизации вьщел ют в виде основани  После обычной обработки получают 249 г неочищенного продукта, который раствор ют в 750 мл эфира, раствор фильтруют и фильтрат обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире, Выделившийс  кристаллический гидрохлорид продукта циклизации отфильтровывают под разрежением . Кристаллы раствор ют в воде и прибавлением концентрированного раствора едкого натра снова получают основание. Основание раствор ют в эфире, раствор про№1вают водой, выс таивают. После отгонки растворител  получают 179,9 г масл нистого остатка, который состоит из смеси
1-метил-2-хлорметил-5-(2 -фурил)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина и 1-метил-З-хлор-6-(2 -фурил)-1,2,3,4тетрагидро-1 ,5-бензодиазоцина.
Б. Без разделени  или дальнейшей очистки 179,9 г вышеуказанной смеси в 1200 мл метанола вместе с 130 г фталимида кали  и 36 г йодида кали  кип т т с дефлегмацией 12 ч. Затем отгон ют метанол и остаток перенос т в 500 мл метиленхлорида. После прибавлени  50 г Jf -глинозема смесь перемешивают 4 ч. Затем раствор отфильтровывают под разрежением от ос.- татка и концентрируют. Получившийс  в виде масл нистого неочищенного продукта 1-метил-2-фталимидо-5-(2 - фурил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе пин (211,4г) без дальнейшей очистки примен ют на последующей стадии реакции ,. В . 38,5 г 1-метил-2-фталимидо-5- (2 -фурил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепина вместе со 140 мл сол ной кислоты (24%-ной) кип т т при дефлегмации 7,5 ч. Реакционный раствор фильтруют и фильтрат экстрагируют ме тиленхлоридом (100 мл). Кислую водную фазу обрабатывают концентрированным раствором едкого натри  до достижени  щелочной реакции и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхло- ридную фазу промывают водой, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают под разрежением.Ами- носоединение, оставшеес  в виде остатка (18,5 г), раствор ют в эфире и обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в эфире. Ди- гидрохлорид 1-метил-2-аминометш1-5- (2 -гфурил) -1 Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепина выпадает в форме кристаллов оранжевого цвета, которые отфильтровывают , промывают гор чим ацетоном, отфильтровывают под разрежением и высушивают. Т.пл. , выход 21,8г..
Г. 32,8 г дигидрохлорида 1-метил- 2-аминометил-5-(2 -фурил)-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина суспендируют в 450 мл метиленхлори.о;а и обрабатывают- 46 мл триэтиламина. При охлаждении льдом прибавл ют 14,4 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл метиленхлорида. После обычной обработки образующийс  1-метил-2-.1(фуран-2-карбонил)-аминометил -5- (2 -фурил) -1 Н-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиазепин выдел ют в форме гидрохлорида. Т.-пл. 239-241 0 5 (с разложением), выход 17 г.
П р и м е р 3. 1-Метил-2 Ктиофен- 2-карбонил)-аминометил 1-5-(2 -тие- нил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе- пин. .
0 А. 203 г (тиофен-2-карбонил)- N -метил-N -фенил-2-окси-1,3-диами- нопропана и 410 мл клорокиси фосфора кип т т при .дефлегмации 20 ч. Реакционную смесь обрабатывают так,
5 как описано в примере 1 или 2. Нео- чшценньш продукт циклизации раствор ют в эфире, раствор фильтруют и обрабатывают раствором газообразного гслористого водорода в эфире. Вьще0 л ют кристаллы гидрохлорида 1-ме- тил-2-2и1орметил-5-(2 -тиенил)-1Н- 2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина, которые перекристаллизовывают из аце- тон/изопропанола. Т.пл. 163-164,,
5 выход 98,3 Го
В. 26,4 г вышеназванного гидро- . хлорида в I00 мл диметилформамида нагревают с 10,4 г азида натри  до. Р и выдерживают 3 ч при этой температуре. Затем диметилформамид отгон ют при пониженном давлении, остаток перенос т в 100 мл толуола и промывают насьш1енным раствором подаренной соли. После высушивани  над сульфатом натри  и фильтрации .растворитель отгон ют под разрежением . Получают 20,1 г 1-метил-2-азо- диметш1-5- (2-тиеиш1) -1II-2,3-дигидро- . 1 ,4-бензодиазепина (ИК-спектр 2120см ).
В. 20,1 г азидометильного соединени  раствор ют в 100.мл метанола
5
и после прибавлени  4,4 мл триэтиламина и 10 мл гидразингидрата в 300 мл метанола обрабатывают примерно 10 г никел  Реие , прибавл емого порци ми. Через 4ч катализатор отдел ют и реакционный раствор вьшаривают. Остаток раствор ют в ме- тиленхлориде и раствор промывают насыщенным ра.створом поваренной соли . 1 метил-2-аминометил-5-(2 -тие- нил)-1Н-2,3- дигидро-1 ,4-бензодиазепин после обычной обработки перевод т известным образом в дигидрохло- рид. Т.пл. 175°С (с .разложением), выход 16,6г.
Г. 16,6 г указанного дигидрохло- рида и 20,5 мл триэтиламина раствор ют в 400 мл метиленхлорида и подвергают взаимодействию с 7,3 мл хло ангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты обычным путем, аналогично описанному в примере 1Г или 2Г, и после обычной обработки получают образующийс  1-метил-2- (тиофен-2-карбонил аминометил }-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен- зодиазепин в форме гидрохлорида. Т.пл. 173-197°С, выход б г.
П р и м е р 4, 1-Метил-2-дСфу- ран-2-карбонил)-аминометил -5-(2 - тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепин,
А. 20,3 г 2-(2 -аминобензоил)- тиофена нагревают 6 ч до 60-70°С вместе с 10,2 г эпихлоргидрина и 6 г уксусной кислоты. Эту реакционную смесь затем выливают в воду и- экстрагируют метиленхлоридом. Отдел ют органическую фазу, промывают до нейтральной реакции, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают 25 г 2-((3-хлор-2-оксипропил)- амино -бензоил|-тиофена в виде масл нистого неочищенного продукта.Последний без дальнейшей очистки нагревают на вод ной бане 2,5 ч с 32 мл муравьиной кислоты и 16 мл 37%-ного раствора формальдегида. Затем раствор выливают на лед и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции насы- щ.енным раствором карбоната натри . Затем хлороформенную фазу высушивают , фильтруют и выпаривают. Получают 24 г 2-J2 -, (3-xлop-2-oкcипpoпил мётилaминo -бeнзpил|-тиoфeнa. Последний обрабатывают 3,5 г гидроокиси натри  и 6,8 мл воды в 50 мл ди- оксана и 50 мл изопропанола в течение 10 ч при комнатной температуре. После отгонки под разрежением органческого растворител  масл нистый нечищенный продукт раствор ют в мёти- ленхлориде и раствор промывают водо до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом натри  и фильтруют. Отгон ют метиленхлорид и получают 12 г 2-{2-|N-(2,3-эпoкcипpopил)-мe- тш1амино -бензоил|-тиофена. Последний циклизуют действием 36 г аммиак в 1200 мл метанола путем 10-часово- го нагревани  до 150°С в стальном автоклаве. После отгонки растворител  получают 9 г 1-метил-3-окси-6-тис- нил-1 ,2, 3,4-тетрагидро-1 , 5-бензодиа- зоцина. Путем 2-часовог1Э кип чени  с дефлегмацией с SOCf , получают 10 г неочищенного гидрохлорида -метил-2- хлорметил-5-(2 -тиенил)-1Н-2,3-дигид- ро-1,4-бензодиазепина.
После перекристаллизации из ацетон/изопропанола получают 8 г гидрохлорида 1-метил-2-хлорметил-5-(2- тиенил) -111-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиа- зепина с т.пл. 163-164°С.
Б. Вьш1еуказанное 2-хлорметильное
соединение перевод т в соответствующее 2-аминометильное соединение или в его дигидрохлорид (т.пл; при разложении) согласно методике, описанной в примере 3.
в. Полученный дигидрохлорид 1-ме- тил-2-аминометил-5-(2 -тиенил)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина обычным образом, аналогично примеру 2Г, подвергают взаимодействию с хлорангидридом фуран-2-карбоновой кислоты. После обычной обработки получают гидрохлорид 1-метил-2-(фуран-2-карбо- НИЛ ) -аминометил ,-5- ( 2-тиенил) -1 Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина. Т.пл.
221-225°С.
П р и м е р 5. 8-Метокси-1-метил- 2-бензоил-аминометил-5-(3-тиенил)- 1Н-2,3-дигидро-I,4-бензодиазепин.
А. 16 г 8-мeтoкcи-l-мeтил-2-aзидo- мeтил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина, полученного ана- логично примеру ЗА - Б из К,-(тиофен- 3-кapбoнил)-N,.,-мeтил-N -(3-метокси- фенил)-2-гидрокси-1,3-диаминопропа- на, раствор ют в 200 мл метанола и при комнатной температуре подвергают взаимодействию 12 мл димеркаптопропа- на и 16 мл тр иэтиламина. Реакционный раствор перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгон ют и остаток раствор ют в 200 мл эфира. Эфирный раствор фильтруют и экстрагируют разбавленной сол ной кислотой (10%-на ). Кислый водный раствор обрабатывают раствором едкого натра (20%-ный) до достижени  щелочной реакции. Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают насьшченным раствором поваренной соли , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и отгон ют растворитель. Получают 9,9 г неочищенного 8-меток- . си-1-метш1-2-аминометил-5-(3 -тие
НИЛ)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаз е- пина. Неочищенный продукт можно примен ть дл  последующих превращений без дальнейшей очистки. Его можно переводить в дигидрохлорид обычным путем обработкой газообразным хлористым водородом. Т.пл. дигидрохлорида 1.90-211 С (с разложением).
Б. 9,5 г 8-метокси-1-метил-2-ами- нометил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро 1,4-бензодиазепина и 3,2 г триэтил- амина раствор ют в 120 мп метиленхпо рида. Затем к раствору при охлаждении льдом прибавл ют по капл м раствор 4,9 г бензоилхлорида в 20 мл ме- тиленхлорида. Реакционный раствор еще 2 ч перемешивают при комнатной температуре и промывают водой, затем раствором аммиака (10%-ный) и снова водой. После сушки над сульфатом натри  фильтрзтот и отгон ют под раз- режением растворитель. Получают в виде остатка 9 г неочищенного 8-меток- си-I-метил-2-бензоиламинометил-5- (3 -тиенил),3-дигидро 1,4-бензодиазепина . Неочищенный продукт раст- вор ют в смеси эфира и этилацетата (1:1 ). Прибавлением к этому раствору хлористого водррода-газа в эфире высаждают гидрохлорид. Последний
отфильтровывают при пониженном давлении и перемещивают с гор чим ацетоном . Выход 7,3 г гидрохлорида, т.пл. 233-234°С..
И р и м е р 6. 1-Метил-2- Г(4-трифторметилбензоил )-аминометил}-5(3 - тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепин.
А. 10 г 1-метил-2-азидометил-5- (З -тиенил)-IН-2,З-дигидро-4-бензо- диазепина, полученного -из К. фен-3-карбонил)-N2-мeтил-N -фенил-2- окси-1,3-диаминопропана аналогично примеру ЗА-Б, раствор ют в 200 мл концентрированной сол ной кислоты и при температуре реакционной смеси 0-3°С подвергают взаимодействию с 20 г дигидрата хлористого олова (Г1) Реакционную смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом и затем 1 ч при комнатной температуре. Затем через каждые 2 ч прибавл ют еще по 10 г каждый раз дигидрата хлористого олова. Через 7 ч реакционный раствор экстрагируют метиленхлоридом и метиленхлоридную фазу затем промывают раствором едкого натра
(20%-ный), высушивают над сульфатом натри  и фильтруют. Затем отгон ют под разрежением растворитель. В ви5 де остатка получают 6,5 г неочищенного 1-метил-2-аминометил-5-(3 -тиенил ) -1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазе- пина.
Б. 6 г 1-метил-2-аминометш1-50 (3 -тиенил),З-дигидро-1,4-бензодиазепина раствор ют в 50 мл тр- луола. Затем прибавл ют 4,4 г трифг- торметилбензойной кислоты и через 30 мин 7 г триэтиламина. К этому ре5 акционному раствору при перемешивании прибавл ют по к апл м раствор 1,6 г хлорокиси фосфора в 20 мл толуола , при этом происходит резкое повьпаение температуры на 40-50 С.
0 Реакционную смесь нагревают еще 1 ч до 80 С и затем выливают в 500 мл воды., Прибавдением концентрированного раствора едкого натра устанавливают рН 10. Отдел ют органическую
5 фазу и водную щелочнзто фазу еще раз . экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы обрабатывают обычным путем, промыва  их водой , высзтиива  над сульфатом натри ,
0 фильтру  и выпарива . Из полученного в виде остатка неочищенного 1-ме- тил-2- (4 -трифторметил-бензоил)- аминометил}-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3- дигидро-1,4-бензодиазепина получают обычным путем гидрохлорид и пе- рекристаллизовывают его из этилацетата . Выход 7,5 г, т.пл. гидрохлорида 185-188 С.
П р и м е р 7. .1-Метил-2-,(4-циа- . нобензоил)-аминометилЗ-5-(3 -тиенил)- 1Н-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепин. , 15,4 г 4-цианобензойной кислоты раствор ют в 300 мл метилеихлорида, раствор охлаждают до и обраба- тьшают 14,6 мл триэтиламина. Затем в течение 5-10 мин прибавл ют по кап л м 10 M.ti этилового эфира хлорму- равьиной кислоты и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при 0-5°С„ Затем 28,5 г 1-метил-2-амино- метил--5- (З-тиенил) -1 Н- 2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина (получение см. пример 1А-В), растворенного в 200 мл метиленклорида,.прибавл ют по капл м таким образом, чтобы температура реакционнойсмеси удерживалась в интервале . Затем реакционный раствор перемешивают еще 4 ч при ком
0
5
атной температуре. После чего реакионную смесь обрабатывают обычным утем. Получают 37,6 неочищенного оединени . Последний известным пу- тем перевод т в гидрохлорид. Т.пл. 234-239 с, выход 31 г.
П р и м е р 8. 8-метокси- -метил- 2- (4 -цианобензоил)-аминометил 1-5- (3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1.,4-бензо- ю иазепин.
12,7 г 2-хлор-1-метилпиридиний- иодида суспендируют в 350 мл метилен- хлорида при перемешивании при комнат- ной.температуре и обрабатывают 14 мл 15 триэтиламина и 9,5 г 4-цианбензой- ной кислоты. Через 15 мин прибавл ют по капл м в течение 15 мин раствор 14,1 г 8-метокси-1-метил-2-аминоме- тил-5-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4- ю бензодиазепина -(получение см.пример 5А) в 50 мл метилен слорида. Еще через 30 мин прибавл ют 300 мл воды и смесь обрабатывают незначительным количеством водного аммиака (20%-ный) 5 до достижени  слабощелочной реакции. После обычной обработки получают в виде остатка 23,2 г неочищенного продукта . Этот остаток последовательно хроматографируют с эфиром, метилен- зо хлоридом и этанолом на-150 г силика- гел . Полученное основание обычным путем перевод т в гидрохлорид, который после перемешивани  с гор чим ацетоном имеет, т.пл. 256-259 С, вы- ход 17,3г.
П р и м е р 9. 8-Метокси-1 -метил- 2- С(фуран-З-карбонил)-аминометил -5- (З -тиенил),3-дигидро-1,4-бензо- диазепин.
7,5 г 8-метокси-1-метил-2-амино- метил-3-(3 -тиенил)-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина (получение см. пример 5А) раствор ют в 50 мл мети- ленхлорида и обрабатывают в атмосфере азота в качестве инертного газа 10 мл 2,5.М раствора триметилалю- мини  вн -гексане. Реакционный раствор перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Затем прибавл ют по капл м раствор 3,5 г этилового эфира фуран-3-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида. Реакционный раствор нагревают 50 ч при 35-40 С. З.атем реакционную смесь разлагают при охлаждении льдом осторожным при- бавлением раствора хлористого аммони  и хлористого натри  в воде. Uoc40
45
50
55
5 5 о
0
5
0
5
ле обычной обработки получают 7,3 г щщрохлорида 8-метокси-1метил-2 . (фуран-3-карбонил)-аминометил -5-(З тиенил )-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиа- зепина. Т.пл. 237-238,5°С.
Прим ер 10., 1-Метил-2(тиофен- 3-карбонил)-аминометилЗ-5-(3 -пири- дил)-1П-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе- пин. ,
A.К нагретой до 60°С смеси 123,5 г метилового эфира N-метилант- раниловой кислоты и 42,6 г уксусной кислоты при перемешивании прибавл ют по капл м 107 мл эпихлоргидрина, Смесь перемешивают еще 16 ч при
60°С, затем прибавл ют дополнительно 17 мл эпихлоргидрина и еще 4 ч перемешивают при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед/воду и экстрагируют метиленхлоридом, Метиленклоридную фазу промывают на- сьщ1енным, раствором бикарбоната натри  и водой и высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают . В виде остатка получают 218 г неочищенного метилового эфира N-ме- тил-(3-хлор-2-оксипропил)-антранило- вой кислоты.
Б. 218 г полученного сложного .эфира прибавл ют к 1,5 л сухого эфира и при охлаждении льдом обрабатывают 51 г измельченной гидроокиси кали . Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре. Затем раствор декантируют, фильтруют и, выпаривают . Неочищенный З-хлор-метил-1-ме- . тил-1,2-ДИГИДРО-ЗН-5Н-1,4-бензо- диазепин-5-ОН, оставшийс  в остатке, кристаллизуют из эфира и кристаллы высушивают при под разрежением. Выход 54,8 г.
B.31,4 мл 3-бромпиридина раствор ют в 300 мл абсолютного эфира в услови х, исключающих присутствие влаги, и раствор охлаждают до -30°С. В атмосфере азота медленно по капл м прибавл ют 200 мл 1,6 М раствора п-бутиллити  в гексане и реакционную смесь затем перемешивают 40 мин при -50 С. Полученный таким, образом., раствор 3-пиридина лити  при температуре около -60 С прибавл ют по капл м к раствору 54,2 г соединени , полученного в. п.Б, в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана и затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при
. Затем при этой температуре медленно прибавл ют по капл м раствор 20 М.П воды в 150 мл тетрагидро- фурана. Реакционной смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и затем ее разбавл ют примерно 200 мл толуола. Отдел ют органический слой промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Остаетс  в виде остатка 87 г неочищенного продукта, который очищают путем хроматографировани  на 850 г силикагел , элюент-диклогексан /этил ацетат 3:7. Получают в виде масла 3950 г 2-{2-1н-(3-хлор-2-оксипропил) метилаМино -бензоил -пиридина.
Г. 39 г полученного соединени  раствор ют в 314 мл диметилформами- да и обрабатывают 32г фталимида кали  и 4,9 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при в услови х, исключающих присутствие влаги. Затем диметилформамид отгон ют и остаток перенос т в. воду и ме- тиленхлорид. Отдел ют органическую фазу, промывают водой, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Б виде остат ка получают 51,0 г 2-((3-фталимидо-2-окси- пропил)-метиламино бензоил -пиридина .
Д. 51,0 г полученного соединени  фталимида в 612 мл концентрированной сол ной кислоты нагревают с дефлегмацией 16 ч, при этом врем  от времени в реакционную емкость пропукают хлористый водород. Затем отгон ют большую часть сол ной кислоты, остаток -перенос т в воду, при охлаждении льдом действием разбавленного раствора едкого натра устанавливают щелочную реакцию и экстрагирзпот метил енхлорид ом. Органический слой отдел ют , промывают насыщенным раствором хлорида натри , высушивают над сульфатой натри , фильтруют и выпаривают .. Получают 29,8 г неочищенного 2-{2- Ы-(3-амино-2-оксипропил) - метиламиноЗбензоил|-пиридина.
Е. 29,8 г полученного амина нагрвают в 259 МП толуола 8 ч до 90 С в атмосфере, азота. Раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают. В виде остатка получают 27,4 г 1-метил-З-окси-6 (2-пиридил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,5- бензодиазоцина.
Ж. 25,8 г полученного соединени 
3-оксибензодиазоцина раствор ют в 161 мл метиленхлорида и прибавл ют 190 мл четыреххлористого углерода и 26,6 г трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при кип че0 НИИ с дефлегмацией, причем через 1 ч прибавл ют 6,4 г и через 1,5 ч еще I г трифенилфосфина. Затем отгон ют растворитель и остаток очищают хрома- тографированием на силикагеле, э.пю5 ант толуол, затем циклогексан/этил- ацетат 4:6. Получают 40 г неочищенного продукта, который перенос т в 500 мл эфира. При этом в виде белого осадка выдел етс  окись трифенил0 фосфина. Этот осадок отфильтровывают при пониженном давлении и раствор концентрируют. Получают 23,3 г смеси 1-метил-2-хлорметил-5-(2-пири- дил),3-дигидро-1,4-бензодиазе пина и 1-мeтил-3-xлop-6-(2-пиpидил) l ,2,3,4-тетрагидро-1,5-бензодиазоци- на.
3. Без разделени  или дальнейшей 0 очистки 25 г указанной смеси в 205 мл метайола вместе с 18 г фталимида кали  и 1,43 г иодида кали  кип т т при дефлегмации с перемешиванием в
течение 6ч, причем через 2 ч прибав- ,5 л ют 5 г и через 3 ч еще 2 г фталимида кали . Затем метанол отгон ют, остаток перенос т в воду/метиленхло- рид, органическую фазу отдел ют, про-- мывают водой, высушивают над сульфа- том натри , фильтруют и выпаривают. Получают 27,5 г 1-метил-2-фталимидо-: 5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен- зодиазепина.
И„ 27,5 г указанного соединени  в 325 мл этанола нагревают при дефлегмации и перемешивании 2 ч вместе с 7,3 мл гидразингидрата и 35 мл кон- цен рированной сол ной кислоты. Этанол отгон ют, остаток обрабатывают разбавленной сол ной кислотой и от раствора ,под разрежением отфильтровывают образующийс  осадок и раствор экстрагируют метиленхлоридом. Затем при охлаждении льдом водную фазу об- рабатьшают действием разбавленного раствора едкого натра до установлени  щелочной реакции и экстрагируют метиленх-поридом..
0 .
15
МетилеихлорИдную фазу промывают насыщенным раствором поваренной соли , высушивают над сульфатом натри  фильтруют и выпаривают. Получают 12,8 г 1-метил-2-аминометил-5-(2-пи ридил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиаз пина.
К. 4,2 г полученного амина раствр ют в 120 мл метиленхлорида и 2,7 триэтиламина. При охлаждении льдом и перемешивании к этому раствору меленно прибавл ют по капл м раствор 2,5 г хлорангидрида тиофен-3-карбо- новой кислоты в 5 мл метиленхлорида Реакционную смесь обрабатывают водо отдел ют метиленхлоридную фазу, промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают . Получают 6,4 г неочищенного продукта, который очищают хроматогр фированием на 80 г окиси алюмини  (степень активности 11/1I1)элюанттолуол/метиленхлорид . Получают 5,2 1-метил-2-,(тиофен-3-карбонил)-ами .нометил -5-(2-пиридил)-1Н-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиазепина. 5,2 г этого
.основани  раствор ют в ацетоне и раствор обрабатывают раствором 1,8 г фумаровой кислоты в этаноле . Раствор концентрируют и остаток раствор ют в ацето- не. Дифумарат соединени  медленно вдел етс  в форме кристаллов. Кристалы в течение 2 дней сушат при 60°С под разрежением. Выход 3,5 г, т.пл. 175-177°С. ,
Способами, описанными в примерах 1-10, могут быть также получены аци лированием соответствующих 2-амино- метил-5-гетероацил-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепиновых соединений 2ациламинометил-5-гетероарил-1Н-2 ,3- дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединени  общей формулы 1, приведенные в табл.1 (прин ты сокращени .: фен,- фенил; фур.- фурил; тиен. - тиенил; пиррол. - пирролил; пирид. - пири ,дил; НС Г - гидрохпорид; осн. - свободное основание; п-тос. - п-толуол сульфонат; фум.-фумарат; ; (2) - разложение; (S) - спекание; ам. - аморф; Ма - мапеинат.
. П р и м е р 143. 7-Метокси-1-ме- тш1-2-.(4-оксибензо11п)-аминометш11- 5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен зодиазепин.
16
0
5
5
0
0
5
0
Производ т омыление 5,2- г 7-меток- си-1 -метил-2- (4-аце.токсибензил)-ами- номатил . (3-тиенил) -1 Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепина смесью из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 15 мин при комнатной температуре.После окончани  реакции экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом. После выпаривани  метиленхлоридной фазы получают сырое основание, в виде м асл нистого остатка. Его впитывают в 25 мл изопропанола и перевод т насыщенным раствором эфирного хлористого водорода в его гидрохлорид . Образовавшуюс  соль отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 г 7-ме- токси-1-метил-2-. (4-оксибензоил)-ами- нометилЗ-5-(3-тиёнил)-1Н-2,3-дигид- ро-1,4-бензрдиазепина х 1,1 НС1 х X 0,1 Н О с т.пл. 193-197°С.
Пример 144. 7-Хлор-1-метил- 2(4-аминобензоил)-аминометил -5- (3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бёнзо- диазепин.
Омьш ют 6,3 .г 7-хлор-1-метил-2- С(4-ацетамидобензош1)-аминометил1-5- (3-тиенил) -1II-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепика х 1,05 НС1 х 0,25 в смеси из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола в течение 1 часа при 65°С. После Охлаждени  экстрагируют реакционную смесь метиленхлоридом и выпаривают йетиленхлоридную фазу. Полученный, масл нистый остаток основани  ввод т в 30 мл этанола и перевод т эфирным раствором хлористого водорода в гидрохлорид. Полученную соль отфильтровывают и сушат. Получают 5,5 г 7-хлор-1-метил-2-(4-аминобен- зоил)-аминометил -5-(3-тиенил)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-бензодиазепина X 1,85 НС1 X 0,5 НО с т.пл. 112 - 116°С.
Пример 145. 7-Фтор-1-метил- 2 (Л-цианобензоил)-аминометил1-5- . (3-тиенил)-1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензо-.
дназ епин.
9,3 г 7-фтор-1-метил-2-(4-циано- бензоил)-аминометил -5-(3-тиенил)- 1Н-2,Д-дигидро-1,4-бензодиазепин гидрохлорида ввод т при охлаждении льдом в смесь из 50 мл 40%-ного натронного щелока, 50 мл воды и 100 мл метанола, причем сразу же освобождаетс  основание. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и пос1
j lt ныпар Ч-  ии  метилеыхлориднон фа- сырое осисжание остаетс  в виде мл :лкнис.) остатКсЧ, Его выкристал- лизотзынают из 30 мл диэтилэфира.После фильтрации и сушки получают крис- тш1лиза г 6,0 г 7-фтор-1-метил-2- й4-циаиоб(анзоил)-аминометил -5-(3- тиенил) Н-2,3-дигидро-1 ,4-6eii3o- дназепнна с т.пл. .
Пример 146, Рацемическое разделение 1-метил-2-(4-цианобен- зоил)-аминометил -5-(3-тиенил)-1Н- 2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина.
100 г рацемата 1-метил-2-(4-бен- зоил)-аминометил -5-(3-тие ш1)-1Н- 2,3-дигидро-1,4-беизодиазепина (получение см. в примере 7) раствор ют в 500 мл и дл  получени  соли смешивают с раствором двух эквива- лентов моногидрата /-/-0,0 -дибен- зоил-Ь-винной кислоты в небольшом количестве этанола и оставл ют раствор сто ть при комнатной темпера- туре до выпадени  кристаллов. Крис- таллы затем отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до посто нства угла вращени .
Из объединенных маточных раство- ров выдел ют .свободное основание и снова раствор ют его в этаноле. Этот раств ор дл  получени  соли смешивают с раствором двух эквивалентов моногидрата /+/-0,0 -дибензоил-D- винной кислоты в небольшом количестве этанола. Полученный раствор также оставл ют сто ть при комнатной температуре до выпадени  кристаллов, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из этанола до посто нства угла вращени .
Обработкой полученньгх таким образом солей разбавленным раствором ед- кого натра выдел ют основани  в свободном виде и экстрагируют их мети- ленхлоридом. После отделени  водных щелочных растворов метиленхлоридные выт жки промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и упаривают. Аморфные основани  получаютс  в виде аморфных остатков. 1 результате полу 4ajoT 3,9 г /-/-1-метил-2-(4-циано- бензоил)-аминометил -5-(3-тиенил)- 1И-2,З-дигидро-1,4-беизодиазепиново- го основани  и 4,1 г / /-1-метил-2- 1 (4-цианобензоил) -аминометил -5- (3
О
0
59iS
тиенил) -1 Н-2, 3-дигидро- 1 ,4-бe зoдиa зепинового основани  со следующими физическими характеристиками.
/-/-основание: оптическа  чистота 97%, определ лась методом ЯМР- спектроскопии с использованием в качестве хирального реагента (гептафторпропилоксиметилен)-d-камфо- рато -европи -1 1 1 . oi 1 - 72,6 , (с 0,29% в этаноле) . 86-92°С (аморфный) .
/ + /-основа1 ие: оптическа  чистота
97%. + 71,5. (с 0,29% в этаноле) т.пл. 72-76°С (аморфный). Пример 147. 7,8-Метилендиок- си-1-метил-2-(тиофен-3-карбонил)- аминометил -5-(3-тиенил)-1 Н-2 , З-дигидро-1 ,4-бензодиазепин (соединение примера 17).
8 г 7,8-метилендиокси-1-метил-2- аминометил-5-(3-тиенил)-1Н-2,З-дигидро-1 |,4-бензодиазепин дигидрохлорид подве;ргают взаимодействию аналогично примеру 1Г при в метиленхло- риде с тиофен-3-хлорангидридом карбонов ой кислоты, причем реакционный раствор перемешивают в течение 6 ч при темт :ературе -5 С. Затем провод т разделение, как описано в примере 1Г, и, полученное основное соединение перевод т в гидрохлорид. Выход 5,2 г, т.пл. гидрохлорида 276-283 С.
Пример 148. 7-Метокси-l-мe- тил-2-бeнзoилaминoмeтил-5-(3-тиeнил)- iH-2 ,З-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 38).
1,2 г 7-метокси- -меткл-2-ами- номегил-5-(3-тиенил)-IН-2,3-дигидро- ,4-бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру 1Г с бензоилхлоридом.
Реакцию провод т в тетрагидрофура- не при температуре -12°С, продолжительность 8 ч. Затем, как описано в примере 1Г, провод т разделение и полученное основное соединение перевод т в гидрохлорид. Выход 7,8.г, т.пл. гидрохлорида 197-203°С.
Пример 149. 8-Метил-1-метил-2- (З-тиенилацетил)-аминометилЗ- 5-(З-тиенил)-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепин (соединение примера 69).
7,6 г 8-метил-1-метил-2-аминоме- тил-5-(З-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4- бензодиазепин дигидрохлорид подвергают взаимодействию аналогично примеру 1Г 33 метиленхлориде с 3-тие- нил-хлорангидридом уксусной кислоты , причем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре . Затем, как описано в примере 1Г, провод т разделение-и полученное соединение перевод т в гидрохлорид. Т. пл. гидрохлорида 206-210 С, выход 4,1г. .
Пример 150. Получение 1-ме- тил-2-(фуран-3-карбонш1)-аминоме- тил}-5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро- 1,4-бензодиазепин (соединение примера 1) .
А. 10,9 г 1-метил-2-аминометил- 5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бен :зодиазепин дигидрохлорид превращают аналогично примеру 1Г, реакцион- ный раствор оставл ют дл  реакции вместо 2 ч при комнатной температу- ;ре на 1 ч при температуре.кипени  (температура кипени  метиленхло рида ) и затем раздел ют реакционный раствор, как описано в примере 1Г. Получают 8,0 г гидрохлорида основного соединени . Т.пл. 200-202,5 С.
Б. 10,9 г 1-метил-2-аминометил- 5-(3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепин диГидрохлорид превращают , как описано в примере 1Г, в качестве , растворител  используют тет- рагидрофуран и оставл ют реакцион- нъш раствор дл  реакции 1/2 ч при температуре кипени  (температура кипени  тетрагидрофурана 66°С). Затем производ т разделение, как описыва- етс  в примере 1Г. Получают 8,2 г гидрохлорида основного соединени . Т.пл. 200-202,5°С.
В„ 10,9 г 1-метил-2-аминометил- ;5- (3-тиенил) -1 Н.-2,3-дигидро-1,4-бен зодиазепин дигид-рохлорид превращают
как описано в примере 1Г, в каче.ст- ве растворител  используют бензол и реакционный раствор оставл ют дл  реакции на 45 мин при температуре кипени  (температура кипени .бензол 80 с). Затем производ т разделение, как описано в примере 1Г. Получают 6,5 г гидрохлорида основного соединни . Т.пл. 200-202,5°С.
Г. 10,9 г 1-метил-2-аминометил-5- (3-тиенил)-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензо- диазепин дигидрохлорид превращают, как описано в примере 1Г, однако в качестве растворител  используют диэ тиловый эфир и реакционный раствор оставл ют дл  реакции на 1 ч при температуре .кипени  (температура кипени  эфира ). Затем производ т разделение, как описано в примере Г. Получают 7,5 г гидрохлорида основного соединени . Т.пл. 200-202,.
Новые 2-ац1шаминометил-5-гетеро- арил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазе- пиновые соединени  и их фармакологи )0 чески приемлемые соли отличаютс  от известных 1,4-бензодиазепиновых производных фармакологически своеобразным профилем действи  и обладают, в особенности,  вно выраженными обез15 боливающими свойствами при незначительной токсичности.
Благодар  их  вно выраженным обезболивающим свойствам предлагаемые соединени   вл ютс  полезными аналь20 гетиками.
Обезболивающие свойства соединений демонстрируютс  в фармаколоЬичес- ком тесте на маленьких грызунах и обезъ нах. Так доказано, что соеди25 нени  формулы I позвол ют повысить болевой порог млекопитающих живот- . ных. Это в частности, доказываетс  в двух фармакологически стандартных методах испытаний тест на воздейст0 вие светового излучени  на мьшь и тест на боль при артрите на крысах. Определение минимальной токсичной дозы.
Мужским особ м мьшей весом 20-25 г
ввод т через рот внутрь максимальную дозу испытуемого вещества 300 мг/кг. В течение 3 ч тщательно наблюдаютс  симптомы токсичности у животных. Через 24 ч после приема лекарства до- полнительно регистрируютс  все симптомы и смертные случаи. Побочные симптомы также наблюдаютс  и регистрируютс  . Если наблюдаетс  смерть или токсичный симптом, то следующим j мьшам ввод т все врем  уменьшающие- . с  дозы до тех пор, пока более не будет возникать никаких токсичных симптомов. Сама  мала  доза, котора  вызывает токсичный .симптом, от- Q мечаетс  как минимальна  тюксична  доза.
Тест на боль при артрите на крысах .
Мужские особи крыс породы OFA весом 160-180 г анестезировались введением 20 мг/кг живого веса i.p. пен- табарбиталом натри . 0,1 мл суспензии Mycobacterium Smegmae (S1043)
в парафиновом масле (0,6 мг МусоЬас- terium, О,1 мл масло) вводились внут в левую заднюю лапу. Через 14 дней, когда особенно в правой задней лапе развивалс   вно выраженный вторичный артрит-, ислледовалось действие испытуемых веществ. За 30 -мин до введени  испытуемого вещества производилось контрольное измерение таким образом, что трижды сгибают голеностопный сустав правой задней лапы и подсчитывают число издаваемых звуков.
Крыс, которые не реагируют, отде- л ют. Через 3 ч после введени  орально испытуемых веществ процедуру сгибани  повтор ют. Животные, которые только один раз издают звук ипи вообще не издают ни звука, оцениваютс  как защищенные от боли. На дозу примен ют от 9 до 20 крыс и вычисл ют ЕД.(95%-на  доверительна  область) по методу Litehfield и Wilcoxon (1949). ЕД. обозначаетс  доза, котора  обеспечивает защиту 50% животных, которые подвергались лечению.
Испытание на воздействие светового излучени  на мьшь.
Метод основываетс  на принципе действи , описанном D Amour и Smith (1941). Однако вместо крыс примен ют накормленные мужские и женские особи мьшей весом г. За 30 мин до введени  испытуемого вещества каждую мышь в отдельности помещают в цилиндрическую емкость так, чтобы, она не могла там поворачиватьс  и двигатьс  вперед. Ее хвост торчит наружу из цилиндра, будучи положен в узкой выемке. Определенна  точка хвоста каждого животного (на рассто нии примерно 35 мм от корн  хвоста) подвергаетс  воздействию теплоты излучени  лампы с известной интенсивностью и температурой излучени , котора  находитс  непосредственно под хвостом. Врем  в секундах, которое требуетс  мыши, чтобы утащить хвост из светового потока, определ ют дважды, один раз за 30 мин и второй раз за 15 мин перед подкожным введением испытуемого вещества (10 мг/кг) . Мьщ1и, врем  реагировани  которых отклон етс  более, чем на 25%, исключаетс . Врем  реагировани  снова замер ют через 15 и 30 мин после приема испытуемого вещества и
расширение времени реагировани  на более, чем 75% от средней величины, полученной при определении до приема испытуемого вещества той же самой мьппью, оцениваетс  как обезболивающий эффект. В качестве ЕД (95%-на  доверительна  область) каждого испытуемого вещества через 30 мин после его приема принимаетс  та доза, котора  -увеличивает врем  реакции по сравнению с временем до приема испытуемого вещества более чем на 75% дл  50% животных. Расчет производитс  по методу Litehfield и Wilcoxon (1949).
Coeд нeни  формулы I в описанных фармакологических тестах при дозах в пределах 0,1-100 мг/кг оказывают обезболивающее действие.
В табл,2 приведены результаты, полученные при приведенных методах испытани  (номера примеров, указанные дл  соединений формулы I, относ тс  к номерам примеров, приведенным в табл.1).
Соединени  формулы Г могут использоватьс  в фармацевтических формах применени , которые содержат около 0,1-100 мг активного вещества на еди- ничную дозу.
Примен ема  дозировка подбираетс  в соответствии с подлежащим лече- ниш видом и индивидуальными требовани ми . Однако в общем при испытани х на животных обезболивающее действие получено при дозах 0,1-100 мг/кг.
Дл  лечени  болей у людей и круп- ных ьшекопитающих пригодны, например, препараты с содержанием 0,25-50 мг, в частности 1-50 мг активного вещества в единичной дозе. Парентеральные препараты содержат, как правило,меньше активного вещества, чем препараты дл;  орального применени .
Соединени  формулы Т примен ютс  в отдельности или в комбинации с фар- мац&Е тически примен емыми носител ми и/или вспомогательными веществами в форме твердых или жидких форм. В качестве примеров твердых препаратов можно назвать препараты дл  орального применени  типа таблеток, капсул, порошкаi гранул или драже или так же суппозитории. Твердые препараты могут содержать обычные дл  фармацевтики неорганические носители типа талька и/или органические
23 .
носители типа.молочного сахара или крахмала, нар ду с фармацевтически обычными вспомогательными веществами типа смазок, как например, стеа- рат магни . Жидкие препараты типа растворов, суспензий или эмульсий могут содержать обычные разбавите1245259
ли типа воды, масел или вазелина и/или суспендирующие средства типа полиоксиэтиленгликол  и ему подобных . Также могут вводитьс  дополни- 5 тельно и другие добавки, например консервирующие агенты, стабилизаторы и смачиватели.
40СНз Н
41СНз Н
О 3-Тиен.- 3-Тиен, О Фен. 3-Тиен
7-CHjO Н Основание 157-162 7-F Н Основание 142-145
27
49 CHj Н
3-С1- 3-Тиен, 7-С1Н
-фено
50 СН 3 Н
1 2-С1- 3-Тиен, 7-С1Н
-фен.
51СНдН
О 3-Тиен. 7-c lН
-фен.
61 CHj Н
О 4-F- 3-Тиен. -фен.
1245259
28 Продолжение, табл.1
132-137
187-191
Основание 0,1 НС1
197
(СН),
СНОН am
8-СН
Н
НС1
218-222
29
СН,
СНдН
СН; н
Н
н
n-CgH, Н
фен.
О 4-CN- 3-Тиен, -фен
О Фен. 3-Тиен.
О A-CF - 3-Тнен. -фен.
О 4-CN- 3-Тиен. -фен..
О 3-Фур. 3-Тнен.
76 . Н
О ; 4-CN-фен . 3-Тиен. 8-F
77 СН.
Н
О 4-F- 3-Тиен. -фен.
-фен. -тиен
1245259
30 Продолжение
0,
am 131-135
Н
HCI
212-216
HCN . 179-183 ,2
(СНз)
снон
SrF
НС1
179-201
НС1 211-214 НС1 200-204
НС1
207-213
HCI
221-232
о:
п - к ас jo о
X СХ D U
е Z
  X ж ,33
ж
rt t «n
б S 5 о
л л п  
б 5 g g S
00 O
rO - «1
VPr
о
о
СП
л
§
tn л
о
л
оо
оо
Пm
АЛ
8
о о in f
V
I I
I I
см
СП
« ю
V Р4
л
о
ю
сч п
« «п
у «ч
:
k
ч
п
00 X
vO
ш
V
сч
СП
л
%о
1Л
у
ч п л
I
4) X
V
Г1
(U
л
п
л.з
- -
«CJ
fo I
гв
rt
5
м U
fl U
U
л 1Л Л ел
%о ел
h «n
S
§ § § 8 g
c го n -г
ллллл
о о о о О 1Г| «л Л «л 1Л VV
X X s: X ж ж
S S S g 5
§О О
to to л л
о о
О
о
со
л
fO
л
о ш
о
и-
о
U-)
о
ю
V
сЗ
- rv 00 ft f f Ift 4

Claims (1)

  1. . Способ получения 2-ациламиноме- тил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений общей формулы 1 где Ri - низшая алкильная группа; η = 0 или 1;
    -одна из следующих групп:
    где X - кислород или сера;
    Rg - водород, если X - кислоу род, ИЛИ
    R6 - водород или низший алкил, если X - сера;
    Л?и Rg - одинаковые или различные ( и означают водород или низший алкил;
    R3 -водород, низший алкил, низшая алкокси-, нитрогало идтрифторметил- или . цианогруппа;
    R10 - водород или галоид или
    Rg и Д^связаны с соседними атомами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу;
    R3 - одна из указанных групп а, б или в, хде X кислород или сера, причем R6 - водород, если X - кислород, или
    R6 - водород, низший алкил или галоид, если X - сера;
    R? - низший алкил;
    Rg - водород;
    R^ г водород, низший алкил,низ- . шая алкоксигруппа или галоид;
    R5 - водород или .
    R и R„ связаны с соседними атоV 5 мами углерода и вместе означают метилендиоксигруппу, а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединения, о тличающийся тем, что 2-аминометил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновые соединения общей формулы I I
    SU <„,1245259 АЗ где R(, Rd, и R&имеют указанные значения, ацилируют кислотами или реакционноспособными производными кислот общей формулы 111
    R, - (СНД - СО , где RQ и η имеют указанные значения ;
    V - окси- или аминолитически отщепляющаяся группа, в растворителе, инертном в условиях реакции, при температуре между -30° С и температурой кипения растворите' Ля при нормальном давлении и в случае необходимости рацематные смеси соединений формулы I разделяют на их оптические изомеры с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде их солей кислотного присоединения.
SU823453651A 1981-06-19 1982-06-18 Способ получени 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени SU1245259A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813124013 DE3124013A1 (de) 1981-06-19 1981-06-19 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1245259A3 true SU1245259A3 (ru) 1986-07-15

Family

ID=6134869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823453651A SU1245259A3 (ru) 1981-06-19 1982-06-18 Способ получени 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4497740A (ru)
EP (1) EP0068240B1 (ru)
JP (1) JPS58968A (ru)
AT (1) ATE15802T1 (ru)
AU (1) AU547857B2 (ru)
CA (1) CA1188299A (ru)
DD (1) DD202553A5 (ru)
DE (2) DE3124013A1 (ru)
DK (1) DK274082A (ru)
ES (1) ES8304564A1 (ru)
FI (1) FI68049C (ru)
GR (1) GR76499B (ru)
HU (1) HU188178B (ru)
IE (1) IE53464B1 (ru)
IL (1) IL66076A (ru)
NO (1) NO157420C (ru)
NZ (1) NZ201007A (ru)
PH (1) PH17911A (ru)
PT (1) PT74971B (ru)
SU (1) SU1245259A3 (ru)
ZA (1) ZA823780B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4899425A (en) * 1986-11-14 1990-02-13 Mahlo Gmbh & Co. Kg. Apparatus for straightening weft yarns in fabrics
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
CN102548943B (zh) * 2009-09-18 2014-07-02 三菱瓦斯化学株式会社 环己基烷基酮类的制造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28315A (en) * 1860-05-15 Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine
NL279830A (ru) * 1961-06-20
USRE28315E (en) 1964-06-15 1975-01-21 Cooc.hi
US3560482A (en) * 1967-12-08 1971-02-02 Sumitomo Chemical Co Method for producing benzodiazepine derivatives
US3546212A (en) * 1968-06-12 1970-12-08 Hoffmann La Roche Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3773765A (en) * 1971-08-18 1973-11-20 Upjohn Co S-triazino(1,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3-(2h,4h and 2h,5h)diones
US3847935A (en) * 1972-04-12 1974-11-12 Upjohn Co 5-substituted 1-(3h,1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-imidazolidinones
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
DE2353165C2 (de) * 1973-05-03 1983-06-09 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
US3925358A (en) * 1973-07-27 1975-12-09 Hoffmann La Roche 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE № 2353187, кл. 12р 10/01, опублик. 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1188299A (en) 1985-06-04
JPS58968A (ja) 1983-01-06
DE3124013A1 (de) 1982-12-30
IE53464B1 (en) 1988-11-23
FI68049C (fi) 1985-07-10
EP0068240B1 (de) 1985-09-25
AU8499182A (en) 1982-12-23
FI822148L (fi) 1982-12-20
IL66076A (en) 1986-03-31
GR76499B (ru) 1984-08-10
FI68049B (fi) 1985-03-29
ATE15802T1 (de) 1985-10-15
DK274082A (da) 1982-12-20
ES512844A0 (es) 1983-03-01
NO157420C (no) 1988-03-16
NO822037L (no) 1982-12-20
US4497740A (en) 1985-02-05
US4649137A (en) 1987-03-10
EP0068240A1 (de) 1983-01-05
NZ201007A (en) 1985-05-31
NO157420B (no) 1987-12-07
JPH0433795B2 (ru) 1992-06-04
PH17911A (en) 1985-01-25
PT74971A (en) 1982-06-01
FI822148A0 (fi) 1982-06-15
IE821468L (en) 1982-12-19
IL66076A0 (en) 1982-09-30
HU188178B (en) 1986-03-28
DE3266521D1 (en) 1985-10-31
DD202553A5 (de) 1983-09-21
ZA823780B (en) 1983-03-30
ES8304564A1 (es) 1983-03-01
PT74971B (en) 1983-12-29
AU547857B2 (en) 1985-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6002011A (en) Crystals of benzimidazole derivatives and their production
KR880001942B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제법
OA10584A (en) Tetracyclic derivatives process of preparation anduse
DE3614132A1 (de) 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel
JPH04261152A (ja) 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
DE3332633A1 (de) Substituierte carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, und arzneimittel
US6451809B2 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands
JPH0313235B2 (ru)
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
US6448259B1 (en) Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides; GABA brain receptor ligands
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
IE41457B1 (en) Thienothiazine derivatives
SU1245259A3 (ru) Способ получени 2-ациламинометил-1 @ -2,3-дигидро-1,4-бензодиазепиновых соединений,а также их оптических изомеров и их солей кислотного присоединени
DE2461802A1 (de) Pyrazinderivate
CA1202630A (en) Imidazo¬1,2-a|pyrazines
US4088647A (en) Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same
US4596799A (en) 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
KR900003497B1 (ko) 퀴나졸린디온 및 피리도피리미딘디온 및 이들을 함유하는 제약 조성물
US3903103A (en) 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine
DE3023717A1 (de) Neue schwefelhaltige isochinolinderivate, die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen und verfahren zur herstellung der neuen verbindungen
SU1331431A3 (ru) Способ получени (1,2)-анеллированных 1,4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей
US3825533A (en) N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones
DE4032522A1 (de) Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung
EP0384450A1 (en) Tetrazole amide derivatives of heterocyclic alkenyl acids and their use as antiallergic substances