FI68049C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-cyl-aminometyl-1,4-bensodiazepinfoereningar samt vid dera s ramstaellning anvaendbara mellanprodukter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-cyl-aminometyl-1,4-bensodiazepinfoereningar samt vid dera s ramstaellning anvaendbara mellanprodukter Download PDF

Info

Publication number
FI68049C
FI68049C FI822148A FI822148A FI68049C FI 68049 C FI68049 C FI 68049C FI 822148 A FI822148 A FI 822148A FI 822148 A FI822148 A FI 822148A FI 68049 C FI68049 C FI 68049C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
compounds
lower alkyl
dihydro
group
Prior art date
Application number
FI822148A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822148L (fi
FI68049B (fi
FI822148A0 (fi
Inventor
Horst Zeugner
Werner Benson
Hans Liepmann
Wolfgang Milkowski
Dietmar Roemer
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of FI822148A0 publication Critical patent/FI822148A0/fi
Publication of FI822148L publication Critical patent/FI822148L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68049B publication Critical patent/FI68049B/fi
Publication of FI68049C publication Critical patent/FI68049C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 68049
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 2-asyyli-aminometyyli-1,4-bentsodiatsepi iniyhdisteiden valmistamiseksi sekä niiden valmistukseen sopivat välituotteet Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma 2-acyl-aminometyl-l,4-bensodiazepinföreningar samt vid deras framställning användbara mellanprodukter
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien 2-asyyliaminometyyli-5-heteroar yy 1 i - 1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepi. iniyhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi ja näiden yhdisteiden valmistamiseen sopiviin välituotteisiin.
DE-patenttijulkaisussa 2 353 187 on kuvattu mm. 2-asyyliamino-metyyli-1,4-bentsodiatsepiinit, joissa asyyliryhmä on pienimolekyylinen alkanoyyli. Nämä yhdisteet omaavat ennen kaikkea kouristusta ehkäisevän vaikutuksen.
Keksinnön tehtävänä on ollut kehittää menetelmä uusien 2-asyy-liaminometyyli-1,4-bentsodiatsepi iniyhdisteiden valmistamiseksi, yhdisteiden, joilla olisi arvokkaat farmakologiset vaikutukset .
Havaittiin, että uudet 2-asyyl iaminometyyl i-5-heteroaryyl i- 1,4-bentsod iatsepi iniyhd i steet omaavat arvokkaita f n rauikologi -siä vaikutuksia, erityisesti kipua lieventäviä vaikutuksia ja ne omaavat edullisen vaikutusprofiilin hyvällä terapeuttisella leveydellä ja vähäisellä toksisuudella.
Keksintö käsittelee menetelmiä uusien 2-asyyliaminometyyl.i-ln- 2,3-dihydro-l, 4-bentsod iatsepiiniyhdisteiden sekä niiden optisten isomeerien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, yhdisteiden, jotka ovat yleisen kaavan I mukaisia, 2 68049 Λ 41 τ *eV* ra jossa kaavassa R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä, R2 on vety, n on 0, 1 tai 2, R3 on jokin seuraavista ryhmistä a, b, c tai d, I R12 R8 abc d joissa X on typpi tai rikki, R7 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni,
Rg on vety tai alempi alkyyli, R9 on vety, R30 on vety tai kloori, R33 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, nitro, tr ifluorimetyyli, syano, amino, alempi mono- tai dialkvyliamino, alempi monoalkanoyvliamino, tai alempi alkanoyvlioksi, R32 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, hydroksi, tai alempi alkanoyylioksi tai R;y ja R32 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenid ioksiryhmän, R4 on jokin edellä kuvatuista ryhmistä a, b, tai c, R5 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, tai nitro,
Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai R5 ja Rg ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä.
Kun yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä fenyylirenkaan substituent it R5 tai Rg, tai ryhmissä R3 ja R4 esiintyvät substituentit R7...R]_2 sisältävät alemman alkyyliryhmän, voi tämä ryhmä olla joko suora tai haarautunut ja sisältää yhdestä neljään hiiliatomia. Niin tulee kysymykseen metvyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyvli-, n-butyyli-, 1-metyviipropyy1i, 3 68049 2-metyylipropyyli tai tert.-butyyli, joista erityisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli ja isopropyyliryhmät tulevat kysymykseen. Fenyylirenkaan di- ja trisubstituutiossa ovat etyyli-ja erityisesti metyylirvhmä edullisia. Alempimolekulaarisina alkoksisubstituentteina ovat metoksiryhmät edullisia. Alkyyli-ryhminä Reissä tulevat alempimolekulääriset ryhmät aina neljään hiiliatomia saakka kysymykseen, nämä ryhmät ovat joko suoraketjuisiä tai haarautuneita, esim. metyyli-, etyyli-, propyvli-, isopropyyli-, n-butyyli-, 1-metyy1ipropyyli-, 2-metyylipropyyli-, tai tert.-butyyliryhmä. Substituentti on erityisesti vety tai metyyliryhmä.
Substituenteiksi R5 ja/tai Rg tulevat halogeeniatomeista kysymykseen erityisesti fluori, kloori tai bromi. Substituentit R5 ja Rg ovat ensisijaisesti 7- ja/tai 8-asemassa. Jos R5 on nitroryhmä, on Rg ensisijaisesti vety. Haloqeeni-ja/tai alkyyli- tai alkoksisubstituenttien tapauksessa on mono- ja disubstituutio tarkoituksenmukainen.
Kun R3 on d:n mukainen mahdollisesti substituoitu fenyyliryh-mä, pitää substituenteille R31 ja R12 paikkansa se, mitä on sanottu substituenteista R5 ja Rg.
Kun R3 ja/tai R4 on a:n mukainen ryhmä, jossa X on typpi, on R7 erityisesti vety tai alempi alkyyliryhmä, erityisesti vety tai metyylirvhmä. Kun R3 ja/tai R4 on a:n mukainen ryhmä, jossa X on rikki, on R7 erityisesti vety, alempi alkyvliryhmä, ensisijaisesti metyyli tai halogeeni, erityisesti kloori tai bromi.
Kun R3 ja/tai R4 on b:n mukainen pyrroliryhmä, on Rg erityisesti vety tai metyyliryhmä ja Rg on vety.
Ryhmät a...c voivat olla 2- tai 3-asemassa, tarkoituksenmukaisesti 3-asemassa, sitoutuneena bentsodiatsepiinirunkoon.
Kun R3 ja/tai R4 on c:n mukainen pyridyyliryhmä, on R^q erityisesti vety.
4 68049
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan uusia, yleisen kaavan I mukaisia 2-asyyliaminometyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiiniyhdisteitä sekä niiden optisia isomeerejä ja happo-additiosuoloja, jossa menetelmässä sinänsä tunnetulla tavalla yleisen kaavan II mukaisia 2-aminometyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepiiniyhdiste itä R,
, , CH,-NH
"51jQ
R6 "4, jossa kaavassa Rj_, R2» R4* R5 3a R6 ovat kuten edellä on esitetty, asyloidaan yleisen kaavan II mukaisilla hapoilla tai reaktiokykyisillä happoadditiojohdannaisilla,
R3-(CH2)n-CO-Y III
missä kaavasssa R3 ja n ovat kuten edellä on esitetty ja Y on hydroksiryhmä tai ryhmä, joka voidaan poistaa aminolyyttises-ti, ja mahdollisesti hydrolysoidaan yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä olevia ryhmiä, kuten R5, R33 ja/tai Ri2» jotka ovat alempia alkanoyvlioksi- tai alempia alkanoyyl iami-noryhmiä, vapaiksi hydroksi- tai aminoryhmiksi ja mahdollisesti erotetaan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemisia seoksia optisiksi isomeereikseen ja mahdollisesti muutetaan vapaita, yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä happoadditiosuo-loikseen tai muutetaan happoadditiosuoloja yleisen kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
Yleisen kaavan II mukaisten aminometyyliyhdisteiden asylointi voidaan suorittaa yleisin menetelmin amidi-ryhmän muodostamiseksi aminoasyloinnin avulla.
Asylointiaineena voidaan käyttää yleisen kaavan Ula mukaisia happoja, R3- (CH2) n-CO-OH Ula 5 68049 jossa kaavassa R3 ja n ovat kuten edellä on esitetty, tai niiden reaktiokykyisiä johdannaisia. Reaktiokykyisinä johdannaisina tulevat erityisesti kysymykseen happohalogenidit, ensisijaisesti -kloridit, happoesterit ja -anhydridit, esim. yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa amino-lyyttisesti poistettava ryhmä Y on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, alempi alkoksiryhmä, erityisesti alkoksiryh-mä, jossa on 1...4 hiiliatomia, tai O-CO-Z-ryhmä, jossa Z on R3-(CH2)n-ryhmä tai alempi alkyyli-tai alkoksiryhmä. Asylointi voi tapahtua reaktio-olosuhteissa inerfissä liuottimessa läm-pötilavälillä -30 °C...1iuottimen kiehumispiste normaalipaineessa tai kohotetussa paineessa. Liuottimiksi soveltuvat halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksy-leeni tai klooribentseeni, sykliset eetterit, kuten tetrahyd-rofuraani tai dioksaani, ketonit, kuten esim. asetoni tai metyyli-isobutyyliketoni tai dimetyyliformamidi tai näiden liuottimien seokset.
Asylointi voi tapahtua, erityisesti kun asylointiaineena käytetään karbonihappohalogenidia tai -anhydridiä, happoa sitovan reagenssin läsnäollessa. Happoa sitovaksi aineeksi soveltuu epäorgaaniset emäkset, erityisesti alkalimetallikarbonaatit ja -hydroksidit kuten esim. natrium-tai kaliumkarbonaatti tai kaliumhydroksidi, tai orgaaniset emäkset, erityisesti tertiää-riset alemmat alkyyliamiinit ja pyridiini, kuten esim. tri-etyyliamiini, tripropyyliamiini , tributyyliamiini , pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini tai 4-pyrrolidiinipyridiini. Ylimäärin käytettynä voivat sopivat orgaaniset emäkset toimia samanaikaisesti myös liuottimena.
Kun asylointiaineena käytetään itse happoa tai esteriä, niin tapahtuu yleisen kaavan II mukaisen aminoyhdisteen muuttaminen yleisen kaavan lila mukaisella hapolla tai myös niiden estereillä tarkoituksenmukaisemmin peptidikemiasta tunnetun, amidin muodostajaksi sopivan yhdistäjäreagenssin kanssa. Esimerkkeinä yhdistäjäreagensseistä, joita amidin muodostus vapaiden happojen kanssa vaatii, että ne reagoisivat muodostuksen aika- n I.
6 68049 na reaktiokykyisen happojohdannaisen kanssa, ovat erityisesti tunnettuja alkyyli-, ensisijaisesti sykloalkyylikarboni-imidi, kuten disykloheksyylikarbonidi-imidi, karbonyylidi-imidatsoli ja N-alempi-alkyyli-2-halogeen ipyr idi inisuolat, erityisesti halogeniidit tai tosylaatit, ensisijaisesti N-metyyli-2-kloo-ripyridiinijodidi (katso esim. Mukaiyama Angew. Chemie 91 789-812) . Muuttaminen yhdistäjäreagenssin läsnäollessa voidan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lämpötilavälillä -30 °C...+30 °C käyttäen liuottimena sellaisia kuin halogenoituja hiilivetyjä ja/tai aromaattisia liuottimia mahdollisesti happoasito-van amiinin läsnäollessa. Esimerkkinä yhdistäjäreagensseista, jotka amidin muodostuksessa esterin kanssa vaativat aminoyh-disteen reaktiivisen johdannaisen muodostumisen, on mainittu alempi trialkyylialumiini, erityisesti trimetyylialumiini , joka sopii aminoyhdisteen aktivoimiseksi muuttamista varten esterin kanssa, tai PCI3. Inerttinä liuottimena muuttamiseen sopii trialkyylialumiinin läsnäollessa erityisesti aromaattiset hiilivedyt ja/tai halogenoidut hiilivedyt. Aminoyhdisteen muuttaminen tr ialkyylialumi inilla suoritetaan ensisijaisesti lämpötilavälillä -20 °C...huoneenlämpötila, lopullinen reaktio välituotteena syntyneen monoalkyylialumi iniatsoyhdisteen ja esterin kanssa tapahtuu lämpötilavälillä huoneenlämpötila... liuottimen kiehumispiste. Muita keksinnön mukaisen amidinmuo-dostukseen sopivia yhdistäjäreagenssejä, joilla on käyttöä myös peptidikemiassa, ovat tunnettuja esim. kirjasta Advanced Organic Chemistry, Jerry March McGraw-Hill Ltd., 2. painos, sivut 382...388, ja kirjasta Chemistry of Amides, Jacob Za-bicky 1970, Interscience Publishers John Wiley and Sons, London, kappale 2: Synthesis of Amides.
Kun substituentit R3, R4, R5 ja/tai Rg sisältävät vapaita hydroksi- tai aminoryhmiä, voidaan nämä haluttaessa suojata ennen asylorntia suojaryhmällä, joka muuttamisen jälkeen on poistettavissa esim. hydrolyyttisesti. Vapaat amino-, monoal-kyyliamino- ja hydroksiryhmät ovat suojattavissa esim. helposti poistettavilla sulfinyyli-imino-, asetyylialkyyliamino- tai asetoksiryhmillä. Kun kysymyksessä ovat vapaat, suojaamattomat, fenoliset hydroksiryhmät, voivat nämä asyloinnin aikana 7 68049 asyloitua osittain. Kaikki näin syntyneet fenoliesteriyhmät ovat kuitenkin helposti ja selektiivisesti hydrolyyttisesti poistettavissa, esim. käsittelemällä natriumkarbonaattiliuok-sella.
Kun R3 ja/tai R4 ovat pyrrolirenkaita, on tarkoituksenmukaista, että asylointi suoritetaan miedoissa reaktio-olosuhteissa, esim. käyttämällä jotain edellä mainittua yhdistäjäreagenssia.
Saatu yhdiste, joka on yleisen kaavan I mukainen, jossa kaavassa R2 on vety, voidaan haluttaessa alkyloida jälkikäteen sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi N-alkyyliyhdisteeksi. Alkylointiyhdisteinä tulevat kysymykseen alkyylihalogenidit, alkyylisulfaatit tai alkyylisulfonihappoesterit. Yleisen kaavan II mukainen amidoyhdiste saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisesti ensin metallointiyhdisteen kanssa, kuten esim. alkalimetallihydridin, -amidin tai -alkoholaatin tai orgaanisen litiumyhdisteen tai tali ium-I-alkoholaat in kanssa iner-tissä 1iuottimessa, edelleen metalloitu yhdiste saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä -80 °C...liuottimen kiehumapiste. Metalloin-tiyhdisteeksi sopii erityisesti natriumhydridi, litiumbutyyli, 1 i tiumfenyyli , natr iumamidi, litiumdi-isopropyyliamidi, nat-riumalkoksidi tai taliium-I-alkoksidi. Käytetyn metallointlaineen mukaan sopii liuottimeksi avoimet tai sykliset eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi tai, kun metallointlaineena on metallialkoholaatti, myös vastaavat alkoholit, siis metoksi-dien kyseenollessa metanoli ja etoksidien kyseenollessa etanoli .
Keksinnön mukaisin menetelmin saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste synteeseissä rasemaattiensa muodossa. Esillä oleva keksintö käsittää myös menetelmät yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaattisten seosten valmistamiseksi kuin myös menetelmät sen optisesti aktiivisten muotojen valmistamiseksi. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan erottaa raseemisesta f >' >*·· β 68049 seoksesta sinänsä tunnetuilla menetelmillä saattamalla ne reagoimaan sopivalla optisesti aktiivisella hapolla, kuten esim. viinihapolla, Ο,Ο'-dibentsoyyliviinihapolla, manteliha-polla, di-O-isopropylidi ini-2-okso-L-gulonihapol la , ja edelleen saadut suolat erotetaan optisesti aktiiveiksi antibodeik-seen fraktioivalla saostuksella (katso esim. Tetrahedron 22 (1977) sivut 2725...2736).
Erottaminen optisesti aktiiveiksi yhdisteiksi voi tapahtua haluttaessa myös jossain sopivassa reaktiosarjän esivaiheessa.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa reaktioseoksesta sinänsä tunnetuilla tavoilla. Happoaddi-tiosuolat voidaan muuttaa yleisin menetelmin vapaiksi emäksiksi ja nämä haluttaessa tunnetuilla menetelmillä muuttaa farmakologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi.
Yleisen kaavan Ha mukaiset yhdisteet R1 I CH2“NH ® n.» missä kaavassa , R2, R5 ja Re ovat kuten edellä on esitetty ja R4' on jokin seuraavista ryhmistä a', b tai c O*10
Re
l< b C
9 68049 joissa R-j, Rg , R9 ja R^q ovat kuten edellä on esitetty, ovat uusia, merkittäviä sivutuotteita valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä, esim. yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä. Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada, kun yleisen kaavan IV mukaisissa yhdisteissä I ,ch2-n, -
-M
jossa kaavassa Rj, R5, Rg ja R4 ovat kuten edellä on esitetty, atsidoryhmä pelkistetään aminoryhmäksi tai kun yleisen kaavan V mukaisissa yhdisteissä
jrX,vCO
Ψ? ! ’ jossa kaavassa R1# Rs, Rg ja R4 ovat kuten edellä on esitetty, ftaali-imidiryhmä hydrolysoidaan aminoryhmäksi ja saadut yleisen tuvan Hb mukaiset yhdisteet 10 68049 jossa kaavassa R]_, R5, Rs ja R4 ovat kuten edellä on esitetty, haluttaessa alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistävä lohkaiseminen voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla atsidien pelkistämisessä tunnetuilla pelkistävillä aineilla.
Pelkistäväksi aineeksi sopii esim. hydratsiinihydraatti/Raney-nikkeli, 1,3-dimerkaptopropaani tai sinkki-Il-kloridi. Pelkistäminen hydratsiinihydraatti/Raney-nikkelillä tapahtuu tarkoi-tuksenmukaisimmin inertissä 1iuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa, emäksisessä katalyysissä, esim. lisäämällä tertiääristä amiinia, esim. alempaa alkyyliamiinia, kuten trietyy-liamiinia, ensisijaisesti huoneenlämpötilassa. Pelkistäminen dimerkaptopropaanilla tapahtuu samoin inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksisessä katalyysissä. Tällöin liuottimeksi soveltuu esim. alempi alkoholi, dimetyyliformamidi tai pyri-diini/vesi. Pelkistäminen sinkki-II-kloridillä tapahtuu tar-koituksenmukaisimmin konsentroidussa suolahapossa.
Yleisen kaavan V mukaisen ftaali-imidoyhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla happamena hydro-lyysinä, esim. lisäämällä laimeaa suolahappoa, tai alkaalisena hydrolyysinä , esim. lisäämällä hydratsiinihydraattia vedessä tai veden ja vesiliukoisen liuottimen seoksessa, ensisijaisesti alemman alkoholin, lämpötilavälillä 20...120 °C, ensisijaisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
Yleisen kaavan Ilb mukaisten yhdisteiden alkylointi voi tapahtua aminoalkyloinnin yleisten menetelmien mukaisesti, esim. reaktiolla aikyylihalogenidien, alkyylisulfaattien tai alkyy-lisulfonihappoestereiden kanssa tai pelkistävällä alkyloinnil-la.
Yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan myös saada, kun yleisen kaavan IX mukaisia yhdisteitä ja/tai yleisen kaavan X mukaisia yhdisteitä 68049 n R 1ί1 15 Rf
\ I CH2C1 \ L
-Λό " 'r1Y .
joissa kaavoissa , Rg, Rg ja R4 ovat kuten edellä on esitetty, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan XI mukaisten amiinien kanssa, jossa kaavassa R2 on kuten edellä on esitetty.
R2NH2 XI
Reaktio yleisen kaavan IX mukaisten yhdisteiden ja/tai yleisen kaavan X mukaisten yhdisteiden, ensisijaisesti yleisten kaavojen IX ja X mukaisten yhdisteiden isomeerien seoksen ja ammoniakin tai alemman primäärin alkyyliamiinin, kuten esim. me-tyyliamiinin, etyyliamiinin, propyyliamiinin, butyyliamiinin tai allyyliamiinin, kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla lämpötilavälillä 20°...150 °C, ensisijaisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Ylimäärä amiinia voi toimia liuottimena. Haluttaessa voidaan myös lisätä inerttiä liuotinta, esim. alempaa alkoholia, kuten metanolia, etanolia, isopropanolia tai tert. butanol ia, syklistä eetteriä, kuten dioksaania, tai aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia tai ksy-leeniä. Haluttaessa voidaan ammoniakin tai primäärin amiinin sijasta saattaa niiden alkalimetallisuolat reagoimaan yleisten kaavojen IX ja/tai X mukaisten yhdisteiden kanssa. Liuottimena toimii tässä tapauksessa ensisijaisesti ylimäärä kulloinkin kyseessä olevaa amiinia tai nestemäinen ammoniakki. Voidaan lisätä myös muitakin inerttejä liuottimia, esim. syklisiä eettereitä tai aromaattisia hiilivetyjä. Amiinien alkalimetallisuolat voidaan tuottaa jLn situ tai lisätä kiinteässä muodossa. Sopivat lämpötilat reaktiolle ovat välillä -50°... +150 °C.
f 12 68049
Yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä ei vielä tähän mennessä ole kuvattu kirjallisuudessa. Ne ovat uusia, arvokkaita sivutuotteita valmistettaessa farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä, esim. yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä. Sitä paitsi ne omaavat itsekin arvokkaita farmakologisia vaikutuksia. Erityisesti ne osoittavat rauhoittavia ja psykofarmakoille ominaisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisin menetelmin voidaan saada yleisen kaavan IV mukaisia yhdisteitä saattamalla yleisen kaavan IX ja/tai yleisen kaavan X mukaiset yhdisteet reagoimaan alkalimetalliatsi-din kanssa.
Reaktio tapahtuu ats idinmuodostuksessa yleisesti käytettyjen menetelmien mukaisesti. Esim. saatetaan yleisen kaavan IX ja/tai yleisen kaavan X mukaiset yhdisteet, erityisesti yleisten kaavojen IX ja X mukaisten yhdisteiden isomeerien seos, reagoimaan alkalimetalliatsidin kanssa, ensisijaisesti natrium- tai kaliumatsidin kanssa, inertissa liuottimessa lämpötiloissa -30°...150 °C. Sopivia liuottimia ovat esim. haloge-noidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfori-triamidi, alemmat alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai tert. butanoli, alemmat ketonit kuten asetoni tai metyyli-isopropyy-liketoni.
Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan myös eristää ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla reaktioseoksesta. Mutta niitä voidaan saattaa myös reagoimaan edelleen ilman muita puhdistusvaiheita poistamalla vain liuotin. Yleisen kaavan IV mukaiset vapaat yhdisteet muutetaan yleisin menetelmin happo-additiosuoloikseen ja päinvastoin.
Haluttaessa voidaan yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset erottaa sinänsä tunnetulla tavalla optisiksi isomeereikseen.
13 68049
Yleisen kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan saada saattamalla yleisen kaavan IX ja/tai yleisen kaavan X mukaiset yhdisteet reagoimaan alkalimetalliftaali-imidin kanssa. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisimmin inertissä liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropano-lissa, syklisessä eetterissä, kuten dioksaanissa tai dimetyy-liformamidissa lämpötiloissa 50 °...130 °C. Haluttaessa voidaan lisätä kaliumjodidia katalysaattoriksi.
Valmistuksessa lähtöaineina käytettäviä yleisten kaavojen IX ja X mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Esim. voidaan yhdisteitä, joissa R4 on ryhmä a, saada DE-patenttijulkaisuissa 2221558 tai 2353187 kuvatuin menetelmin.
Erityisesti voidaan yleisen kaavan VI mukaista 2-hydroksi-l,3-diaminopropeenia F1
"r-pfV
CHOH
R6 CH2NH2 jossa kaavassa Rj_, R5 ja Rg ovat kuten edellä on esitetty, asyloida yleisen kaavan VII mukaisilla yhdisteillä
R4"-CO-C1 VII
jossa kaavassa R4" on ryhmä a, yleisen kaavan VIII mukaiseksi asyyliami iniksi *1 68049 14
Rc rV NjHp
I VIII
CHOH
R6 I
C«2 O-C-Nir r4* jossa kaavassa R^, R4", R5 ja Rg ovat kuten edellä, ja edelleen yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä syklisoida sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla ne reagoimaan fosforioksi-halogenidien kanssa ensisijaisesti fosforioksikloridin kanssa. Tarkoituksenmukaisimmin käsitellään yleisen kaavan VIII mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja, kuten DE-pa-tenttijulkaisussa 2520937 on kuvattu fosforioksikloridillä lämpötilavälillä 100 °...150 °C, ensisijaisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Tällöin muodostuu yleisten kaavojen IX ja X mukaisten yhdisteiden isomeerien seos, josta seoksesta isomeerit voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Yleisten kaavojen IX ja X mukaisten yhdisteiden isomeerien osuudet vaihtelevat isomeeriseoksessa eri suhteissa riippuen substituenttien R4", R5 ja Rg laadusta. Talla ei kuitenkaan ole jatkoreaktiota ajatellen merkitystä, koska molemmat isomeerit reagoivat samanarvoisesta yleisen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tai yleisten kaavojen IV ja V mukaisiksi yhdisteiksi. Isomeeriseoksen pitkällinen erottelu tai analysointi on seuraavien reaktioiden kannalta täten tarpeetonta. Haluttaessa voidaan isomeerit tässä vaiheessa erottaa ja käyttää yksitellen seuraaviin reaktioihin.
Yleisen kaavan IX mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R4 on ryhmä a, voidaan lähteä yleisen kaavan XII mukaisesta 2-aminobentsoyyliyhdisteestä »' 68049 / k
Ke r4 jossa kaavassa R4", R5 ja Rg ovat kuten edellä on esitetty. Nämä muutetaan ensin epikloorihydriinillä yleisen kaavan Xllla mukaisiksi yhdisteiksi CHgCl jossa kaavassa R4", R5 ja Rg ovat kuten edellä en esitetty, ja näissä haluttaessa edelleen alkyloida aminoryhmät sinänsä tunnetulla tavalla. Alkylointi voi tapahtua esim. kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin pelkistävänä karbonyyliaminointina, esim. saattamalla reagoimaan alemman aldehydin kanssa pelkistävän aineen läsnäollessa, erityisesti muurahaishapon läsnäollessa. Saadut yleisen kaavan XVIII mukaiset yhdisteet
R5—pj] <?H2 XIII
CHOH
«4" ch2ci jossa kaavassa Rj_, R4", R5 ja Rg ovat kuten yllä on esitetty, muutetaan lopuksi käsittelemällä natriumhydroksidilla vastaaviksi epoksidiyhdisteiksi, jotka syklisoidaan usean tunnin 16 68049 kestävällä kuumentamisella ammoniakin kanssa inertissä liuot-timessa, esim. alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa, yleisen kaavan XlVa mukaiseksi bentsodiatsosiiniyhdisteeksi H-PQr’”
H V
jossa kaavassa R^, R4", R5 ja Rg ovat kuten yllä on esitetty. Yleisen kaavan XlVa mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa sitten käsittelemällä SOCl2:lla, esim. keittämällä SOCl2tssa pysty-jäähdyttäjällä, yleisen kaavan IX mukaisiksi bentsodiatsepi i-niyhdisteiksi. Tämä mentelmä sopii erityisesti sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa yhdisteissä R4 on tiofee-ni.
Yleisten kaavojen IX ja X mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tai niiden seosten valmistamiseksi voidaan lähteä myös yleisen kaavan XV mukaisista antraniilihappoestereiden tai -nitriilien yhdisteistä "6 jossa kaavassa , R5 ja Rg ovat kuten edellä on esitetty ja R13 on alempi alkoksikarbonyyliryhmä tai CN. Nämä muutetaan ensin epikloorihydriinillä yleisen kaavan XVI mukaisiksi yhdisteiksi 68049 I1
^syxNv-CH2-CH-CH2-C1 R5 Ojl OH XVI
R6 3 jossa kaavassa R]_, R5, Rg ja R13 ovat kuten edellä on esitet-ty, ja jotka lopuksi syklisoidaan yleisen kaavan XVII mukaisiksi laktoni- tai iminolaktonlyhdisteiksi *5 ~p(0y ch2-ci ™ Ί | r14 jossa kaavassa R^, R5 ja Rg ovat kuten edellä on esitetty ja R^4 on happi tai iminoryhmä, esim. käsittelemällä hienoksijauhetulla kaliumhydroksidilla eetterissä. Sivutuotteena muodostuu näissä reaktio-olosuhteissa yleisen kaavan XVI mukaisia yhdisteitä vastaavia epoksideja, jotka kuitenkin suolahappokä-sittelyllä voidaan muuttaa takaisin yleisen kaavan XVI mukaisiksi yhdisteiksi. Nitriileistä saatava yleisen kaavan XVII (RjL4 =NH) mukaiset iminolaktoniyhdisteet muutetaan lopuksi vastaaviksi laktoneiksi (R14 = O).
Yleisen kaavan XVII mukaiset laktoniyhdisteet muutetaan yleisen kaavan XVIII mukaisista yhdisteistä
R4-Br XVIII
jossa kaavassa R4 on kuten edellä on esitetty, litiumbutyylil-lä in situ saatavilla metalloiduilla yhdisteillä yleisen kaavan XIX mukaisiksi yhdisteiksi 68049 18 31 4 «4 jossa luiKvaisa R^, R4, Rg ja Rg ovat kuten edellä on esitetty. Nämä muutetaan reaktiolla alkaliftaali-imidin kanssa ja sitä seuraavalla ftaali-imidiryhmän hydrolyysillä aminoryhmäksi, jolloin saadaan yleisen kaavan XX mukaisia yhdisteitä f’ SHPC>
/ > υ CHOH
-¾7 K i * CH2-NH2 jossa kaavassa , R4, Rg ja Rg ovat kuten edellä on esitetty. Viimeksi mainitut syklisoidaan useampituntisella kuumentamisella lämpötiloissa 80 °...100 °C inertissä 1iuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä kuten tolueenissa, yleisen kaavan XIV mukaisiksi bentsodiatsoeiiniyhdisteiksi ,5_fx ~y~ *6 R4 19 6):049 jossa kaavassa Rj, R4, R5 ja Rg ovat kuten edellä on esitetty. Yleisen kaavan XIV mukaiset yhdisteet voidaan sitten muuttaa käsittelemällä niitä trifenyylifofiini/hiilitetrakloridi/mety-leenikloridillä yleisten kaavojen IX ja X mukaisten yhdisteiden isomeerien seokseksi.
Silloin kun bentsodiatsepiinirungon substituentit eivät sisällä alkyylioksi- tai alkyylitioryhmiä voidaan yleisen kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä saada, jossa kaavassa R^ on vety siten, että yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, jossa on alkyyli erityisesti metyyli, poistaa alkyyli sinänsä tunnetulla tavalla jodivetyhapolla. Reaktio voidaan suorittaa konsentroidussa jodivetyhapossa lämpötiloissa 50 °...100 °C.
Keksinnön mukaisin menetelmin saadut 2-asyyliaminometyyli-5-heteroaryyli-lH-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepi iniyhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat omaavat verrattuna tunnettuihin 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisiin farmakologisesti uudenlaisen vaikutusprofiilin ja osoittavat vähäisellä toksisuudella erinomaisia kipua estäviä ominaisuuksia sekä psykofarmakologisia, diureettisia ja sydäntä tahdistavia ominaisuuksia.
Niiden merkittävien kipuaestävien ominaisuuksien vuoksi ovat keksinnön mukaisin menetelmin valmistetut uudet yhdisteet hyödyllisiä kipua lievittävinä lääkkeinä.
Yhdisteiden kipuaestävät ominaisuudet osoitetaan farmakologisissa testeissä pienillä jyrsijöillä ja apinoilla. Näin voidaan todistaa, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat estää kipuaallon nisäkkäillä. Tämä voidaan osoittaa erityisesti kahdella farmakologisella standarditestimenetelmällä, polt-tosädetestillä hiirellä ja artriittiskiputestillä rotalla.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus 1. Pienimmän toksisen annoksen määrittäminen 20 680 4 9 20.. .25 g painaville uroshiirille annetaan suun kautta testattavaa ainetta maksimaalinen 300 mg/kg annos. Eläimiä seurataan tarkasti kolmen tunnin ajan toksisten oireiden havaitsemisek si. 24 tunnin aikana annostuksen jälkeen rekisteröidään edelleen kaikki oireet ja kuolemantapaukset. Jälkioireita seurataan ja rekisteröidään samoin. Jos kuolemia tai toksisia oireita havaitaan, annetaan seuraaville hiirille pienempiä annoksia, kunnes toksisia oireita ei enää esiinny. Pienin annos, joka aiheuttaa toksisia oireita, on pienin toksinen annos.
2. Artriittiskiputesti rotalla 160.. .180 g painoiset, OFA-kantaa olevat urosrotat nukutetaan antamalla vatsaontelon sisäisesti 20 mg/kg pentobarbitaalinat-riumia. 0,1 ml mycobakteerimassaa (SI043) parafiiniöljyssä (0,6 mg mycobakt./0,1 ml öljyä) ruiskutetaan ihonalaisesti vasempaan takajalkaan. 14 päivää myöhemmin, kun oikeaan takajalkaan on kehittynyt havaittava sekundäärinen artriittis, tutkitaan testattavan aineen vaikutus. 30 min ennen testattavan aineen antamista suoritetaan kontrollimittaus, jossa oikean takajalan niveltä taivutetaan kolmasti ja eläimen äännäh-dyksien määrä lasketaan. Rotat, jotka eivät reagoi, poistetaan. 3 tuntia testattavan aineen suun kautta tapahtuneen antamisen jälkeen taivuttaminen toistetaan. Eläimet, jotka äännähtävät vain kerran tai eivät ollenkaan, lasketaan suojatuksi kipuja vastaan. 9...20 rottaa käytetään jokaista annosta kohti, ja ED50 (95 %:n luotettavuustasolla) määritetään Litchfield ja Wilcoxon (1949) menetelmällä. EDsQ-arvo on annos, joka antaa suojan 50 %:lle käsiteltyjä eläimiä.
3. Lämpösädekoe I hiirillä
Koe perustuu D'Amourin ja Smithin kuvaamaan työmenetelmään (1941). Käytetään ruokittuja naaras- ja uroshiiriä, painoltaan 16.. .25 g, rottien sijasta. 30 min ennen käsittelyä testattavalla aineella asetetaan jokainen hiiri yksitellen sylinterinmuotoiseen astiaan niin, että ne eivät voi kääntyä eivätkä liikkua eteenpäin. Niiden hännät ovat kourussa astian uiko- 21 68049 puolella. Jokaisen eläimen hännän tiettyyn pisteeseen (noin 35 mm hännän juuresta) suunnataan tunnetun vahvuisen ja lämpöisen lampun lämpösäde (polttosäde), joka tulee häntään suoraan alapuolelta. Aika sekunneissa, jonka hiiri tarvitsee siirtääkseen häntänsä pois lämpösäteestä, mitataan kahdesti, kerran 30 min ennen ja kerran 15 min ennen testattavan aineen ihonalaista antamista (annos 10 mg/kg). Hiiret, joiden reaktioaika vaihtelee enemmän kuin 25 %, poistetaan. Reaktioajat mitataan uudelleen 15 min ja 30 min käsittelyn jälkeen ja 75 %:n hidastuminen reaktioajoissa verrattuna ennen testiaineen antamista mitattujen aikojen keskiarvoihin samalla hiirellä katsotaan kipua lieventäväksi vaikutukseksi. ED50-arvoksi (95 %:n luo-tettavuustasolla) , jokaiselle testattavalle aineelle 30 min aineen antamisen jälkeen mitattuna, katsotaan annos, joka pidentää reaktioaikaa 50 %:lla eläimiä enemmän kuin 75 % verrattuna reaktioaikaan ennen aineen antamista. Laskeminen tapahtuu Litchfield ja Wilcoxon menetelmällä (1949).
4. Lämpösädekoe II hiirillä Tämä koe on analoginen lämpösädekokeen I kanssa, mutta koe-yhdisteiden annostus suoritettiin ihonalaisena ruiskutuksena ja mittaus suoritettiin ainoastaan kerran 30 minuuttia ruiskutuksen jälkeen. Kokeella mitattiin pienin vaikuttava annos (minimal effektive dosis MED), toisin sanoen annos, joka nostaa eläinten reaktioaikaa lämpösäteestä aiheutuneeseen poltto-kipuun n. 50%.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet osoittavat edellä kuvatuissa farmakologisissa testeissä kipua lieventäviä ominaisuuksia annosvahvuuksilla 0,1...100 mg/kg.
Seuraavassa taulukossa esitetään edellä kuvatuilla testeillä saadut tulokset.
Yleisen kaavan I mukaisille yhdistelle taulukossa annetut esimerkkinumerot vastaavat myöhemmin esitettävien valmistus-esimerkkien numerointia.
22 6 8 0 4 9 ? 3 ί Iäti f |
M
M u äl Λ . ft mo o MO -rv · Il MO -H n “ 'ft « ·§ S' Ό *1 T3 -tf ^ SnC oTtnirvinirvcCi ι o *M O *M O i t O O i O O -h
*3 :S *w o <5 U Ö* ^ Γ v1 Λ ^ Π *>tf\ Cv if> U
^ M Ä n S E VVVvV VVVV >*
•H —-- (X
> 8
e % β o -H
ϊ Ό MO -5 · >H
-5 m m K “ ^ ® >1
-r-CV»ll*lOO#.Ol II ί » I »I I . ·* iH
? Saas 1 ti Γ - — ' - II—.— " — "· ' J», r-i I V0 KM VO VO ψ rg « g) y£> Q.
«tJ *r> · tfM «M Jm km ιΛιΛιΛ ö l E <0 m vO<N»COVV*VP»VOOOvOOUCg\^\^c\ic\Jv n Q) >«H · ** Γ ) K> r r r n K\ K> K> 11 *· -h o-» £ί ί 2{ s» * * w M m v ) ί cm n ί ) n •p(/)d · ^ O #θ**> CV ' r· Γ ( r\ κ\ ( < Cl ♦
4J oi i» Ui _ A _Λ A_A_A_A A_A rH
hcSom “''S’S mo « φ « P
U 3 O V · ιΛ KM ιΛ KV VM ιΓΜ ' ^ 5 > G m \ » NNNWyvNNVOO · OOIMICMIVVVIMICO M U -H 8 Q tji “ A Λ f fVI *— r- KM KM Ir\ »- >-, <5cö ? £ S <ÄV? v v ί iÄS?! ' v ft
-----£- A A A
^XXXXXXXXX XXXXX
-H
»H
ooooooo r*1 IM N N N (M M (M r-Λ
aPap ap §§§§§§ S
ΧϋΧχδοχδδ55?»ιΐιχχχχχ p ^ O O O δ O 03 Q o o O O cc -*-1 as--S-2E-J0-_ « • e • · · · ***"· P CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC "f: i . s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s ">i - -*v *> Α_*> κνΛΛιΑΛΛ>αΛ>Λ>αΛΛΛΛΛΛ *a ^ C C fee >,’ s . j? r s •H S f 7 5
™ H JA
3 1 S 5 § s S S V C δ " m e * * * . . e 1 s ? 7 S f v ύ c Λ siesessösSlHii Ιδδδόδ - * -g- 000 9 OOOPPOOOOOOO rt POMO 3 K e* ****ae*xxxxxxxxxxxxxxx £ £*
OI
>4-1 _ JF'JA A KMKM KM KM KM Kl KM KM KV KM KM KM KM „ οΓ δδδδδδδδδδδδδδδδδδδδδ ΐ"7—-- g· as s®?4^r j^JMJV | 23 6 8 0 4 9 <5 g g ά il il f ||s§§ä§s§§§ss§s§8§ .§§§ o* -P a jj[E ΛΛλΑ^/^^/^^λΛΛ^ΛΛΑΛ λ λ a
M
M
8 .
I 3 ϋ T) M -n · an r-t m if\
S « Φ ·§ _. tr .SSS995°oooo° λ o «r>oI
li q· h e C λ · <nrtnir\nr\iAinirtintf\ <r* ι cm i »n ι i n -3 Λ^ηο IS ff vvvvvvvvvvvv v
-* 3xnÄZ E
•rH II *··ι* * --- ------. - . - .......- (tf n > g S Li o « JS «O ao · m
s Λ H £ tn vO KV V
+-> >! ? 2 „ S' till·.....I 1 1 I <M O I I I _ » S a^jqg g__* -- 1 W «O W IV IM lO It nj -H v v V 9 ^ ®v9°°VV® c lEflJ - t » «VJCMl I I ♦ t»— *- ^ *- b 01 · A OI CM N N ) COS ) £J N ) ^ -rH il f-i O rfv Ά IA r> n ' r- v IA IA ' P tfl fd · " A A A /\ Λ Λ A Λ
xJ fll i3 LL
HO ---PTD-W”75-S“5B- H Cm O' A Λ A K\ _ (T\ _ _ 5> H H OJi V V V V A N COvvOO^w® O 5 c C „ I I CM CM I I I I I*- ’-*- ’" h-HUQ i* nn ni ni ; Φ co i n n i <2 CW E ,- IA IA *" ΤΓ 1 ‘ ___Λ Λ_a A_A A,_A Λ xxxxxxxxxsxx xxxxxxxx
IA
X
u _ o o I o
A A A A A A A IA CD IA IA
xx55uu55g588imxxxxx5xu •rv I I I I I.....I I · JT* t*»A-t>-t*.®®®®®®r>~ a ω X— — ---· « -·-- • c c c · c c · · · c e • Η —4 *« © '· Ή X JS JS -H JC £ +> x> 4i JS +»
.............+» I I I +> I
O) CCCCCCCCCCCCClCMCMCMICM
jj •••••••••••••rgiiicj···
r_ | A IA IA I IA K* U
“ JSJSAjejCJSJSjSjSJSXJSJSriXXXr^Xpp -h «*+>4>+>ν*>ρ+>?·ρ+>+><ρυυουυυνινι
Ό · I I I I I I I I I I I · I I I I I I I · I
X jr aaaaaaaaAaaaaaaaaaaim IA
c i A) · · · cg g 3 « C §. · C §· cc X · I · c · I · · · >» 1 &S. S S . & °«,S S4T · H «La s ,· i f S i S S , S A*? | .· c „S;S{S2S55i56J5S|äS5Sä
g a OOOOOOOiiH OnOOOOOOOOOO
* A* AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
_ A Λ AAAAAAAAAAAAAAAA n A n - « 555555585555855555588 &: S 9 !Si:SQ<'4l5i''if>e'0,'iN50'<9i5: z #\*\^.},*<ί\Λ*·\Φνθνθ^^Φβοωα>^οοο r r* r r . 24 680 4 9 sai illlf *§8*8§888§8 *** ** · ... ' ^Λλ>ΛΑΛΑΛ.λΑΛ M " '
M
8 .
Jj 3 υ Ό w ·ι~> aj h n <r\ g] IA rl C ·
g :o CD -3 θ' O ιΛ O O (VJ O O m tr\ O
li BiHEG ie r n >· t Λ r i (M N i 3 l^oSa^ VVV V Vvvvv V J £fOJ<S g *H I — I p m» Il — - - - - - — - - .
Hj ♦"< > g § 3 ς ό e S 3 a * -H "S ^ W N A θ' (M -i £ U2j8 g ,* . VO* . , , r-* | k; , m* I Jaäa i 3* . >— ' - — ' —------- Ί i o β -H _ *
G IfciÖ m O^COO^CO^O^^OJ
0) ÄH · * r r r . r t- fO f\l ΙΛ °. « i * t t ? t ί ) ? *j a> 4J u___ •f! s 8 g» oj ^ p > G m \ - ΟΦ©ΟΦ®(\Ι®ν®<ν M Ή <U Q O' * T-<-r-T- r- r CV r K1 <3 ga s , <· t i t < % ) i «P xxxxxxxxsx* o o ΙΛ |f\ in ff\ |Ti KV rr>
K X X X X X X I
υυοουουχχχχ i *s I I I I I » t j' ® ® ® ® ® ® ® ** ....... 1 I ' IMI.I-I II .1 JTil o u u >> ft
<D (MC
η isi5isijh*"Cuc»ri* Λ Oi ΑΑιήιηιηΑιήιηΑ* Λ >. -=-------
G
0)
G
-H
2
3 G G S
5 s II £ s
,· · ft ft . I . jC
M *5 · "H J. J. u · |T\ t. . a SCAZZ3CS3C i c λ VS^Vw^*ö5Sfc
Λ I r i i i t jg i I je I
> ** ^ ft ΙΛ 4 l*> l(i ft } >r> p, -j g e OOOOOOOOOOr-t
5,0 J1 XXXXXXXXXXX
_ JfV JA Λ Λ Λ N Λ m 55555555555 &.
3S 8ί°;??ί ^rrf^rt^r-T'i-r-r 25 68049 Lääkeaineina käytettäväksi sopivat sekä vapaat emäkset että niiden farmakoloqisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Happoadditiosuoloiksi sopivat sellaisten happojen suolat, joiden happojen anionit eivät kysymykseen tulevissa konsen-traatioissa ole toksisia. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suolanmuodostukseen sopii esim. kloorivetyhappo, bromive-tyhappo, rikkihappo, fosforihappo, metaanisulfonihappo, etaa-nisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, sitruunahappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, male-iinihappo, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo, bentsoehappo, fenyylietikkahappo ja mantelihappo.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisina käyttövalmisteina, joissa aktiivisen aineen kerta-annos on 0,1...100 mg. Käytetty annos tulee luonnollisesti sovittaa lääkittävän yksilön ja yksittäisten vaatimusten mukaisesti. Yleisesti saavutetaan testieläimillä kipuaestävä vaikutus annoksilla 0,1...100 mg/kg. Ihmisillä ja suuremmilla nisäkkäillä sopii kipujen lieventämiseen esim. valmiste, jossa aktiivisen aineen kerta-annos on 0,25...50 mg, erityisesti 1...50 mg. Ruumiinontelon sisäisesti annettavat valmisteet sisältävät yleisesti vähemmän aktiivista ainetta kuin suun kautta annettavat valmisteet.
26 6 8 0 4 9
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- ja/tai apuaineiden kanssa, joko kiinteässä tai juoksevassa olomuodossa. Esimerkkeinä suun kautta otettavista kiinteistä valmisteista olkoon tabletit, pulverit, granulaatit tai rakeet ja myös supot. Kiinteät valmisteet voivat sisältää yleisiä epäorgaanisia kantajia, kuten talkkia ja/tai orgaanisia kantajia kuten maitosokeria tai tärkkelystä, muita farmaseuttisesti yleisiä apuaineita esim. liukastusaineita kuten magnesiumstearaattia. Juoksevat valmisteet kuten liuokset, suspensiot, tai emulsiot voivat sisältää yleisiä laimennusaineita kuten vettä, öljyä tai vaseliinia ja/tai suspentoimisaineita kuten polyoksiety-leeniglykolia ja senkaltaisia. Voidaan lisätä myös muita apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita ja kiintey-tysaineita.
Seuraavat esimerkit selventävät uusien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä tähän asti tuntemattomien, uusien välituotteiden valmistusta. Ne eivät kuitenkaan missään tapauksessa mitenkään rajoita keksinnön mukaisten menetelmien laajuutta.
Taulukossa esitetään suolamuodot mahdollisten mukana olevien veden, asetonin, etanolin tai vastaavien kanssa.
Esimerkki 1 l-metyyli-2-((furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli-5-(3-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini A) 42,6 g Ni~(tiofeeni-3-karbonyyli)-N2-metyyli-N2-fenyyli-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania keitettiin pysty jäähdy ttäjällä 126 ml:ssa fosforioksikloridia 5 h ajan. Sitten reaktioseok-seen lisättiin 250 g jäätä/250 ml väkevää suolahappoa sekä 250 ml metyleenikloridia. Metyleenikloridifaasi erotettiin ja pestiin useasti vedellä ja vielä 30 %:lla natriumhydroksidilla kunnes kaikki happamet yhdisteet oli saatu poistettua. Sen jälkeen pestiin uudelleen neutraaliksi vedellä, kuivattiin natr iumsulf aat i 11a, suodatettiin ja metyleeniklor idi haihdu- .! , ’ 27 68049 tettiin pois vakuumissa. Jäännökseksi saatiin 31,5 g seosta, joka sisälsi isomeerejä: l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(3'-t ιοί eeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini ja l-metyyli-3-kloor i-6-(3'-tiofeeni)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentsodiatsosi i-ni.
B) Edellä oleva seos liuotettiin 230 mlraan metanolia ja keitettiin 12 h ajan pystyjäähdyttäjällä 21,6 g kaiiumftaali-imidin ja 6 g kaliumjodidin kanssa. Sen jälkeen metanoli haihdutettiin vakuumissa ja jäännös otettiin me tyleeniklor idi in , suodatettiin ja haihdutettiin uudelleen. Jäännös suodatettiin tolueenilla ja metyleenikloridillä 300 g:sta alumiinioksidia (aktiivisuusaste I). Saatiin 30,9 g l-metyyli-2-ftaali-imido-metyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydrobentsodiatsepiinia.
C) Edellä oleva ftaali-imidiyhdistettä kuumennettiin 4 h ajan pystyjäähdyttäjällä 8,7 g hydratsiinihydraatin kanssa 300 ml:ssa etanolia. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös otettiin laimennettuun suolahappoon (20 %) ja suodatettiin uudelleen. Sitten uutettiin metyleenikloridillä ja sitten happo laimennettiin konsentroitudn natriumhydrok-sidin vesiliuoksella alkaaliseen reaktioon saakka. Muodostunut emäs liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin neutraaliksi kyllästetyllä NaCl-luoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja suodatettiin. Sitten liuotin tislattiin pois, jäännös (13,4 g) liuotettiin eetteriin ja siihen lisättiin kloorivety-kaasun eetteriliuosta. Kiteytyvä 1-metyyli-2-aminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini-dihydroklo-ridi suodatettiin ja pestiin hyvin etikkaesterillä ja eetterillä. Sulamispiste 188...207 °C (hajoaa), saanto 16,9 g.
D) 10,9 g edellä olevaa hydrokloridia suspendoitiin 130 ml metyleenikloridia ja suspensioon lisättiin 14,3 ml trietyyli-amiinia. Sitten lisättiin hitaasti tipoittain jäähauteella 4,5 g f uraani-3-karbonyyliklor idia 50 mlsssa metyleeniklor idia. Reaktioseosta sekoitettiin lisäyksen jälkeen 2 h ajan huoneenlämmössä. Sitten liuos pestiin vedellä, ammoniakkiliuoksella (10 %) ja taasen vedellä ja NaCl-liuoksella, kuivattiin nat- 28 68049 riumsulfaatilia ja suodatettiin. Sitten liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt l-metyyli-2-((furaani-3-karbonyy-li)-aminometyyli-5-(3-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiat-sepiini liuotettiin eetteri/etikkaesteri (1:1) seokseen ja siihen lisättiin kloorivetykaasua eetterissä. Siten kiteytynyt hydrokloridi suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen asetonista. Hydrokloridin sulamispiste 200...202,5 °C. Saanto: 7,9 g.
Esimerkki 2 l-metyyli-2-((furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(2'-furyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini A) 273 g Ni“furaani-2-karbonyyli-N2'-metyyli-N2-fenyyli-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania keitettiin 1,5 h ajan pysty-jäähdyttäjällä 810 ml:ssa fosforioksikloridia. Reaktion loputtua suurin osa POCl:stä (noin 750 ml) tislattiin pois ja jäännökseen lisättiin 500 g jäätä ja 500 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin uudelleen vedellä. Sitten syklisoitu tuote vapautettiin emäksenä lisäämällä konsentroitua natriumhydroksidia. Saatiin raakatuotetta 249 g. Tämä raakatuote liuotettiin 750 ml eetteriä ja liuos suodatettiin ja suodokseen lisättiin kloorivetykaasua eetterissä. Kiteytyvä syklisoidun tuotteen hydrokloridi suodatettiin. Kiteet liuotettiin veteen ja lisäämällä konsentroitua natriumhydroksidia saatiin jälleen emäs. Tämä liuotettiin eetteriin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun liuotin oli tislattu pois, saatiin 179,9 g öljy-mäistä raakatuotetta, joka koostui l-metyyli-2-kloorimetyyli- 5-(2 '-furyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinin ja 1-me-tyyli-3-kloori-6-(2'-furyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentsodi-atsosiinin seoksesta.
B) Ilman erottelua tai puhdistusta keitettiin edellä saatua seosta (179,9 g) 1200 ml:ssa metanolia 12 h ajan pystyjäähdyt-täjällä 130 g kaliumftaali-imidin ja 36 g kaliumjodidin kanssa. Sitten metanoli tislattiin pois ja jäännös otettiin 500 ml:aan metyleenikloridia. Lisättiin 50 g /-piimaata ja seosta sekoitettiin 4 h ajan. Sitten liuos suodatettiin ja haihdutet- r ' ' 29 6 8049 tiin. Saatiin öljymäistä raakatuotetta, l-metyyli-2-ftaali-imido-5-(2'-furyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia (211,4 g), joka ilman puhdistusta käytettiin seuraavassa reak-tiovaiheessa.
C) 38,5 g l-metyyli-2-ftaali-imido-5-(2'-furyyli)-1H-2,3-di-hydro-1,4-bentsodiatsepiinia keitettiin 7,5 h ajan pystyjääh-dyttäjällä 140 ml:n kanssa suolahappoa (24 %) . Reaktioseos suodatettiin ja suodos liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml). Happoon, vesifaasiin, lisättiin sitten konsentroitua natriumhydroksidia, kunnes saatiin alkaalinen reaktio, ja uutettiin metyleeniklor idillä. Metyleenikloridifaasi pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuivaksi vakuumissa. Jäljelle jäänyt amiiniyhdiste (18,5 g) liuotettiin eetteriin ja siihen lisättiin kloorivety-kaasua eetterissä. l-metyyli-2-aminometyyli-5-(2'-furyyli)-1H- 2,3-dihydro-l, 4-bentsod iatsepi ini-d ihydroklor idi saostui o-ranssisina kiteinä, jotka suodatettiin, sekoitettiin lämpimässä asetonissa, suodatettiin ja kuivattiin. Sulamispiste 210 °C. Saanto: 21,8 g.
D) 32,8 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-(2'-furyyli)-lH-2,3-dihydro-l, 4-bentsodiatsepiini-dihydrokloridia suspendoiti in 450 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin 46 ml trietyyliamiinia. Jäähauteella lisättiin 14,4 g furaani-2-karbonihappokloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Yleisesti tunnettujen työvaiheiden jälkeen eristettiin muodostunut 1-metyyli-2-((furaani-2-karbonyyl i ) -aminometyyl i) - 5- (2'-furyyli) -1H-2,3-dihydro-l, 4-bentsodiatsepiini hydrokloridinaan. Sulamispiste 239...241 °C (hajoaa).Saanto 17 g.
Esimerkki 3 l-metyyli-2-((tiofeeni-2-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(2'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentodiatsepiini A) 203 g N^-(tiofeeni-2-karbonyyli)-N2-metyyli-N2~fenyyli-2-hydroksi-1,3-diaminopropaania keitettiin 20 h ajan pystyjääh-dyttäjällä 410 ml:ssa fosforioksikloridia. Reaktioseosta käsi- .j.· · j.
30 680 4 9 teltiin kuten esimerkeissä 1 tai 2 on kuvattu. Raaka sykli-sointituote liuotettiin eetteriin, liuos suodatettiin ja siihen lisättiin kloorivetykaasua eetterissä, l-metyyli-2-kloo-r imetyyli-5-(2 '-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepii-ni-hydroklor idi erottui kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen asetoni/isopropanolista. Sulamispiste 163...164,5 °C. Saanto: 98,3 g.
B) 26,4 g edellä olevaa hydrokloridia lämmitettiin 100 °C 100 ml:ssa dimetyyliformamidia 10,4 g natriumats id in kanssa ja pidettiin 3 h ajan 100 °C:ssa. Sitten dimetyyliformamidi tislattiin pois vakuumissa ja jäännös otettiin 100 ml:aan toluee-nia ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivattiin natr iumsulf aat illa, suodatettiin ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Saatiin 20,1 g l-metyyli-2-atsidometyyli-5-(2-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiätsepi in ia.
IR-spektri: 2120 cm"!.
C) 20,1 g edellä olevaa atsidometyyliyhdistettä liuotettiin 100 mlraan metanolia ja kun oli lisätty 4,4 ml trietyyliamii-nia ja 10 ml hydratsiinihydraattia 300 mltssa metanolia lisättiin noin 10 g Raney-nikkeliä vähitellen. 4 tunnin jälkeen katalysaattori poistettiin ja reaktioseos kuivattiin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä NaCl-1iuoksella. Yleisesti tunnettujen työvaiheiden jälkeen saatu l-metyyli-2-aminometyyli-5-(2'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiini muutettiin yleisin menetelmin dihydro-kloridikseen. Sulamispiste 175 °C (hajoaa). Saanto 16,6 g.
D) 16,6 g edellä olevaa dihydroklorid ia liuotettiin 20,5 mitään tr ietyyl iami inia 400 mltssa metyleeniklor idia ja muutettiin 7,3 mltlla tiofeeni-2-karbonihappokloridia yleisin menetelmin vastaavasti kuin esimerkeissä ID tai 2D on esitetty ja yleisien työvaiheiden jälkeen saatiin muodostunut 1-metyy-li-2- ( (t iofeeni-2-karbonyyli) - aminometyyli)-lH-2,3-dihydro- 1.4- bentsodiatsepiini hydrokloridinaan. Sulamispiste 173...197 °C, saanto 6 g.
i ' · ,· 31 68049
Esimerkki 4 l-metyyli-2- ( (furaani-2-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(2'-tio-feeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini A) 20,3 g 2-(2'-aminobentsoyyli)-t iof eeniä lämmitettiin 10,2 g:n kanssa epikloorihydriiniä ja 6 g:n kanssa etikkahappoa 6 h ajan 60... 70 °C. Tämä reaktioseos sekoitettiin sitten veteen ja uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin neutraaliksi, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 25 g 2-(2'-(N-(3-kloori-2-hydroksi-propyyli)-amino)-bentsoyyli)-tiofeeniä öljymäisenä raakatuot-teena. Tätä kuumennettiin ilman puhdistusta 32 ml:n kanssa muurahaishappoa ja 16 ml:n kanssa 37 %:sta formaldehydiä 2,5 h ajan vesihauteella. Sitten liuokseen kaadettiin jäitä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin neutraaliksi kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella. Sitten kloroformi-faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuivaksi. Saatiin 24 g 2- (2 '-(N- (3-kloor i-2-hydroks ipropyyl i ) -metyyl i-amino)-bentsoyyli)-tiofeeniä. Tämä saatettiin reagoimaan 10 h ajaksi huoneenlämmössä 3,5 g:n kanssa natriumhydroksidia ja 6,8 ml: n kanssa vettä 50 mlsssa dioksaania ja 50 mlssssa isopropanolia. vakuumissa tapahtuneen orgaanisen faasin poistamisen jälkeen liuotettiin öljymäinen raakatuote metyleeniklori-diin ja liuos pestiin vedellä neutraaliksi, kuivattiin nat-r iumsulfaatilla ja suodatettiin. Metyleeniklor idi tislattiin pois ja saatiin 12 g 2-(2-(N-2,3-epoksipropyyl i)-metyyliami-no)-bentsoyyl i )-t iof eeniä . Tätä syklisoitiin 10 h ajan autoklaavissa 150 °C:ssa 36 g:n kanssa ammoniakkia 1200 ml:ssa metanolia. Kun liuotin oli tislattu pois, saatiin 9 g 1-metyy-li-3-hydroksi-6-tiofeeni-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentso-diatso-siiniä. Tätä keitettiin 2 h ajan SoCl2:din kanssa pystyjääh-dyttäjällä, jolloin saatiin 10 g l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini-hydroklori-dia raakana. Asetoni/isopropanolista tapahtuneen kiteyttämisen jälkeen saatiin 8 g l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini-hydroklorid ia, jonka sulamispiste oli 163...164 °C.
X .
32 68049 B) Edellä oleva 2-kloorimetyyli-yhdiste muutettiin kuten esimerkissä 3 on kuvattu vastaavaksi 2-aminometyyli-yhdisteeksi tai sen dihydrokloridiksi (sulamispiste 175 °C, hajoaa).
C) Edellä saatu l-metyyli-2-aminometyyli-5-(2'-tiofeeni)-1H- 2.3- dihydro-1,4-bentsodiatsepi ini-dihydroklor idi muutettiin yleisillä menetelmillä furaani-2-karbonihappokloridillä kuten esimerkissä 2D on esitetty. Yleisten työvaiheiden jälkeen saatiin l-metyyli-2- ((f uraan i-2-kar bony yl i ) -aminometyyl i) - 5-(2-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini-hydroklori-dia. Sulamispiste 221...225 °C.
Esimerkki 5 8-metoksi-l-metyyli-2-bentsoyyliaminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini A) 16 g 8-metoksi-l-metyyli-2-atsidometyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro 1,4-bentsodiatsepiiniä (valmistettu N^-(tio-feeni-3-karbonyyli)-N2“metyyli-N2“(3-metoksifenyyli)-2-hydrok-si-1,3-diaminopropaanista kuten esimerkeissä 3Ά...Β on kuvattu) liuotettiin 200 ml:aan metanolia lisäten siihen 12 ml 1.3- dimerkaptopropaania ja 16 ml trietyyliamiinia huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 48 h ajan huoneenlämmössä. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan eetteriä. Eetteri-liuos suodatettiin ja uutettiin laimealla suolahapolla (10 %). Hapan vesiliuos tehtiin emäksiseksi natr iumhydroksidillä (20 %). Sitten uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Saatiin 8-metoksi-l-metyyli-2-aminometyyli-5-(3 '-t iof eeni) -1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsodiatsepi iniä raakana. Raakatuotetta voitiin käyttää puhdistamatta seuraaviin reaktioihin. Se muutettiin yleisin menetelmin dihydrokloridikseen käyttäen kloorivetykaasua eetterissä. Dihydrokloridin sulamispiste oli 190...211 °C (hajoaa).
;r· f " 33 6 8 0 4 9 B) 9,5 g 8-metoksi-l-metyyli-2-aminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l, 4-bentsodiatsepiiniä liuotettiin 3,2 g:n kanssa trietyyliamiinia 120 mitään metyleenikloridia. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin jäähauteella tipoittain 4,9 g bentsoyylikloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 h ajan huoneenlämmössä ja pestiin sitten vedellä, ammoniakkiliuoksella (10 %) ja vielä vedellä. Natrium-sulfaattikuivauksen jälkeen se suodatettiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Saatiin 9 g 8-metoksi-l-metyyli-2-bentso-yyliaminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-atsepiiniä raakana. Raakatuote liuotettiin eetteri/etyyliase-taattiseokseen(lsl) . Lisäämällä kloor ivetykaasua eetterissä saostui hydrokloridi. Se suodatettiin pois ja saostettiin uudelleen kuumasta asetonista. Saanto 7,3 g hydroklorid ia, sulamispiste 233...234 °C.
Esimerkki 6 1-metyyli-2-((4'-tr ifluorimetyylibentsoyyli)-aminometyyli) -5-(3 '-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini A) 10 g l-metyyli-2-atsidometyyli-5-(3'-tiofeeni)-lH-2,3-di-hydro-l,4-bentsodiatsepiiniä (valmistettu N^-(tiofeeni-3-kar-bonyyl i) -N2~metyyli-N2-f enyyli-2-hydroksi-l, 3-d iaminopropaa-nista kuten esimerkeissä 3A...B on esitetty) liuotettiin 200 mlsaan konsentroitua suolahappoa, johon reaktioseokseen lisättiin 0...3 °C:n lämpötilassa 20 g sinkki-II-klorididihydraat-tia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 min jäähauteella ja sitten vielä 1 h ajan huoneenlämmössä. Sitten lisättiin vielä 2 h välein vielä 10 g sinkki-II-kloridihydraattia. 7 h jälkeen reaktioseos uutettiin metyleenikloridillä ja metyleenikloridi-faasi pestiin natriumhydroksidilla (20 %), kuivattiin natrium-sulfaatilla ja suodatettiin. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännöksenä saatiin 6,5 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniä raakana.
B) 6 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-lH-2,3-dihyd-ro-1,4-bentsodiatsepiiniä liuotettiin 50 ml:aan tolueeniä. Sitten lisättiin 4,4 g 4-trif luorimetyyl ibentsoehappoa ja 30 >?·: ' 34 68049 min kuluttua 7 g trietyyliamiinia. Tähän reaktioseokseen lisättiin tipoittain sekoituksella 1,6 g fosforitrikloridia 20 ml:ssa tolueenia, jolloin lämpötila nousi 40,..50 °C:een. Reaktioseosta lämmitettiin vielä yhden tunnin ajan 80 °C:ssa ja sitten lisättiin 500 ml vettä. Lisäämällä konsentroitua natriumhydroksidia säädettiin liuoksen pH 10:ksi. Orgaaninen faasi erotettiin ja alkaalinen vesifaasi uutettiin vielä mety-leenikloridillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit käsiteltiin yleisin menetelmin, pesemällä vedellä, kuivaamalla natriumsul-faatilla, suodattamalla ja haihduttamalla kuiviin. Jäännöksestä saatu raaka l-metyyli-2-((4'-tr if luor imetyyl ibentsoyyl i ) -aminometyyli)-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatse-piini muutettiin yleisin menetelmin hydroklor idikseen ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saanto 7,5 g, hydro-kloridin sulamispiste 185...188 °C.
Esimerkki 7 l-metyyli-2-((4-syanobentsoyyli)-aminometyyli)-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini 15.4 g 4-syanobentsoehappoa liuotettiin 300 ml;aan metyleeni-kloridia, liuos jäähdytettiin 0...5 °C:een ja siihen lisättiin 14,6 ml tr ietyyliamiinia. Sitten lisättiin tipoittain 5...10 min aikana 10 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä ja reak-tioseosta sekoitettiin vielä 30 min ajan 0...5 °C:ssa. Sitten lisättiin 200 ml:aan metyleenikloridia liuotettuna tipoittain 28.5 g l-metyyli-2-aminometyyli-5-(3'-tiofeeni)-lH-2,3-dihydro-l ,4-bentsodiatsepiiniä (valmistettu kuten esimerkeissä 1A...C on esitetty) siten, että lämpötila pysyi välillä 0...5 °C. Sitten reaktioseosta sekoitettiin vielä 4 h ajan huoneenlämmössä. Sen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin yleisin menetelmin. Saatiin 37,6 g otsikoitua yhdistettä. Tämä muutettiin tunnetuin menetelmin hydrokloridikseen. Sulamispiste 234...239 °C, saanto 31 g.
Esimerkki 8 8-metoksi-l-metyyli-2-((4'-syanobentsoyyli)-aminometyyli)-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini 35 68049 12,7 g 2-kloori-metyylipyridiinijodidia suspendoitiin 350 rahaan metyleenikloridia sekoittaen huoneenlämpötilassa ja lisättiin 14 ml trietyyliamiinia ja 9,5 g 4-syanobentsoehap-poa. 15 min kuluttua lisättiin tipoittain 14,1 g 50 ml:ssa metyleenikloridia olevaa 8-metoksi-l-metyyli-2-aminometyyli-5-(3 '-t iof eeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-atsepi iniä (valmistettu kuten esimerkissä 5A on kuvattu) 15 min aikana. Seuraa-van 30 min kuluttua lisättiin 300 ml vettä ja seos tehtiin hieman alkaaliseksi vähäisellä määrällä 20 %:ista ammoniakin vesiliuosta. Yleisten työvaiheiden jälkeen saatiin jäännöksenä otsikoitua yhdistettä raakana 23,2 g. Tämä jäännös puhdistettiin kromatograafisesti eetteri/metyleenikloridi/etanoliseok-sella 150 g:ssa Kieselgeeliä. Saatu otsikoitu emäs muutettiin tunnetuin menetelmin hydrokloridikseen, jonka sulamispiste kuumasta asetonista kiteyttämisen jälkeen oli 256...259 °C. Saanto 17,3 g.
Esimerkki 9 8-metoksi-l-metyyli-2-((furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini 7,5 g 8-metoksi-l-metyyli-2-aminoraetyyli-5-(3'-tiofeeni)-1H- 2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniä (valmistettu kuten esimerkissä 5A on esitetty) liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisättiin N2~inertissä atmosfäärissä 10 ml 2,5 mo-laarista trimetyylialumiinia n-heksaanissa. Reaktioseosta sekoitettiin 15 min ajan huoneenlämmössä. Sitten lisättiin tipoittain 3,5 g furaani-3-karbonihappoetyyliesteriä 20 mltssa metyleenikloridia. Reaktioseosta lämmitettiin 50 h ajan 35... 40 °C. Sitten reaktioseokseen lisättiin varovasti jäähauteella ammoniumkloridin ja natriumkloridin vesiliuosta. Muodostunut orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin useasti kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Yleisten työvaiheiden jälkeen saatiin 7,3 g 8-metoksi-l-metyyli-2-((furaani-3-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(3'-tiofeeni)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinihydroklor i-dia. Sulamispiste 237...238,5 °C.
·.* :>Ϊ1.
36 6 8 0 4 9
Esimerkki 10 l-metyyli-2-((tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(3'-pyr idyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini A) 60 °C:een esilämmitettyyn 123,5 g:n N-metyyliantraniili-happometyyliesterin ja 42,6 g:n etikkahapon seosta lisättiin tipoittain 107 ml epikloorihydriiniä sekoituksella. Seosta sekoitettiin edelleen 16 h ajan 60 °C:ssa, sitten lisättiin vielä 17 ml epikloorihydriiniä ja vielä sekoitettiin 4 h ajan 60 °C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, lisättiin vesi/jäätä ja uutettiin metyleeniklor idillä. Metyleenikloridifaasi pestiin kyllästetyllä natriumkarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatiin 218 g N-metyyli-N-(3-kloori-2-hydroksipropyyl i) -an tr ani il ihappome-tyyliesteriä raakana.
B) 218 g edellä saatua esteriä lisättiin 1,5 l:aan kuivaa eetteriä ja jäähauteella lisättiin 51 g jauhettua kaliumhyd-roksidia. Seosta sekoitettiin 24 h ajan huoneenlämmössä. Sitten liuos dekantoitiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu raaka 3-kloorimetyyli-l-metyyli-l,2-dihydro-3H-5H-l,4-bentsodiatsosepiini-5-ketoni kiteytettiin eetteristä ja kiteet kuivattiin 50 °C. Saanto 54,8 g.
C) 31,4 g 3-bromihydriiniä liuotettiin 300 ml:aan absoluuttista eetteriä poistamalla samalla kaiken kosteuden ja sitten liuos jäähdytettiin - 50 °C. Typpiatmosfäärissä lisättiin tipoittain 200 mitään 1,6 molaarista n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa ja sitten reaktioseosta sekoitettiin 40 min. ajan - 50 °C:ssa. Näin valmistettu 3-litiumpyridyyli-liuos lisätään sitten tipoittain noin - 60 °C:ssa 54,2 gtaan 400 mltssa absoluuttista tetrahydrofuraania olevaa osassa B valmistettua yhdistettä ja sitten reaktioseosta sekoitetaan 1 h ajan - 60 °C:ssa. Sitten lisätään tässä lämpötilassa hitaasti tipoittain 20 ml:aa vettä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpöön ja laimennetaan sitten noin 200 ml:11a tolueenia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään 37 6 8 0 4 9 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsul-faatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 87 g jäännöstä, joka puhdistetaan kromatografisesti 850 g:ssa Kie-selgeeliä sykloheksaani/etyyliasetaatti (3:7) ajoliuoksella. Saadaan 39,0 g 2-(2-(N-(3-kloori-2-hydroksipropyyli)-metyyli-amino)-bentsoyyli)-pyr idi iniä öljymäisenä.
D) 39 g edellä saatua yhdistettä liuotetaan 314 ml:aan dime-tyyliformamidia ja siihen lisätään 32 g kaliumftaaliamidia ja 4,9 ml pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 2 h ajan 120 °C:ssa kosteussululla. Sitten dimetyyliformamidi poistetaan ja jäännös otetaan veteen ja metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadaan 51,0 g 2-(2-(N-(3-ftaali-imido-2-hydroksipropyyli)-metyyliamino)-bentsoyyli-pyridiiniä.
E) 51,0 g edellä saatua ftaali-imidoyhdistettä kuumennettiin 16 h ajan 612 ml:ssa konsentroitua suolahappoa, jota aika ajoin lisättiin reaktioastiaan. Sitten suolahappo haihdutettiin pois, jäännös otettiin veteen, tehtiin laimealla natrium-hydroksidilla alkaaliseksi jäähauteella jäähdyttäen ja sitten uutettiin metyleeniklor idillä. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 29,8 g 2-(2- (N- ( 3-amino-2-hydroksipropyyli) -metyyliamino) -bentsoyyli) -pyridiiniä raakana.
F) 29,8 g edellä saatua amiinia kuumennettiin 8 h ajan 259 ml:ssa tolueenia 90 °C:ssa typpiatmosfäärissä. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpöön, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä jäi 27,4 g l-metyyli-3-hydroksi-6-(2-pyridyyli)- l,2,3,4-tetrahydro-l,5-bentsodiatsosiiniä.
G) 25,8 g edellä saatua 3-hydroksibentsodiatsosiini-yhdistet-tä liuotettiin 161 ml:aan metyleenikloridia ja 190 ml:aan hiilitetrakloridia ja lisättiin 26,6 g trifenyylifosfiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 3 h ajan pystyjäähdyttäjällä, joi- * · , . >.
^ M λ·· 38 6 8 0 49 loin lisättiin vielä tunnin kuluttua 6,4 g ja vielä 1 1/2 tunnin kuluttua vielä 1 g trifenyylifosfiinia. Sitten liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti Kieselgeelissä ajoliuosten ollessa 1. tolueenia ja 2. syklo-heksaani/etyyliasetaatti (4:6). Saatiin 40 g raakatuotetta, joka otettiin 500 ml:aan eetteriä. Tällöin trifenyylifosfiini-oksidi saostuu valkoisena sakkana. Se suodatetaan pois ja saatu liuos haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Saadaan 23,3 g seosta, joka sisältää l-metyyli-2-kloorimetyyli-5-(2-pyridyy-li)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniä ja l-metyyli-3-kloo-r i—6—(2-pyr idyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-bentsodiatsepi iniä.
H) Ilman erotusta tai puhdistusta keitetään 25 g:aa edellä saatua seosta 18 g:n kanssa kaiiumftaali-imidiä ja 1,43 gsn kanssa kaliumjodidia 205 ml:ssa metanolia 6 h ajan pystyjääh-dyttäjällä, jolloin 2 h:n jälkeen lisätään 5 g ja 5 h jälkeen lisätään vielä 2 g kaliumftaali-imidiä. Sitten metanoli tislataan pois, jäännös otettiin vesi/metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 27,5 g 1-metyy1i-2-f taali-imido-5-(2-pyr idyyli)-1H-2,3-d ihydr o-l,4-bentsodiatsepiiniä.
I) 27,5 g edellä saatua ftaali-imido-yhdistettä kuumennettiin 325 ml:ssa etanolia yhdessä 7,3 ml:n kanssa hydratsiinihyd-raattia ja 35 mltn kanssa konsentroitua suolahappoa pystyjääh-dyttäjällä 2 h ajan. Etanoli haihdutettiin pois, jäännös laimennettiin laimealla suolahapolla ja liuoksesta suodatetaan muodostunut saostuma pois ja liuos uutetaan metyleenikloridillä. Sitten vesifaasi tehdään alkaaliseksi laimealla natrium-hydroksidilla jäähdyttäen seosta jäähauteessa ja sitten uutettiin metyleeniklor idillä. Metyleeniklor idifaasi pestiin kyllästetyllä NaCl-1iuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 12,8 g 1-metyy-li-2-aminometyyli-5-(2-pyridyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodi-atsepiiniä.
39 68049 J) 4,2 g edellä saatua amiinia liuotettiin 120 ml:aan mety-leeniklorid ia ja 2,7 mitään trietyyliamiinia . Jäähauteella sekoittaen tähän liuokseen lisättiin tipoittain hitaasti 2,5 g tiof eeni-3-karbonihappoklor idia 5 mltssa me ty leen i klor id ia . Reakt ioseokseen lisättiin vielä vettä, metyleeniklor idif aasi erotettiin, pestiin laimealla natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 6,4 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kro-matograafisesti 80 g:ssa alumiinioksidia {aktiivisuusaste II/III), ajoliuoksen ollessa tolueeni/metyleenikloridin. Saatiin 5,2 g l-metyyli-2-((tiofeeni-3-karbonyyli)-aminometyyli)-5-(2-pyridyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi iniä . 5,2 g tätä emästä liuotettiin asetoniin ja tähän liuokseen lisättiin 1,8 g fumaarihappoa etanolissa. Liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja jäännös otettiin asetoniin. Otsikoidun yhdisteen difumaraattisuola kiteytyi hitaasti. Kiteitä kuivattiin 2 vuorokauden ajan vakuumissa 60 °C:ssa. Saanto 3,5 g, sulamispiste 175...177 °C.
Esimerkeissä 1.,,10 esitettyjen menetelmien mukaisesti voidaan saada myös seuraavissa taulukoissa esitettyjä 2-asyyliaminome-tyyli-5-heteroaryyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini-yh-disteitä asyloimalla vastaavia 2-aminometyyli-5-heteroaryyli-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepi ini-yhdisteitä.
'4' ’ ' 1 ί ’ 40 6 8 0 4 9 ο ν Ο w mvoconmr-nocovoa' r-< οο μ ¢) ιΗ^ΓηΓ^νΟΓ'ΟΟ^ΐΛΓ'Γ' ί-' σ' η ti ΝΝΝΝΝΝΝΜΜΝΝ CM rH CM -η " I I I I I I I I I I I III - c £ (X Ηη^Γ-'Ό^νΟ^ΌΟΗ tO n G 4> rt β H^nvDinf'C^O^c^r' ;ο σ' o ie®
•g CMCMCMCMeMCMeMtMeNCMCM CM rH CM Ä 3 fj C
6 s 5 t ® * . O S Oh 1 g ai 11
Λ rH II II II II
a
(M rH — iH
U U N to S It - a ^w3e
Λ CM
ö rH I—li—|r—li—li—lr-ΙΉγΗι—tr—1^ r—I <—I CO
Jk uuuuuuuuuuuouu - 01 aaaaaaaaaaa-aaH s —------———--- rt * a a a e oooooooo o o o *§ <N4N<M<M<\J<Mfti<Vi CM <M OJ ,A ^ aaaaaaaa «aa S n _ c
rtfoUÖOOÖUUU OUU 5¾ ί S
aaoooooooo o o o S £ s £ U U I I I I I I I I I I I CL· £ 2 -5 OOcococooocqcococo 00 CO 00 5“ ? »0 m II ·· s s β ^ ti p oi acoenr-r-f-r^r^r-r-p- r- * o 3 s.
O··*-^ S -r->
------—--> a «G -.O
Il II II II
(0 ........... · · · 0) o
GGGGG6GGGGG G G G WHS
θ)θ)θ)θ)α)θ)α)θ>β)ο>4> φφφ o i oh
•H -H -H -H -H -rl -H -H -H -rt -rl -H -H -H a fX&O
5 S 5 ä ä 5 J S 5 5 ä 3 3 5
«11111111111 III
eύ nnnnnnnnnnn ennen _______________«*4
Ph.w U 0 • >» "5
* G O -n O
G · 0) · G Ih in ^ S G Λ G <U u u 13 xi · o> a o; a: ·;>>>·>►»
aGG G £ I X! a Ό aaG
ιαια)··α) a o α i -h
- rt -H -H >H G -H -I rt | rt . H II II II
cajqjqGGxseaaa o g * oiu-p-p^^+jojuucj a β) a rtXjllllllXjlll I £ I rH · Pä a ^ <n cm cm n en a n *}· *i< a cm o Ό
, M *H
G OOOOOOOOOOO O cm O >ι>ιϋ ______a a a αύ aaaaaaaaaaa a a a
" ' ' 'm ' " **' " I I 1 Ml I. I ... 1.1 — - -iH
•H ·Η β *—t r-« £* S5*» K*>
WrtmfOrtrtmrtrtfOfo <*> <n m « 8 S S 8 B 8 5 5 8 N 335 1=5 ---——---—- Il I! Il
G
^ ® e G · 4) -S Hnn^invor-ooe^Or-i cn en ^ 0) t-ι -h
• rHHHrHrHrHHrHrHCMCN CM CM CM 4 3P
tä a<H V
υ 4ΐ 6 8 0 4 9 ι° ~
<ϋ N
* vo cm r- oo m oo cm <"· oo m h en cm
q.iOCMIOOOOCMCNCOOO' HÖH
« H CM CM <VJ<N<MHCMH CM CM CM
-h | I I I I I I I I I III
G »d* vO CM CM CMlOvO^OOO H θ' Γ' 00 5 1 m h m oo o cm h oo o θ' θ' o o O' o
nS i H CM (M <M<MCMH<MH OM H CM
Ä O
« m Λ a ° H S3 § O C'
«* . . 4) 4) Hl) V
•Ö HOW H (0 H H H H H U W 2 τί t! Ti g u <βυ<β uuouutBfl v o o y $ b . cq « m db db db db db <n <s « cc ® * to n asaatatdKinKffixrc 6 O O o (M <M ftl
δ S o B o O
? ? a" ? « b"
00 00 Ö 00 VV
05 r-' Γ'-'γ^Ο'' IS B S 8 8 n S) DB DB O' r»
e c G G G G G G G G G G G G G
5 Φ 5 4) <3 V V V V V V V V V V
-H -r| -H -H rl -H -rt -rl -H H -H H -H -H -H
5 555 5555555 5555
«I III I I I I I I I I I I I
oi en en <n co cncncnrnrncncn m en en en ci 4) ·
• A C
G Λ · S
I VI X3 I A
rt · · -rl H -rl rt e O, gS-vv^Vgdm^-äh e • HV I HAA I V O* » H Λ U v
x) ojC'too.o.cMixiiinpii A
•rl M ft IMI I IOQ.C0IMO-H O.
μ I ro M m rt rt rt l I rt J-ι rt Ό · I
>i >,35p3>,fnpMmpqHHDB>ia: i g 35 2 o.GDauuuuouuftuvtvu rt I I I III t I I I I III ' -G I oi en cm ^ 55 cm cm in cm <d< <M 2 <m tj* m Λ *d*
G H OOH H H O O H O O CM O O O
06 s DB 83 DB DB DB DB DB DB PS DB ® B DB DB
rt rtrtrt rtrtrtrtrtrtrt rtrtrtrt £ S ees 5 S S 8 8 8 S 8 8 8 8 i •2 m λ i' oo en o h cm en ^}* m io αο o» cm cm cm cm cm en en en en en en en en en en
H
42 υ 68049 0
V
» m m in r* «o r* r* r*· h οαοοσ> •p to «* m m σ> ih o m σ' »t m m o
tfrHfH M M H (N (N rH H N N N (N
"il III till I I I I
1 p i>ismoco<n<Hti<*}< <m m m r** in 2 m-sfr^MMCTvOHO <o co en en ro m o
JS Η Η τ-Ι M M r-t CN M r-l H H M M M M
3
GO
Ο Ή
M U
B B KK
S o
m S3 m B rH
MUCS r-t U *. r-t
» W * * «Ί O U
\ Λ O O O ^ as " φ Φ <D V · n · · « φ 0 10 (0 in t—f ί—( ί—I W I—I ί—I fE Η β ί—I B to CSJ i—I ί—( ί—4 Λ (OiOUJUUUfOU uu u 3 uu <c * u u u
01 «««BBBBB UJw B Kw to h B B B
«BBBBBBBBB B B BBBBB
05 o m S r—( ι—t rH (H r-t r-t i—( r-t r-( r-1 i—t
tuftftftUUUU U U UUUUU
m I I I I I I I I I I I I I I I I
oS t^-r^r'f-t^Sr^r^r· r~ f- r·- r-· n- S r--
GGGGGGGGG G G G G G G G
0)0)ΦΦΦ(1)ΦΦ<1) φ ai id ai 0) 0) 01
•Η ·Η -H -rt -H ·Η -H ·Η ·Η ·Η -rt -Η ·Η -rt -rt -H
555555555 5 5 55555
Η· I I I I I I I I I I I I I I I I
05 romroronromnm n ro n n n n n G e G G G G § G · . a> οι φ Φ φ φ x o> g g λ ja λ ja xt xs o, js <u g oi ft · a ft ft ft ft i a ä · φ
•H · I JH I · · I I I I (M I ft M -H
JS GZ 3 i—t G GHrH rH r-t OZIGXJ
+Ja)U<«U«4)UU U U BUtu'w+J
m I .3 I I I .G £5 I I I I I I I I I 05 nft^mMftftMn n m m m
G OOOOOOHOO H rH OOOOO
05* KBBBBBBBB B B BBBBB
mrommmmmmm m m m m m m v •hBBBBBBBBB B B BBBBB
05 UUUUUUUUU U U UUUUU
—
G
ί <*“ g OrHMrO'tinvOr^OO O' O r-t M n ^ If) ρξ ^jt'jt^Hjt^'Tjt^trjtiifi ^jt lo in m m m m 43 6 8 0 4 9 o o 5 ; r* rt o lo ¢( mhcno S3 es oo & ir> m oo η Φ vn n es rt rt es r-ι lo en noo •ö ; rt es rt rt rt es es rt es es rt rt ^ ^
6 | I I I I I I I I III II
“ «tfrtt^^eso CO 00 00 ts (Tl 03 rt fO rt e co iO o oo id es rtOOr-t rt io ro :o en en 63 : rt CS rt rt rt (SeSrtCS es rt rt es>-i
CÖ I
^ ^ O N
I ο B «s o is O M N °
B a m f-ι K
menu es U O Ί* 7^1 ' - M ' S K « ' Ö *
oo—· o ίο B o K
«d; ai « lo un · _ D '
O rt IQ rt rt rt rt pj i—I rt rt O ' rt rt H 8 M rt (S O
5 uSuuuuuuuu -ουυυ<3<βο - ~ ® KeOBSJWaJ'-'KDBMrt'M!!!® β ® ή H) ® a a a k ffi e ® a a a a®® a a a ai m m n rt en en <*i m mn<*» m λ 5 S g 8 8 8 8 8 8 8 8 S 5 S3* i i i i i i i i i lii··· ai r« r' co co co co cooooooo cooooo ooooco
G £ G G G G G G G G G G G G G G
φ φ § φ φ <D φ φ φ φ α)<υα) νυν rt rt -H Ή rt rt -rl -rt rt ·Η rt rt rt rt rt rt 5 5 5 5 5 5 5 5 5 555 «11111· I I I I I I 1 * I · ai ro en n en en en en en en en enenen enenen
. G
• · · G Φ
G . G G V ·£ G
Φ G Φ Φ · Ä · -av an X3 φ £ .c g αΌΰιΛ Φ rt (¾ £ O. 0« Φ * ' *J-I ®O0* •η m · · i · a 1 1 ·η m ^ b 'd JP X.
+3 a φ φ G <u feua·*-» z a -puu
m I I Ä Λ 1 X3 till III III
ai en es A Q« <#· ft e}< es es en m^es ro n*
G rt O O rt O rs O O rt O OOO rtOO
o?1 a a a a a a maas a a a aa® meoeoneeien enmeon neoeo mm a a a a a a a a a a aaa a a _ as öoöuoU uuuu ouu uoa o P; 6 G vor^eenort esm^io vor^co o rt jjj LO LO LO IO LO LO lO lO lO lO lO lO lO lO Γ"' Γ'- m 44 6 8 0 4 9 υ 0 , α> 1 In νο co σ> ui ro η ψ ^ cmc^coco •h H O O O 00 oho ro CN LO m
9» N N N N H N N N N M tS (N
.3 I I I I I III lilt af'IO'iLOi—IHr-trHO' ^-ΗΟΗΗΙΛΙΛ** H σ> O o O O :0 > <JVHO:OMHinro
*| I (S ι-l (N N H HMM MMMM
cg ί I m m m υ
- N
«5 V ϋ 4) · «9 <u
rt ! H H H (fl CO H U> H DQ H H H LO H H H H
3 O O U <0 <C O CC OO O O O cd O O O O
«jKMKcQcQKcQaj^aDaKfflKKKK
<0 rcEEcrcwEanj κκκκκκκ® os m IA irt » s »
04 (M (VI
u o o
(nbibibibibihfa hi O O O
•O I I I I I I I I till OS οοοοοοοοοοωοοω cocococoBJKKifi
G
G G G ϋ
V 4) 4) -H
H *H -H X
X X X +J
........ · · · · +> -P -p i
S G G G G G G G G G G G l l IM 4) 4) 4) 4> 4) 4) 4) 4) 4) 4) 4) M M M I
•H ·Η ·Η -rl -rl ·Η ·Η ·Η *H -rl -H -rl I I I rt 5535553:2 5555uu«u
+ I I I I I I I I I I I I I I I I
04 rorocorocococoro rorococouoirt^co
• G
» ^ « * φ * ·
G 41 β G · XS G G
9) X 4) 4) G · O, 4) 4)
£ O. X X 4) G l X X
o. i· o, · a xs 4> o a* · a ·
I . <*> J-I .f Ml Oi -H rt · I In I M
ÄGhiGGÄGÄ I X X G Z P Z G
0 4)0Ή4)0>μ0 ΙκΗΟΟΙΟ'+ιΟΉ
rt I x; I I ^ I I | IIIXSlIII
04 ^Οι^^Οι^γο^ Oi^covirt G OO000O00 OO0000O0 a »»»«»»»m bsbbsbscc O- φ m s ia rt * rtrtrtrt M O O rtrtrtrtrtrtrtrt o? 8 8 B B b d7 h h S δ S S S S S δ 2
B
3 ΜΓΟ^ίΠνΟΓ'ΟΟσ ΟΗΜΓΟ^'ιΛνΟΓ' m Γ-Γ^Γ'-Γ^Γ'^Γ'-Γ" coooaoooaoooooco » 45 68049 υ : ~ O ι n ® σχοοΗΓ'Λΐηω'βνο^^ μ lOOmHcnomoor-t^Hto •S CNr-(fS<NH<NCN)H<NCsJCN'^ ^ ^ ^ <Χ|||ΙΙΙΙΙΙΙ·ΛΛ···
n [^t^f'r''H^*fncoo>totoininmcoH
Sminrgoo^ocneonHMi^t^rJo (NJr—(Γν1<ΝΉ<Ν(Ντ—Ι(Ν<ΝΟ^γΗΗΉ<Ν<Ν
Cd f—4
A O
w 0^0 oj K ~ m » tn tn mm ·· ·► o o o 0 Φ S uuuuuuu rouuoyyyyy «e BKaawawpBKKccKKEKW® o
ro Λ) tr) ft) tt) tt) romcnf) fO
KKptiKmta mmm® k υυυυου u o o u u •Λ llllll^· «·»„·_, oi ffilBODQOCOCOOOOOWcDOOOOOOmcO® cöcdcccic · · · g c <5<i5<3<u<D<D<u<BGdd®®
•H -H -H Ή -H -H -rl -H φ Φ <D H -H
{ 5 j { 5 5 5 5 ί ί Ϊ 5 { iiiiiiii-mP-Pi»
<NCNCNC\1<N<M<N0M I I I <N CN
I I I I I I I I N M M I
fijmrtfdnwwrtl I I m <·> h m M
IS B 8 8 8 8 3 5 S Ö S S s 5 ä 2
ι ι ι I I I I I I I I I I I I I
05 mmmmmmmmmmmmmfsimm r—t o
. M
. G tH
. . a a) · >· d d ® c A d a φ Φ A Φ a ® ι · xl xiaxid ι a n d
a ο* ι (¾ 1) · O · A I <D
I · I (M I -rt M *> M I · -H j
GZGZO'-'.GGa^ZGili.GGG OiUWuZU-M'WU'wCJ 0) U +J Φ ® m Ä I Ä I I · · · I l'£2J.,'5’S
pii (X rt> a^^oimm^m’d' Q. Z cn G< ft
G OOOOOHHOOOOrjOOOO
& ww®aw®w®w®w®w®®® £ B 5 B 8 8 3 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 o u c •
SooaiOtHtNm^mmt^ooaiOHcjm οοοοσ'α^σ'σ'σ'σ'σ'σ'σ'σιοοοο ; « H H H r-4 46 68049 U I O [ ^ Λ Ο'ΝΐηοΟΗίΛσ'οί'φο ® uo coiwiowi (’'uororo^^oo^rj'^ ιλμ
•rt ! <w ^ w Μ(Ν(Μ(Μ<ΝΗ(Μ(ΜΜΓν| H (SI
» I I I I t I I I I I II
.3 ; Ο ΙΛ O vD^OOwOO'COvOOOOOHrslOsI
Eiifivooo (n^fcNroina'n't^m’.OLncM
g Hf-lr-t (SI{\|CN<s|CS|rH(M<MCS|C\l M <N
^ o ° o «· <M N S3 hri iti 5 3 ΓΗΟ 00 v - U oi - o o as» o J| · · Γ* . 4)
q ιΗγΗΓ^^ιΗιΗιΗιΗρΗγΗιΗιΗγ^ιΗ CfliHrH
3 u u ouuuuuuuuuu«uu ® s a h . »»»»»»»a®»»»»
<o » B » BaBBfflOSaSBBMfflaB
Oi O o o o o mnnnmmmmm <o sssssgggg s
IA I I I I I I I I I _ I
Oi 33 M te οοοοωοοα>ωοθ(Χ)οο3333οο33 3 3 3 3333333333 333
MMM MMMMMMMMMMMMM «III I I I I I I I I I I I I I
05 m n n corocororocnrocorororococo • · e • · · . e e <u - 33 33 4> « 43 3 <D 4) *4)4) 43 43 a 4) 43 43 C A A a a I 43 • a o. · · 4> a a · ι i o a ·
kili MM IM · romroiM
3 35 35 333χ3353533Εκ®33--43
MUU MM 4) +3 U U M 4) U U O O M
<0111 114311114311111 oi ro ro *i< coroaroi^roroa^^^iNro S o σ O OOO0000O0O0—<o d 03 03» »»»»»»»»»»»»» <o<o«o nnmrtrtnrtrtrtrtoitm •H »»» »»»»»»»»»»S»»
05 UUU UUUUUUUUUUUUU
!·§ ^ m te r*-ooo'OH<Mro^*Lf>*i>p'®<J'
Φ O O O OOOHHiHHi-IHHHHrH
M r-l r-4 rH r-4r-4i—IHrHr-lr-|i—trHr-IHr-li-l 47 6 8 0 4 9 I ϋ - I ° w ® οοΓ'ΐΛΐη^ΗΓ'οο £} ® «t^cn^rooomr-' co n ^ . fHCSHHMMH-H Γ1 γ ,
i ft I I I I I I I I III
ro co ο Φ ιλ ·Ό *0 O O o? co & »O
HCSrHHCMHrHH r-|iH
<0 3 o o
tft <M (M
a a m <n p o o _ <0 ™ • « S JE«
rn in (0 3 M
.£ 0)ΟΟΟΙ*«ΐΛ9)4)9>4>ρ4)ΦΦ
ft H rH W H H H
fiuu<ei I ι-e ' (i(°i25l5155 m aam fto,ftT3Naaaa o, « a a φ aaaaaaaaaaaaaaaa a o o o co A) rt rt rt
8 8 8 8 B
k aaaaaaaaaoor"^®®*® " * # · rH fH Ή o o o
U M M
Vi U U
>i >i >1 ft cx a, · ........ · . I I 1 --1 OOOTJOOOOOOC^C^m p • -Η ·Η -Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η ·Η ·Η I I *
VlVlUMMVlMUMVlMVl'p wrtM
Ά 3 >ι>ι>ί>ι>ι>ι>ι>ι>ι>ιΜ{Ε® ο <« <Η ftftftftftftftftftftOOU ft *ιιιιιιι,,,,ι«··· OS nnfMcsiosimro^^^cNfsZaZfo ά ci c ci ci ci si 0) 4) 4) 0> 0) 9) 9) A Λ A A A Α Λ ft · ft ft ft · ft ft ,· ,· p< « · μ ι ι ι μ ι ι μ · μ · i · · 2q3rHaa3iHZ3ö3C-HCc
U 4)^-1000^00^ 4) V-l <1)0 V 9J
m I X! I I I I I I I I Λ I >C I Λ Λ o' ^iftro<N*j<^co<N<*roftnft<Nftft c ΟΟΟιΗΟΟΟΉΟΟΟΟΟ hoo a1 aaaaaaaaaaaaaaaa « 8 S 5 S 8 8 5 S S δ ί δ S 5 S 5
O
u c • 8 ΟΗίΝΠ^ιηΌΓ^βΟ'ΟΗΙΝΜ^ΐΛ •3 c>)CM<Nicvioi<NfN(M(M<vir)ncnroco{n
® iH pi p-I r-IrH-HiHi—! rH r-IrHr—IrHrHi^rH
W
/ 0 48 68049
O
4) ® m co h co p· ie es co φ o ^ •m O in co o pH O' h oo es es o m
Q. CS pH pH CS CS rH rH pH pH N N N
® I I I I I I I I I I I I
β(Ν m -n m p- es m ph <n oo es m co r- pH
O ^ O CO σ> H θ' :0 ή r- es N O' N O
β (S rH rH pH CS H r-t r-I pH CS pH CS
3 S
Ö5 O m a ui «N m O O ' ·· ^ <\4 C* o o «·
Jj rt» i » Q
O rt rH rH ·
pH O M <M (N ffl O O O pH
l o n» o a Ό ph n aaa o s I ® a B B Ow y a 3 B <3 3i in » · h »H 11 m m 4) H ' CO » U» pH - pH pH pH * 10 CO O o O CTi O I—* i—1 pH (0 -o -o A oo υ o -o ro - <s w - <* o u o <ö h. h. a a « a a h-cq h« ph b hk b a a m «a a aa a«a aa a a aa a a i i a co oo G o
I N
oo a o o o o α λ
rt rt rt « <*» rt OB
aa aa^aap-iPHpH i o OOlnOoaGOOOO oo o
rt I I II III II I I -I
a p* r-» oo f' r- p* p- p· r- r- r> a B r- co
pH
O
M
M
>1 a G e G G G G G G G G G G G G m ID 4)4) 414)4) 4)4) 4) 4) 4)4)4)1 •rl -pH -pH "H ·ιΗ ·Η -rl ·γ) ·Η ·>Η Ή Ή ·ιΗ -rl rt le Α XX A .G ί .G ΛΑ Λ Α .G Λ .G Β +3 +) 5+3 555 +J 5 +) +-> 5+J+Ju
Ψ I I II III II I I I I I I
a m m cnm enenen men m m m m m 2
G G · G C
4) 4) G 4) 4) A A « XX Λ
G 0« O. A - Λ CU
4) I I · Λ G I I
A O O C I 4) a 2 ...
SX s n 4) Q ,G 2 <s G G G
I aaX!O0.O — 4)4)4) • o o G o. o < o rt x λ a . u rt . o o i rtwrtaafta· e g a e iiaaaaa iiig 4) 9h o 4) ^ o 02 o — a a a a) rtXjl I XX ' *» I II I I IIIÄ a am n* a m m ^ n* es es α G O O OO O O O OO O O pH rH pH o a* a a aa aaa aa a x aasa CO <0 <0C0 fOfOfO coco co co cocococo rta a a a aaa aa a a a a a a a o o oö öou oo o o oooö ! * & •rt io p* co σ' o rH es m n1 m s> p> αο σ> o « m m mm *ι* «Φ t* *j· <4· 4· in
pb) pH pH pH pH pHpHpH pH pH pH rH rHrHrHH
49 68049
Esimerkki 151 7-metoksi-l-metyyli-2-/(4-hydroksibentsoyyli)-aminometyyli/-5-(3-tienyyli)-1H-2,3-d ihydro-l,4-bentsodiatsepiini.
5.2 g 7-metoksi-l-metyyli-2-/(4-asetoksibentsoyyli)-amino-metyyli/-5-(3-tienyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiinia saippuoidaan 5 ml:aan 40%:sta natronlipeää, 50 ml:aan vettä ja 100 ml:aan metanolia 15 min. sisällä huoneenlämpötilassa. Reaktion kuluttua loppuun uutetaan reaktioseos metyleeniklori-dilla. Kun metyleenikloridifaasi on tiivistetty haihduttamalla, saadaan raakaa otsikkona olevan yhdisteen emästä öljymäi-senä jäännöksenä. Tuotteeseen lisätään 25 ml isopropanolia ja se muutetaan suolahapon kyllästetyllä eetteriliuoksella hydro-kloridiksi. Muodostunut suola suodatetaan pois ja kuivataan. Näin saadaan 4,3 g 7-metoksi-l-metyyli-2-/(4-hydroksibentsoyyli) -aminometyyli/-5- (3-tienyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentso-diatsepiiniä x 1,1 HC1 x 0,1 H2O, jonka sulamispiste on 193...197 °C.
Esimerkki 152 7-kloori-l-metyyli-2-/(4-aminobentsoyyli)-aminometyyli/-5-(3-tienyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini.
6.3 g 7-kloori-l-metyyli-2-/(4-asetamidobentsoyyli)-amino-metyvli/-5-(3-tienyyli)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsod iatsepi iniä x 1,05 HC1 x 0,25 H2O saippuoidaan seokseen, jossa on 5 ml %-sta natronlipeää, 50 ml vettä ja 100 ml metanolia yhden tunnin sisällä lämpötilan ollessa 65 °C. Reaktioseos jäähdytetään ja uutetaan sitten metyleenikloridillä ja metyleeni-kloridifaasi haihdutetaan kuiviin, öljymäisenä jäännöksenä saadaan otsikkona olevaa emäsyhdistettä, joka kerätään 30 ml:aan etanolia ja joka muutetaan hydrokloridikseen suolahapon kyllästetyllä eetteriliuoksella. Muodostunut suola suodatetaan pois ja kuivataan. Näin saadaan 5,5 g 7-kloori-l-metyyli-2-/ (4-aminobentsoyyli) -aminoraetyyli/-5-(3-tienyyli)-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiiniä x 1,85 HCL x 0,5 H2O, jonka sulamispiste on 112...116 oc.

Claims (5)

50 68049
1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavan yleisen kaavan I mukaisen 2-asyyliaminometyyli-lH-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatse-piini-yhdisteen sekä sen optisten isomeerien ja happoadditio-suolojen valmistamiseksi **6 | jossa kaavassa R-^ on vety tai alempi alkyyli R2 on vety, n on 0, 1 tai 2, R3 on jokin seuraavista ryhmistä a, b, c tai d fj*7 f?- O“Rie^1 I R12 r8 abc d joissa X on typpi tai rikki, R7 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, Rg on vety tai alempi alkyyli, Rg on vety, R^O on vety tai kloori, Rll on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, syano, amino, alempi mono- tai dialkyyliamino, alempi monoalkanoyyliamino, tai alempi alka-noyylioksi, Rl2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, 51 68049 hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai RH ja R^2 °vat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, R4 on jokin edellä esitetyistä ryhmistä a, b tai c, R5 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai nitro, ja Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai R5 ja Rg ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukainen 2-ami-nometyyli-1H-2,3-d ihydro-1,4-bentsod iatsepiini-yhdiste jossa kaavassa R^, R2, R4, R5 ja &6 ovat kuten yllä, asyloi-daan yleisen kaavan III mukaisella hapolla tai happojohdannaisella R3-(CH2)n-C°-Y III jossa kaavassa R3 ja n ovat kuten yllä ja Y on hydroksiryhmä tai aminolyyttisesti poistettavissa oleva ryhmä, ja mahdollisesti yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R5, R^i ja/tai R^2 ovat alempia alkanoyylioksi- tai alkanoyyliamino-ryhmiä, hydrolysoidaan nämä ryhmät vapaiksi hydroksi- tai aminoryhmiksi, ja mahdollisesti erotetaan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden raseemiset seokset optisiksi isomeereik-seen ja mahdollisesti muutetaan vapaat, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet happoadditiosuoloikseen tai muutetaan happoadditiosuolat vapaiksi yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. \ 52 6 8 0 4 9
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-asyyliamino- metyyli-lH-2,3-dihydro-l, 4-bentsod ia tsepi in ivhd is te iden valmistamiseksi , tunnettu siitä, että Rj_, R2» R4, R5, Rg ja n on kuten edellä on esitetty, R3 on ryhmä a, jossa X on kuten edellä on esitetty ja R7 on vety, alempi alkyyliryhmä, tai kun X on rikki, voi R7 olla myös fluori, kloori tai bromi, tai R3 on ryhmä b, jossa Rg ja Rg ovat kuten edellä on esitetty, tai R3 on ryhmä c, jossa R^o on vety, tai R3 on ryhmä, jossa Rn on vety, alempi alkyyli-, alempi alkoksi-, halogeeni tai syanoryhmä ja R·^ on vety, alempi alkyyli-, alempi alkoksiryhmä tai halogeeni tai Rn ja R^2 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja yhdessä muodostavat metyleenidioksiryhmän,
3. Menetelmä l-metyyli-2-((4-syanobentsoyyli)-aminometyyli)-5-(3'-tiofeeni)-1H-2,3-dihydro-l,4-bentsodiatsepiini-yhdisteiden valmistamiseksi vaatimuksen 1 mukaisesti.
4. Yleisen kaavan Ha mukaiset 2-aminometyyli-lH-2,3-dihydro- 1,4-bentsodiatsepiini-yhdisteet fl is· ch2-n^ R5iOO R' jossa kaavassa R^ on vety tai alempi alkyyli R2 on vety R 4' on jokin seuraavista ryhmistä a', b tai c, kaavojen mukaisista 53 680 4 9 -ο-*--0->. k » c joissa kaavoissa R7 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, Rg on vety tai alempi alkyyli, R9 on vety, RlO on vety tai kloori, R5 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai nitro, ja Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni tai R5 3a ^6 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksirvhmän, kuin myös niiden optiset isomeerit ja niiden happoadditiosuolat.
5. Yleisen kaavan IV mukaiset 2-atsidometyyli-lH-2,3-dihyd-ro-1,4-bentsodiatsepiini-yhdisteet IVx®2-"3 jossa kaavassa Rj on vety tai alempi alkyyli R4 on jokin seuraavien kaavojen mukaisista ryhmistä 68049 54 -pK “O-*’” L R8 a b c joissa kaavoissa X on typpi tai rikki, R7 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni Rg on vety tai alempi alkyyli, Rg on vety, R^g on vety tai kloori, R5 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni tai nitro ja Rg on vety, alempi alkyyli-, alempi alkoksiryhmä tai halogeeni tai R5 ja Rg ovat sitoutuneet vierekkäisiin hi il iatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenid ioksiryhmän, kuin myös niiden optiset isomeerit ja niiden happoadditiosuolat. 55 6 8 0 4 9
FI822148A 1981-06-19 1982-06-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-cyl-aminometyl-1,4-bensodiazepinfoereningar samt vid dera s ramstaellning anvaendbara mellanprodukter FI68049C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3124013 1981-06-19
DE19813124013 DE3124013A1 (de) 1981-06-19 1981-06-19 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822148A0 FI822148A0 (fi) 1982-06-15
FI822148L FI822148L (fi) 1982-12-20
FI68049B FI68049B (fi) 1985-03-29
FI68049C true FI68049C (fi) 1985-07-10

Family

ID=6134869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822148A FI68049C (fi) 1981-06-19 1982-06-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-cyl-aminometyl-1,4-bensodiazepinfoereningar samt vid dera s ramstaellning anvaendbara mellanprodukter

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4497740A (fi)
EP (1) EP0068240B1 (fi)
JP (1) JPS58968A (fi)
AT (1) ATE15802T1 (fi)
AU (1) AU547857B2 (fi)
CA (1) CA1188299A (fi)
DD (1) DD202553A5 (fi)
DE (2) DE3124013A1 (fi)
DK (1) DK274082A (fi)
ES (1) ES8304564A1 (fi)
FI (1) FI68049C (fi)
GR (1) GR76499B (fi)
HU (1) HU188178B (fi)
IE (1) IE53464B1 (fi)
IL (1) IL66076A (fi)
NO (1) NO157420C (fi)
NZ (1) NZ201007A (fi)
PH (1) PH17911A (fi)
PT (1) PT74971B (fi)
SU (1) SU1245259A3 (fi)
ZA (1) ZA823780B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4724237A (en) * 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4899425A (en) * 1986-11-14 1990-02-13 Mahlo Gmbh & Co. Kg. Apparatus for straightening weft yarns in fabrics
WO1995018129A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Pfizer Inc. Diazabicyclic neurokinin antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US8507727B2 (en) * 2009-09-18 2013-08-13 Mitsubishi Gas Chemcial Company, Inc. Method for producing cyclohexyl alkyl ketones

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28315A (en) * 1860-05-15 Improvement in method of decomposing fats into fatty acids and glycerine
NL131733C (fi) * 1961-06-20
USRE28315E (en) 1964-06-15 1975-01-21 Cooc.hi
US3560482A (en) * 1967-12-08 1971-02-02 Sumitomo Chemical Co Method for producing benzodiazepine derivatives
US3546212A (en) * 1968-06-12 1970-12-08 Hoffmann La Roche Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3773765A (en) * 1971-08-18 1973-11-20 Upjohn Co S-triazino(1,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3-(2h,4h and 2h,5h)diones
US3847935A (en) * 1972-04-12 1974-11-12 Upjohn Co 5-substituted 1-(3h,1,4-benzodiazepin-2-yl)-2-imidazolidinones
DE2265371C3 (de) * 1972-05-03 1980-12-11 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline
US4244869A (en) * 1972-05-03 1981-01-13 Kali-Chemie A.G. Benzodiazepine derivatives and process of making them
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2353160C2 (de) * 1973-05-02 1986-07-17 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2353187A1 (de) * 1973-05-02 1974-11-14 Kali Chemie Ag Neue benzodiazepinderivate
DE2353165C2 (de) * 1973-05-03 1983-06-09 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 1-Methyl-3-hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate
US3925358A (en) * 1973-07-27 1975-12-09 Hoffmann La Roche 1-Lower alkyl-2-substituted-1,4-benzodiazepines
US4368159A (en) * 1978-05-15 1983-01-11 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates to produce imidazodiazepines
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU186760B (en) * 1981-03-12 1985-09-30 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE15802T1 (de) 1985-10-15
NO822037L (no) 1982-12-20
JPH0433795B2 (fi) 1992-06-04
PT74971B (en) 1983-12-29
IE53464B1 (en) 1988-11-23
PH17911A (en) 1985-01-25
AU547857B2 (en) 1985-11-07
NO157420B (no) 1987-12-07
DK274082A (da) 1982-12-20
DE3124013A1 (de) 1982-12-30
PT74971A (en) 1982-06-01
SU1245259A3 (ru) 1986-07-15
FI822148L (fi) 1982-12-20
IL66076A (en) 1986-03-31
HU188178B (en) 1986-03-28
IE821468L (en) 1982-12-19
JPS58968A (ja) 1983-01-06
GR76499B (fi) 1984-08-10
EP0068240A1 (de) 1983-01-05
US4497740A (en) 1985-02-05
CA1188299A (en) 1985-06-04
EP0068240B1 (de) 1985-09-25
FI68049B (fi) 1985-03-29
NO157420C (no) 1988-03-16
ZA823780B (en) 1983-03-30
FI822148A0 (fi) 1982-06-15
DD202553A5 (de) 1983-09-21
DE3266521D1 (en) 1985-10-31
ES512844A0 (es) 1983-03-01
AU8499182A (en) 1982-12-23
ES8304564A1 (es) 1983-03-01
US4649137A (en) 1987-03-10
IL66076A0 (en) 1982-09-30
NZ201007A (en) 1985-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68050B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-asylaminometyl-1h-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepiner
KR20020002249A (ko) 디페닐요소 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는약제학적 조성물
FI68049C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 2-cyl-aminometyl-1,4-bensodiazepinfoereningar samt vid dera s ramstaellning anvaendbara mellanprodukter
Katritzky et al. The chemistry of benzotriazole. A novel method for the synthesis of symmetrical vicinal tertiary and secondary diamines
SK147897A3 (en) Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
FI87644B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla amidfoereningar
HU178593B (en) Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives
FI57401B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-alkyl-4-fenyl- eller -4-(2&#39;-tienyl)-2(1h)-kinazolinoner
FI66601B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen
US3801568A (en) Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation
EA000535B1 (ru) Новые противосудорожные i-ar(алк)ил-имидазолин-2-оны, содержащие в 4-положении двузамещенный остаток амина, и способ их получения
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
FI68046B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-acylaminometyl-1,4-benzodiazepiner
US3920687A (en) 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
NO127579B (fi)
FI82249B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat.
WO2011158250A1 (en) Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates
US3978126A (en) N-hydroxy-amidine compounds
FI60712C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
US4013682A (en) N-hydroxy-amidine compounds
JPS6317828B2 (fi)
IL29640A (en) Process for the manufacture of benzodiazepine derivatives
Schachat et al. Enzyme Models. I. The Preparation of some Artificial Carboxylases
KR880001322B1 (ko) 티에닐과 벤조티에닐-t-부틸아미노페녹시프로판올 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH