FI70570B - Foerfarande foer framstaellning av immuni- tetstimulerande n-substituerade aziridin-2-cyanderivat - Google Patents

Description

-rr;~~~~| r, KUULUTUSJULKAISU ηη r- n n ^ ^11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 0570

•ÄI

® ^ (45) Patentti Myönnetty

Pa tent rcddelnt C4 CO 1336 ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CL* C 07 D 203/06 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792393 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 7)\ . 0 7.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag g-| gy yg (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig g^ Q2 gg

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm. -- .

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd ocii utl.skriften publicerad 06.06.86 (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 03-08.78

Saksan 1 i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2833986.8 (71) Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim-Wa1dhof, Saksan 1iiLtotasava1ta-Förbunds republ i ken Tyskland(DE) (72) Elmar Bos ies, Weinheim, Herbert Berger, Mannheim,

Wolfgang Kampe, Heddesheim, Uwe Bicker, Mannheim,

Alfred Grafe, Mörlenbach, Saksan liittotasavalta- Förbundsrepubl iken Tysk1 and(DE) (7*0 Berggren Oy Ab (5*4) Menetelmä immuuniutta stimuloivien N-subst i tuoi Lujen atsiridiini-2-syaani-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstäI1 nίng av immuni-tetstimu 1erande N-substituerade aziridin-2-cyanderivat

On tunnettua, että rakenteensa ja ominaisuuksiensa perusteella atsiridiinit kuuluvat alkyloivasti vaikuttavien yhdisteiden joukkoon, kuten esim. syklofosfamidi ja N-Lost-yhdisteet, jotka näyttelevät suurta osaa syövän kemiallisessa terapiassa. Valitettaveisti alkylointireaktio ei tapahdu selektiivisesti syöpäsolun osien kanssa, joten näillä yhdisteillä voi normaalien solujen suhteen olla myös syöpää synnyttävä vaikutus.

Atsiridiini-renkaan 2-aseman substituointi CN-ryhmällä osoitti nyt, että alkylointikyky ja siten myrkyllisyyskin hävisivät.

DDR-talouspatentissa 110 492 on selostettu, että 1-karbamoyyli- 2-syaniatsiridiinin antaminen rotille laskimoruiskeena aiheuttaa valkosolujen ja imusolujen voimakasta lisääntymistä, punasolujen lukumäärän pysyessä lähes muuttumattomana. Edelleen on todettavissa vasta-aineita muodostavien pernasolujen huomattavaa lisääntymistä. Tämä tuote on sen vuoksi käyttökelpoinen immuuniutta stimuloivana terapeuttisena aineena bakteeri- ja virusinfektioiden yhteydessä (Deutsche Patentanmeldung P 25 28 460.0). Tämän aineen vähäinen säilyvyys liuoksessa ja 2 70570 täydellinen tehottomuus suun kautta annettuna ovat kuitenkin tämän aineen varteen otettavia haittoja.

Keksinnön tehtäväksi muodostui sen vuoksi immuuniutta stimuloivan aineen löytäminen, jolla samanlaisen tai suuremman tehokkuuden ja vähäisen myrkyllisyyden ohella ei ilmene mainittavia sivuvaikutuksia, joka on säilyvämpi ja joka on yksinkertaisemmin annettavissa, lähinnä suun kautta.

Tämän keksinnön kohteena on näin ollen menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-substituoitujen 2-syaaniatsiridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava

v--7- CN

\ / (I)

'N

R

jossa R on tetrahydropyranyyliryhmä; sykloheksenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu karbetoksilla; adamantyyli- tai norbornyyliryhmä; tai R on suoraketjuinen tai haarautunut, mono- tai di-substituoitu C^ — C^-hiilivety, jossa substituentit ovat samat tai erilaiset ja ovat a) kloori, metyylitio, metyylisulfonyyli, -C2_karbalkok- si tai fenoksi, b) C^-Cg-sykloalkyyli, joka mahdollisesti on tyydyttämätön, tai tetrahydrofuranyyli, c) mahdollisesti mono- tai di-substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat samat tai erilaiset ja ovat hvdroksi, metyyli, metyylitio, metoksi, nitro, kloori, C^-C2~karbalkoksi tai trifluorimetyyli tai d) tiofeeni-, furaani-, pyridiini-, pyrimidiini- tai tiatsoli-ryhmä, joka mahdollisesti on mono-, di- tai tri-substituoitu, jolloin substituentit voivat olla samat tai erilaiset ja ovat

It 3 70570 hydroksi, metyyli, metoksi, karbometoksi, karboksyyli tai okso, tai R on suoraketjuinen tai haarautunut, tyydyttämätön C2-C^-hii-livety, joka sisältää kaksois- tai kolmoissidoksen ja on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu formyylillä, C^-C2~karb-alkoksilla, nitriitillä tai fenyylillä, edellyttäen, että R ei ole bentsyyli-, difenyy1imetyyli-, 4-klooribentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, but-(2)-enyyli-(2)-, styryyli- tai 1-fenyy-livinyyli(1)-ryhmä, ja niiden stereoisomeerimuotojen ja farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

FI-patenttijulkaisusta 67212 ja Fl-patenttihakemuksista 772924 ja 773711 tunnetaan läheisiä svaaniatsiridiinijohdannaisia, jotka eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä typ-piatomiin sitoutuneen substituentin suhteen. Niinpä Fl-pa-tenttijulkaisusta 67212 tunnetaan diatsiridinyyliyhdisteitä, Fl-patenttihakemuksesta 772924 tunnetaan 1 -(N-asyy1ikarbamo-yyli)-2-syaaniatsiridiineja ja FI-patenttihakemuksesta 773711 tunnetaan 2-syaani-1-atsiridiinikarboksyy1ihappoestereitä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet omaavat näihin tunnettuihin yhdisteisiin nähden paremman stabiliteetin eivätkä ne osoita mutageenisiä ominaisuuksia.

Immuuniutta stimuloiva vaikutus osoitettiin 1. valkosolujen ja imusolujen määrän kohoamisena edellä mainittujen aineiden suun kautta tai laskimon sisäisesti tapahtuneen annon jälkeen, 2. imusolujen muuntumisen tehostumisena, määritettynä radioaktiivi sesti merkityn tymidiinin liittymisenä ihmisen imu-soluihin edellä mainituilla aineilla suoritetun inkubaation jälkeen (K. Resch, "Praxis der Immunologic", julkaisija: K.O. Vorlaender, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976), ja 3. hiirillä suoritetuin eläininfektiokokein, joilla voitiin osoittaa, että applikoimalla edellä mainittuja aineita tunnetun bakteerien kasvua ehkäisevän kemoterapeutin, esim. Chloramphenicol' in lisäksi, ilmenee selvästi terapeuttisen!- 4 70570 paa vaikutusta kuin pelkkää bakteerien kasvua ehkäisevää kemoterapeuttia, esim. Chloramphenicol'ia appUkoitaessa.

Keksinnön kohteena on lisäksi yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden stereoisomeerimuotojen valmistus, joita esiintyy esim. johtuen asymmetrisistä hiiliatomeista tai cis-trans-isomeri-asta, jolloin stereoisomeerimuotojen erottaminen suoritetaan tunnetuin menetelmin. N-alempialkyyli-2-syaaniatsiridiineja, joiden alkyyliryhmä on sustituoimaton, 1-bentsyyli-2-syaani-atsiridiini ym. on selostettu artikkelissa Chem. Ber. 105, siv. 312-315 (Gundermann ym.). Muita samantyyppisiä yhdisteitä on esitetty DE-OS 25 30 960:ssa. Kaikki nämä tunnetut yhdisteet on julkistettu välituotteina, ilmoittamatta kuitenkaan farmakologista vaikutusta.

Il 5 70570

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaan siten, että a) yhdiste, jolla on yleiskaava

Hai „ I l CH0--C-CN (II)

I 2 I

Hal1 L

jossa Hal1 ja Hal2 ovat kloori tai bromi, L on vety, jolloin Hal^ ja L yhdessä voivat myöskin merkitä valenssia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava r-nh2 (III') jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on yleiskaava

M M

I !

CH -CH-CN tai CH -CH-CN

I 1 I

HN HN (IV)

I I

R R

tai sen suola, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on kloori, bromi tai ryhmä A-Z, jossa A on happi tai rikki ja Z on vety tai yhdessä hapen tai rikin kanssa helposti poistettavissa oleva ryhmä, käsitellään M-H lohkaisevalla reagenssilla, tai c) yhdiste, jolla on yleiskaava

V7~CN

N (V)

H

6 70570 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava, R-Y (VI') jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y ja Hai tai ryhmä -O-SC^-OR, jossa Hai on kloori, bromi tai jodi tai saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava T-ChC-U (XI) jossa T on vety, alkyyli- tai karboksyy1ihappoesteriryhmä ja U on aldehydi- tai karboksyylihappoesteriryhmä, tai d) atsidi, jolla on yleiskaava R-N3 (VII') jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava CH2=CH-CN (VIII) yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin välituotteena voi muodostua triatsoliini, jolla on yleiskaava

^_______ . - CN . CN

N N, N_R R-N N-R (IX'I

N

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja joka termolyysin tai fotolyysin avulla voidaan typen lohjetessa muuttaa yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai 11 7 70570 e) epoksidi, jolla on yleiskaava

.......... CN

\ / lx>

' O

saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava 111', tai

f) yhdiste, jolla on yleiskaava V

\ / (V,

' N

H

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 0 B-C-D (XII) jossa 3 = nuihdollisesti substituoitu alkyyli- tai f envy 1 iryhmä , D on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, jolloin B ja D yhdessä voivat muodostaa mahdollisesti substituoidun ja hete-roatomeilla katkaistun renkaan, minkä jälkeen muodostunut 2-karbamoyylijohdannainen dehydratoidaan, ja haluttaessa yhdiste, jossa R on karbometoksiryhmä, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jossa R on karboksiryhmä, ja haluttaessa yleiskaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, ja haluttaessa saatu raseeminen yhdiste hajotetaan stereoiso-meereiksi.

Yleiskaavan I mukaisten atsiridiinijohdannaisten valmistamiseen käytettävä menetelmä a) on tunnettu kirjallisuuden perusteella /katso esim. Gundermann ym., Chem. Ber. 105, 312 (1972) ja Wagner-Jauregg, Helv. Chim. Acta 44_, 1 237 (196 1/7. Tällöin käytetään lähinnä neutraaleja liuottimia, kuten esim. eetteriä, 8 70570 dioksaania, bentseeniä, tolueenia ym., joskin voidaan käyttää myös pienimolekyylisiä alkoholeja kuten metanolia, etanolia ym.. Reaktiolämpötilat ovat välillä O°-80°C, lähinnä suoritus tapahtuu huoneen lämpötilassa. Reaktioaika vaihtelee 3 tunnin ja 10 päivän välillä.

Menetelmässä b) M-H:ta lohkaisevana reagenssina käytetään emäksiä, ennen kaikkea tert.amiineja kuten trietyyliamiinia, tri-etanoliamiinia, disykloheksyy1iamiinia ym.. Tällöin voidaan käyttää neutraaleja liuottimia kuten eetteriä, dioksaania, bentseeniä tai tolueenia, joskin oikein hyvin voidaan käyttää myös alkoholeja kuten metanolia tai etanolia. Tämän lisäksi voidaan eräissä tapauksissa käyttää «t 9 70570 ennen kaikkea alkoholaatteja, kuten natriummetylaati11a tai natrium-etylaatilla vastaavassa alkoholissa. Edulliseksi on osoittautunut, ennen kaikkea, ryhmän A-Z merkitessä OH-ryhmää, että vettä lohkaisevana aineena käytetään trifenyyli fosfiinia tetrakloorimetaania ja trietyyliamiinin läsnäollessa, jolloin tässä tapauksessa liuottimena käytetään yleensä metyleenikloridia tai kloroformia. Tämä veden lohkaisu onnistuu kuitenkin myös rikkihapolla. Reaktioajat ovat menetelmässä b) välillä 3-24 tuntia.

Menetelmässä c) alkylointireaktio suoritetaan lähinnä vedessä, alkoholeissa kuten metanolissa ja etanolissa tai alkoholi/vesi-seoksissa emäksen läsnäollessa. Orgaanisten emästen ohella happoa sitovina aineina voidaan oikein hyvin käyttää myös epäorgaanisia emäksiä, kuten esim. alkalikarbonaatteja tai alkalivetykarbonaatteja. Reaktiot suoritetaan yleensä lämpötilojen ollessa välillä 20-60°C. Reaktion jouduttamiseksi voidaan mahdollisesti lisätä faasinvaihtokata-lyyttejä, kuten esim. trietyylibentsyyliammoniumkloridia.

Triatsoliinien termolyysi menetelmässä d) suoritetaan lähinnä välillä 100-120°C. Suoritus voi tapahtua liuottimitta ja syntyneet at-siridiinijohdannaiset voidaan puhdistaa tislaamalla tai kiteyttämällä uudelleen. Yhtä hyvin voidaan kuitenkin käyttää myös liuottimia, jolloin erityisen edullisiksi ovat osoittautuneet neutraalit liuottimet kuten esim. bentseeni, tolueeni ja ksyleeni. Fotolyysit suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa liuoksessa, jolloin tähän tarkoitukseen voidaan käyttää ennen kaikkea bentseeniä, tolueenia tai myös asetonitriiliä. Fotolyysit voidaan suorittaa käyttämällä herkistimiä, kuten esim. bentsokinonia tai asetofenonia tai ilman niitä /katso esim. J. Am. Chem. Soc. 90, 988 (1968)/

Menetelmässä e) yleiskaavan X mukaisen epoksidin voidaan antaa reagoida yleiskaavan III mukaisten amiinien kanssa ja tällöin muodostunut aminoalkoholi voidaan dehydratoida menetelmässä b) selostetulla tavalla yleiskaavan I mukaiseksi atsiridiinijohdannaiseksi. Epoksidin muuttamiseksi atsiridiiniksi voidaan kuitenkin erittäin hyvin käyttää myös sellaisia yhdisteitä kuten R-N-P(O) (OAlk) tai pH^P^N-R, jolloin R: 1 lä on edellämainittu merkitys. Ph on fenyyli ja Alk pieni alkyyli kuten metyyli tai etyyli /katso Tetrahedron Letters 1976, 4003 tai Chem. Ber. 109, 814 (1976/7- 70570 10

Menetelmässä f) reaktio-osapuolten annetaan yleensä reagoida liuottimitta lämpötilojen ollessa välillä 0°-60°C. Reaktio-tuotteet on tarvittaessa puhdistettava kromatograafisesti kolonnissa.

Immuuniutta stimuloivan vaikutuksen omaavien farmaseuttisten aineiden valmistamiseksi yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä sekoitetaan tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kanta-aineiden kanssa, granuloidaan haluttaessa ja puristetaan esimerkiksi tableteiksi tai drageiden ytimiksi. Seosta voidaan käyttää myös pistokapseleihin. Vastaavia apuaineita lisäämällä voidaan valmistaa myös liuos tai suspensio veteen, öljyyn {esim. oliiviöljyyn) tai suurimolekyylisiin polymeereihin (esim. polyetyleeniglykoliin) ja jalostaa injektioliuoksiksi, pehmeiksi gelatiinikapseleiksi, mehuksi tai tippavalmisteiksi.

Koska vaikutusaine on labiili hapon suhteen, valmisteet joko pinnoitetaan vasta alkalisessa ohutsuoliseudussa liukenevalla päällysteellä tai resepteihin lisätään apuaineita (happoa sitovia aineita, esim. magnesiumoksidia), jotka pystyvät neutraloimaan mahahapon pH-arvon suuremmaksi kuin 6.

Kiinteinä kantajina voidaan käyttää esim. tärkkelyksiä tai tärkkelysjohdannaisia, sokeria, sokerialkoholeja, selluloosia tai selluloosajohdannaisia, tensidejä, talkkia, hienojakoisia oiihappoja, suurimolekyylisiä rasvahappoja tai niiden suoloja, gelatiineja, agaragaria, kalsiumfosfaattia, eläin- ja kasvis-rasvoja tai vahoja ja kiinteitä suurimolekyylisiä polymeerejä (kuten polyetyleeniglykoleja tai polyvinyylipyrrolidoneja).

Jos nestemäisistä vaikutusainei&ta on tarkoitus valmistaa tabletteja tai pistokapseleita, hienojakoisen piihapon ohella voidaan käyttää myös sellaisia kantajia kuten fosfaatteja, karbonaatteja ja oksideja. Suun kautta annettavaksi soveltuvat valmisteet voidaan haluttaessa sisältää maku- ja makeutusaineita. Lääkeaineyhdistelmiin, joissa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä on kemoterapeuttisen aineen yhteydessä, kysymykseen tulevat yleensä

II

,1 70570 samat galeeniset valmistemuodot kuin edellä esitettyjen yksityisten aineiden yhteydessä. Valmistemuoto sisältää molempia vaikutusai-neita, immuuniutta stimuloivaa ainetta sekä kemoterapeuttista ainetta, yleensä suhteessa 10:1-1:10, jolloin edulliseksi on osoittautunut näiden komponenttien ekvimoolisuhde.

Sopiva valmiste sisältää 100 mg Chloramphenicol'ia kemoterapeuttisena aineena ja 33,3 mg l-allyyli-2-syaaniatsiridiinia sekä sopivia kantajia kuten tärkkelystä ja sitä valmistetaan 250 mg:n tabletteina, joita otetaan yleensä kaksi kertaa päivässä suun kautta.

Immuuniutta stimuloivan vaikutuksen osoittamiseksi - kuten jo on esitetty - selvitetään vaikutus, joka yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmään kuuluvalla immuuniutta stimuloivalla aineella /esim. l-allyyli-2-syaaniatsiridiinilla (BJ_/ on hiirillä Escherichia Coli (108)-bakteerei11a aiheutettuun akuuttiseen infektioon annettaessa samanaikaisesti subterapeuttisin annoksin Chloramphenicol'ia (A).

Koejärjestely 20:een täysikasvuiseen NMRI-naarashiireen (25-30 g) tartutettiin vatsaontelon sisäisesti päivänä 0 1,0 x 10^ itua eläintä kohden (Escherichia Coli, 108). Käsittely oli seuraava: 1. ryhmä 40 mg/kg, suun kautta, liuotettuna 0,5-prosenttiseen tyloosi in 2. ryhmä 13,4 mg/kg, suun kautta, liuotettuna 0,5-prosenttiseen tyloosi in 3. ryhmä 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, suun kautta, liuotettuna 0,5-prosenttiseen tyloosiin 4. ryhmä 10 mg/kg A, suun kautta, liuotettuna 0,5-prosenttiseen tyloosiin 5. ryhmä 3,3 mg/kg B, suun kautta, liuotettuna 0,5-prosenttiseen tyloosiin 6. ryhmä 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, suun kautta, liuotettuna 0,5-prosenttiseen tyloosiin 7. ryhmä Kontrollit: tyloosia 12 70570

Tulos % eloonjääneitä A B 1. päi- 2. päi- 3. päi- 4. päi- 5. päi- 6. päivänä vänä vänä vänä vänä vänä infektoinnin jälkeen 40 - 70 70 70 65 65 65 13,4 O 0 0 0 0 0 40 + 13,4 100 100 100 100 100 100 10 - 15 15 15 15 15 15 3,3 10 10 10 10 10 10 10 3,3 65 55 50 50 50 50

Kontrollit O O 0 o 0 0

Toiseksi määritettiin valkosolu-seulonnan avulla valkosolujen määrän kohoaminen yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden suun kautta tapahtuneen annon jälkeen.

Koepäytäkirj a

Kymmeneltä täysikasvuiselta Sprague-Dawley-naarasrotalta otettiin paastotuksen jälkeen silmäkuopantakaisesta laskimopunoksesta verta ja laskettiin valkosolujen määrät Coulter Counters-laskimella. Tämän jälkeen kokeiltavia yhdisteitä aplikoitiin, annoksen ollessa 200 mg/kg, suun kautta O,5-prosenttiseen tyloosiin liuotettuna tai sus-pendoituna. 4 päivän kuluttua, jälleen yön paastottamisen jälkeen, silmäkuopantakaisesta laskimopunoksesta otettiin verta ja laskettiin tunnetulla tavalla valkosolut Coulter Counter-laskimella ja keskiarvot laskettiin keskiarvosta standardipoikkeama huomioiden.

li 13 70570

Tulos

Aine 0. päivä 4. päivä Esimerkki B 8,5 17,1 1 C 6,7 16,2 4 D 7,55 10,4 4b E 6,5 9,6 1 e F 8,9 12,0 1 g G 7,1 11,3 6 f H 7,1 12,3 7m I 7,4 11,3 7u J 7,0 13,7 7a K 6,6 10,6 7c L 6,3 11,9 7d M 7,9 12,3 7a N 7,5 13,5 7s 0 7,0 13,2 7e P 8,0 11,9 5b Q 7,8 11,9 5c R 6,9 10,6 5d S 5,8 11,9 71 T 6,7 9,8 7h B = l-allyyli-2-syaaniatsiridiini C = 3-(2-syaaniatsiridin-l-yyli)-akroleiini D = 3-(2-syaaniatsiridin-l-yyli)-akryylihappoetyyliesteri E = 2-syaani-l-{2-tenyyli)-atsiridiini F = 2-syaani-l-(2-metyyliallyyli)-atsiridiini G = 1-(2-kloorietyyli)-2-syaaniatsiridiini H = 2-syaani-l-(3-trifluorimetyylibentsyyli)-atsiridiini 1 = 2-syaani-1-(5-karboksi-2-furfuryyli)-atsiridiini J = 2-syaani-l-(5-metoksikarbonyyli-2-tenyyli)-atsiridiini K = 2-syaani-l-(2,2-dikloorietyyli)-atsiridiini L = 1-(but-2-enyyli)-2-syaaniatsiridiini M -- 2-syaani-l-(5-metyyli-2-nitrobentsyyli)-atsiridiini N = 1-(2-klooribentsyyli)-2-syaaniatsiridiini O - 2-syaani-l-(5-metyylipyridimin-4-yylimetyyli)-atsiridiini p = L-(-)-2-syaani-l-(L-(-)-fenyylietyyli)-atsiridiini Q = D-(+)-2-syaani-l-(L-(-)-fenyylietyyli)-atsiridiini R = 1-(-)-2-syaani-l-(D-) + (-fenyylietyyli)-atsiridiini S = 2-syaani-l-(pyrimidin-l-yylimetyyli)-atsiridiini T = 2-syaani-l-/(2-metoksi-6-metyylipyridin-3-yyli)-metyyH7_ats. ridi ini 14 70570 2-syaaniatsiridiineilla, joiden typpiatomissa on substitu-entteina alkyyliryhmiä, on lisäksi vain vähäisiä sivuvaikutuksia. Siten keksinnön mukaisilla yhdisteil]ä, päin vastoin kuin tunnetuilla atsiridiinijohdannaisilla, ei ilmene Ames-kokeessa lainkaan tai ilmenee vain vähäsiä perintötekijöiden muuttumisominaisuuksia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamista.

Kaikkien seuraavissa esimerkeissä selostettujen aineiden rakenne on varmistettu mikropolttoanalyysein, NMR- ja massa-spektrein .

Esimerkki 1 1-allyyli-2-syaaniatsiridiini 66 grammaan 2-bromiakryylinitriiliä, 250 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtamalla ja 0°C:ssa sekoittaen liuos, jossa on 28,5 g allyyliamiinia ja 51 g trietyyliamiinia 250 ml:ssa tolueenia. Tämän jälkeen sekoitetaan 3 päivää huoneen lämpötilassa, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan eetteriin, uutetaan kerran jääkylmällä, laimealla suolahapolla, pestään jäävedellä neutraaliksi ja tämä liuos käsiteltiin 400 grammalla desaktivoitua alumiinioksidia.

Kuiviin haihduttamisen jälkeen tislataan sitten kaksi kertaa. Saanto: 28,6 g = 53 %; kpQ 2: 53-55°C

Vastaavalla tavalla saadaan, antamalla 2-bromiakryylinitriilin reagoida vastaavien amiinien kanssa ja puhdistamlla sen jälkeen piigeeli- ja/tai desaktivoidussa alumiinioksidi-kolonnissa, seuraavia yhdisteitä:

II

15 70570 a) 3- ( 2-syaa niats i ridin-1-yyli)-propion ihennootyyliosteri kp : 105°C; saanto 33 % ϋ, 1 j (tällöin käytettiin liuottimena dioksaania) b) 2-syaan i -1 - ( 4-hv cl roks i bentsyy1 i ) -at s i. r i d i i n i sp: 112-114°C; saanto: 37 1 (tällöin käytettiin liuottimena etanolia) c ) S-2-/T+) - 2-syaani-i-atsiridi ini_/-nropi onihappometyy 1 iesteri

Sp. 88,91°C di-isopropyylieetterista: +99,4° c = 1 /metanoH/ d) 2-syaani-l-(sykloheks-l-enyy1 imetyy1i)-atsiridiini kpQ 01: 103-105°C; saanto 42,9 7, e) 2-syaani-l- (2-tenyyl.i) -atsiridiini kpQ 01: 90-92°C; saanto: 20 % (reaktioaika: 10 päivää) f) 2^s vaani-1-(2-furyylimetyyli)-atsiridiini kp : 100- 10l°C; saanto: 8,1 7.

‘ L' , 1 (reaktioaika: 10 päivää) g) 2-syaani-l-f2-metyy1i ailyyli)-ats i ridi i n i kp 36-38°C; saanto: 16,4 % ^ / 1 h) _lp_( 1-naaman tyy li ) - 2-syaaniats iridiini so: ic2-64°C; saanto: 51,8 % (tällöin käytettiin liuottimena dioksaania)

Esimerkki 2 1-tert.-butyyli-2-syaaniatsiridiini 6,0 g 2-brcnu-3-tert.-butyyliamino-propionitrii1i-hydrobromidia (valmistettu antamalla 2,3-dibromipropionitriilin reagoida tert.-butyyli-amunin kanssa; sp. 188-190°C) liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja lämmitetään 25 ml:n kanssa trietanoliamiinia kiehuttaen 4 tuntia. Sitten liuos konsentroidaan, neutraloidaan 2-normaalisella rikkihapolla, uutetaan eetterillä, yhdistetyt eetteri fraktiot kuivataan ja konsentroidaan. Sen jälkeen tislataan.

Saanto: 1,2 g 0 39,5 l; kpQ 52-54°C

sp: 53-54°C

16 70570

Vastaavalla tavalla saadaan antamalla a) 2-bromi-3-(karbetoksimetyvliamino)-propionitriili-hyd-rokloridin (valmistettu antamalla 2,3—dibromipropionitriilin reagoida glvsiinietyyliesterin kanssa; sp. 70-75°C) reaqoida trietanoliamiinin kanssa 2-svaani-1-atsiridiinietikkahappo-etyyliesteriä.

KpQ 1= 88-90°C; saanto: 34 % b) 2-bromi-3~7(1-karbometoksietyyli) -amino7-propionitriilin (valmistettu antamalla 2,3-dibromipropionitriilin reagoida L-alaniini-metyyliesterin kanssa; öljymäistä ainetta) reagoida trietyyliamiinin kanssa S-2-/T+)-2-syaani-1-atsiridiini7-pro-pionihaopometyvi iesteriä.

Sp. 88-91°C di-isopropyylieetteristä kiteytettynä; /—-20 o - - /:tk = +99,4 C = /netanoliV Esimerkki 3 1-ailyy1i-2-syaaniatsiridiini 4,2 g n a t r i um v e t ya r b o n a a 11 i a liuotetaan seokseen 30 ml ctanolia/15 ml vettä, lisätään 3,4 g 2-syaan1 atsiridiim a ja tiputtamalla 8,4 g vastäti s lettua ailyylijodidia ja sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos konsentroidaan sitten rotatiohaihduttimessa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan useaan kertaan eetterillä. Kuivaamisen jälkeen eetteri imetään pois ja jäännös erotetaan pii.geelikolonnissa (liuotin: eetten/ligroiini = 2/1). .Raaka l-allyyli-2-syaaniatsiridii ni tislataan sen jälkeen vielä kerran. Saanto: 1,24 g = 23 Z; kp0,2: 53_55°c-Esimerkki 4 3-f 2-syaaniatsi ridin-1-yyli)-ak ro le i i n i 4,6g grammaan propargyy 1 ialdeiiydiä lisätään tiputtamalla ja jäähdyttäen 5, 78 g 2-syaaniatsiridiinia. Sekoitetaan yön ajan 20°C:ssa, tumma öljy liuotetaan 500 ml:aan etanolia, liuosta käsitellään aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja konsentroidaan 50 mi:ksi. Jäillä jäähdytettäessä haluttu tuote saostuu erilleen ja pestään etanoli/eet-teriseokselia.

Saanto: 4,2 g = 41 Z; sp: 57-5ö°C.

I) 17 70570

Vastaavalla tavalla saadaan antamalla 2-syaaniatsiridiinin reagoida a) asetyleenidikarbonihappodimetyyliesterin kanssa 3 - ( 2 - s y n a n i -ats i ridin- 1-yy li) - f umaarihappodime tyy L i es tori ä ;

Sp: 127-128°C (etanolista); saanto: 11 ?, b) propiolihappoetyyliesterin kanssa 3-(2-syaanjatsiridin-1-yyli)-akryylihappoetyylies teriä; piigeelikolonnissa puhdistamisen jälkeen öljymäistä ainetta; saanto: 24 %.

Esimerkki 5 l-fenyyli-l-(2-syaaniatsiridin-l-yyli)-2-syaan.ietyleeni 2,7 g l-fenyyli-l-(2-karbamoyy1iatsiridin-1-yyli)-2-syaanictyleeniä ja 5,0 g trifenyylifosfiinia liuotetaan seokseen, jossa on 400 ml kuivaa metyleenikloridia, 1,76 g trietyvliamiinia ja 1,2 ml kuivaa tetrakloorimetaania ja sekoitetaan kiehuttaen. Veden lohkeamisreak-tiota seurataan ohutkerroskromatograafisosti. Konsentroinnin jälkeen jäännös puhdistetaan piigeelikolonnissa käyttämällä eluointiseosta kloroformi/asetoni/sykloheksaani 5:5:1. Haluttu fraktio saadaan kiteisenä ligroiinista.

Saanto: 0,7 g -- 23,5 %; sp: 95°C (eetteristä) .

Vastaavalla tavalla saadaan a) 1-(2-karbamoyyliatsiridin-l-yyli)-2-karbetoksi-sykloheks-l-eenistä l-(2-syaaniatsiridin-l-yyli)-2-karbetoksi-sykloheks-1-eeniä sp: 101-104°C saanto: 54,5 % b) L-(-) -1-(L-(-)-fenyylietyyli)-atsiridiini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 14) L-(1)- 2-syaani-1-(L-(-)- fenvy 1ietyy1i)-ats i rid i i nia sp: 44 -48°C saanto: 45 7» /ot_/^°: -129,4° (c = 1 metanolissa) c) D-(+)-1-(L-(-)-fenyylietyyli)-atsiridiini-2-karboksiamidistu (katso esimerkkiä 14a) D- ( + ) -2-syaani-l- (L- (-) - fenyy lietyyli ) -a t.s i r i di i nia Öljymäistä ainetta saanto: 51 7, /a_/^: +58,8° (c = 1 metanolissa) 18 70570 d) L-(-)-1-(D-( + )- fenyyLie tyyli)-atsiridi ini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 14b)

L-(-)-2-syaani-1-(D-(+) -fenvylietvy li)-atsi ridi ini a öljymäistä ainetta saanto: 74 Z

-53,5° (c = 1 metanolissa) e) D—( + ) —1—(D—( + )- fenyylietyy Li )-atsiridiini-2-karboksiamidistä (katso esimerkkiä 14c)

D-(+)-2-syaani-L-(D-(+)-fenyylietyyli)-atsiridiinia sp: 45-48°C saanto: 62 Z

/~a 7^°: +128,1° (c = 1 metanolissa)

Esimerkki 6

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan antamalla 2-bromiakryy-linitriilin reagoida a) 2-metyylimerkaptobentsyyliamiinin kanssa 2-syaani-l-(2-metyylimerkaptobentsyyli)-atsi ridi inia öljymäistä tuotetta; saanto: 54 % b) 3,4-dimetoksibentsyy1iamiinin kanssa 2-syaani-1- ( 3 , 4-dime toks ibentsyy 1 i ) -a ts i r id i. i n i a öljymäistä tuotetta; saanto: 25 '0 c) 4-metyy1ibentsyy1iamiinin kanssa 2-syaani-l-(4-metyy1ibentsyyli)-atsiridiinia kp0 : 113-115°C; saanto: 23 % d) syklopropyyliamiinin kanssa 2-sv aan i-1-sv k1ooroovvli-atsiridiinia -- — ·*- - -* *- _ kp, -: 70°C; saanto: 22 % j- / o e) 2-metyyli-3-karbetoksi-bentsyyliamiinin kanssa 2-syaani-l-(2-metyy1i-3-karhetoksi-bentsyyli)-atsiridiinia kpQ ^ - 168-170°C; sp. 40-43°C; saanto: 20 teoreettisesta.

f) 2-kloorietyylianiini-hydrokloridin kanssa 1-(2-klQorietyyli)-2-syaani-atsiridiinia (liuottimena käytettiin tällöin dioksaania) kp , = 74°C; saanto: 5,1 Z

U t l li ,9 70570 g) 4-amino-tetrahydropyraanin kanssa 1- (4-tetrahydropyranyy1i)-2-syaani-atsiridimi a (liuottimena käytettiin tällöin dioksaania) sp. 74-76°C; saanto: 13,2 3 h) 2-fenoksietyyliamiinm kanssa 2- syaani-l-(2-fenoksi-etyyli)-atsiridiinl a kpQ Q5 = 115°C; saanto: 30,8 3.

Esimerkki 7

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 saadaan antamalla 2-bromiakryy-linitriilin reagoida a) 5-metoksikarbonyyli-2-tenyylianiinin kanssa 2-svaan i-1-(0-metoksikarbonyyli - 2-tenv-Ί i)-a ts i rid i i n i a sp: 51-54°C saanto: 49 7.

b) 5-metoksikarbonyy1i-2-furfuryy1iamiιnin kanssa 2- s vaani -1 - ( 5 - ne tok s ik arbon yv li - 2- f u r f n r~"f ! i) - itrar: Ji ι tn a sp: 86-89°C saanto: 46 7.

c) 2,2-dikloorietyvliamiinin kanssa 2-svaani-1-(2,2-dikloorietvyi i)-atsiridiinia kp , : 94-95°C saanto: 16 '7.

b) but-2-enyyliamiinin kanssa 1- (but-2-enyyli)-2-syaaniatsiridiinia kp .: 60-61°C saanto: 70 3 e) 5-metyylipyridimin-4-yylimetyyliamiinin kanssa 2 - svaani-1- (5-metyy lipyrinidin-4-yy linotyy 1. i ) -a tr. i ri di in ia sp: 83-92°C (isopropanolista) saanto: 56 3 f) 2-hydroksi-6-metyylipyridin-3-yylimo tyyliami in in kanssa 2- syaani -1-/ (2-hydroksi-6-metyy1ipyridιη-3-yyli)-metyyli7-atsiridiinia sp: 187-190°C (vedestä) saanto: 4 7 7.

20 70570 g) l, 6-dime tyy li-2-okso-nyriciin-3-yy lima tyy liamiinin kanssa 2-syaani-l·-/ (1 , 6-dimetyyli-2-okso-pyridin- 3-yy 1 i ) -motyyli/-atsiridiinia sp: 82-84°C saanto: 78 h) 2-mctoksi-6-metyy 1 ipyridi n-3-yy l i-me tyy l.iami inin kanssa 2-svaani-l-/(2-metoksi-6-metyylinyridin-3-vy1i)-notyy ijV-ats.L ridiinia sp: 70-73°C (isopropanolista) saanto: 69 '0 i) 2,5-dimetyyli-pyrimidin-4-yylimetyylinmi inin kanssa 2-syaani-l-/ (2,5-dim tyy li-py r inxxdin- 4-yy 1 i ) -mo t yy 1 i_/-ats i ridiinia

Q

sp: 88-92 C (isopropanolista) saanto: 82 o j) 4-metyylitiatsol-2-yyliinetyyliamiinin kanssa 2-syaani-l-(4-ne tyy1i t i a tsol-2-yyIime tyyli)-ats i ri di inia sp: 73-75°C saanto: 21 V.

k) prop-2-inyyliamiinin kanssa 2 - s v aani -1 - f n ro o-2- i nyy 11) -a ts i n dx i ni a kp, : 4 3'C saanto: 2 8 ", U t 1 l) totraiiydrofurfuryyiiamiini n kanssa 2-s vaan i - l- to trahvclro fur f s rvv 1 i. - a ts i r i di i n i a __ - . . ___ - >_ — -* * — — - -------- --- kp0 95°C saanto: 20 ", m) 3-triflucrirr.etyyli-bentsyyliamiinin kanssa 2-syaani-l-(3-tri fluorime tyylibontsyyli)-atsi ridlinia kpn , r : 9 2°C saanto: 31

\J / i. J

n) 3-metyylimerkaptopropyyliamiinin kanssa 2-syaa n i -1 - ( 3-im tyy 1 i mc rkao ton ropy y li) - at siridiinia kprt : I10GC saanto: 18 7, r0, Oa o) 2-mctvy li sulfonyy 1 i.otyy 1 iami i ni n kanssa 2 - s vaani -1- ( 2-me tyy I i su 1 f o nyy l ie tyy li) - a t s i r in! :i i r. i a Öljymäistä ainetta saanto: 47 ·;, p) kinnamyyliamiinxn kanssa 1-k i nn amyyii-2-svaaniatsiridiinia ^Pq 05: 138-I40°C saanto: 13 i 21 70570 ^ but-3-inyyliamiinin kanssa icj but-3- inyyl i ) - 2-sv a an ia tsi rid i i. n ι a kPQ 70-71°C saanto: OH 7, r) 2-norbornyyliamiinin kansaa IZ Hy a a n i -1 - ( 2-norbornyy li ) -atsir.idi.inia ^Pq Qj- : 84-85°C saanto: 20 3 s) 2-klooribentsyyliamiinin kanssa jyM 2-k looribentsyyli)-2-syaaniats i r i cl i. i n ia SP: 55-57°C (isopropanolista) saanto: 30 7, t) pyrimidin-2-yylimetyyliamiinm kanssa 2 -svaani-1-(pvrimi din-2-yylimetyyli)-atsiridiinia SP: 72-76°C (isopropanolista) saanto: 33 % u) 5-metyyli-2-nitrobentsyyliami ini n kanssa jjys vaani - 1 - ( 3-me tyy I i - 2-ni trobontsyy li) -atsiridiinia SP'· 95-9c°C (isopropanolista) saanto: 41 v) R-(-)-alaniinimetyyliesterin kanssa (~) - 2-/L- (-) - 2-syaani-l-atsiridii ni/-propion ihappome tyy 1 ies te ri ä sp: 90-9 1°C (di-isopropyy liect tor is tä) saanto: 12 7,

Lr L/p : -99,1 (c — 1 mctanolissa) .

Es ime rkk i 8 2-svaan i-1-(5-karboks i- 2-ticnyyli)-atsi ridi i ni

Seokseen, jossa on 2,1 g 2-syaani- 1- ( 5-rnetoksikarbonyyl i-2-tenyyli ) -atsiridiinia (katso esimerkkiä 13a) 21 ml:ssa asetonia, lisätään huo neen lämpötilassa sekoittaen tiputtamalla 95 ml 0,1-norm. natronli-peaä. Kun onutkerroskromatograafisesti esteriä ei enää ole osoitettavissa, konsentroidaan vakuumissa, tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan etikkaesterillä. Haihdutus jäännös kiteytyy eetterissä.

Saanto: 1,2 g ^ 61 ?, sp: 108-111°C

sp: (Na-suola): 238-243°C, ha].

Vastaavalla tavalla saadaan a) 2-syaani-l-(5-metoksikarbonyyli-2-furfuryyli)-atsi ndi inistä (katso esimerkkiä 13b) 2-syaani-l-(5-k a rbo k s i-2- f u r f u ry y1i)-atsi r i d ii n i a sp: 108-111°C saanto: 44 Z.

22 70570

Esimerkki 9 (menetelmä d) 1- allyy1i-2-syaaniatsiridiini

Seokseen, jossa on 8,3 g allyyliatsidia ja 21,2 g akryylin.it-riiliä, annettiin seistä pimeässä 10 päivää huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä alhaisimman mahdollisessa lämpötilassa. Öljynä saatu l-allyyli-4-syaanitriat-soliini (2) liuotett iin 100 ml saan bentseeniä ja kuumennettiin refluksointilämpötilaan. Sen jälkeen kun typen kehitys oli pienentynyt (noin 40 min), bentseeni poistettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin.

Saanto: 4,1 g = 38 %, kpp 2: 53-55°C.

Esimerkki 10 (menetelmä e) 2- syaani-l-_/ ( 2-metoksi-6-metyylipyridin-3-yyli) -metyyli-ats i- ridiini__

Liuokseen, jossa oli 6,9 g 2-syaanioksiraania ja 80 ml etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 22,5 g 2-metoksi-6-metyy1ipy-ridin-3-yylimetyyliamiinia ja 100 ml etanolia. Liuosta kuumennettiin 12 h ajan 50°C:ssa, haihdutettiin sitten kuiviin ro-aatiohaihduttimella ja jäännöstä käsiteltiin eetterillä. Muodostunut saostuma erotettiin. Tällöin saatiin 12,8 g = 58 % 2-/(2-metoksi-6-metyylipyridin-3-yyli)-metyy1iamino7~3-hydrok-si-propionitriiliä (sp.: 93-96°C). Tämä tuote (12,8 g) liuotettiin 120 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisättiin 18,0 g hiilitetrakloridia, 32,1 g trifenyylifosfiinia ja 11,9 g tri-metvyliamiinia, ja seosta hämmennettiin 24 h ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin rotaatiohaih-duttimellä ja jäännöstä sekoitettiin huolellisesti eetterin kanssa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin kuviin ja jäännös puhdistettiin piigeelikolonnissa (400 g, eluointiaine: eetteri/ligroiini 2/1).

Saanto: 5,77 g = 49 %, sp.: 70-73°C (isopropanoli).

li

Claims (2)

1. 23 70570 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-substituoitujen 2-syaani-atsiridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava N7 I (I ) R jossa R on tetrahydropyranyyliryhmäsykloheksenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu karbetoksilla; adamantyyli- tai norbor-nyyliryhmä; tai R on suoraketjuinen tai haarautunut, mono- tai di-substituoitu C -C -hiilivety, jossa substituentit ovat samat tai erilaiset 1 4 ja ovat a) kloori, metyylitio, metyylisulfonyyli, C -C -karbalkok- 1 2 si tai fenoksi, b) C -C -sykloalkyyli, joka mahdollisesti on tyydyttämätön, 5 6 tai tetrahydrofuranyyli, c) mahdollisesti mono- tai di-substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat samat tai erilaiset ja ovat hydroksi, metyyli, metyylitio, metoksi, nitro, kloori, C -C -karbalkoksi tai 1 2 trifluorimetyyli tai d) tiofeeni-, furaani-, pyridiini-, pyramidiini- tai tiatsoli-ryhmä, joka mahdollisesti on mono-, di- tai tri-substituoitu, jolloin substituentit voivat olla samat tai erilaiset ja ovat hydroksi, metyyli, metoksi, karbometoksi, karboksyyli tai okso, tai R on suoraketjuinen tai haarautunut, tyydyttämätön C -C -hii- 2 4 livety, joka sisältää kaksois- tai kolmoi ssidoksen ja on mahdollisesti mono- tai disubstituoitu formyyli1lä,C -C -karbalkok- 1 2 silla, nitriilillä tai fenyylillä, edellyttäen, että R ei ole bensyyli-, difenyylimetyyli-, 4-kloo-ribentsyyli-, 4-metoksibentsyyli-, but- (2 )-enyyli-(2 )-, styryyli-tai 1-fenyylivinyyli(1)-ryhmä, ja niiden stereoisomeerimuotojen ja farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 24 7 0 5 7 0 a) yhdiste, jolla on yleiskaava (II) Hal „ i 2 CH0—C-CN I 2 I Hal 1 L jossa Hal ja Hal^ ovat kloori tai bromi, L on vety, jolloin Hai ja L yhdessä voivat myöskin merkitä valenssia, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava R-NH (III') 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on yleiskaava M M I I CH2-CH-CN tai CH2-CH-CN (IV')
2. 4 HN R i tai sen suola, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on kloori, bromi tai ryhmä A-Z, jossa A on happi tai rikki ja Z on vety tai yhdessä hapen tai rikin kanssa helposti poistettavissa oleva ryhmä, käsitellään M-H lohkaisevalla reagenssilla, tai c) yhdiste, jolla on yleiskaava \ / ,v) N R saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava, li 25 70570 R-Y (VI') jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on Hai tai ryhmä -O-SO^-OR, jossa Hai on kloori, bromi tai jodi, tai saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava T-C=C-U (XI) jossa T on vety, alkyyli- tai karboksyylihappoesteriryhmä ja U on aldehydi- tai karboksyylihappoesteriryhmä, tai d) atsidi, jolla on yleiskaava R-N (VII') 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava CH =CH-CN (VIII) 2 yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jolloin välituotteena voi muodostua triatsoliini, jolla on yleiskaava „ CN ΓΤ Γ-Τ ^ / n-r n n N (IX') jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja joka termolyysin tai fo-tolyysin avulla voidaan typen lohjetessa muuttaa yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai 26 70570 e) epoksidi, jolla on yleiskaava V^CN (X) saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on yleiskaava lii', tai f) yhdiste, jolla on yleiskaava V V7_CN 0 (V) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 0 II B-C-D (XII) jossa B on mahdollisesti substituoitu alkyyli- tai fenyyliryhmä, D on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, jolloin B ja D yhdessä voivat muodostaa mahdollisesti substituoidun ja heteroa-tomeilla katkaistun renkaan, minkä jälkeen muodostunut 2-karba-moyylijohdannainen dehydratoidaan, ja haluttaessa yhdiste, jossa R on karbometoksiryhmä, hydrolysoidaan yhdisteeksi, jossa R on karboksiryhmä, ja haluttaessa yleiskaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, ja haluttaessa saatu raseeminen yhdiste hajotetaan stereoisomeereiksi. It 70570 27 Förafrande för framstäilning av terapeutiskt aktiva N-substituerade 2-cyanaziridinderivat med den allmänna formeln ^-r-CN \ / <*> V R väri R är en tetrahydropyranylgrupp; en cyklohexenylgrupp, even-tuellt substituerad med karbetoxi; en adamantyl- eller nor-bornylgrupp; eller R är ett rakkedjigt eller grenat, mono- eller di-substituera1 C-^-C^-kolväte, väri substituenterna är lika eller olika och betecknar a) klor, metyltio, metylsulfonyl, C^-C2~karbalkoxi eller fenoxi, b) C^-Cg-cykloalkyl, som eventuellt är omättad, eller tetra-hydrofuranyl, c) eventuellt mono- eller di-substituerad fenyl, varvid substituenterna är lika eller olika och betecknar hydroxi, metyl, metyltio, metoxi, nitro, klor, C^-C^-karbalkoxi eller trifluorimetyl eller d) en tiofen-, furan-, pyridin-, pyrimidin- eller tiazolgrupp, som eventuellt är mono-, di- eller tri-substituerad, varvid substituenterna kan vara lika eller olika och betecknar hydroxi, metyl, metoxi, karbometoxi, karboxyl eller oxo, eller R är ett rakkedigt eller grenat, omättat C2-C^-kolväte inne-hällande en dubbel- eller trippelbindning och eventuellt mono-eiler di-substituerad med formyl, C-^-C2_karbalkoxi, nitril eller fenyl, förutsatt att R icke är en benzyl-, difenylmetyl-, 4-klor-benzyl-, 4-metoxibezy 1-, but-(2)-eny 1-( 2) - , styryl- eller 1-fenylviny1(1)-grupp, och stereoisomera former och farmakologiskt acceptabla salter därav, kännetecknat av att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln Hai „ I 2 CH0 - C-CN ,TT, j 2 | (II) Hal-j^ L 28 70570 väri Hal^ och Hal2 betecknar klor eller brom, L betecknar väte, varvid Hal^ och L ti 1 lsammans även kan beteckna en valens, med en amin med den allmänna formeln R-NH2 (III') väri R har ovan angiven betydelse, eller b) behandlar en förening med den allmänna formeln M M I I CH0-CH-CN eller CiU-gH-CN (IV) j 2 2 I HN HN I 1 R R eller ett sait därav, väri R har ovan angiven betydelse och M betecknar klor, brom eller en grupp A-Z, väri A betecknar syre eller svavel och Z betecknar väte eller betecknar ti 11-sammans med syret eller svavlet en lätt eliminerbar grupp, med ett M-H-avspjälkande reagens, eller c) omsätter en förening med den allmänna formeln YT~CN n' H med en förening med den allmänna formeln R-Y (VI') väri R har ovan angiven betydelse och Y betecknar Hai eller en grupp -0-S02~0R, väri Hai betecknar klor, brom eller jod, eller med en förening med den allmänna formeln T-C^C-U (XI) väri T betecknar väte, en alkyl- eller karboxylsyraestergrupp och U betecknar en aldehyd- eller karboxylsyraestergrupp, eller d) omsätter en azid med den allmänna formeln R-N3 (VII') väri R har ovan angiven betydelse, med en förening med den allmänna formeln CH2=CH-CN (VIII) tili en förening med den allmänna formeln I, varvid det som mellanprodukt kan bildas en triazolin med den allmänna formeln