NL7905855A

NL7905855A - Immunostimulerende n-gesubstitueerde aziridine 2-carbonzuurderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede geneesmiddelen, die deze verbindingen bevatten.

Info

Publication number: NL7905855A
Application number: NL7905855A
Authority: NL
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-08-03
Filing date: 1979-07-30
Publication date: 1980-02-05
Also published as: GB2106896A; GB2106896B; NO152413C; PH19007A; IE48462B1; JPS63258415A; CH645540A5; SE445552B; ATA531479A; DK320379A; FR2432317B1; BE878020A; FI70570B; DK156431B; OA06310A; DE2833986C2; GR74424B; US4410532A; SG85784G; US4321194A

Description

'/f BOEHRINGER MANNHEIM GMBH» Mannheim- Waldhof, Bondsrepubliek Duitsland.

Immunostimulerende N-gesubstitueerde aziridine-2-carbonzuurderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan» alsmede geneesmiddelen, die deze verbindingen bevatten.

Het is bekend dat aziridinen op grond van de structuur en de eigenschappen daarvan tot de alkylerend verkende verbindingen behoren, zoals bijvoorbeeld cyclofosfamide en N-Lost-verbincLingen» die een grote rol in de kanker-chemotherapie spelen. Helaas treedt de alkylerings-5 reactie niet selectief met de bestanddelen van de kankercellen op, zodat deze verbindingen op normale cellen ook kankerogeen kunnen verken. Bij een substitutie met een CN-groep op de 2-plaats van de aziridine-ring bleek nu dat het alkyleringsvermogen en daarmee eveneens de toxiciteit verloren ging.

10 In het DDR-octrooischrift 110.1*92 is teschreven dat 1-carbamoyl-2-cyaanaziridine bij intraveneuze toediening aan ratten een sterke stijging van de leucocyten en lymfocyten bewerkstelligt, terwijl het aantaleythrocyten nagenoeg onveranderd blijft. Verder wordt een aanzienlijke vergroting van de antilichaam-vormende miltcellen vaarge-15 nomen. Dit produkt is daarom als immunostimulerend therapeuticum bij bacterie- en virus-infecties bruikbaar (Duitse octrooiaanvrage P 25 28 1*60.0). De geringe stabiliteit van deze stof in oplossing en de volledige onwerkzaamheid bij orale toediening blijken echter grote nadelen te zijn van dit middel.

20 Er bestaat dus behoefte aan een immunostimulerend therapeuticum, dat bij een gelijke of verhoogde werkzaamheid en een geringere toxiciteit geen noemenswaardige nevenwerkingen vertoont, stabieler is en eenvoudiger, bij voorkeur oraal, kan worden toegediend.

Gevonden werd nu dat een groep van aan het ringstik-25 stofatoom door alkyl- of arylgroepen gesubstitueerde aziridine-2-carbon-zuurderivaten de bovengenoemde gewenste eigenschappen bezitten.

De uitvinding heeft betrekking op de toepassing van 79058 55 X 9 t 2 aan het ringstikstofatoom gesubstitueerde aziridine-2-carbon2Uurderivaten met de algemene formule 1 respectievelijk de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X voorstelt een carboxyl-, een nitril-, een alkoxycarbony 1- of een even-5 tueel gesubstitueerde carbamoylgroep, R voorstelt een rechte of vertakte, verzadigde of enkelvoudig of meervoudig onverzadigde alkylrest, die eventueel enkelvoudig of meervoudig door halogeen, alkoxy-, hydroxy-, dialkylamlno-, qycloalkyland.no-, acyl-amino-, acyl-, nitro-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, 10 nitril-, carbalkoxy-, carbamoyl-, eventueel door alkyl·, alkoxy of car-balkoxy gesubstitueerde cycloalkyl-, cycloalkenyl-groepen, die eventueel overbrugd kunnen zijn, een alifatische of aromatische heterocyclische rest, die door aryl-, axyloxy-, arylthio-, acyloxy-, alkoxycarbony1-amino- of ureïdo-groepen gesubstitueerd kan zijn, een eventueel door 15 alkyl-, alkoxy-, alkoxy carbonyl- of oxo-groepen gesubstitueerde, eventueel door hetero-atomen onderbroken cycloalkyl- of cycloalkenylrest met 3-10 koolstofatomen, die eventueel met 1-3 koolstofatomen overbrugd kan zijn, een aryl- of heteroarylrest, waarbij de aryl- respectievelijk heteroarylgroep telkens eventueel door halogeen, een alkoxy-, alkyl-, 20 hydroxy-, carb alkoxy-, carbamoyl-, dialkylamino-, cy cloalkylamino-, acylamino-, nitro-, cyano-, acyl-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, sulfamoyl-, fenyl-, trifluormethyl-, aryloxy-, acyloxy- of methyleendioxyrest gesubstitueerd kan zijn, en R^ voorstelt waterstof of een verzadigde rechte of vertakte alkylrest 25 met 1-1* koolstofatomen of een fenylrest, ter bereiding van geneesmiddelen met immunostimulerende werking.

Deze immunostimulering werd aangetoond door (1) stijging van de leucocyten en lymfocyten na orale en intraveneuze toediening van de bovengenoemde stoffen, 30 (2) door verhoging van de lymfocyten-transformatie, gemeten met behulp van de inbouw van radio-actief-gemerkt thymidine in menselijke lymfocyten na incubatie met de bovengenoemde stoffen en (K. Resch in "Praxis der Immunologie", Herausgeber: K.O. Vorlaender, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976) 35 (3) met behulp van een experimentele infectie bij muizen, bij welke kon worden aangetoond dat de extra toepassing van de 790 5 8 55 l 0 f 3 "bovengenoemde stoffen naast een bekend bacteriostatisch verkend chemotherapeuticum, bijvoorbeeld chlooramfenicol, een duidelijker therapeutisch effect beverkstelligt dan de uitsluitende toediening van het bac-teriostatische chemotherapeuticum, bijvoorbeeld chlooramfenicol.

5 De uitvinding heeft verder betrekking op geneesmiddelen, die behalve een verbinding met de algemene formule 1 en geschikte drager-stoffen een chemotherapeuticum bevatten, vaarbij onder chemotherapeutica in de regel stoffen met antimicrobiele verking, bij voorbeid uit de groep van penicillinen en cefalosporxnen, vorden verstaan, maar eveneens ver-10 bindingen uit de groep van de nitrofuranen. De synergistische verking blijkt bijvoorbeeld bij een geneesmiddelcombinatie, die een immunostimulans uit de groep van de verbindingen met de algemene formule 1 en het bacteriostatisch verkende chemotherapeuticum chlooramfenicol bevat.

De uitvinding omvat verder alle stereoisomere verbin-15 dingen met de algemene formule 1, die bijvoorbeeld op grond van asymmetrische koolstof atomen of cis-trans-isomerie kunnen vorden verkregen, vaarbij de scheiding van de stereoisomere vormen onder toepassing van op zichzelf bekende verkvijzen kan vorden uitgevoerd, zovel als de toepassing daarvan als immunostimulerende verbindingen.

20 Tenzij anders is sangegeven vordt onder alkyl als zo danig of in combinaties, zoals alkoxy, alkoxy carbonyl, N-alkylamino, alkylmercapto, alkylsulfinyl en alkylsulfonyl, verstaan een rechte of vertakte keten met 1-8 koolstofatomen. Bij voorkeur vordt de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sec.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, 25 neopentyl- en n-hexylgroep gebruikt. De alkylketens kunnen eventueel door halogeenatomen, bijvoorbeeld chloor, een hydroxy-, nitro- of cyano-rest gesubstitueerd zijn. Ms verdere substituenten kunnen aminoresten, bij voorkeur de dimethylamino- en 2-cyaanaziridin-1-ylrest, acylamino-resten, zoals formamido-, acetamido- en benzamidoresten, een carbamoyl-, 30 carbalkoxy- of alkoxyrest vorden gebruikt.

Onder een enkelvoudig of meervoudig onverzadigde alkyl-rest vorden verstaan resten met 3-8 en bij voorkeur 3-5 koolstof atomen, vaarbij de dubbelbindingen of drievoudige bindingen op een villekeurige plaats van de onverzadigde keten aanwezig kunnen zijn, in het bijzonder 35 de vinyl·, allyl-, methylallyl-, crotyl-, 2-methylpropenyl-, propargyl-, 2-butinyl-, 3-butinyl- en 3-pentenylrest.

790 58 55 r » k

Onder cycloalkyl respectievelijk cycloalkenyl worden verstaan resten met 3-10 koolstof atomen, in het "bijzonder de cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cyclohexenyl-, cy cloheptenylrest, de 3.6-di-oxo-2.4-cyclohexadienyl-rest, zowel als met 1-3 koolstof atomen overbrugde 5 cycloalkylgroepen, zoals de norbomyl- en adamantylrest. De door hetero- atomen onderbroken cycloalkyl- respectievelijk cycloalkenylresten zijn bij voorkeur de tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, de thieanyl-, de eventueel gesubstitueerde piperidinyl-, morfolinyl- en pyrrolidinyl-, de N-methyl-3. H-dehydropiperidinyl- zcwel als de N-methylpiperazinylrest. 10 Als arylresten· als zodanig of in combinatie, zoals aryloxy en arylthio, worden verstaan aromatische carbocyclische resten, bij voorkeur de fenyl-, naftyl-, antbracenyl-, fenanthrenyl- en fluorenyl-rest.

Onder heteroaryl verstaat men uit 5 of 6 leden bestaan-15 de aromatische ringsystemen met een of meer heteroatomen, zoals 0, S, gealkyleerd N, geacyleerd N, die met 1 of 2 benzeenringen of een verdere aromatische heteroeyclus gecondenseerd kunnen zijn. De voorkeur genieten de pyridyl-, chinolyl-, furyl-, thienyl-, benzofuryl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, thiazolyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, s-triazolyl-, s-tria-20 zinyl- en de purinylrest.

Onder halogeen verstaat men fluor, chloor en broom.

Onder acyl als zodanig of in combinatie, zoals acyl-oxy, verstaat men zuurresten van organische carbonzuren en sulfonzuren, waarbij de voorkeur genieten de fornyl-, acetyl-, benzoyl-, furoyl-, 25 zowel als de tosyl- en methylsulfonylrest.

De aryl- respectievelijk heteroarylgroep kan in alle gevallen door de genoemde substituenten enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerd zijn.

De carbamoylgroep van de substituent X kan eveneens door 30 lagere alkyl-, cycloalkyl-, axyl- en acylgroepen gesubstitueerd zijn.

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin waterstof, methyl of fenyl en X een CN- of alkoxyearbonylgroep voorstellen, zijn gedeeltelijk uit de literatuur bekende verbindingen.

Zo zijn bijvoorbeeld de lagere N-alkyl-2-cyaanaziridinen, waarvan de 35 alkylgroep ongesubstitueerd is, het 1-benzyl-2-cyaanaziridine, etc,, in Chem. Ber. 105. 312-315 (Gundermann c.s.) beschreven. Andere verbindingen 790 5 8 55 * Λ 5 zijn in het Duitse octrooischrift 2.530.960 vermeld. Alle bekende verbindingen zijn als tussenprodukten gepubliceerd, echter zonder vermelding van een farmacologische werking, zodat het verrassend was dat deze verbindingen eveneens immunostimulerend werken.

5 De uitvinding omvat nu eveneens de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1', zowel als de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X voorstelt een carboxyl-, een nitril-, een alkoxycarbonyl- of een eventueel gesubstitueerde carbamoylgroep, 10 E' voorstelt een rechte of vertakte, verzadigde of enkelvoudig of meervoudig onverzadigde alkylrest, die eventueel enkelvoudig of meervoudig door halogeen, alkoxy-, hydroxy-, dialkylamino-, cycloalkylamino-, acylamino-, acyl-, nitro-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkyls ulfonyl-, nitril-, earbalkoxy-, carbamoyl-, eventueel door alkyl, alkoxy of 15 earbalkoxy gesubstitueerde cycloalkyl-, cycloalkenylgroepen, die eventueel overbrugd kunnen zijn, een alifetische of aromatische heterocyclische rest, die door aryl-, aryloxy-, arylthio-, acyloxy-, alkoxyearbonyl-amino- of ureïdogroepen gesubstitueerd kan zijn, een eventueel door alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl- of oxogroepen gesubstitueerde, eventueel door 20 heteroatomen onderbroken cycloalkyl- of cycloalkenylrest met 3-10 kool-stofatomen, die eventueel met 1-3 koolstofatomen overbrugd kan zijn, een aryl- of heteroarylrest, waarbij de aryl- respectievelijk hetero-arylgroep telkens eventueel door halogeen, een alkoxy-, alkyl-, hydroxy-, earbalkoxy-, carbamoyl-, dialkylamino-, cycloalkylamino-, acylamino-, 25 nitro-, cyano-, acyl-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulf onyl-, sulfamoyl-, de fenyl-, de trifluormethyl-, aryloxy-, acyloxy- of metby-leendioxyrest gesubstitueerd kan zijn, en R1 voorstelt waterstof of een verzadigde rechte of vertakte alkylrest met 1-U koolstofatomen of de fenylrest, 30 waarbij voor het geval dat X een cyaan- of alkoxycarbonylgroep en waterstof voorstellen E' niet kan zijn een ongesubstitueerde alkylgroep, een door hydroxy, alkoxy, dialkylamino, fenyl, ^-chloorfenyl of ^-methoxy-fenyl gesubstitueerde alkylgroep, een door fenyl of methyl gesubstitueerde vinylgroep, een cycloalkylgroep, een fenyl-, een k-chloorfenyl-, een 35 ^-methoxyfenyl-, een s-triazinyl- of een pyridinylrest, en voor het ge val dat X een carbamoylgroep en waterstof voorstellen E' niet kan zijn 790 5 8 55 * * \ 6 een ongesubstitueerde cyclohexyl-, alkyl-, of benzylgroep en voor het geval dat X een cyaan- of alkoxycarbonylgroep en de fenylrest voorstellen R' niet kan zijn isopropyl, cyclohexyl, fenyl, benzyl of een door p-chloor gesubstitueerde benzylrest en vanneer R^ methyl voorstelt niet 5 de benzyl-, p-chloor- of p-methoxy gesubstitueerde benzylrest.

Nieuwe verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1' zijn in het bijzonder: 2-cy aan-1 - (2-methylsuliiny lethyl) -aziridine, 2-cyaan-1 - (2-cy aanetbyl) -aziridine, 10 1-(3-chloorpropyl)-2-cyaanaziridine, 1- (2-acetamidoethyl)-2-cyaanaziridine, 1 - (2-benzami doëthyl) -2-cy aanaziri dine, 2- cyaan-1 - (2-carbamoy lethyl) -aziridine, 2-cy aan-1 - (but-2-iny 1) -aziridine, 15 2-cyaan-1 - (U-hydroxy-3-methoxybenzyl) -aziridine, 2-cyaan-1 - (cyclohept-2-enylmethyl) -aziridine, 2-cy aan-1- (eyclohept-3-enyl) -aziridine, 1 -(1-acetylpiperidin-^-yl) -2-cyaanaziridine, 2-cyaan-1-(thian-3-nyl)-aziridine, 20 2-cyaan-1-(2.2.2-trichloorethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(3.4-metyleendioxybenzy l)-aziridine, 2-cyaan-1-(2.2.2-trifluorethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(2-nitroethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-( 1-naftylmethyl) -aziridine, 25 1-benzyl-aziridine-2-carbonzuur, 1- allyl-2-cyaan-3-fenylaziridine, 2- cy aan-1-(pent-3-enyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(^-cyaanbenzyl)-aziri dine, 2-cyaan-1 - (2-methylcy clohexyl) -aziri dine, 30 2-cyaan-1 - (U-methoxycy clohexyl) -aziridine, 2-cyaan-1 - (pyrimi din-2-yl)-aziridine, 2-cyaan-1-(H-fenylbenzyl)-aziridine, 2-cy aan-1-(2-methy ls ulfinylbenzyl) -aziridine, 2-cyaan-1-(2-methylsulfonylbenzyl)-aziridine, 35 2-cyaan-1 - (!+-sulf amoylbenzyl) -aziridine, 2-cyaan-1-( 3-carbamoylbenzyl)-aziridine, 790 5 8 55 7

* * I

1 -(Wacetylbenzyl) -2-cyaanaziridine, 1 - (2-acetami do-5-methylbenzyl) -2-cyaanaziridine, 2-cyaan-1 - (3. h. 5-trimetiioxybenzyl)-aziri dine, 2-cyasn-1-(naft-1-yl)-aziridine, 5 2-cyaan-1-(thiazol-2-yl)-aziridine, 2-cyaan-1-aziridine-propionzuurmethylester, 1- allyl-2-cyaanaziridine, 2- cyaan-1-(3-morfolinopropy1)-aziridine, 2-cyaan-1-(2-pyrrolidinoethyl)-aziridine, 10 2-cyaan-1-/3-(2-methylpiperidino}-propyl/-aziridine, 2-cyaan-1 - (2-a-furcylaminoethyl) -aziridine, 2-cyaan-1- (U-methylsulf onamidob enzy 1) -aziridine, 2- cyaan-1-( 1f-fenoxybenzyl)-aziridine, 3- (2-cyaanazaridine-1 -y 1) -propionzuur-ethylester, 15 2-cyaan-1-(l;-hydroxybenzyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(cyclohex-1-enylmethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(2-theny1)-aziridine , 2-cyaan-1 -(2- fury lmethyl) -aziridine, 2-cyaan-1-(2-methylallyl) -aziridine, 20 1-( 1-adamantyl)-2-cyaanaziridine, 2- cyaan-1-azari dine-azi jnzuuretbylester, 3- (2-cyaan-aziridin-1-yl)-acroleine, 3- (2-cy aanaziri din-1 -yl) -fumaarzuurdimethylester, 3- ( 2-cy aanaziri din-1 -yl) -acrylzuuretbylester, 25 1-f enyl-1-(2-cyaanaziridin-1-yl)-2-cyaanethyleen, 1- (2-carbamoylaziridin-1 -yl) -1 -(p-methoxycarbonylfenyl) -ethyleen, 1 -fenyl-1 - (2-carbamoylaziri din-1 -yl) -ethyleen, 1 -fenyl-1 -(2-carb amcylaziridin-1 -yl) -2-cyaanethyleen, 1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-carbethoxycyclohex-1-een, 30 I*- (2-carbamoylaziridin-1 -yl) -1 -methyl-3«^-dehydropiperidine, 1 -ally l-2-cyaan-3-methylaziri dine, 1- allylaziridin-2-carbonzuurethylester, 2- cyaan-1 - (2-methylmercaptobenzyl) -aziridine, 2-cyaan-1-(3.^-dimethoxybenzyl)-aziridine, 35 2-cyaan-1-(Ij-methylbenzyl)-aziridine en 1-(2-cyaanaziridin-1-y1)-2-carb ethoxy cyclohex-1-een, 790 5 8 55 * 8 de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, zovel als alle stereo-i some re vormen van deze verbindingen.

De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen onder toepassing van op zichzelf bekende methodes vorden bereid. Bij voorkeur 5 vorden deze verbindingen bereid doordat men (a) een verbinding met de algemene formule 2, vaarin E1 en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, Hal^ en Halg chloor of broom zijn, L waterstof voorstelt, waarbij iïal^ en L samen ook een valen-tiestreep kunnen zijn, met een amine met de algemene formule 3, waarin 10 R de boven aangegeven betekenissen bezit, omzet of (b) een verbinding met de algemene formule U of zouten daarvan, vaarin X, en S de boven aangegeven betekenissen bezitten en M chloor, broom of de groep A-Z voorstelt, waarbij A zuurstof of zwavel en Z waterstof of een samen met zuurstof respectievelijk zwavel gemakke- 15 lijk verwijderbare groep is, met een M-H-afsplitsend reagens behandelt of (c) een verbinding met de algemene formule 5, waarin R1 en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formufe 6, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit 20 en Y Hal of de rest -O-SOg-OR voorstelt, waarbij Hal chloor, broom of jood voorstelt, omzet of (d) een azide met de algemene formule 7, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, met een verbinding net de formule 8, waarin R^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, in een ver- 25 binding met de algemene formule 1 omzet, waarbij als tussentrap een triazoline met de algemene formule 9, waarin R, R1 en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, kan worden gevormd, dat door thermolyse of fotolyse onder stikstof afsplitsing in een verbinding met de algemene formule 1 kan worden omgezet of 30 (e) een epoxyde met de algemene formule 10, waarin R^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een amine met de algemene formule 3 omzet of (f) een verbinding met de algemene formule 5» waarin R^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding 35 met de algemene formule 11, waarin T waterstof, een alkyl- of een carbon-zuurestergroep en U een aldehyde- of carbonzuurestergroep voorstellen, 790 58 55 « * s 9 k omzet of (g) een verbinding met de algemene formule 5» vaarin R1 en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 12, vaarin B een eventueel gesubstitueerde alkyl-5 of fenylgroep, D een eventueel gesubstitueerde alkylgroep voorstellen, waarbij B en D samen een eventueel gesubstitueerde en door heteroatomen onderbroken ring kunnen voorstellen, omzet of (b) een oxazolidinon met de algemene formule 13, v-aar-in R, R.j en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, onderwerpt aan 10 een thermolyse of (i) een verbinding met de algemene formule 1U, vaarin R, R1 en X de boven aangegeven betekenissen bezitten en G waterstof of Hal en E Hal, een trialkylaminogroep of een arylsulfonzuuresterrest voorstellen, waarbij Hal chloor of broom is, met een E-G-afsplitsend 15 reagens behandelt, waarbij men de verkregen verbindingen met de algemene formule 1 vervolgens in andere verbindingen met de algemene formule 1 omzet, zovel als desgewenst de verbindingen met de algemene formule 1 in de farmacolgisch aanvaardbare zouten daarvan omzet.

De werkwijze (a) ter bereiding van de aziridine-deri-20 vaten met de algemene formule 1 is uit de literatuur bekend (zie bijvoor* beeld Gundermann c.s., Chem. Ber. 105» 312 (1972) en Wagner-Jauregg,

Helv. Chim. Acta Ml·, 1237 (1961)). Bij voorkeur worden hierbij inerte oplosmiddelen gebruikt, zoals ether, dioxan, benzeen, tolueen, etc., maar men kan ook lagere alkoholen, zoals methanol, ethanol, etc., gebrui-25 ken. De reactietemperaturen liggen tussen 0 en 80°C, terwijl men bij voorleur werkt bij kamertemperatuur. De reactietijd varieert tussen 3 uren en 10 dagen.

Bij werkwijze (b) gebruikt men als M-H-afsplitsend reagens basen, in het bijzonder tertiaire aminen, zoals triethylamine, 30 triethanolamine, dicyclohexylethylamine, etc. Hierbij kan men inerte oplosmiddelen, zoals ether, dioxan, benzeen of tolueen, maar ook zeer goed alkoholen, zoals methanol of ethanol, gebruiken. Bovendien kunnen in enige gevallen in het bijzonder alkoholaten, zoals natriummethylaat of natriumethylaat, in de overeenkomstige alkohol worden toegepast. In het 35 bijzonder wanneer de groep A-Z de OH-groep voorstelt is als vateraf- splitsend middel geschikt gebleken trifenylfosfine in tegenwoordigheid 790 58 55 i 10 k van tetrachloorkoolstof en triethylamine, waarbij dan in de regel methy-leenehloride of chloroform als oplosmiddel wordt gebruikt. Deze watersplitsing lukt echter eveneens met zwavelzuur. De reactietijden liggen bij werkwijze (b) tussen 3 en 2k uren.

5 De alkyleringsreactie bij werkwijze (c) wordt bij voor keur in water, alkoholen, zoals methanol en ethanol, of in alkohol-water-mengsels in tegenwoordigheid van een base uitgevoerd. Behalve organische basen kan men zeer goed eveneens anorganische basen, zoals alkalimetaal-carbonaten of alkalimetaalhydrogeencarbonaten als zuuracceptoren gebrui-10 ken. De omzettingen worden in de regel bij temperaturen van 20-é0°C uitgevoerd. Ter versnelling van de reactie kan men eventueel fasenoverdrachls-katalysatoren, zoals triethylbenzylammoniumchloride, gebruiken.

De thermolyse van de triazolinen bij werkwijze (d) wordt bij 80-150°C en bij voorkeur bij 100-120°C uitgevoerd. Men kan 15 zonder oplosmiddel werken en de gevormde aziridine-derivaten door destillatie of herkristallisatie zuiveren. Men kan echter eveneens een oplosmiddel gebruiken, waarbij inerte oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen en xyleen, bijzonder geschikt zijn gebleken. De fotolyses worden in de regel bij kamertemperatuur in oplossing uitgevoerd, waarbij in het bijzon-20 der benzeen, tolueen of ook acetonitril worden gebruikt. De fotolyses kunnen met of zonder sensibilisatoren, zoals benzochinon of acetofenon, worden uitgevoerd (zie bijvoorbeeld J.Am.Chem.Soc. 90. 988 (1968)).

Bij werkwijze (e) kan men een epoxyde met de algemene formule 10 met aminen met de algemene formule 3 laten reageren en de 25 daarbij gevormde aminoalkohol op de bij werkwijze (b) beschreven wijze tot een aziridine-deri vaat met de algemene formule 1 dehy drat eren. Men kan echter voor de omzetting van het epoxyde in een aziridine ook zeer goed verbindingen zoals R-N-P(O)(OAlk^ ®of Ph^P^N-R gebruiken, waarbij R de boven aangegeven betekenissen bezit, of Ph fenyl en Alk lager alkyl, 30 zoals methyl of ethyl, voorstellen (zie Tetrahedron Letters 1976, k003 respectievelijk Cbem. Ber. 109. 81U (1976)).

Bij werkwijzen (f) en (g) worden de reactiecomponenten in de regel zonder oplosmiddel bij temperaturen tussen 0 en 6o°C in reactie gebracht. De reactieprodukten moeten eventueel door kolomchromato-35 grafie worden gezuiverd.

Oxazolidinonen met de algemene formule 13 worden ge- 790 58 55 « 11 woonlijk zonder oplosmiddel in tegenwoordigheid van basen, zoals triethanolamine of dicyclohexylethylamine, gethermolyseerd, waarbij het reatde-produkt gedurende de thermolyse destillatief wordt verwijderd. De thermo-lyse-temperaturen liggen tussen 170 en 250°C.

5 Bij werkwijze (i) worden als E-G-afsplitsende reagentia in het geval dat G waterstof voorstelt bij voorkeur alkoholaten, zoals alkalimetaalmethylaat of alkalimetaalethylaat, in de overeenkomstige alkoholen gebruikt. Men kan echter eveneens tert.-aminen, zoals triethyl-amine, triethanolamine of dicyclohexylethylamine, in oplosmiddelen, zoals 10 methanol, ethanol, benzeen, tolueen, ether of dioxan, gebruiken, In het geval dat G en E voorstellen Hal kan men voor de afsplitsing gebruikelijke dehalogeneringsmiddelen, bij voorkeur zink of natrium, gebruiken.

De daamavolgende omzetting van verbindingen met de algemene formule 1 in andere verbindingen met de algemene formule 1 kan 15 enerzijds door omzetting van de substituent X geschieden. Hierbij kunnen bijvoorbeeld verbindingen, waarin X alkoxycarbonyl voorstelt, door omzetting met ammoniak worden omgezet in verbindingen, waarin X carbamoyl voorstelt, waarbij deze laatste weer met dehydrateringsmiddelen kunnen worden omgezet in verbindingen, waarin X nitril voorstelt.

20 Verbindingen met de algemene formule 1, waarin X alkoxy- carbonyl en carbamoyl voorstellen, kunnen daarom ook als tussenproduk-ten ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin X nitril voorstelt, gebruikt worden.

De omzetting van de ester- in de amide-groep kan met 25 gas vormige ammoniak in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur in methanol of ethanol, of waterige ammoniak bij 0°C tot +25°C worden uitgevoerd. Het gewenste amide precipiteert of wordt door bijvoorbeeld kolomehromatogra-fie uit het reactiemengsel geïsoleerd.

Voor de omzetting van de carbamoyl- in de nitrilgroep 30 worden uit de literatuur bekende dehydrateermiddelen gebruikt, waarbij in het bijzonder het mengsel van trifenylfosflne, tetrachloorkoolstof en trietbylamine wordt toegepast. Als oplosmiddel gebruikt men gewoonlijk halogeenkoolwaterstoffen, zoals methyleenchloride respectievelijk chloroform, maar echter eveneens acetonitril. Het gewenste nitril wordt gewoon-35 lijk door destillatie uit het reactiemengsel geïsoleerd.

De omzetting van de 2-alkoxycarbonyl-, 2-carbamoyl- en 790 5 8 55 12 2-cyaanaziridine-derivaten in 2-earboxylaziridinen geschiedt gewoonlijk door verzeping volgens in de literatuur "beschreven werkwijzen.

Ter bereiding van farmaceutische preparaten met immuno-stimulerende werking worden de verbindingen met de algemene formule 1 5 op een op zichzelf bekende wijze met geschikte farmaceutische drager-stoffen gemengd, eventueel gegranuleerd en bijvoorbeeld tot tabletten of drageekemen geperst. Eveneens is een afvulling van het mengsel in steekcapsules mogelijk. Onder toevoeging van overeenkomstige hulpstoffen kan ook een oplossing of suspensie in water, olie (bijvoorbeeld olijf-10 olie) of hoogmoleculaire polymeren (bijvoorbeeld polyethyleenglycol) worden bereid en tot injectie-oplossingen, zachte gelatine-capsules, sap of druppels worden verwerkt.

Daar de werkzame stof niet stabiel is tegen zuren worden de preparaten ofwel van een pas in het alkalische dunnedarmmedium 15 oplosbare bekleding voorzien ofwel worden hulpstoffen (antacida, bijvoorbeeld magnesiumoxyde), die in staat zijn het maagzuur tot een pH-waarde — ^ boven 6 af te stompen, in de recepten opgenomen.

Als vaste dragerstoffen kunnen bijvoorbeeld zetmeel-soorten respectievelijk zetmeelderivaten, suiker, suikeralkoholen, 20 cellulosen respectievelijk cellulosederivaten, oppervlak-actieve middelen, talk, fijn gedispergeerde kiezelzuren, hoogmoleculaire vetzuren of hun zouten, gelatine, agar-agar, calciumfosfaat, dierlijke en plantaardige vetten of wassen en vaste hoogmoleculaire polymeren (zoals poly-ethyleenglycolen of polyvinylpyrrolidon) worden toegepast. Wanneer vloei-25 bare werkzame stoffen tot tabletten of steekcapsules moeten worden verwerkt kunnen behalve fijn gedispergeerd kiezelzuur ook dragers zoals fosfaten, carbonaten en oxyden worden toegepast. Voor orale toediening geschikte preparaten kunnen desgewenst smaak- en zoetstoffen bevatten.

Voor geneesmiddelcombinaties, waarin de verbindingen 30 met de algemene formule 1 samen met een chemotherapeuticum aanwezig zijn, komen in het algemeen dezelfde galenische preparaat vormen in aanmerking als voor de hierboven vermelde afzonderlijke stoffen. De beide werkzame stoffen, een immunostimulerend middel zowel als het chemotherapeuticum, zijn in het preparaat gewoonlijk aanwezig in een verhou-35 ding van 10:1 tot 1:10, waarbij een equimolaire verhouding van de beide componenten voordelig is. gebleken.

79058 55 13

Een geschikt preparaat "bestaat uit 100 mg chlooramfeni-col als chemotherapeuticum en 33,3 mg 1-allyl-2-cyaanaziridine, zowel als geschikte cLrag-erstoffen, zoals zetmeel, en dit wordt bereid in de vorm van tabletten van 250 mg, die gewoonlijk tweemaal per dag oraal vor-5 den toegediend.

Voor het aantonen van de immunostimulerende werking wordt, zoals reeds werd vermeld, de beïnvloeding van een acute infectie met EsCharichia coli (108) bij muizen door een immunostimulans uit de reeks van verbindingen met de algemene formule 1 (bijvoorbeeld l-allyl-2-10 cyaanaziridine (B)) bij een gelijktijdige toediening van sub-therapeuti-sche doses van chlooramfenicol (A) gebruikt.

Proefprocedure 20 vrouwelijke volwassen NMRI-muizen (25-30 g) werden op dag 0 met 1,0 x 10 kiemen/dier (Escherichia coli, 108} intraperitone-15 aal geïnfecteerd. Be volgende behandelingen werden toegepast.

1. Groep kO mg/kg A, oraal, opgelost in 0,5 %*s tylose 2. Groep 13»k mg/kg B, oraal, opgelost in 0,5 £'s tylose 3. Groep kO mg/kg A + 13,k mg/kg B, oraal, opgelost in 0,5 £*s tylose 20 2)-. Groep 10 mg/kg A, oraal, opgelost in 0,5 %’s tylose 5. Groep 3,3 mg/kg B, oraal, opgelost in 0,5 2's tylose 6. Groep 10 mg/kg A + 3*3 mg/kg B, oraal, opgelost in 0,5 %'s tylose 7. Groep Controle: tylose 25 Resultaat % Overleving A B I.Dag 2.Dag 3*Dag k.Dag 5 «Dag 6.Dag na infectie 2*0 - 70 70 70 65 65 65 30 - 13,¾ 0 0 0 0 0 0 kO + 13,k 100 100 100 100 100 100 10 - 15 15 15 15 15 15 3,3 10 10 10 10 10 10 10 + 3,3 65 55 50 50 50 50 35 Controle 0 0 0 0 0 0 790 5 8 55

1U

Anderzijds werd bij een leucocytose-screening de stijging van het aantal leucocyten na de orale toediening wan verbindingen net de algemene formule 1 bepaald.

Proefprocedtxre 5 Bij elke van 10 vrouwelijke volwassenen Sprageu-D&vley- ratten werd na een nuehterheidsperiode uit de retro-orbitale venenplexus bloed afgenomen en de leucocyten werden met behulp van een Coulter-telinrichting geteld. Vervolgens werden de te onderzoeken verbindingen in een dosis van 200 mg/kg oraal, in 0,52's tylose opgelost of gesuspen- 10 deerd, toegediend, b dagen later werd weer na een nuehterheidsperiode gedurende de nacht uit de retro-orbitale venenplexus bloed af genomen, de leucocyten werden op bekende wijze met behulp van een Coulter-tel-inrichting geteld en de gemiddelde vaarde met de standaard-afvijking van de gemiddelde waarde berekend.

15 Behalve de in de voorbeelden genoemde verbindingen kun nen verder de volgende verbindingen bij voorkeur worden gebruikt voor de bereiding van geneesmiddelen met immunostimnlerende werking: 790 5 8 55 15 2-cyaan—1-( 2-dimethylaminoethyl}-aziridine, 2-cyaan-1 -(2-methylsulfinylethyl )-aziridine, 2-cyaan-1-(2-cyaanethyl)-aziridine, 1-(3-chloorpropyl}-2-cyaanaziri dine, 5 1-(2-acetamidoethyl)-2-cyaanaziridine, 1- (2-benzamidoethyl)-2-cyaanaziridine, 2- cyaan-1-(2-carbamqylethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(prop-1-enyl)-aziridine, 2-cyaan-1-("but-2-inyl) -aziridine, 10 2-cyaan-1-( ^hydroxy-3-methoxybenzyl) -aziridine, 2-cyaan-1-( cy clohept-2-enylaieÏhyl) -aziridine, 2-cyaan-1-( cyclohept-3-enyl) -aziridine, 1- ( 1-acetylpiperidin-U-yl)-2-cyaanaziridine, 2- cyaan-1 - (thi an-3-yl)-aziridine, 15 2-cyaan-1-(2.2.2-trichloorethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-( 3.1f-niethyleendioxybenzyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(2.2.2-trifluorethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(2-nitroethyl)-aziridine, 2-cyaan-1-( 1-naftylmethyl) -aziridine, 20 1-benzylaziridin-2-carbonzuur, 1- ally 1-2- cyaan-3-fenylaziridine, 2- cyaan-1-(pent-3-enyl) -aziridine, 2-cyaan-1 -( ^-cy aanbenzyl) -aziridine, 2-cyaan-1 - (2-methyicyclohexyl) -aziridine, 25 2-cyaan-1 -(U-methoay cyclohexyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(pyrimidin-2-yl)-aziridine, 2-cyaan-1-( U-fenylbenzyl )-aziridine , 2- cy aan-1-( 2-methyls ulfinylben zyl) -aziridine, 2-cyaan-1 - (2-methylsnlfonylbenzyl) -aziridine, 30 2-cyaan-1-(^-sulfasioylben zyl)-aziridine, 2-cyaan-1-(3-c arbamoylbenzy1)-aziridine, l-(U-acetylbenzyl)-2-cyaanaziridine, 1- (2-acetamido-5-methy Ibenzyl)-2-cyaanaziridine, 2- cyaan-1-(3.5-trimethoxybenzyl )-aziridine, 35 2-cyaan-1 - (naft-1 -yl )-aziridine, 2-cyaan-1-(thiazol-2-yl)-aziridine, 790 5 8 55 τ 16 S-2-/ (-)-2-cyaan- 1-aziridine/propionzuurmethylester, R-2-/(40-2-cyaen-1-aziridine/propionzuurmethy lester, (+)-1-allyl-2-cyaanaziridine, 5 (-)-1-alyl-2-cyaan aziridine, 2-cyaan-1-(3-morfolinopropyl)-aziridine, 2-cyaan-1 - (2-pyrroli dinoêthyl)-aziridine, 2-cyaan-1-/3-(2-methylpiperidino )-propyl/ -aziridine, 2-cyaan-1 - (2-a-furoy laminoethy 1) -aziri dine, 10 2-qyaan-1-( H-methylsulfonamidobenzyli-aziridine en 2-cyaan-1-(H-fenoxybenzyl)-aziridine.

De onderstaande voorbeelden beschrijven enkele van de talrijke wericwi j ze-varianten, die voor de synthese van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen «orden toegepast. Deze houden echter geen 15 beperking van de uitvinding in.

De structuren van alle in de onderstaande voorbeelden beschreven stoffen werden door microverbrandingsanalyse, NMR- en massa-spectra bevestigd.

Voorbeeld I

20 1-ally1-2-cyaanaziridine

Aan 66 g 2-broomacrylonitril in 250 ml tolueen voegt men druppelsgewijze onder roeren bij 0°C een oplossing van 26,5 g allyl-amine en 51 g triethylaaine in 250 ml tolueen toe. Vervolgens roert men gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur, zuigt af, concentreert het fil-25 traat, neemt het residu op in ether, extraheert eenmaal met ijskoude verdunde zoutzuur, wast met ijswater tot neutrale reactie en leidt deze oplossing over Uoo g gedesactiveerd aluminiumoxyde. Na de concentrering wordt vervolgens tweemaal gedestilleerd.

Opbrengst: 28,6 g = 53 %\ KpQ 2 * 53-55°C.

30 Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van 2-broomacrylonitril met de overeenkomstige aminen de volgende uit de literatuur bekende verbindingen: (a) 2-cyaan-1-methylaziridine (Kp^ a 53-5^°C) (b) 2-cyaan-1-n-propylaziridine (Kp^ * 80-82°C) 35 (c) 2-cyaan-1 -isopropylaziridine (kp^ = 53-55°C) (d) 2-cyaan-1-n-pentylaziridine (Kp^ ^ " 50--52OC) 790 58 55 η (el 1.6-bIs-(2-cyaanaziridine-1-yll-h.exaan (smp. = 6U-66°C) (f) 1-benzyl-2-cyaanaziridine (KpQ = 103-105°C) (g) 2-cyaan-1-cyclohexylaziridine (KpQ 1 = 93-9^°C.

De verbindingen (a)-(f) zijn door Gundennann c.s., 5 CheauBer. 105» 312 (1972)· en verbinding (g) is door Wagner-Jauregg, Helv. Chim. Acta, W», 1237 (1961) beschreven.

Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van 2-broomacrylonitril met de overeenkomstige aminen en daarna volgende zuivering via een kiezelgel- en/of gedesactiveerde aluminiumoxyde-kolom 10 de volgende verbindingen: (h) 2-cyaan-1-(2-hydroxyethyl)-aziridine olie-aehtig produkt; opbrengst 31,1 % (i) 3-(2-cyaanaziridin-1-yl)-oronionzuurethylester KpQ ^ * 105°C; opbrengst 33 % 15 (hierbij werd dioxan als oplosmiddel gebruikt).

(k) 2-cyaan-1-(H-hydroxybenzyi)-aziridine sap. * 112-11U°Cj opbrengst 37 % (hierbij werd ethanol als oplosmiddel gebruikt).

(l) S-2-/(+)-2-cyaan-l-aziridine/-üropionzuurmethylester 20 sap. = 88-91°C wit diisoipppylether; /~a 7^° * +99,¾° (c = 1; in methanol).

(m) 2-cyaan-1 -(cyclohex-1 -enylmethyl)-aziridine KpQ 0i = 103-105°C; opbrengst U2,9 %, (n) 2-cyaan-1-(2-thenyl)-aziridine 25 KpQ ^ * 90-92°C; opbrengst 20 % (reactieduur: 10 dagen).

(o) 2-cyaan-1-(2-fUiylmethyl)-aziridine Κρ^ ^ * 100-101°C; opbrengst 8,1 % (reactieduur: 10 dagen).

30 (p) 2-cyaan-1-(2-methylallyl)-aziridine

KpQ 1 * 36-38°C; opbrengst Ίβ,Ιι % (q.) 1—(1-adamantyl)-2-cyaanaziridine sap. = 62~6k°C; opbrengst 51,8 % (hierbij werd dioxan als oplosmiddel gebruikt).

35 790 5 8 55 t — 18

Voorbeeld II

1-tert.-butyl+2-cyaanaziridine 6,0 g 2-broom-3-tert. -butylaminopropionitril-hydro-bromide (bereid door omzetting van 2.3-dibroompropionitril met tert.-5 butylamine; smp. = 188-190°C) worden in 50 ml methanol opgelost en met 25 ml triethanolamine gedurende ^ uren onder terugvloeikoeling verhit.

De oplossing wordt vervolgens geconcentreerd, met 2N. zwavelzuur geneutraliseerd, met ether geëxtraheerd en de gecombineerde etherfracties worden gedroogd en geconcentreerd. Vervolgens wordt gedestilleerd.

10 Opbrengst: 1,2 g * 39»5 %i Kp0 2 = 52-5¾¾

Smp. » 53-5k°C

Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van (a) . 2-broom-3-n-pentylaminopropionitril-hydrochloride (bereid door omzetting van 2.3-dibroompropionitril met n-pentylamine; smp.

15 133-135°C) met triethanolamine het 2-cyaan-1-n-nentylaziridine.

Kp0 2 * 50-52°C; opbrengst: k3 %· (b) 2-broom-3-(carbethoxymethylamino)-propionitril-hydrochloride (bereid door omzetting van 2.3-dibroompropionitril met glycine-ethylester; smp. = T0-75°C) met triethanolamine de 2-cyaap-1-aziridine-azi.inzuur- 20 ethylester.

Kpq 1 = 88-90°C; opbrengst: 3¾ %· (c) 2-broom-3-/( 1-carbomethoxyethyl)-amino/-propionitril (bereid door omzetting van 2.3-dibroompropionitril met L-alaninemethylester; olie-achtige stof met triethanolamine de S-2-/(+)-2-cyaan-1-aziri- 25 dine/-propionzuurmethylester.

smp. = 88-91°C uit diïsopropylether; /-a_7^ * +99»(c = 1; methanol).

Voorbeeld UI

1-allyl-2-cyaanaziridine 30 Men lost 1,2 g natriumhydrogeencarbonaat op in 30 ml ethanol/15 ml water, voegt 3,¾ g 2-cyaanaziridine en druppelsgewijze 8,¾ g vers gedestilleerd allyljodide toe en roert gedurende 72 uren bij kamertemperatuur. De oplossing wordt vervolgens met behulp van een rota-tieverdampingsapparaat geconcentreerd,het residu wordt in water opgeno-35 men en verscheidene malen met ether geëxtraheerd. Na de droging wordt de ether af gedampt en het residu via een kiezelgelkolom gescheiden 790 5 8 55 t 19 (loopmiddel: ether/ligroïne = 2/1). Het ruwe 1-ally 1-2-cyaanaziridine wordt vervolgens nog gedestilleerd* Opbrengst 1,2h g * 23 %i Kpn c * 53-55°C.

Voorbeeld IV

5 2-cyaan- 1-fenylaziridine

Sen mengsel van 11,65 g fenylazide en 18 g acrylonitril laat men gedurende 9 dagen bij kamertemperatuur in het donker staan. Ce overmaat acrylonitril wordt vervolgens in vacuo afgedempt en het als tussenprodukt verkregen U-cyaan-1-fenyltriazoline (2) (een monster werd 10 met cyclohexaan tot kristallisatie gebracht; smp. * 87-91°C) wordt in 80 ml tolueen opgelost en gedurende bo minuten op 100°C verhit (stikstof-ontwikkeling}. Het tolueen wordt in vacuo afgedampt en het residu gedestilleerd. Opbrengst 5»9 g* ^2 %\ Kpg ^ = 109-111°C*

Voorbeeld V

15 3-( 2-cyaanaziridin-1-yl) -acroleine

Aan U,6 g propargylaldehyde voegt men onder koeling druppelsgewijze 5*78 g 2-cyaanaziridine toe. Men roert vervolgens gedurende de nacht bij 20°C, neemt de donkere olie op in 500 ml ethanol, behandelt de oplossing met actieve kool, filtreert en concentreert tot 50 ml.

20 Bij de afkoeling met ijs precipiteert het gewenste produkt en dit wordt met ethanol-ether gewassen. Opbrengst k,2 g * ln f; smp. = 57-58°C.

Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van 2- cyaanaziridine met (a) acetyleendicarbonzuurdimethylester de 3-(2-cyaanaziridin-1-yl)- 25 fumaarzuurdimethylester.

sop. * 127-128°C uit ethanol; opbrengst: 11 % (b) propiolzuurethylester de 3-(2-cyaanaziridin-1-yl)-acrylzuur-ethylester.

Olie-achtige stof over kiezelgelkolom gezuiverd; opbrengst: 2k %.

30 Voorbeeld VI

1- fenyl-1-(2-eyaanaziridin-1-yl)-2-cyaanet hy leen

Men lost 2,7 g 1-f enyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)- 2- cyaanethyleen en 5»0 g trifenylfosfine op in een mengsel van ^00 ml absolute methyleenchloride, 1,76 g triethylamine en 1,2 ml absolute 35 tetrachloorkoolstof en roert onder terugvloeikoeling. De ontwaterings-reactie wordt dunnelaagchromatografisch gevolgd. Ha de concentrering 790 58 55 ♦ · η * 20 zuivert men het residu over een kiezelgelkolom met een elueermengsel van chloroform/aceton/cyclohexaan 5:5:1· De gewenste fractie wordt met ligroïne kristallijn. Opbrengst 0,7 g = 23*5 smp. * 95°C (uit ether).

Op analoge wijze verkrijgt men uit 5 (a) 1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-1-een het 1-(2-cyaanaziri din-1-yl)-2-carbethoxycyclóhex-1-een smp. * 101-10U°C; opbrengst: 5^*5 % (b) L-(-)-1-(L)-(-)-fenylethyl)-aziridine-2-carboxamide (zie voorbeeld XIV) het 10 L-(-) -2-cyaan-1-(1)-(-) -fenylethyl) -aziri dine smp. * Μ*Λ8°0; opbrengst: U5 % /“a 7?° = -129,1+° (c 3 1 in methanol) (c) D-(+)-1-(L-(-)-fenylethyl)-aziridine-2-carboxamide (zie voorbeeld XIV(a)) het 15 D-(+)-2-cyaan-1-(1-(-)-f enylethyl)-aziridine

Olie-achtige stof; opbrengst: 51 % /”« 7^° * +58*8° (c = 1 in methanol) (d) L-(-)-1 -(D-(+)-fenylethyl)-aziridine-2-carboxamide (zie voorbeeld XIV (b)) het 20 L·- (-) -2-cyaan-1 - (D- (+) -fenylethyl I-aziridine

Olie-achtige stof; opbrengst: 71*· % /“« 7?° * -53,5° (c * 1 in methanol) (e) D-(+)-1-(D-(+)-fenylethyl)-aziridine-2-carboxamide (zie voorbeeld XIV(c)) het 25 D-(+) -2-cyaan-1 -(D-( -f) -fenylethyl) -aziri dine

Smp. = U5-1+8°C; opbrengst: 62 % /"α_7ρ^* +128,1° (e * 1 in methanol).

Voorbeeld VII

1 - (2-carb amoylaziridin-1 -yl )-1-( p-methoxy carbonylfenvl) -ethy leen.

30 2,7 g p-methoxycarbonylacetofenon en 1,03 g 2-cyaan aziri dine worden gemengd en na toevoeging van 1,05 ml trïethylamine gedurende 3 uren bij 60°C geroerd. Sa de afkoeling roert men met ether.

Het residu wordt met een mengsel van chloroform-methanol (9:1) kristallijn. Opbrengst 0,9 g a 2U %\ smp. * ll*0-lkloC (ontleding).

35 Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van 2-cyaanaziridine met 79058 55 f % 21 (a) acetofenon het 1-fenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-y 1)-ethyleen smp.· 93“96°C; opbrengst: 16 % (b) ω-cyaanacetofenon het 1-fenyl-l-(2-carbamoylaziridin-1-yl·)- 2-cyaanethyleen 5 sap. * l6U—16T°C (uit azijnester); Opbrengst: 8U,5 % (c) cyclohexanon-2-carbonzuurethylester het 1-( 2-carbamoylaziridin-1-yl )- 2-carbethoxy cyclohex-1-een smp. = 168-170°C} opbrengst: 17 % (reactieduur 70 uren; wordt door samenwrijven net azijnzuurethyl- 10 ester kristallijn).

(d) 1-methylpiperidon(4) het fr-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-1-methyl- 3.k-dehydropfperidine saga. * 1U9-150°Cj opbrengst: 12 % (reactieduur 2h uren; wordt door samenwrijven net isopropanol 15 kristallijn).

Voorbeeld VIII

1-allyl-2-cyaan-3-methylaziridine, 13,U g crotonitril worden bij kamertemperatuur binnen 2 uren met 32 g broom bedeeld en de oplossing wordt vervolgens ter ont-20 kleuring op 30°C verwarmd. Men verdunt net 100 ml ether, koelt af tot 0°C, voegt druppelsgewijze een oplossing van 20,2 g triethylamine in 50 ml ether toe en roert daarna nog gedurende 1 uur bij 0°C. Aan de suspensie voegt men bij 0°C een mengsel van 20,2 g triethylamine en 11 g allylamine in 100 ml ether toe en vervolgens roert men gedurende b dagen 25 bij kamertemperatuur. Het neerslag wordt afgezogen, met ether gewassen en de gedroogde etheroplossing wordt geleid over 250 g gedesactiveerd aluminiumoxyde. Vervolgens wordt geconcentreerd en gefractioneerd. Opbrengst 10,3 g = h2,2 {} KpQ 1 * 55-57°C.

Voorbeeld IX

30 1-benzylaziridine-2-carbonzuurethylester

Aan 52 g 2.3-dibroompropionzuurethylester in 250 ml tolueen voegt men onder roeren bij 0°C 55*3 ml triethylamine toe en na 2 uur een oplossing van 21,U g benzylamine in 250 ml tolueen. Vervolgens roert men nog gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur, schudt de suspensie 35 verscheidene malen uit met water, droogt de organische fase, concentreert, neemt het residu op in ether en leidt de oplossing over UOO g gedesacti- 790 58 55 * 22 veerd aluminiumoxyde. Vervolgens wordt geconcentreerd en gefractioneerd. Opbrengst 30,7 g = 75 %i KpQ Q3 * 98-101°C.

Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van 2.3-dibroompropionzuurethylester met 5 (a) methylamine de 1 -methylaziri din»2-carbonzuurethylester Kpig » 70-72°C; opbrengst: bo % (b) allylamine de 1- allylaziridine-2-carbonzuuretfay lester 10 Kp12 * 91-92°C; opbrengst: 2b %,

Voorbeeld X

2-cyaan-1-methylaziridine 5,0 g 1-(2-cyaanethyl)-1-methy 1-2.2.2-trimethylhydra-ziniumjodide (smp. = 125-130°C) verhit men gedurende 12 uren in een op-15 lossing van 0,2 g natriummethylaat in 30 ml methanol op Uo°C. Gedurende de reactie wordt trimethylamine vrijgemaakt. Vervolgens concentreert men, leidt het residu over een kiezelgelkolom (loopmiddel: aceton/tolueen * 1:1) en destilleert het ruwe produkt tweemaal. Opbrengst 0,35 g = 23 ï; Kpn 53-5^°C.

20 Voorbeeld g

Analoog aan voorbeeld I verkrijgt men door omzetting van 2-broomacrylonitril met (a) 2-methylmercaptobenzylamine het 2- cyaan-1 - (2-methylmerc sptobenzy1) -aziri dine 25 olie-achtig produkt; opbrengst; 5b % (b) 3. U-dimethoxybenzylamine het 2-cyaan-1-( 3. U-dimethoxybenzyl) -aziridine olie-achtig produkt; opbrengst: 25 % (c) U-methylbenzylamine het 30 2-cyaan-1 - (U-methylbenzyl) -aziridine

KpQ Q5 * 113-115°C; opbrengst: 23 % (d) cyclopropylamine het 2-cyaan-1 -cyclopropylaziridine Kp1 ς = 70°C; opbrengst: 22 % 35 (e) 2-methyl-3-earbethoxybenzylamine het 2-cyaan-1 - (2-methyl-3-carbethoxybenzyl) -aziridine 790 5 8 55 23

Kpg = 168-170°C; snip. = U0-1*3°C; opbrengst 20 % van de theorie (f) 2-ehloorethylanrine-hydrochloride bet 1-(2-chloorethyl) -2-cy aanazir idine (hierbij werd dioxan als oplosmiddel gebruikt) 5 Kp0 ^ * 7^°C; opbrengst: 5,1 % (g) l*-amino-tetrahydropyraa bet 1- ( lMSetrahydrouyranyl)-2-cyaanaziridine (hierbij verd dioxan als oplosmiddel gebruikt) smp. * 7k-76°C; opbrengst: 13,2 % 10 (h) 2-methoxyethylamine bet 2- cy aan-1 - (2-methoxyethyl) -aziridine KpQ 2 * So°C; opbrengst: 17,5 % (i) 2-fenoxyethylandne het 2-cy aan-1 - (2-f enoxyethyl) -aziridine 15 KpQ Q5 * 115°C; opbrengst” 38,8 %.

Voorbeeld XII

1-benzylaziridine-9-^ftTbr>T«ni de

0,7 g 1-benzylaziridine-2-carbonzuurethylester roert men gedurende 16 uren bij kamertemperatuur in 10 ml geconcentreerde am-20 moniak. De geprecipiteerde kristallen worden afgezogen en met een kleine hoeveelheid water gewassen. Opbrengst 0,1*5 g * 75 %\ smp. * 11U-116°C. Voorbeeld XIII

Analoog aan voorbeeld I verkrijgt men door omzetting van 2-broomacrylonitril met 25 (a) 5-methoxycarbonyl-2-thenylamine bet 2-cy aan-1 - (5-methoxycarbonyl-2-thenyl) -aziridine sap. * 51-5k°Cj opbrengst 1*9 % (b) 5-methoxycarbonyl-2-furfurylamine het 2-cyaan-1- (5-methoxycarbonyl-2-furfuryl) -aziridine 30 smp. * 86-89°Cj opbrengst U6 % (c) 2.2-dichloorethylamine het 2-cyaan-1-(2.2-dichloorethyl)-aziridine Kpp ^ * 9l*-95°C; opbrengst 16 % (d) But-2-enylamine het 35 1-(but-2-enyl)-2-cyaanaziridxne

Kp0 ^ * 6o-6l°C; opbrengst 70 % 79058 55 Ί ψ * 2k (e) 5-methylpyrimidin-^-ylmethylamine het 2-cyaan-1 -(5-itethylnyrimi din-M-ylmethyl) -aziridine smp. = 88-92°C (nit isopropanol); opbrengst 56 % (f) 2-hydro*y-6-methylpyridin-3-ylmethylamine het 5 2-cyaan-1 -/ (2-hydroxy-6-methylnyrimi din-3-yl) -methyl/-aziridine sap. * 187-190°C (uit water); opbrengst % (g) aminoacetaldehydedimethylacetal het 2-cyaan-1- (2,2-dimethoxy- 1-ethyl) -aziridine

Kpn 1 = 90-92°C; opbrengst TO % υ, 1 10 (h) 1.6-dimethyl-2-oxo-pyridin-3-ylmetbylamine het 2-cyaan-1-/ (1,6-dimethyl-2-oxo-T>yridin-3-yl )methyl/-aziri dine smp. = 82-8H°C; opbrengst 78 % (i) 2-methoxy--6-methylpyridin-3-ylmethylamine het 2-cyaan-1-/ (2-methoxy-6-méthylpyr i din-3-yl) -methyl/-aziridine 15 sop. * 70-73°C (uit isopropanol); opbrengst 69 % (k) 2.5-dimethylpyrimidin-^-ylmethylamine het 2-cyaan-1-/(2.5-dimethylnyrimidin-U-yl )-methyl/-aziridine smp. * 88-92°C (uit isopropanol); opbrengst 82 % (l) 4-methylthiazool-2-ylaethylamine het 20 2-cyaan-1 - (U-méthylthi azóol-2-ylmethy 1) -aziri dine smp. * 73-75°C; opbrengst 21 % (m) Prop-2-inylamine het 2-cyaan-1 - (prop-2-inyl) -aziridine Kpg ^ = U8°C; opbrengst 28 % 25 (n) tetrahydrofur fury 1amine het 2-cyaan-1-tetrahydrofurfurylaziri dine KpQ 1 - 95°C; opbrengst 20 % (0) 3-trifluormethylbenzylamine het 2-cyaan-1-(3-tri fluormethylben zy1)-aziridine 30 KpQ ^ = 92°C; opbrengst 31 % (p) 3-methylmercaptopropylamine het 2-cyaan-1-( 3-methy Imercaptopropyl) -aziridine KpQ * 110°C; opbrengst 18 % (q.) 2-methylsulfonylethylamine het 35 2-cyaan-1 - (2-methylsUlfónyléthyl) -aziridine olie-achtige stof; opbrengst U7 % 790 5 8 55 25 (r) fenethylamine het 2-cyaan-1-fenethyIaziridine KPq qj = 122-12^°C; opbrengst 18 % (s) cinnanylamine het 5 1-cirm amyl-2-cyaanaziridine

KpQ * 138-1Uo°C; opbrengst 13 % (t) but-3-inylamine het 1- (but-3-inyl)-2-cyaanaziridine Κρ^ ^ * 70-71°C; opbrengst 68 % 10 (u) 2-norbornylamine het 2- cyaan-1 -(2-norborayl )-aziridine KpQ = 8U-85°C; opbrengst 20 % (v) 2-chloorbenzylamine het 1- (2-chloorbenzyl)-2-cyaanaziridine 15 snip. * 55-57°C (nit isopropanol); opbrengst 36 % (v) pyrimidin-2-ylmethylamine het 2- cy aan-1 - (pyrimidin-2-ylffiethyl) -aziridine smp. = 72-76°C (uit isopropanol); opbrengst 33 % (x) 5-methyl-2-nitrobenzylamine het 20 2-cyaan-'l-(5-methyI-2-nitrobenzyl)-aziridine sup. = 95-96°C (uit isopropanol); opbrengst M % (y) R-(-)-alaninemethylester de R-( -)-2-/1-( -) -2-cyaan-1-aziridine/--propionzUurmethylester sup. = 90-91°C (uit dixsopropylether); opbrengst 12 % 25 C*jf * -99» 1° (c * 1 in methanol).

Voorbeeld ΠΥ L—(—)—1—(L—(—) -fenylethyl) -aziri dine-2-carboxamide 5,6 g L-(-)-l-(L-(-)-fenylethyl)-aziridine-2-carbon-zuurehylester (zie voorbeeld XV) lost men op in 55 ml geconcentreerde 30 ammoniak/55 si ethanol en men laat de oplossing gedurende 72 uren bij kamerteaperatuur staan. De oplossing vordt geconcentreerd en het residu samengevreven met ether. Het vitte neerslag vordt af gezogen en met ether nagevassen. Opbrengst 3,7 g ^ 79 sap. = 108-111°C; /”a_7p° = -116,5° (c = 1 in methanol).

35 Op analoge vijze verkrijgt men uit 790 58 55 t 26 (a) D—(+)-1-(L—(—) -fenylethyl)-aziridine-2-carbonzuurethylester (zie voorbeeld XV) bet D— (+)-1-( L·— (—)-fenylethyl) -aZiridine-2-carboxami de smp. = 95**98°C; opbrengst 70 ί 5 /”α_7^ * +^0,5° (c =· 1 in methanol) (b) L— (-)-1-( D— (+) -fenyletbyl) -aziridine-2-carbonzuurethylester (zie voorbeeld XV(a)) bet 1,—(-)-1-( D— (+)-fenylethyl)-aziridine-2-carboxami de smp. * 9U-97°C; opbrengst 76 % 10 ~ “3®»8° (c * 1 in methanol) (c) D~(+)—1—(D—(+)-fenylethyl)-aziridine-2-carbonzuurethy lester (zie voorbeeld XV(b)) het D—(+)-1-(P—(+)-fenylethyl)-aziridine-2-carboxamide smp. * 102-10U°C; opbrengst 77 % 15 /“a * +115° (e » 1 in methanol) «a » 1)

Voorbeeld XV

1-(-)-1-(1-(-) -fenylethyl) -azlridine-2-carbonzuurethy lester en D— (+)-1-( L— (—) -fenylethyl) -aziridine-2-carbonzuurethylester 20 Aan 26 g 2.3-dibroompropionzuurethy lester in 60 ml ethanol voegt men onder roeren 15 g triethanolamine in 20 ml ethanol en na 1 uur gelijktijdig een oplossing van 12,1 g L-(-)-fenylethylamine in 20 ml ethanol en een oplossing van 15 g triethanolamine in 20 ml ethanol toe. De suspensie wordt gedurende 12 uren bij kamertemperatuur 25 geroerd, afgezogen, het filtraat geconcentreerd en het residu over een kiezelgelkolom in de diastereoisomeren gescheiden (elueermiddel: ether/ ligroïne, volumeverhouding 2:1).

Opbrengst aan L.L-isomeren: 39 % β pQ ö

Olie-achtige stof / a_7p » -90 (c * 1 in ethanol) 30 Opbrengst aan D.L-isomeren: U7 %

Olie-achtige stof /~ct_7^ * +53,2° (c * 1 in ethanol)

Op analoge wijze verkrijgt men door omzetting van 2.3-dibroompropionzuurethylester met D-(+)-fenylethylamine de (a) 1—(—)—1—(P—(+) -fenylethyl) -aziridine-2-carbonzuurethy lest er 35 olie-achtige stof; opbrengst 39 % /”a_7^ * -57,9° (c * 1 in ethanol) en de 790 58 55 27 » (b) D-('+)-1-(0-(t) -fenylethylX-aziridine-S-carbonzuurethylester olie-aehtige stof; opbrengst 39 % C'jf * +«9 ,7° (e s 1 in ethanol)

Voorbeëld XVI

5 2-cyaan-1-(5-carboxy-2-thenyl)-aziridine

Aan 2,1 g 2-cyaan-1-(5-methory carbonyl-2-thenyl)-aziri dine (zie voorbeeld XIII (a)) in 21 ml aceton voegt oen bij kamertemperatuur onder roeren druppelsgevijze 95 ml 0,1N, natronloog toe.

Nadat dunnelaagdromatografisch geen ester meer aantoonbaar is vordt in 10 vacuo geconcentreerd, aangezuurd met verdund zoutzuur en geëxtraheerd net azijnester. Het indampresidu vordt net ether kristallijn.

Opbrengst: 1,2 g £ 61 %\ smp· * 108-111°C

smp. (Na-zout) * 238-2h3°C (ontl.)

Op analoge vijze verkrijgt men uit 15 (a) 2-cyaan-1 -(5-methoxycarbonyl-2-furfuryl)-aziridine (zie voorbeeld XIII(b)) het 2-cyaan-1-(5-carboxy-2-furfuryl)-aziridine smp. * 108-111°C; opbrengst M %.

Vborbeeld XVII

20 1-benzyl-2-cyaan aziri dine 2,7^ g 3-benzyl-^-cyaan-2-oxazolidinon (smp. = 81-83°C, bereid door omzetting van ^-cyaan-2-oxazolidinon (smp. * 95-96°C) net benzylbromide in tegenwoordigheid van natriumhydride) worden in 20 ml o-dichloorbenzeen onder toevoeging van 1,5 g triethanol-25 amine gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na de afkoeling vordt met ijskoude 1N. zoutzuur geëxtraheerd, met vater gewassen tot neutrale reactie, gedroogd en de organische fase gefractioneerd. Opbrengst 0,U7 g 4 31 %i KpQ Q5 = 103-105°C.

Voorbeeld XVIII

30 De onderstaande voorbeelden hebben betrekking op farmaceutische preparaten, die de verbindingen met de formule 1 of zouten daarvan bevatten.

Voorbeeld A (tabletten

Werkzame stof X mg Xs tot U0,0 mg 35 Lactose 6ö,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg 790 58 55 . -* % » ► 28

Microkrist. cellulose 8,0 mg

Natriumcarboxymethylaaylopectine 1+,0 mg

Kiezelzuur (fijn gedispergeerdl 0,5 mg

Talk 5 *0 mg 5 Magnesiumstearaat 0.5 mg

Eindgewicht 80,0 mg

Voor doses van vloeibare werkzame stoffen tot ongeveer 1+0 mg:

Werkzame stof X mg X = tot 1*0,0 mg 10 Kiezelzuur (fijn gedispergeerd) tot 100,0 mg

Lactose 135,0 mg

Poly vinylpyrroli don 10,0 mg

Microkrist-,cellulose 25,0 mg

Natriumcarboxymethylamylopectine 10,0 mg 15 Kiezelzuur (fijn gedispergeerd) 2,0 mg

Talk 15,0 mg

Magnesiumstearaat 3.0 mg

Eindgewicht 300,0 mg

Werkzame stoffen en hulpstoffen vorden gemengd, even-20 tueel gegranuleerd en onder toepassing van gebruikelijke apparaten tot drageekernen geperst. De drageekemen vorden op gebruikelijke wijze bekleed met een tegen maagsap resistente, in darmsap oplosbare film (bijvoorbeeld een anionisch polymeer uit methacrylzuur en methaeiylzuur-methylester), 25 Werkzame stof X mg Xs tot 1*0,0 mg

Lactose tot 60,0 mg

Magnes iumoxyde 100,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg

Microkrist.cellulose 8,0 mg 30 Natriumcarboxymethylamylopectine l+,0 mg

Kiezelzuur (fijn gedispergeerd) 0,5 mg

Talk 5,0 mg

Magnesiumstearaat 0.5 mg

Eindgevicht 180,0 mg 35 Werkzame stof en hulpstoffen vorden gemengd, eventueel gegranuleerd en tot tabletten geperst, 790 58 55 * 29

Voorbeeld B (In jectie-oplossing1

Als preparaten voor de injectievorm, die 1-ally 1-2-cyaanaziridine bevat, kumen vaterige inlossingen van polyethyleen-glycol 1*00, ethyleenglycolmonoethylether, ethanol zovel als een oplos» 5 sing van de verkzame stof in Miglyol 812-neutrale olie vorden vermeld, waarbij de laatstgenoemde hulpstof slechts voor de intramusculaire toe» diening moet vorden gebruikt. DEZE preparaten vorden zodanig bereid, dat de pH-vaarde, de buffercapaciteit en de titratie-basiciteit niet sterk van de fysiologische vaarden afwijken.

10 Deze injecteerpreparaten doorstaan een sterilisatie in een autoclaaf gedurende 20 minuten bij 121°C zonder chemische veranderingen.

Voorbeeld 1 -allyl-2-cyaanaziri dine 1*0 mg 1*0 mg kO mg 1*0 mg 15 Polyethyleenglycol 1*00 1 g

Water 3 g 3 g \ &

Ethyleenglycolmonoethylether 2 g 1 g

Miglyol 812-neutrale olie 3 g

Ethanol 1 g 20 De oplosmiddelen vorden samen met de verkzame stof in een ketel gemengd. De aldus verkregen oplossing vordt over filtreer-lagen Fibrafix AF steriel gefiltreerd. De eerste 15 liter zijn voorloop en vorden naar het mengsel teruggeleid. De menbraan-filtratie vordt direct op de afvulmachine via een Sartorius-membraanfilter (poriën-25 grootte 0,2^um) uitgevoerd. Vervolgens vordt de oplossing afgevuld in ampullen van 5 ml. De oplossing vordt gedurende 20 minuten bij 121°C in een autoclaaf gesteriliseerd.

Voorbeeld C (Zachte gelatine-capsules)

De verkzame is in organische verbindingen, zoals 30 Miglyol 812 (triglyceride van verzadigde vetzuren met een ketenlengte C * 30), mengsels van ethanol in vater, polyethyleengjrcol 1*00 in vater of ethyleenglycolmonoethylether in vater oplosbaar en kan in dergelijke oplossingen tot zachte gelatinecapsules vorden ververkt. Ook kan de verkzame stof in mengsels met vas, sojaboonolie, lecithine en gehydreer-35 de vetten tot een klassiek zachte gelatine-recept vorden ververkt.

790 58 55 ί *, fc 30

Voorbeeld 1-allyl-2-cyasnzir£dine 1*0 mg 1+0 mg 1+0 mg 1+0 mg 1+0 mg

Bijenwas 20 mg

Gehydreerde sojaboonolie 11+0 mg 5 Sojaleeithine 70 mg

Polyethyleenglycol 1+00 210 mg 180 mg

Miglyol 812 100 mg 100 mg 200 mg 35 mg

Ethyleengly colmonoethy 1- ether 210 mg 50 mg 10 Azijnzuurethylester 1+3 mg 85 mg

De werkzame stof vordt met de overeenkomstige hoeveelheden van de bovengenoemde hulpstoffen gemengd en in een speciaal apparaat tot zachte gelatine-capsules van onderscheidene grootten en doseringen verwerkt.

15 Voorbeeld D (Druppels en sap) 1 -allyl-2-cyaanaziridine 2,5 ui 2,5 ui 2,5 ul 2,5 ml 2,5 ul 2,5 ul

Polyethyleenglycol 1+00 - 9,5 nl 10,5 ul 7,5 ul - 7,5ul

Azijnzuurethy lester::' - 8,0 ml 5,0 ml - 2,5 ul -

Ethyleenglycolmono- 20 ethylether 12,0 ml - - 9,0 ml 3,0 ml 3,0 ml

Miglyol 812 5,5 ml - 2,0 ml 1,0 ml 12,0 ml

Water______ _ _ ______________7,0 jnl 1-allyl-2-cyaanaziridine 2,5 ul' 2,5 ul 2,5 ul 2,5 ml

Polyethyleenglycol 1+00 - - 12,0 ml - 25 Etbyleenglycolmonoethylether 2,0 ml - - 52,0 ml

Azijnzuurethylester - - - 1+3,0 ml

Miglyol 812 - 151+,0 ml - 80,0 ul

Water 13l+,0 ml 11+3,0 ml

De werkzame stof wordt met de overeenkomstige hoeveel-30 heden van de bovengenoemde hulpstoffen gemengd. Het mengsel wordt óver filtreerlagen Fibrafix AF steriel zowel als over membraan filters met een poriëngrootte van 0,2^um gefiltreerd. Vervolgens wordt de afvulling in druppelflesjes van 20 ml respectievelijk in sap flesjes van 200 ml uitgevoerd.

790 58 55

Claims

1. Farmaceutische preparaten met immunostimolerende werking, met het kenmerk, dat deze als werkzame stoffen bevatten een of meer ^-gesubstitueerde aziridine-2-carhonzuurderivaten mt de algemene 5 formule 1 en/of een of meer farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X voorstelt een carboxyl-, een nitril-, een alkoxycarbonyl- of een eventueel gesubstitueerde carbampylgroep, E voorstelt een rechte of vertakte, verzadigde of enkelvoudig of meer-10 voudig onverzadigde alkylrest, die eventueel enkelvoudig of meervoudig door halogeen, alkoxy-, hydroxy-, dialkylamino-, cycloalkylamino-, acylamino-, acyl-, nitro-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, nitril-, carbalkoxy-, carbamoyl-, eventueel door alkyl, alkoxy, of carbalkoxy gesubstitueerde^ cycloalkyl-, cycloalkenylgroepen, die eventu-15 eel overbrugd kunnen zijn, een alifatische of aromatische heterocyclische rest, die door aryl-, azyloxy-, arylthio-, acyloxy-, alkoxycarbonyl-amino- of ureidogroepen gesubstitueerd kan zijn, een eventueel door alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl- of oxogroepen gesubstitueerde, eventueel door heteroatomen onderbroken cycloalkyl- of cycloalkenylrest met 3-10 kool-20 stof atomen, die eventueel met 1-3 koolstof atomen overbrugd kan zijn, een aryl- of heteroazylrest, waarbij de aryl- respectievelijk hetero-arylgroep telkens eventueel door halogeen, een alkoxy-, alkyl-, hydroxy-, carbalkoxy-, carbamoyl-, dialkylamino-, eycloalkyhmino-, acylamino-, nitro-, cyano-, acyl-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulf onyl-, 25 sulfamoyl-, de fenyl-, de trifluormethyl-, aryloxy-, acyloxy- of methy-leendioxyrest gesubstitueerd kan zijn, en R1 voorstelt waterstof of een verzadigde rechte of vertakte alkylrest met 1-k koolstofatomen of de fenylrest. 2* N-gesubstitueerde aziridine-2-carbonzuur-derivaten 30 met de algemene formule 1f respectievelijk de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X voorstelt een carboxyl-, een nitril-, een alkoxycarbonyl- of een eventueel gesubstitueerde carbamoylgroep, B' voorstelt een rechte of vertakte, verzadigde of enkelvoudig of meer-35 voudig onverzadigde alkylrest, die eventueel enkelvoudig of meervoudig door halogeen, alkoxy-, hydroxy-, dialkylamino-, cycloalkylamino-, 79058 55 H » acyl amino-, acyl-, nitro-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfo-nyl-, nitril-, carb alkoxy-, carbamoyl-, eventueel door alkyl, alkoxy of carbalkoxy gesubstitueerde cyclo alkyl-, cycloalkenyl-groepen, die eventueel overbrugd kunnen zijn, een alifatische of aromatische hetero-5 cyclische rest, die door aryl-, aryloxy-, aiylthio-, acyloxy-, alkoxy-carbonylamino- of urexdo-groepen gesubstitueerd kan zijn, een eventueel door alkyl-, alkoxy-, alkoxycarbonyl- of oxogroepen gesubstitueerde, eventueel door heteroatomen onderbroken cycloalkyl- of cycloalkenyl-rest met 3-10 koolstof atomen, die eventueel met 1-3 koolstof at omen over-10 brugd kan zijn, een aryl- of heteroarylrest, waarbij de aryl- respectievelijk heteroarylgroepen telkens eventueel door halogeen, een alkoxy-, alkyl-, hydroxy-, carb alkoxy-, carbamoyl-, dialkylamino-, cycloalkyl-amino-, acylamino-, nitro-, cyano-, acyl-, alkylmercapto-, alkylsulf inyl-, alkylsulfonyl-, sulfamoyl-, de fenyl-, de trifluormethyl-, aryloxy-, 15 acyloxy- of methyleendioxyrest gesubstitueerd kunnen zijn, en R1 voorstelt waterstof of een verzadigde rechte of vertakte alkylrest met 1-U koolstofatomen of de fenylrest, waarbij voor het geval dat X een cyaan- of alkoxycarbonylgroep en waterstof voorstellen R' niet kan zijn een ongesübstitueerde alkylgroep, 20 een door hydroxy, alkoxy, dialkylamino, fenyl, U-chloorfenyl of U-methoxyfenyl gesubstitueerde alkylgroep, een door fenyl of methyl gesubstitueerde vinylgroep, een cycloalkylgroep, een fenyl-, een H-chloor-fenyl-, een U-methoxyfenyl-, een s-triazinyl- of een pyridinylrest, en voor het geval dat X een carbamoylgroep en R^ waterstof voorstellen Rf 25 niet kan zijn een ongesubstitueerde cyclohexyl-, alkyl- of benzylgroep en voor het geval dat X een cyaan-, of alkoxycarbonylgroep en R^ de fenylrest voorstellen R' niet kan zijn isopropyl, cyclohexyl, fenyl, benzyl of een door p-chloor gesubstitueerde benzylrest en voor het geval R^ methyl voorstelt R' niet kan zijn de benzyl, p-chloor of p-methoxy 30 gesubstitueerde benzylrest.

3. Werkvij ze ter bereiding ven N-gesubstitueerde aziridine-2-carbonzuur-derivaten met de algemene formule 1' respectievelijk de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin X voorstelt een carboxyl-, een nitril-, een alkoxycarbonyl- of een 35 eventueel gesubstitueerde carbamoylgroep, R' voorstelt een rechte of vertakte, verzadigde of enkelvoudige of meer- 79058 55 voudige onverzadigde alkylrest, die eventueel enkelvoudig of meervoudig door halogeen, alkoxy-, hydroxy-, dialkylamino-, cycloalkylamino-, acyl amino-, acyl-, nitro-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-r alkylsulf onyl-, nit ril-, carbalkoxy-, carbamoyl-, eventueel door alkyl, alkoxy of carbal-5 koxy gesubstitueerde cycloalkyl-, cycloalkenyl-groepen, die eventueel overbrugd kunnen zijn, een alifatische of aromatische heterocyclische rest, die door aiyl-, aryloxy-, arylthio-, acyloxy-, alkoxycarbony1-amino- of ureïdo-groepen gesubstitueerd kan zijn, een eventueel door alkyl-, alkoxy-, alkoxy carbonyl- of oxogroepen gesubstitueerde, eventueel 10 door heteroatomen onderbroken cycloalkyl- of cycloalkenylrest met 3-10 koolstof atomen, die eventueel met 1-3 koolstof at omen overbrugd kan zijn, een aiyl- of heteroarylrest, vaarbij de aryl- respectievelijk hetero-axylgroep telkens eventueel door halogeen, een alkoxy-, alkyl-, hydroxy-, carbalkoxy-, carbamoyl-, dialkylamino-, cycloalkylamino-, acyl amino-, 15 nitro-, cyano-, acyl-, alkylmercapto-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, sulfamoyl-, de fenyl-, de trifluormethyl-, aryloxy-, acyloxy- of methy-leendioxyrest gesubstitueerd kan zijn, en R.j voorstelt vaterstof of een verzadigde rechte of vertakte alkylrest met 1-U koolstofatomen of de fenylrest, 20 vaarbij in het geval dat X een cyaan- of alkoxycarbonylgroep en R^ vaterstof voorstellen R* niet kan zijn een ongesubstitueerde alkylgroep, een door hydroxy, alkoxy, dialkylamino, fenyl, ^-chloorfenyl of U-me-thoxyfenyl gesubstitueerde alkylgroep, een door fenyl of methyl gesubstitueerde vinylgroep, een cyalkylgroep, een fenyl-, een U-chloorfenyl-, 25 een U-methoxyfenyl-, een s-triazinyl- of een pyridinylrest en in het geval dat X een carbamoylgroep en B1 vaterstof voorstellen R' niet kan zijn een ongesubstitueerde cyclohexyl-, alkyl-, of benzylgroep en in het geval dat X den cyaan- of alkoxycarbonylgroep en R1 de fenylrest voorstellen R' niet kan zijn isopropyl, cyclohexyl, fenyl, benzyl of een 30 door p-chloor gesubstitueerde benzylrest en in het geval R1 methyl voorstelt Rf niet kan zijn de benzyl, p-chloor of p-methoxy gesubstitueerde benzylrest, met het kenmerk, dat men onder toepassing van op zichzelf bekende verkvijzen (a) een verbinding met de algemene formule 2, vaarin R^ en X de boven 35 aange &ven betekenissen bezitten, Hal^ en Hal2 chloor of broom zijn, L vaterstof voorstelt, vaarbij Hal^ en L samen ook een valentiestreep 790 58 55 i v J ^ 3 h kunnen zijn, met een amine met de algemene formule 3*, waarin B' de boven aangegeven betekenissen bezit, omzet of (b) een verbinding met de algemene formule U' of een zout daarvan, waarin X, en R’ de boven aangegeven betekenissen bezitten en M chloor, 5 broom of de groep A-Z voorstelt, waarbij A zuurstof of zwavel en Z waterstof of een samen met zuurstof respectievelijk zwavel gemakkelijk verwijderbare groep voorstellen, met een M-H-afsplitsend reagens behandelt of (c) een verbinding met de algemene formule 5, waarin R., en X de boven 10 aangegeven betékenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 6', waarin B' de boven aangegeven betekenissen bezit en Y Hal of de rest -O-SOg-OR voorstelt, waarbij Hal chloor, broom of jood is, omzet of (d) een azide met de algemene formule 7*» waarin R' de boven aangegeven 13 betekenissen bezit, met een verbinding met de algemene formule 8, waarin R.| en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, in een verbinding met de algemene formule 1 omzet, waarbij als tussentrap een triazoline met de algemene formule 9'» waarin R', B^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, kan worden gevormd, dat door thermoiyse of fotolyse onder 20 stikstofafsplitsing in een verbinding met de algemene formule 1 kan wor den omgezet, of (e) een epoxyde met de algemene foxmule 10, waarin B^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, met een amine met de algemene formule 3' omzet of 23 (f) een verbinding met de algemene formule 3* waarin B^ en X de bóven aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 11, waarin T waterstof, een alkyl- of een carbonzuurestergroep en U een aldehyde-of carbonzuurester-groep voorstellen, omzet of (g) een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^ en X de boven 30 aangegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de algemene formule 12, waarin B een eventueel gesubstitueerde alkyl- of fenylgroep, D een eventueel gesubstitueerde alkylgroep voorstellen, waarbij B en D samen een eventueel gesubstitueerde en door heteroatomen onderbroken ring kunnen voorstellen, omzet, of 33 (h) een oxazolidinon met de algemene formule 13', waarin B', B^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten, aan een thermolyse onderwerpt of 790 5 8 55 --. , i *’ (iX een verbinding met de algemene formule 1U', waarin R', R^ en X de boven aangegeven betekenissen bezitten en 6 waterstof of Hal en E Hal, een trialkylaminogroep of een alk7lsulfonzuuresterrest voorstellen, waarbij Hal chloor of broom is, met een E-G-afsplitsend reagens behandelt, 5 waarbij men de verkregen-verbindingen met de algemene formule 1’ vervolgens in andere verbindingen met de algemene formule 1' omzet, zowel als desgewenst de verbindingen met de algemene formule 1' in de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan omzet. b. Farmaceutische preparaten met immunostimulerende 10 werking, met het kenmerk, dat deze een of meer H-gesubstitueerde aziri-dine-2-carbonzuur-derivaten met de algemene formule 1', waarin X, R' en R^ de in conclusie 2 aangegeven betekenissen bezitten, en/óf een of meer farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan bevatten.

5. Farmaceutische preparaten met immunostimulerende 15 werking, met het kenmerk, dat zij een werkzame stof met de algemene formule 1 en gebruikelijke farmacologisch aanvaardbare dragerstoffen bevatten.

6. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat zij behalve een werkzame stof met de algemene formule 1 20 en gebruikelijke farmacologisch aanvaardbare dragerstoffen een chemo-therapeuticum bevatten.

7. Farmaceutische preparaten volgens de voorgaande conclusies in de vorm van farmaceutische voorwerpen, zoals tabletten of dergelijke.

8. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werk wijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 79058 55 nr* · Hal, R-l -y~ X Rj-sr 7—X Rt—CH — C — X R —NH& \ / * \ / I I * N N Halt L r 1 R' 1' « 2 3 . Μ. M r'_ N H, R’ — CH — CH — X R, -CH -CH—X R« -—X , hJ 3 i ' R 4 H 5 M (A R,-CH-CH-X R,-CH-CH-X R_y R'_y HN ' HN , I, esp· I, / 6 6 r' r' 4 R — 'N^ R*— Nj R1-CH=CH—X 7 7' 8 R, . v R, X R1 ‘ X Rt X N]-( resp. 1-T Ί-< , resp. ,"1-( •Λχ-r r-vn vr r-\? , N N Q N g R, ———. X T-C3C-0 jj Y 10 I1 B-C“D 12 p y Rt X Ί—( W . Vn .. Vn ΟγΝ-R R-ΝγΟ γ-R R'-NysO o o 13 o o 13 G G G G R, —CH — CH— X R,_CH-CH — X R,—CH-CH —X R(-CH-CH-X

1. I 'I 1 I N reen N N r*cn N R' XE r“P R/ \ R'" \E rtSP- R'/\ 14 14 790 5 8 55