DK156431B

DK156431B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 2-cyanaziridiner

Info

Publication number: DK156431B
Application number: DK320379AA
Authority: DK
Inventors: Elmar Bosies; Herbert Berger; Wolfgang Kampe; Uwe Bicker; Alfred Grafe
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-08-03
Filing date: 1979-07-30
Publication date: 1989-08-21
Also published as: NO152413B; DE2833986A1; US4321194A; PL217527A1; JPS63258415A; AU524572B2; CA1142530A; GR74424B; AU4930879A; CS227301B2; PL126531B1; DK320379A; HU184610B; FR2432317A1; PH19007A; AT379382B; US4410532A; IE791478L; DE2833986C2; JPS5522694A

Description

DK 156431 B

Det er kendt, at aziridiner pâ grund af deres struktur og egenskaber h0rer til de alkylerende virkende forbindelser som f.eks. cyklophosphamid og N-lost-forbindelser, som spil-5 1er en stor rolle i kræftkemoterapien. Desværre sker alky-leringsreaktionen ikke selektivt med kræftcellens bestand-dele, sâledes at disse forbindelser ogsâ kan virke cansero-gent pâ normale celler. En substitution med en CN-gruppe i 2-stilling af aziridinringen viste nu, at alkyleringsevnen 10 og dermed ogsâ toksisiteten gik tabt.

I 0sttysk patent nr. 110.492 er beskrevet, at 1-carbamoyl- 2-cyanaziridin ved intraven0s applikation til rotter bevir- ker en stærk stigning i leukocytterne og lymfocytterne, me-15 dens antallet af erytrocytter forbliver næsten uforandret. Endvidere iagttages en betydelig for0gelse af de antistof-dannende miltceller. Dette produkt er derfor anvendeligt som immunstimulerende terapeutikum ved bakterieinfektioner og virusinfektioner (tysk patentans0gning P 25 28 460,0).

20

Den ringe stabilitet af dette stof i opl0sning og den fuld-stændige uvirksomhed ved oral applikation er dog en alvor-lig ulempe ved dette middel.

Der eksisterede derfor den opgave at finde en immunstimule-25 rende forbindelse, som ved samme eller for0get virkning og mindre toksicitet ikke udviser nogen nævneværdige bivirknin-ger, er mere stabilt og kan appliceres simplere, fortrins-vis oralt.

30

Fra de aiment tilgængelige norske patentansogninger nr. 774.225 og 773.377 og tysk offentliggerelsesskrift nr. 2.528.460 kendes beslægtede forbindelser. Disse kendte forbindelser er imidlertid "cyanaziridinfrigerere", da de let fra- spalter substituenten R og danner frit 2-cyanaziridin. Det har 35 vist sig, at 2-cyanaziridin og de tilsvarende "frigerer" stof-fer er mutagene. Forbindelserne fremstillet ifelge den fore-liggende opfindelse er ikke cyanaziridinfrigerere og er derfor ikke mutagene.

2 DK 156431 B

Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af

N-substituerede 2-cyanaziridiner med den almene formel I

*-CN

y

N

R

10 hvor R er I. En tetrahydropyranyl-, adamantyl- eller norbornylgruppe, en cyklohexenylgruppe, som eventuelt er substitueret med carb-15 ethoxy, eller II en Ci-C4~alkylgrupper som er substitueret en eller flere gange med 20 a) Halogen, methylthio, methylsulfonyl, Cj-C2-carbalkoxy eller phenoxy, b) C5-C5~cykloalkyl, idet ringen ogsâ kan være umættet eller afbrudt af et oxygenatom, c) phenyl, som kan være substitueret en eller flere gange 25 med hydroxy, methyl, methylthio, methoxy, nitro, halo gen, C^-C2_carbalkoxy eller trifluormethyl, eller d) thienyl, furyl, pyridyl eller pyrimidinyl, som eventuelt er substitueret en eller flere gange med hydroxy, carbo-xyl, methyl, methoxy, carbomethoxy, eller 30 III en ligekædet eller forgrenet, en eller flere gange umættet C2-Cs-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret en eller flere gange med formyl, Cj^-carbalkoxy, nitril eller phenyl, 35 idet R ikke betegner nogen benzyl-, diphenylmethyl-, 4-chlor= benzyl-, 4-methoxybenzyl-, but-(2)-enyl-(2)-, styryl-eller l-phenylvinyl-(l)-gruppe, og farmakologisk anvendelige salte deraf, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved, at man

DK 156431 B

3

a) omsætter en forbindelse med den almene formel II

Hal 2 5 H-CH - C-CN (II)

I I

Hali L

hvor Hali og Hal2 er chlor eller brom, L er hydrogen, idet 1° Hali og L sammen ogsâ kan være en valensstreg, med en amin af den almene formel III

R-NH2 (III) 15 hvor R har den ovennævnte betydning, eller b) behandler en forbindelse med den almene formel IV eller salte deraf

20 Μ M

I I

H-CH-CH-CN eller H-CH-CH-CN (IV)

î I

HN HN

25 | I

R R

hvor R har den ovennævnte betydning, og M er chlor, brom eller gruppen A-Z, hvor A er oxygen eller svovl og Z hydrogen eller 30 en sammen med oxygen eller svovl let eliminerbar gruppe, med et M-H-fraspaltende reagens, eller

c) omsætter en forbindelse med den almene formel V

35 4

DK 156431 B

Γ-CN

\/ (v)

N

5 I

H

med en forbindelse med den almene formel VI

10 R - Y (VI) hvor R har den ovennævnte betydning og Y er halogen eller en gruppe -O-SO2-OR, idet halogen kan være chlor, brom eller jod, eller 15

d) omsætter et azid med den almene formel VII

R-N3 (VII)

20 hvor R har den ovennævnte betydning, med acrylnitril til en forbindelse med den almene formel I, idet der som mellemtrin kan opstâ en triazolin med den almene formel IX

CN CN

25 1 r rY (ix)

N N-R eller R-N N

\/ hvor R har den ovennævnte betydning, som ved termolyse eller 3° fotolyse under nitrogenfraspaltning kan omdannes til en forbindelse med den almene formel I, eller e) omsætter et epoxid med den almene formel X 35 5

DK 156431 B

r-CN

V7 0 5 med en amin med den almene formel III, eller

f) omsætter en forbindelse med den almene formel V

v1 CN

10 \/ (V)

N

i

H

med en forbindelse med den almene formel XI 15 T-CsC-U (XI) hvor T er hydrogen, en alkyl- eller en carbonsyreestergruppe, og U er en aldehyd- eller carbonsyreestergruppe, og eventuelt 20 omdanner forbindelser med den almene formel I til deres phar-makologisk anvendelige salte.

Den immunstimulerende virkning blev pâvist ved: 25 1. Stigning i antallet af leukocytter og lymfocytter efter oral og intravenos applikation af de ifolge opfindelsen frem-stillede forbindelser.

2. Ved forhojelse af lymfocyttransformationen mâlt ved hjælp 30 af indbygning af radioaktivt mærket thymidin i humanlymfocyt-ter efter inkubation med forbindelserne (K. Resch i "Praxis der Immunologie", udgiver: K.O. Vorlaender, Thieme-Verlag,

Stuttgart 1976), og 35 3. Ved hjælp af en dyreeksper imentel infektion af mus hos hvilke det kunne pâvises, at den yderligere applikation af forbindelserne til et kendt bakteriostatisk virkende kemotera-peutikum f.eks. chloramphenicol viser en tydeligere terapeu- 6

DK 156431 B

tisk virkning end applikation alene af det bakteriostatiske kemoterapeutikum f.eks. chloramphenicol.

Opfindelsen angâr endvidere fremstilling af samtlige stereo-5 isomere forbindelser af den almene formel I, der fremkommer f.eks. pâ grund af asymmetriske kulstofatomer eller cis-trans-isomeri, idet adskillelse af de stereoisomere former foretages pà i og for sîg kendte metoder.

10 N-lavere alkyl-2-cyanaziridin, hvis alkylgruppe er usubstitue-ret, l-benzyl-2-cyanaziridin, etc. er beskrevet f.eks. i Chem.

Ber. 105, side 312-315 (Gundermann et al.). André forbindelser er beskrevet i DE-OS 25 30 960. Aile kendte forbindelser er publiceret som mellemprodukter, og der findes ingen angivelser 15 af farmakologisk aktivitet.

Ved en én eller flere gange umættet alkylgruppe skal forstâs grupper, hvori dobbeltbindinger eller tredobbeltbindinger kan være pâ et vilkârligt sted i den umættede kæde, som specielt 20 kan være en vinyl-, allyl-, methylallyl-, crotyl-, 2-methyl-propenyl-, propargyl-, 2-butinyl-, 3-butinyl- og 3-pentenyl-gruppe.

Fremgangsmâden a) til fremstilling af aziridinderivaterne af den almene formel I er kendt fra litteraturen (se f.eks.

2 5

Gundermann m.fl., Chemische Berichte 105, 312 (1972) og Wagner-Jauregg, Helv. Chim. Acta 44, 1237 (1961)). Fortrins-vis anvendes hertil indifferente opl0sningsmidler f.eks. ether, dioxan, benzol, toluol og andre, men man kan ogsâ anvende lavere alkoholer sâsom methanol, éthanol og andre. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0 og 80u C og fortrins-vis arbejdes ved stuetemperatur. Reaktionstiden svinger mellem 3 timer og 10 dage.

Ved fremgangsmâde b) anvendes som M-H-fraspaltende reagens 35 baser, især tertiære aminer sâsom triethylamin, triethanol-amin, dicyklohexylethylamin og andre. Her kan man anvende indifferente opl0sningsmidler sâsom ether, dioxan, benzol eller toluen, men ogsâ udmærket alkoholer sâsom methanol

^ DK 156431 B

eller éthanol. Derudover anvendes i nogle tilfælde især alkoholater sâsoxn natriummethylat eller natrimethylat i den tilsvarende alkohol. Nâr gruppen A-Z betyder OH-gruppen, har det især vist sig velegnet soin vandfraspaltende middel 5 at anvende triphenylphosphin i nærværelse af tetrachlor- kulstof elle#· triethylamin, idet der sa i reglen anvendes me-thylenchlorid eller chloroform som opl0sningsmiddel. Den-ne vandfraspaltning kan dog ogsâ lade sig g0re med svovlsy-re. Reaktionstiderne ligger ved fremgangsmâde b) mellem 10 3 og 24 timer.

Alkyleringsreaktionen ved fremgangsmâde c) udf0res fortrins-vis i vand, alkoholer sâsom methanol og éthanol eller i blandinger af alkohol og vand i nærværelse af en base. Ved 15 siden af organiske baser kan man udmærket anvende uorganis- ke baser f.eks. alkalicarbonater eller alkalibicarbonater som syreacceptorer. Omsætningerne udf0res i reglen ved tem-peraturer pâ 20 til 60° C. Til fremskyndelse af reaktionen kan man eventuelt tilsætte baseoverf0ringskatalysatorer, 20 f.eks. triethylbenzylammoniumchlorid.

Termolysen af triazolinerne ved fremgangsmâden d) udf0res ved 80 til 150° C, fortrinsvis ved 100 til 120° C. Man kan arbejde uden opl0sningsmiddel og rense de opstâede aziridin-25 derivater ved destination eller omkrystallisation. Lige sa godt kan man imidlertid anvende et opl0sningsmiddel, idet indifferente opl0sningsmidler sâsom benzen, toluen og xyloen har vist sig særlig gode. Fotolyserne udf0res i reglen ved stuetemperatur i opl0sning, idet der især anvendes benz 30 toluen eller ogsâ acetonitril. Fotolyserne kan udf0res med ellèr uden sensibilisatorer, som f.eks. benzochinon eller acetophenon (se f.eks. J. Am. Chem. Soc. 90, 988 (1968)).

Ved fremgangsmâde e) kan man lade et epoxid med den almene 35 formel X reagere med aminermed den almene formel III og dehydratisere den derved opstâede aminoalkohol som ved fremgangsmâde b) til et aziridinderivat af den almene formel I. Til omdannelse af epoxidet til en aziridin kan man dog 8

DK 156431 B

ogsâ meget godt anvende forbindelser sâsom R-N-P(0)(OAlk)2 eller PhgP=N-R, hvor R har den ovennævnte betydning, Ph er phenyl og Alk lavere alkyl sâsom methyl eller ethyl (se Tetrahedron Letters 1976, 4003 henholdsvis Chemische 5 Berichte 109, 814 (1976)).

Ved fremgangsmâde f) bliver reaktionsdeltageme i reglen bragt til reaktion uden opl0sningsmiddel ved tempe-ratur mellem 0 og 60° C. Reaktionsprodukterne mâ eventuelt 10 renses ved s0jlekrommatografi.

Til pavisning af den immunstimulerende virkning anvendes, som aller©û© anf0rt, pâvirkning af en akut infektion med Escheri-chia coli (108) hos mus med et immunstimulans fra rækken af 15 forbindelser af den almene formel I (f.eks. l-allyl-2-cyan- aziridin(B)) ved samtidig indgift af subterapeutiske doser af chloramphenicol (A).

Fors0gsanordning.

20

Grupper pâ 20 voksne hun-mus NMRI (25-30 g) blev pâ dagen 7 0 inficeret intraperitonealt med 1,0 x 10 kim pr. dyr (Eschericia coli 108). Der blev behandlet som f0lger: 25 1. gruppe 40 mg/kg A, oral, opl0st i 0,5% tylose.

2. gruppe 13,4 mg/kg B, oral, opl0st i 0,5% tylose 3. gruppe 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, oral opl0st i 30 0,5% tylose.

4. gruppe 10 mg/kg A, oral opl0st i 0,5% tylose.

5. gruppe 3,3 mg/kg B, oral opl0st i 0,5% tylose 35 6. gruppe 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, oral, opl0st i 0,5% tylose 7. gruppe kontrol: tylose.

9 DK 156431 B

Résultat.

% overlevende A B 1. dag 2. dag 3. dag 4. dag 5. dag 6. dag efter infektion 5 40 - 70 70 70 65 65 65 13,4 0 0 0 0 0 0 40 + 13,4 100 100 100 100 100 100 10 - 15 15 15 15 15 15 3,3 10 10 10 10 10 10 10 10 + 3,3 65 55 50 50 50 50 kontrol 0 0 0 0 00

Endvidere konstateredes ved leukocytose-screening stigningen i leukocytter efter oral indgift af forbindel- ser af den almene formel I.

15

Fors0gsprotokol.

Fra grupper pâ 10 voksne hun-rotter af stammen Spraque-Dawley blev der efter at de var gjort fastende udtaget blod fra den retroorbitale veneplexus, og leukocytterne blev tait ved hjælp af en coulter-tæller. I tilslutning dertil blev de forbindelser, soin skal unders0ges, i en dosering pâ 200 mg/kg,oral appliceret opl0st eller sus-penderet i 0,5% tylose. Pire dage senere blev der igen efter at dyrene var gjort fastende natten over, udtaget blod fra den retroorbitale veneplexus, og leukocytterne blev tait pâ kendt mâde i coulter-tæller og middelværdier-ne blev beregnet med standardafvigelser fra middelværdien.

30 Résultat.

Stof 0. dag 4. dag Eksempel B 8,5 17,1 1 35 C 6,7 16,2 4 D 7,55 10,4 4 b) E 6,5 9,6 le) F 8,9 12,0 1 g) C- 7,1 11,3 6 f)

Stof 0. dag 4. dag Eksempel 10

DK 156431 B

τ 7,4 11,3 8 a) j 7,0 13,7 7 a) j, 6,6 10,6 7 c) 5 L 6,3 11,9 7 d) M 7,9 12,3 7 u) N 7,5 13,5 7 s) 0 7,0 13,2 7 e) p 8,0 11,9 5 b) 10 q 7,8 11,9 5 c) R 6,9 10,6 5 d) s 5,8 11,9 7 t) 6,7 9,8 7 h) y 6,1 8,6 7 P) 15 V 5,1 8,5 1 d) B = l-a«llyl-2-cyanaziridin C = 3-(2-cyanaziridin-l-yl)-akrolein D = 3-(2-cyanaziridin-l-yl)-acrylsyreethylester E = 2-cyan-l-(2-thenyl)-aziridin 2q F = 2-cyan-l-(2-methylallyl)-aziridin G· = (1- (2-chlorethyl) -2-cyan-aziridin H = 2-cyan-l-(3-trifluormethylbenzyl)-aziridin 1 = 2-cyan-l-(5-carboxy-2-furfuryl)-aziridin j = 2-cyan-l-(5-inethoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin 25 K = 2-cyan-l-(2,2-dichlorethyl)-aziridin L - 1- (but-2-enyl)-2-cyanaziridin M = 2-cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin N = 1-(2-chlorbenzyl)-2-cyanaziridin 0 - 2-cyan-l-(5-methylpyrimidin-4-ylmet±iyl)-aziridin 30 P = L-(-)-2-cyan-l-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin q = D-(+)-2-cyan-l-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin R = L-(-)-2-cyan-l-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin S = 2-cyan-l- (pyriiaidin-l-ylmethyl) -aziridin T = 2-cyan-l- [ (2~itiethoxy-6-methylpyridin-3-yl) -methyl3-35 aziridin U = 2-cyan-l-(2-norborny1)-aziridin V = 2-cyan-l-(cyklohex-1-enyl-methyl)-aziridin

11 DK 156431 B

Desuden har de ved nitrogenatomet med alkylgrupper substitu-erede 2-cyanaziridiner kun ringe bivirkninger. Sâledes viser forbindelserne fremstillet if01ge opfindelsen ingen eller kun ringe mutagene egenskaber ved Ames-pr0ven i modsætning til kendte 5 aziridinderivater.

De f0lgende eksempler viser nogle af de talrige fremgangs-mâdevarianter, som kan anvendes til syntese af de nye forbin-10 delser. Strukturen af aile de i eksemplerne beskrevne forbin- delser er sikret ved mikroforbrændingsanalyse, NMR-spektrum og massespektrum.

Eksempel 1.

15 l-allyl-2-cyanaziridin.

Til 66 g 2-bromacrylnitril i 250 ml toluol drypper man un-der omr0ring ved 0° C en opl0sning af 28,5 .g allylamin og 51 g triethylamin i 250 ml toluol. Derefter lader man om- 20 r0re i 3 dage ved stuetemperatur, frasuger, inddamper fil-tratet, optager remanensen i ether, ekstraherer en gang med iskold fortyndet saltsyre, vasker neutral med isvand og hælder opl0sningen over 400 g desaktiveret aluminiumoxid. Efter inddampning destilleres sâ 2 gange.

^ Udbytte: 28,6 g = 53%

Kogepunkt q ^: 53-55 C.

Pâ analog mâde far man ved omsætning af 2-bromacrylnitril med de tilsvarende aminer og pâf0lgende rensning over en 3 0 kieselgels0jle og/eller desaktiveret aluminiumoxids0jle f0l-gende forbindelser: 35 12

DK 156431 B

a) 3-(2-cyanaziridin-l-yl)-propionsyreethylester

Kogepunkt^ g 105° C, udbytte: 33% 5 (hertil blev der anvendt dioxan som opl0sningsmiddel).

b) 2-cyan-l-(4-hydroxybenzyl)-aziridin

Smeltepunkt: 112-114° C, udbytte: 37% (hertil blev anvendt éthanol som opl0sningsmiddel).

c.) S-2-[ (+) -2-cyan-l-aziridin]-propionsyremethylester 10 Smeltepunkt: 88-91° C af diisopropylether [a]p^: +99,4° c = 1 (methanol) d) 2-cyan-l-(cyklohex-1-enylmethyl)-aziridin

Kogepunkt g q^: 103-105° C, udbytte: 42,9%.

e) 2-cyan-l-(2-thenyl)-aziridin 15 Kogepunkt g 90-92° C, udbytte: 20% (reaktionens varighed: 10 dage).

fO 2-cyan-l-(2-furylmethyl)-aziridin

Kogepunkt g 100-101° C, udbytte: 8,1% (reaktionens varighed: 10 dage).

20 g) 2-cyan-l-(2-methylallyl)-aziridin

Kogepunkt g 36-38° C, udbytte: 16,4% h) 1-(1-adamantyl)-2-cyanaziridin

Smeltepunkt: 62-64° C, udbytte: 51,8% (hertil blev anvendt dioxan som opl0sningsmiddel).

Eksempel 2.

13 DK 156431 B

l-tert-butyl-2-cyanaziridin.

5 6,0 g 2-brom-3-tert-butylamino-propionitril-hydrobromid (fremstillet ved oinsætning af 2,3-Hibrompropionitril med tertiær butylamin, smeltepunkt 188-190° C) opl0ses i 150 ml methanol og opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling 10 med 25 ml triethanolamin. Opl0sningen inddampes sâ, neu- traliseres med 2 N svovlsyre, ekstraheres med ether, de samlede etherfraktioner t0rres ogiinddampes. Derpâ destil-leres.

Udbytte: 1,2 g ^ 39,5%

15 ,Kogepunkt n 0: 52-54° C

v o

Smeltepunkt: 53-54 C.

analog mâde fâr man ved comsætning af 2 0 .a) -2rrhrom-B—'(carbetho xymecthylsmino) -propionitril-hydrochlo-:r±d ίOfremS ti 11 et ved :omsœtning af 2,3-dibrompropionitril unad >.gly;c;inethylester, .'smeltepunkt 70-75° C) med tri-ethanolamin 2-cyan-l-az'itridin-eddikesyreethy lester.

Kogepunkt n ,: 88-90° C, udbytte: 34%.

25 υ'χ

b) 2-brom-3-[(1-carbomethoxyethyl)-aminol-propionitril (fremstillet ved omsætning af 2,3- dibrompropionitril med L-alaninmethylester, olieagtigt stof) med triethyl-amin S-2-[(+)-2-cyan-l-aziridin]-propionsyremethylester. Smeltepunkt 88-91° C af diisopropylether, [oc]20= +99,4° c = 1 (methanol) D

Eksempel 3.

35 l-allyl-2-cyanaziridin.

Man opl0ser 4,2 g natriumbicarbonat i 30 ml ethanol/15 ml vand, tilsætter 3,4 g 2-cyanaziridin og drâbevis 8,4 g frisk destilleret allyliodid og lader omr0re i 72 timer

DK 156431 B

u ved stuetemperatur. Opl0sningen inddampes sâ pâ rotations-fordamper, remanensen optages i vand og ekstraheres flere gange med ether. Efter t0rring aftrækkes etheren, og rema-5 nensen skilles over en kieselgels0jle (flydemiddel: ether/ ligroin = 2/1). Det râ l-allyl-2-cyanaziridin bliver yder-ligere destilleret.

Udbytte: 1,24 g = 23%, kogepunkt ^ ^ 53-55° C.

10 Eksempel 4.

3-(2-cyanaziridin-l-yl)-acrolein.

Til 4,6 g propargylaldehyd sætter man under afk0ling drâbe-15 vis 5,78 g 2-cyanaziridin. Man lader sâ omr0re natten over ved 20° C, optager den m0rke olie i 500 ml éthanol, behand-ler opl0sningen med aktivt kul, filtrerer og inddamper til 50 ml. Ved afk01ing med is udfælder det 0nskede produkt og vaskes med ethanol/ether.

20 Udbytte: 4,2 g = 41%, smeltepunkt: 57-58° C.

Pâ analog mâde far man ved omsætning af 2-cyanaziridin med a) acetylendicarbonsyredimethylester 3-(2-cyanaziridin- 2 5 1-yl)-fumarsyredimethylester.

Smeltepunkt: 127-128° C af éthanol, udbytte: 11%.

b) propiolsyreethylester 3-(2-cyanaziridin-l-yl)-acryl-syreethylester. Olieagtigt stof renset over en s0jle 30 af kieselgel. Udbytte: 24%.

Eksempel 5.

1- phenyl-l-(2-cyanaziridin-l-yl)-2-cyanethylen.

35

Man opl0ser 2,7 g 1-phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)- 2- cyanethylen og 5,0 g triphenylphosphin i en blanding af 40.0 ml absolut methylenchlorid, 1,76 g triethylamin og 1,2 ml absolut tetrachlorkulstof og lader omr0re under til- 15

DK 156431 B

bagesvaling. Afvandingsreaktionen sker tyndtlagskrommato-grafisk. Efter inddampning renser man remanensen over en kieselgels0jle med en elutionsblanding af chloroform/ace-tone/cyklohexan 5:5:1. Den 0nsfcede fraktion bliver kry-stallinsk med ligroin.

Udbytte: 0,7 g = 23,5%, smeltepunkt: 95° C (af ether) .

Pâ analog mâde far man af a) 1- (2-carbamoylaziridin-l-yliH2-Garbethoxy-cyklohex- 1-en 1- (2-cyanaziridin-l-yl) -2-<eaarbethoxy-cyklohex-l-en smeltepunkt: 101-104° C, oïdbytte: 54,5%.

b) L- (-) -1- (L -(-) -phenylethyl)^œzÎ±ridin-2-carboxamid 15 L-(-)-2-cyan-l-(L-(-)-phenyLlethy1)-aziridin smeltepunkt: 44-48° C, udbytte: 45% [cx]^: —129,4° (c = 1 a methanol) 20 ai) fD- (+)-1- (L- (-) -phenylethÿl) -aziridin-2-carboxamid D-(+)-2-cyan-l-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin olieagtigt stof, udbytte: 51% [a]p : +58,8% (c = 1 i methanol) 25 d) L- (-)-1-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid L-(-)-2-cyan-l-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin olieagtigt stof, udbytte: 74% 30 [a]^: -53,5° (c = 1 i methanol) e) D-(+)-1-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid D-(+)-2-cyan-l-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin 35 Smeltepunkt: 45-48° C, udbytte': 62% [a]^: +128,1° (c = 1 i methanol) 16

Eksempel 6.

DK 156431 B

Analogt med eksempel 1 fâr man ved omsætning af 2-bromacryl- nitril med 5 a) 2-methylmercaptobenzylamin 2-cyan-l-(2-methylmercaptobenzyl)-aziridin Olieagtigt produkt, udbytte: 54%.

10 b) 3,4-dimethoxybenzylamin 2-cyan-l-(3,4-dimethoxybenzyl)-aziridin Olieagtigt produkt, udbytte: 25%.

c) 4-methylbenzylamin 15 2-cyan-l-(4-methylbenzyl)-aziridin Kogepunkt q 113-115° C, udbytte: 23%.

d) cyklopropylamin 2-cyan-l-cyklopropyl-aziridin 20 o

Kogepunkt , 70 C, udbytte: 22%.

X/-3 e) 2-methyl-3-carbethoxy-benzylamin 2-cyan-l-(2-methyl-3-carbethoxy-benzyl) -aziridin Kogepunkt n ni = 168-170° C, smeltepunkt 40-43° C, OE u,u± udbytte: 20% af det teoretiske.

f) 2-chlorethylamin-hydrochlorid 1-(2-chlorethyl)-2-cyan-aziridin (hertil blev som opl0sningsmiddel anvendt dioxan) 30 Kogepunkt 0 ^ = 74° C, udbytte: 5,1% g) 4-amino-tetrahydropyran 1-(4-tetrahydropyranyl)-2-cyan-aziridin (hertil blev anvendt dioxan som opl0sningsmiddel) 35 Smeltepunkt: 74-76° C, udbytte: 13,2%.

π DK 156431 B

h) 2-phenoxyethylamin 2-cyan-l- (2-phenoxy-etbyl) -azlridin Kogepunkt 0 05 = 115° C/ udl3ytte: 38,8%.

Eksempel7 5

Analogt med eksempel 1 fâr man ved omsætning af 2-brom-acryl-nitril med a) 5-methoxycarbonyl-2-thenÿl0ffinin 2-cyan-l- (5-methoxycarbonÿl-2-Î±henyl) -aziridin Smeltepunkt: 51-54° C, udlgÿtte: 49%.

b ) 5 -me thoxy carbony 1- 2- f ur f uryilamin 2-cyan-l- (5-methoxycarbonyl—ZiH^arfuryl) -azlridin ^ Smeltepunkt: 86-89° C, udbytte: 46%.

ce) 2,2-dichlorethylamin 2-cyan-l- (2,2-dichlcirethyiHaafridin .Kogepunkt n -, : 94-95° ..C, udbytte: 16%.

20 u'x d) but-2-enylamin 1- (but-2-enyl)-2-cyanazlrldin

Kogepunkt g 60-61° C, udbytte: 70%.

25 e) 5-me thylpyrimidin-4-ylmethy1amin 2- cyan-l-(5-methylpyrimidin-4-ylmethyl)-azlridin

Smeltepunkt: 88-92° C (af isopropanol), udbytte: 56%.

30 f) 2-hydroxy-6-methylpyridin-3-ylmethylamin 2-cyan-l-[ (2-hydroxy-6-methylpyridin-3-yi) -.methyl] -aziridin

Smeltepunkt: 187-190° C (af vand) udbytte: 47%.

35 g ) 2-methoxy-6-methylpyridxn- 3-ylmetdiylamin 2-cyan-l-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl] -aziridin

Smeltepunkt: 70-73° C (af isopropanol)

,8 DK 156431 B

h) 2,5-dimethyl-pyrimidin-4-ylraethylaxnin 2-cyan-l-[ (2,5-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-methyl] -aziridin

Smeltepunkt: 88-92° C (af isopropanol) 5 udbytte: 82%.

i) prop-2-inylamin 2-cyan-l-(prop-2-inyl)-aziridin Kogepunkt q 48° C, udbytte: 28%.

j.) Tetrahydrofurfurylamin 2-cyan-l-tetrahydrofurfuryl-aziridin Kogepunkt Q 95° C, udbytte: 20% k) 3-trifluormethyl-benzylamin 2-cyan-l-(3-trifluormethylbenzyl)-aziridin Kogepunkt 0 15: 92° C' u<3t>ytte: 31% l) 3-methylmercaptopropylainin 2-cyan-l-(3-methylmercaptopropyl)-aziridin 20 Kogepunkt Q Q5: 110° C, udbytte: 18% m) 2-methylsulfonylethylamin 2-cyan-l-(2-methylsulfonylethyl)-aziridin Olieagtigt stof, udbytte: 47%.

25 n) cinnamylamin l-cinnamyl-2-cyanaziridin

Kogepunkt 0^05: 138-140° C, udbytte: 13% o ) but-3-inylamin 1- (but-3-inyl)-2-cyanazlridin

Kogepunkt Q 70-71° C, udbytte: 68% P ) 2-norbornylamin 2- cyan-l- (2-noiborny3) -aziridin 35 Kogepunkt Q Q5: 84-85° C, udbytte: 20%

19 DK 156431 B

q ) 2-chlorbenzylamin 1- (2-chlorbenzyl)-2-cyanaziridxn

Smeltepunkt: 55-57° C (af isopropamol) udbytte: 36% 5 r ) pyrimidin-2-ylmethylamin 2- cyan-l- (pyrimidin-2-ylmethyl!)-saziridin

Smeltepunkt: 72-76° C (af isopropanol) udbytte: 33%.

s.) 5-methyl-2-nitrobenzylamin 10 2-cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzÿl)—aziridin

Smeltepunkt: 95-96° C (af isopxçfpanol) udbytte: 41% t ) R-(-)-alaninmethylester 15 R-(-)-2-[L-(-)-2-cyan-l-aziridiril·-proplonsyremethylester

Smeltepunkt: 90-91° C (af diisxgpxopylester) udbytte: 12 % -99,1° (c = 1 i methanol).

jEksesqæel 8 20 ---c- 2-ccyan-l- (5-carboxy-2-thenyl)-aziridin.

Til 2,1 g 2-cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin 25 i 21 ml acetone sætter man ved stuetem- peratur under omr0ring drâbevis 95 ml 0,1 N-natronlud.

Nâr der tyndtlagskrommatografisk ikke kan pâvises mere ester, inddamper man i vacuum, syrner med fortyndet saltsyre og ekstraherer med eddikeester. Inddampningsremanensen bliver krystallinsk med -ether.

Udbytte: 1,2 g = 61%.

Smeltepunkt: 108-111° C

Smeltepunkt af natriumsalt-: 238-243° C under dekomponering.

Pâ analog mâde fâr man af 3 5 a) 2-cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-furfuryl)-aziridin 2-cyan-l-(5-carboxy-2-furfuryl)-aziridin Smelteounkt: 108-111° C. udbvtte: 44%.

DK 156431 B

20

Eksempel 9 {fremgangsmâde d) 1- allvl-2-cvanaziridin.

5 En blanding af 8,3 g allylazid og 21,2 g acrylnitril fik lov at henstâ i morke i 10 dage ved stuetemperatur. Oplesningen blev inddampet i vakuum ved sâ lav temperatur som muiligt. Den som en olie udfældede 1-ally1-4-cyantriazolin (2) blev oplest i 100 benzen og blev opvarmet under tiIbagesvaling. Efter at 10 nitrogenudviklingen var standset (ca. 40 min.)/ fjernedes benzen i vakuum og remanensen blev destilleret.

Udbytte:4,l g = 38%.

Kp. 0<2: 53-55°C.

15 Eksempel 10 (fremgangsmâde e) 2- cvan-l-f(2-methoxv-6-methvlpyridin-3-vl)-methvlaziridin.

Til 6,9 g 2-cyanoxyran i 80 ml éthanol blev sat 22,5 g 20 2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl-methylamin i 100 ml éthanol. Oplesningen blev opvarmet i 12 timer til 50°C og blev derefter inddampet pâ rotationsfordamper, og remanensen blev behandlet med ether. Den dannede udfældning blev fraskilt. Man fik 12,8 g~ 58% 2-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-y1)-methy1 ami no]-25 3-hydroxypropionitri1 (smp. 93-96°C). Disse 12,8 g blev oplost i 120 ml methylenchlorid, hvortil blev sat 18,0 g tetrachlor-carbonatom, 32,1 g triphenylphosphin og 11,9 g triethylamin, og blandingen blev omrert i 24 timer ved stuetemperatur. Reak-tionsblandingen blev inddampet pâ rotationsfordamper, og ud-30 fældningen blev omrert godt med ether. Efter afsugning inddam-pedes filtratet og remanensen blev renset over en kiselgelsoj-le (400 g, elueringsmiddel: ether/1igroin 2/1).

Udbytte: 5,77 g A 49%.

Smeltepunkt: 70-73°C (isopropanol).

35

Claims

21 DK 156431 B Patentkrav.

1. Analogifremgangsmâde til fremstTlling af N-substituerede 5 2-cyanaziridiner med den almene formel I -CN \/ XQ N R Hwor R er T 5 En tetrahydropyrany 1 -, adamanty 1 - aêFHer norbornylgruppe, en cyklohexenylgruppe, som eventuel t ter ssjubsti tueret med carb-ethoxy, eller ^2j0 IIII «en Cj;-<C4 -saIkylgruppe, som er sub^tfimeret en eller flere çga-rtgie !,med a) Halogen, methylthio, methylsu!fonyl, Cj-C2-carbalkoxy eller phenoxy, 25 b) C5-Cg-cykloalkyl, idet ringen ogsâ kan være umættet el ler afbrudt af et oxygenatom, c) phenyl, som kan være substitueret en eller flere gange med hydroxy, methyl, methylthio, methoxy, nitro, halogen, Cj-C2-carbalkoxy eller trif 1uormethyl, eller 30 d) thienyl, furyl, pyridyl eller pyrimidinyl, som eventuelt er substitueret en eller .flere gange med hydroxy, carbo-xyl, methyl, methoxy, carbiomethoxy, eller III en ligekædet eller forgrenet, en eller flere gange umættet 35 C2~C5-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret en eller flere gange med formyl, Ci-C2-carbalkoxy, ni tri 1 eller phenyl, idet R ikke betegner nogen benzyl-, diphenylmethyl-, 4-chlor= benzyl-, 4-methoxybenzy1-, but-(2)-eny1-(2)-, styryl-eller l-phenylvinyl-(l)-gruppe, og farmakologisk anvendelige salte deraf, hvilken fremgangsmàde er ejendommelig ved, at man DK 156431 B 5 a) omsætter en forbindelse med den almene formel II Hal2 H-CH - C-CN (II)

10. I Hali L hvor Hali °9 Hal2 er chlor eller brom, L er hydrogen, idet Hali og L sammen ogsâ kan være en valensstreg, med en amin af 15 den almene formel III R-NH2 (III) hvor R har den ovennævnte betydning, eller 20 b) behandler en forbindelse med den almene formel IV eller salte deraf H N

25. I H-CH-CH-CN eller H-CH-CH-CN (IV) I I HN HN I I......

30. R hvor R har den ovennævnte betydning, og M er chlor, brom eller gruppen A-Z, hvor A er oxygen eller svovl og Z hydrogen eller en sammen med oxygen eller svovl let eliminerbar gruppe, med 35 et M-H-fraspaltende reagens, eller c) omsætter en forbindelse med den almene formel V DK 156431 B r-CN V/ (v) N

5 H med en forbindelse med den almene fornte’1 VI R - Y (VI) 10 ;iwor R har den ovennævnte betydning .0¾ Ύ er halogen eller en gtufppe -0-S02~0R, idet halogen kan værecchîor, brom eller jod, eller 15 d1) oimsætter et azid med den almene formël VII R"N3 (VII) ihvLor R har den ovennævnte betydning, med acrylnitril til en 20 iforbjtnxl.élse med den almene formel I, idet der som mellemtrin kan -apstâ en triazolin med den allmene formel IX CN CN i i rn (IX)

25. N-R eller R-N N \· / \ // N N hvor R har den ovennævnte betydning, som ved termolyse eller fotolyse under nitrogenfraspa1tning kan omdannes til en for-30 bindelse med den almene formel I, eller e) omsætter et epoxid med den almene formel X __CiN 35 \f (X) 0 med en amin med den almene formel III, eller DK 156431 B f) omsætter en forbindelse med den almene formel V ·.-CN \ / <v>

5 N i H med en forbindelse med den almene formel XI

10 T-ChC-U (XI) hvor T er hydrogen, en alkyl- eller en carbonsyreestergruppe, og U er en aldehyd- eller carbonsyreestergruppe, og eventuelt omdanner forbindelser med den almene formel I til deres phar-15 makologisk anvendelige salte.

2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den anvendes til fremstilling af 2-cyan-l-[(2-methoxy-6-me-thylpyridin-3-yl)-methy1]-aziridin. 20 25 30 35