Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu aziry¬ dynokarboksylowego-2.Wiadomym jest, £e azirydyna ze wzgledu na swoja budowe i wlasciwosci nalezy do zwiazków dzialajacych alkilujaco jak xip. cyklofosfamid i zwiazki N-trój-(2-chloroetylo)-aminy, które odgry¬ waja duza role w chemoterapii raka. Niestety re¬ akcja alkilowania nie przebiega selektywnie ze skladnikami komórki rakowej ale zwiazki te moga równiez dzialac kancerogennie na normalne ko- móarUti. Dopiero podstawienie pierscienia azirydyno- wego w pozycji 2 grupa cyjanowa doprowadzilo do utraty zdolnosci alkilowania a przez to takze toksycznosci.W opisie patentowym NRD nr 110 492 opisano, ze l^karbamylo-2-cyjanoaizyrydyna przy podaniu dozylnym szczurom powoduje w nich silny wzrost leukocytów i limfocytów, podczas gdy liczba erytro¬ cytów pozostaje prawie niezmieniona. Poza tym otjserwuje sie znaczne powiekszenie przeciwcial tworzonych przez sledzione. Dlatego produkt ten nadaje sie do stosowania jako lek zwiekszajacy odpornosc przy zakazeniach bakteriami i wirusami np. opis patentowy RFN DOS nr P. 25 28460.0. Niska trwalosc tej substancji w roztworach i brak dziala¬ nia przy podaniu doustnym okazaly sie duzymi niedogodnosciarni tego srodka.Postawiono wiec zadanie, znalezienia leku zwiek¬ szajacego odpornosc, który przy takiej samej albo 2 wiekszej aktywnosci i mniejszej toksycznosci nie wykazywalby zadnych wiejkszych dizialan ubocz¬ nych, byl trwaly i nadawal sie do prostszego, ko¬ rzystnie doustnego podawania. i Stwierdzono, ze grupa, podstawionych przy ato¬ mie azotu pierscienia grupa alkilowa albo arylowa, pochodnych kwasu azirydynokarboksylowego-2, spelnia to zadanie.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania io nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe nitrylowa, alkoksykarbonylowa albo ewentualnie podstawiona grupe karbamylowa, R oznacza prosta albo rozgaleziona, nasycona, albo jedno- lub kilkakrotnie nienasycona grupe alkilo- ii wa, ewentualnie podstawiona jedno lub kilkakrot¬ nie przez aitom chlorowca, grupe alkoksylowa, acy- lowa, alkiHomerkaptainowa, alkdlosulfonylowa, nitry¬ lowa, alkoksykarbonylowa, przez grupy cykloalke- nylowa ewentualnie podstawione grupa alkoksy- 20 karbonylowa, przez alifatyczna albo aromatyczna grupe heterocykliczna, przez grupe fenylowa lub femylotao, R oznacza dalej ewentualnie podstawione przez grupy alkoksykarbonylowa albo ketonowa grupe cykloalkilowa albo cykloalkenylowa o 3—10 25 atomach wegla, która ewentualnie posiada mostek o 1—3 atomach wegla, dalej oznacza grupe fenylo¬ wa, naftylowa albo heteroarylowa, ewentualnie podstawione kazdorazowo atomem chlorowca, gru¬ pa alkoksylowa, alkilowa, karboksylowa, hydroksy¬ li Iowa, alkoksykarbonylowa, nitrowa, cyjanowa, acy- 128 531126 531 Iowa, stdJaimylowa, fenylowa alba trójfluoromety- lowa, Ri oznacza atom wodoru albo nasycona prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym w przypadku gdy X oznacza grupe cyjainowa albo alikoksykarbonylow^, a Ri oznacza aitom wodoru, R nie moze oanaczac niepodistawionej giruipy alkilowej, podstawionej gru¬ pa hydroksylowa, alkoksylowa, dwualkiloaminowa, fenylowa, 4-chlorofenylowa albo 4-metoksyfenylo- wa grupy alkilowej, podstawionej grupa fenylowa albo metylowa girupy winylowej, grupy cykloalki- lowej, femylowej, 4-chlorofenylowej, 4-metoksyfe- nylowej, s-tiriazynylowej albo pirydynylowej i w przypadku gldy X oznacza grupe karbamylowa, a Ri oznacza atoin; wodoru, R nie moze oznaczac niepodstawionej grupy cykloheksylowej, alkilowej albo benzylowej i w przypadku gdy X oznacza fgrupe cyjamowa aibo alikoksykarbomylowa, a Ri oznaicza ginupe fedylowa, R niie moze oznaczac gru¬ py izopropylowej, cykloheksylowej, fenylowej, ben¬ zylowej, albo podstawionej atomem chloru w po¬ zycjii para grupy benzylowej a gdy Ri oznacza grupe metylowa, R nie moze oznaczac grupy benzylowej albo podstawionej w pozycji para atomem chloru albo grapa metoksylowa grupy benzylowej, oraz ich fanmakoloigiicznie dopuszczalnych soli.Zwiazki te mozna stosowac do wytwarzania srod¬ ków leczniczych o dzialaniu zwiekszajacym odpor¬ nosc. Na dzialanie to wskazuja: 1. Wzrost leukocytów i limfocytów po doustnym i dozylnym podaniu wyzej wymienionych zwiaz¬ ków, 2. Zwiekszenie przemiany limfocytów mierzonej za pomoca wbudowanej w ludzkie limfocyty radio¬ aktywnie — znakowanej tymidyny, przez poda¬ nie wyzej wymienionej substancji po zakazeniu i (K. Resch w „Praxis der Immunologie" wy¬ dawca i K. O..Vorlaender, Thieme-Verlag, Stut¬ tgart 1976), 3. Mozliwosc wykazania za piomoca doswiadczen na zwierzetach, przy infekcji u mysz, ze dodatkowe podanie wyzej wymienionej substancji do zna¬ nych bakteriostatycznie dzialajacych chemotera- peutyków na przyklad chloramfenikolu wyraznie zwieksza jego lecznicze dzialanie, niz podanie tylko bakteriostatycznie dzialajacego chemoteira- peutyku np. chloramfenikolu.Leki zawieraja obok substancji wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku o wzorze ogólnym \ i wlasciwego nosnika, chemoteraipeutyk, przy czym jako chemoterapeutyk zwykle rozumie sie substan¬ cje o dzialaniu przeciwmikroibiologiaznym, nip. z gru¬ py penicylin, cefalosporyn, jak równiez zwiazki z girupy ndtrofuiranu. Dzialanie synergetyczne wy¬ kazuje na przyklad sirodek zawierajacy zwieksza¬ jaca odpornosc, zwiazek z grupy zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 i jako bakteriostatycznie dzialajacy chemoterapeutyk — chloramfeniikol.Przedmiotem wynalazku sa takze wszystkie ste- roizomery zwiazków o wzorze ogólnym 1, powstala albo na podstawie asymetrycznego atomu wegla albo cis-trans-djzomerii, przy czym rozdzielanie form stereoizomeirycznych prowadzi sie ogólni* znanymi metodami.Pod pojeciem gruipa alkilowa rozumie sie, o ile nie podano nic specjalnego, grupe alkilowa jako taka albo w polaczeniu jak na przyklad grupa al¬ koksylowa, alkoksykarbonylowa, N-alkiloaminowa, 5 alkilomarkapto, alkilosulfiinylowa, alkilosulfonylo- wa„ o lancuchu prostym albo rozgalezionym zawie¬ rajaca 1—8 atomów wegla. Korzystne sa grupa metylowa, etylowa, propylowa, izojwropylowa, n-bu- tylowa, Il-rzed.butylowa, III-rzed."butylowa, n-pen- 10 tylowa, neo-pentylowa i n-heksylowu. Lancuchy alkilowe moga byc ewentualnie podstawione ato¬ mem chlorowca, jak np. atomem chloru, grupa hydroksylowa, nitrowa, albo cyjanowa.Jako dalsze podstawniki znajduja zastosowanie 15 grupy aminowe, korzystnie dwumetyloaminowa i 2-cyjanoazirydynylowa-l, azylo^minowa, jak |np. formamidowa,acetaimidowa i benzamidcwa^ grupa karbamylowa, alkoksykarbonyl:wa albo alkoksylo¬ wa. Pod pojeciem jedno albo kilkakrotnie niena-l 20 sycona grupa alkilowa rozumie sie grupe o 3—8/ korzystnie 3—5 atomach wegla, przy czym podwój¬ ne albo potrójne wiazania moga znajdowac sie w dowolnym polozeniu nienasyconego lancucha, zwlaszcza grupa winylowa, allilowa, metyloallilowa^ 2| krotylowa, 2-metylopropenylowa, propargilowa, 2-butynylowa,, 3-butynylowa i 3-penitylowa.Pod pojeciem grupa cykloalkilowa wzglednie cykloalkenylowa rozumie sie grupy o 3—10 ato¬ mach wegla, zwlaszcza grupa cyklopropylowa, cyk- 30 lopenitylowa, cykloheksylowa, cyklohaksenylowa, cykloheptenylowa, 3,6-dwuketo-l,4-cykloheksadie- nylowa oraz ugrupowania cykloalkilowe zawieraja- ce mostek o 1—3 atomach wegla, jak np, grupa norbornylowa i adamantylowa. m Jako grupy cykloalkilowe wzglednie cykloalkeny- lowe przerwane heteroatomami wystepuja korzyst¬ nie grupa czterowodorofurylowa, czterowodoropira- nylowa, tiianylowa, ewentualnie podstawione grupy piperydynylowe i morfoliinylowa i pirolidynylowa, ^ N-metylo-3,4-dehydropiperydymylowa oraz N-mety- lopiperaizynylowa. Pod pojeciem grupy arylowe ro¬ zumie sie girupy arylowe jako takie albo w pola¬ czeniu, jak na przyklad grupa aryloksylowa, arylo- tio, aromatyczne grupy karbocykliczne, korzystnie tt grupa fenylowa, naftylowa, antra-cenylowa, fenan- trenylowa i fluorenylowa.Pod pojeciem grupa heteroarylowa rozumie sie 5- albo 6-czlonowy pierscien aromatyczny z jednyrn albo wiecej heteroatomami, jak na przyklad tlen, sianka, alkilowany azot, acylowany azot„ który moze byc skondensowany z jednym albo dwoma pderscie-, niami benzenowymi albo z dalszym aromatycznym heterocyklem korzystne sa grupa pirydylowa, chi-* nolilowa, furylowa, tienylowa, benzofurylowa, imi- _ daizolilowa, pirazolilowa, tiazolilowa, pirymidyny- Iowa, pairydazynylowa- s-traiazolilowa, s-triazyny- lowa i purynylowa. Jako halogen wystepuja fluor, chlor i brom.Pod pojeciem grupa acylowa rozumie sie grupe acylowa jako taka albo w polaczeniu jak na przyklad grupa acyloksylowa albo reszty organicznych kwa¬ sów karboksylowych i sulfonowych, korzystnie grupa formylosulfonylowa, acetylosulfonylowa, benzoilo- sulfonylowa, furoilosulfonyIowa oraz tozylo- i me- m tylosulfonylowa.5 126 531 t Grupa arylowa- wzglednie heteroarylowa moze byc we wszystkich przypadkach podstawiona jedno lub kilkakrotnie wymienionymi podstawnikami.Grupa karbamylowa podistawiniika X ewentualnie moze byc podstawiona nizsza grupa alkilowa, cyk- loalkilowa, arylowa i acylowa. Zwiazki o wzerze 1, w którym Ri oznacza atom -wodoru, grupe metylo¬ wa albo fenylowa. a X oznacza grupe cyjamowa albo alkaksy-karbonylowa sa czesciowo znane z li¬ teratury. Sa to na przyklad nizsze N-alkilo-2-cyja- noazirydyny, których grupa alkilowa nie jest podstawiana, l-bemzylo-2-cyjainoazirydyna itd. opi¬ sane w Cham. Ber. 105, str. 312—315 (Gundermamin iwsp.). * Inme zwiazki wymienione w opisie patentowym RFN DOS rur 25 30 960<. Wszystkie znane zwiazki sa wymienione jako pólpirodnikty, jednak nie ma tam zadnej wzmianki o dziialanuju farmakologicznym tak, ze zaskakujacym byl fakt posiadania przez te zwiazki takze dzialania zwiekszajacego odpornosc.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazek; o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, i X maja wyzej podane znaczenie, Hali i Hal2 oznaczaja atom chlo¬ ru albo bromu, L oznacza atom wodoru, przy czym Hali iL razem oznaczaja ewentualnie takze kreske wartosciowosci z amina o wzorze ogólnym R-NH2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, przy czym powstale produkty posrednie o wzorze ogólnym 3, w którym X, Ri i R maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu albo ich sole ewentualnie wyodrebnia sie albo bez izolowania poddaje dzialaindiii odczynnikiem odszczepiajacym, H-Ilal jak na przyklad trójetyloamina, trójetanolo j amina albo dwucykloheksyloaimina, ewentualnie otrzymamy zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe alkoksykarbanylowa przeprowa¬ dza w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe karbamylowa, i ewentualnie zwia¬ zek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe karba^ mylowa przeprowaickza w zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe nitrylowa i ewentualnie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe nitrylowa przeprowadza w zwiazek, w którym X oznacza grupe karboksylowa, albo ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalne sole.Wytwarzanie pochodnych azirydyny o wzorze ogólnym 1 jest znane z literatury na przyklad Gundiermann i wsp. Chem. Ber. 105, 312 (1972) i Wagner Jauregg, Helv. Chim. Acta 44, 1237 (1961) Korzystnie stosuje sie tu obojetny rozpuszczalnik, j.sk np. eter, dioksan, benzen, toluen i tym po¬ dobne, mozna takze stosiowac nizsze alkohole jak metanol, etanol itp. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 0—80°C, korzystnie w temperaturze po^ kojowej, w czasie wahajacym sie od 3 godzin do 10 doi.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zasade jako odczynnik odszczepiajacy grupe H-Hal przede wszystkim trzeciorzedowe aminy jak trójetyloami- na, frójetaooloaimina, dwucykloheksyloetyloamina itp. Mozna tu uzywac obojetny rozpuszczalnik jak eter, dioksan, benzen albo toluen ale takze bardzo dobrze alkohole jak metanol, albo etanol. Poza tym w niektórych przypadkach znalazlyby zastosowanie alkoholany jak np. etanolan sodu albo metanolain, sociu w odpowiednim alkoholu. Czas reakcji wynosi 3—24 godzin.* Nastepujace przeksztalcenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 w inne zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga nastepowac przy podstawniku X. Mozna na przyklad zwiazki w których X oznacza grupe alko- ksykarbonylowa w reakcji z amoniakiem przepro- !• wadzic w zwiazki, w których X oznacza grupe kar¬ bamylowa, a te znów dzialaniem srodka odwadnia¬ jacego mozna przeprowadzic w zwiazki, w których X oznacza grupe nitrylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X ozna- M cza grupe alkoksykarbonylowa i karbamylowa mozna dlatego stosowac jako pólprodukty do wy¬ twarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza grupe nitrylowa.Przeksztalcenie ugrupowania estrowego w ami¬ dowe przeprowadza sie gazowym amoniakiem w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w meta¬ nolu albo etanolu albo wodnym roztworem amo¬ niaku w temperaturze 0—25°C. Pozadany amid wy¬ traca sie, albo izoluje sie go z mieszaniny reakcyj¬ nej na przyklad za pomoca chromatografii kolum¬ nowej.W celu przeksztalcenia grupy karbamylowej w nitrylowa stosuje sie znane z literatury srodki od¬ wadniajace ale przede wszystkim mieszanine skla¬ dajaca sie z trójfenylofosfiny, czterochlorku wegla i trójetyloaminy. Jako rozpuszczalnik uzywa sie zwykle chlorowcowane weglowodory jak np. chlo¬ rek metylenu wzglednie chloroform lecz takze ace- tonitryl. Pozadany nitryl wyodrebnia sie zwykle z mieszaniny reakcyjnej przez destylacje.Przeksztalcenie pochodnych 2-alkoksykarbonylo, 2-karrbamylo i 2-cyjanoazirydyny w 2-karboksyazi- rydyne nastepuje zwykle na drodze reakcji zmyd- l0 lenia opisanej w literaturze.W celu wytwarzania srodków farmaceutycznych o dzialaniu zwiekszajacym odpornosc miesza sie w znany sposób zwiazki o wzorze ogólnym 1 z odpo¬ wiednimi farmaceutycznymi nosnikami, eweniual- u nie granuluje i formuje na przyklad na tabletki albo drazetki, ewentualnie równiez napelnia mie¬ szanina kapsulki, albo po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozpuszcza sie albo roz¬ prasza w wodzie, oleju, np. oleju z oliwek albo j0 wysokocza&teczkowych polimerach, np. glikolu po¬ lietylenowym i wytwarza roztwory do wstrzykiwana miekkie kapsulki zelatynowe, soki albo krople.Poniewaz substancja czynna jest nietrwala w srodowisku kwasowym dlatego preparaty albo po¬ krywa sie powloka rozpuszczajaca sie dopiero w alkalicznym srodowisku jelita cienkiego, albo do receptury dodaje sie substancje przeciw nadkwas- nosci, jak tlenek magnezu, które sa w stanie zmniejszyc kwasowosc zoladka do wartosci pH po¬ wyzej 6.Jako stale nosniki stosuje sie na przyklad skrobie wzglednie pochodne skrobi, cukier, cukroalkohole, celuloze wzglednie jej pochodne, tensydy, talk, wy- sokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokoczastecz- 5 kowe kwasy tluszczowe albo ich sole, zelatyne,126 531 8 agar, fosforan wapniowy, tluszcze zwierzece albo roslinne, woski i stale wysokoczasteczkowe poli¬ mery jak poliglikol etylenowy albo poliwinylopi- rolidion. Do tabletki i kapsulek mozna taikze dcJai wac ciekle substancje czynne i wówczas obok wy- sokodysperysjnego kwasu krzemowego stosuje sie nosniki takie, jak fosforany, weglany i tleniki.Preparaty odpowiednie do stosowania doustnego moga zawierac w razie potrzeby substancje sima-/ kowe i slodzace.Do wyitwainzania laczonych srodków leczniczych, w których zwiazki o wzorze ogólnym 1 znajduja sie razem z chemoterapeutykami stosuje sie na ogól takie same formy farmaceutyczne jak dla wy¬ zej wymienionych pojedynczych substancji. Obie substancje czynne to znaczy zwiekszajaca odpor¬ nosc i chemoterapeutyk znajduja sie w preparacici zawsze w stosunku 10:1 do 1:10, przy czym jako korzystny jest stosunek równomolowy obydwu skladników. Korzystny preparat sklada sie ze, 100 mg Chloramfenikolu jako chemoterapeutyku i 33,3 mg l-allilo^2-cyjanoazirydyny oraz wlasci¬ wego nosnika jak skrobia, w postaci 250 mg table¬ tek i podaje sie go zwykle doustnie dwa razy dziennie.W celu udowodnienia dzialania zwiekszajacego odpornosc, jak juz przytoczono, na wywolana Eschericha Coli (108) ostra infekcje u mysz dzia¬ lano srodkiem zwiekszajacym odpornosc z grupy zwiazków o wzorze ogólnym 1 na przyklad 1-allilo- -2-cyjanoaizdirydyna (B) przy równoczesnym poda¬ niu ponizej terapeutycznej dawki chloramfeni¬ kol (A),- Uklad doswiadczen.Kazdle 20 doroslych osobników zenskich NMRI- -mysz (25—30 g) zakazono dootrzewnowo 0 dnia za¬ rodnikami— Escherichia Coli, 108 — w ilosci 1,0 X 107/zwierze. Nastepnie traktowano 1. .grupa 40 imgykg A, doustnie, rozpuszczony w 0,5% tylozie 2. grupa 13,4 mg/kg B, doustnie, rozpuszczony w 0,5% tylozie 3.. grupa 40 mg/kg A +13,4 mg/kg, B doustnie, rozpuszczono w 0,5% tylozie 4. grupa 10 mg/kg A, doustnie, rozpuszczony w 0,5% tylozie 5. grupa 3,3 mg/kg B, doustnie rozpuszczony w 0,5 tylozie 6. grupa 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, doustnie, roz¬ puszczono w 0,5% tylozie 7. grupa kontrolna: tyloza % utrzymanych przy zyciu zwierzat przedstawiono w tablicy 1.Tablica 1 IB 20 Poza tym w skryningu leukocytozy stwierdzono wzrost leukocytów po doustnym podaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1.Protokól z doswiadczen Od kazdych 10 doroslych, czczych osobników zen¬ skich szczurów Sprague-Dawleyn pobrano krew z pozagalkowego splotu zylnego i liczono za pomoca Coulter Counter leukocyty. W zwiazku z tym za¬ aplikowano doustnie badane zwiazki w dawce 200 mg/kg zawieszone lub rozpuszczone w 5% tylo¬ zie. Po czterech dniach od czczych przez noc osobni¬ ków znów pobrano krew z pozagalkowego splotu zylnego i liczono leukocyty w znany sposób za po¬ moca Coulter Counter i wyliczono wartosc srednia uwzgledniajac standardowe odstepstwo od wartosci sredniej. Wyniki przedstawiono w ponizszej tabli¬ cy 2.Tablica 2 A 40 — 40 + 10 — 10 + Kon¬ trola R _ 13,4 13,4 — 3,3 3,3 1 dzien 70 0 100 15 10 65 _Ll 2 dzien 70 0 100 15 10 55 0 | 3 dzien 70 0 100 15 10 50 0 1 4 . dzien 65 0 100 15 10 50 0 | 5 dzien 65 0 100 15 10 50 0 6 dzien 65 0 100 15 10 50 0 | Substancja 30 40 B F G H J K L M N O P Q R S T U V W X z 0 dzien 4 dzien Przyklad I 8,5 6,7 7,55 7,37 6,5 8,9 7,1 7,1 7,4 7,0 6,6 6,3 7,9 7,5 7,0 8,0 7,8 6,9 5,8 6,7 17,1 16,2 10,4 8,5 9,6 12,0 11,3 12,3 11,3 13,7 10,6 11,9 12,3 13,5 13,2 11,9 11,9 10,6 11,9 9,8 I III HI b) V b) le) I g) VIII e) IX o) XII a) IX a) DC c) IX d) IX w) IX u) IX e) IV b) IV c) IV d) IX v) IX i) 50 A = B = F = G = H = J = K =± L = M = N = O = P = Q = R = S = T = 60 chloramfenikol 1-allilo-2-cyjanoazirydyna 3-{2-cyjanoazirydynylo-1)-akroleina ester etylowy kwasu 3-(2-cyjanoazirydynylo- -1)-akrylowego 1 -fenylo-l-(2nkaribamyloazirydynylo-1) 2-cy- janoetylen 2-cyjano-1-(2-tenylo)-azirydyna 2-cyjano-l-(2-metyloaUilo)-azirydyna 1-(2-chloroetylo)-2-cyjanoazirydyna 2-cyjano-l-(3-trójfluorometylobenzylo)-aziry- dyma 2-cyjano-1-(5-karboksy-2-furfurylo)-aziry¬ dyna 2-cyjano-l-(5-metoksykarbonylo-2-tenylo)- -azirydyna 2-cyjano^ 1-(2,2-dwuchloroetylo)-azirydyna 1-(2-butenylo)-2-cyjanoazirydyna 2-cyjano-l-(5-metylo-2-nitrobenzylo)-aziry- dyma 1-(2-chlorobenizylo)-2-cyjanoazirydyna 2-cyjano-l-(5-metylopirymidy-4-ylo)metylo- azirydyna9 126531 10 U = L-(-)-2-cyjano-l(L-)-Henyloetylo)-azirydyiria V = D-(+)-2-cyjaina-l-(L-)-(-fenyloetylo)-azi]ry- dyna W = L-(—)-2-cyjano-l-(D-)+(-fenyloetylo)-aiZiiry- dyna, X = 2K:yjano-l-(pkymidynylo-l-metylo)-aziry- dyna Z = 2-cyjatnjO-l-[(2-Kmeto'k:sy-6jmetylcpirydyny- lo-3)-metylo] -azirydyna 2-cyjanoazirydyny podstawi orne grupa alkilowa przy atomie azotu posiadaja tylko niewielkie dzia-j lainia uboczne. Tak wiec zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja, w przeciwien¬ stwie do. znanych azirydynopochodnych w Ames tescie zadne albo tylko niewielkie wlasciwosci mu¬ tagenne.Ponizsze przyklady objasniaja niektóre z wielu wariantów sposobu, wedlug wynalazku nie ograni¬ czajac jego zakresu. Struktura wszystkich zwiaz¬ ków opisanych w ponizszych przykladach zostala potwierdzona mdkroarnaliza elementarna, widmem NMR: i masowym.Przyklad I. Wytwarzanie l-allilo-2-cyjano- azirydyny Dd 66 g 2-bromoakrylonitrylu w 250 ml toluenu wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 0°C roztwór 28,5 g alliloaminy i 51 g trójetyloaminy w 250 ml toluenu. Calosc zostawia sie przy mie¬ szaniu na trzy dnii w temperaturze pokojowej, nastepnie odsacza, przesacz zateza, pozostalosc prze¬ nosi do eteru, ekstrahuje jeden raz schlodzonym na lodzie, rozcienczonym kwasem solnym, przemy¬ wa woda z lodem do odczynu obojetnego i wpro¬ wadza sie ten roztwór do 400 g dezaktywowanego tlenku glinowego. Po zageszczeniu destyluje sie dwukrotnie. Wydajnosc: 28,6 g~53%; temperatura wrzenia 53—55°C/27 Pa.W sposób analogiczny otrzymuje sie w reakcji 2-bromo^akrylonitryiu z odpowiednimi aminami i nastepnie oczyszczenie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego i/aibo dezaktywowanego tlenku glino¬ wego, nastepujace zwiazki: a) ester etylowy kwasu 3-(2-cyjanoaizirydynylo-l)- -propionowego, temperatura wrzenia 105°C/20Pa: wydajnosc 33°/o, zastosowano tu dioksan jako rozpuszczalnik; b) 2-cyjano-l.-(4-hydroksybenzylo)-azirydyne, o temperaturze topnienia 112—114°C, wydajnosc 37%, zastosowano tu etanol jako rozpuszczalnik; c) ester metylowy kwasu S-2-[(+)-2Hcyjano-l-azd- rydyno]-propionowego, o temperaturze topnienia 88—91°C z eteru dwuizopropylowego; [a\2D° = + 99,4° c = 1 (metanol); d) 2-cyjano-1-(cykloheksan-l-ylometylo)-azirydyneJ o temperaturze wrzenia 103—105°C/lPa; wydaj-, nosc 42,9%; e) 2-cyjano-l-(2-tenylo)-azirydyne, o temperaturze wrzenia 90—92°C/13Pa; wydajnosc: 20%, czas trwania reakcji: 10 dni; f) 2-cyjano-l-(2-furylometylo)-azirydyne, o tempe¬ raturze wrzenia 100—101°C/13Pa; wydajnosc 8,1%, czas trwania reakcji: 10 dni; g) 2-cyjano-l-(2-metyloalMlo)-azirydyne, o tempe¬ raturze wrzenia 36—38°C/13Pa; wydajnosc 16,4%; h) l-(l-adaimanjtylo)-2-cyjanoazirydyne, o tempera¬ turze topnienia 62—64°C; wydajnosc 51,8% za¬ stosowano tu dioksan jako rozpuszczalnik.Przyklad II. Wytwarzanie estru etylowego 5 kwasu 2-cyjano-l-azyrydynooctowego. 5,9 g chlorowodorku 2-bromo-3-(karboetoksyme- tyloamino)-propionitrylu, wytworzonego w reakcji 2;3-dwiubromopropionitrylu z estrem etylowym gli¬ cyny, o temperaitiUTize topnienia 70—75°C, rozpuszcza io sie w 50 ml metanolu i utrzymuje we wrzeniu w czasie 4 godzin z 25 ml tiuetanoloamina. Nastepnie roztwór zateza sie, zobojetnia 2n-kwasem siarko¬ wym, ekstrahuje eterem, zebrane frakcje eterowe suszy sie i zateza, a potem destyluje. Wydajnosc 1B 1,1 g~34%, temperatura wrzenia 88—90°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie w reakcji a) chlorowodorku 2-bromo^3-(kairboetoksymetylo- amino-propionitrylu (wytworzonego w reakcji 2,3-dwubromopropionitrylu z estrem etylowym 20 glicyny: temperatura topnienia 70—75°C) z trój- etanoloamina, ester etylowy kwasu 2-cyjano-l- ^azirydynooctowego z wydajnoscia 34% o tern-, peratuirze wrzenia 88—90°C/13Pa, b) 2-bromo - 3-[(1 -karbometoksyetylo)- amino]-pro- 25 pionitrylu (wytworzonego w reakcji 2,3-dwubro.- mopropionitrylu z estrem metylowym L-alani- ny; substancja oleista) z trójetyloamina ester metylowy kwasu S-2-[(+)-2-cyjano-l-azirydy- no]-propionowego, o temperaturze topnienia 30 88—91°C po krystalizacji z eteru dwuizopropy¬ lowego, [a]™ = +99,4° c = 1 (metanol).Przyklad III. Wytwarzanie 3-(2-cyjanoazi- rydynylo-1)-akroleiny.Do 4,6 g aldehydu propargilowego wkrapla sie 35 przy chlodzeniu 5,78 g 2-cyjanoazirydyny i naste¬ pnie pozostawia przez noc w temperaturze 20UC; Ciemny olej przenosi sie do 500 ml etanolu, dodaje Ndo roztworu aktywowanego wegla, saczy i zateza do okolo 50 ml. Pr^r chlodzeniu lodem wypada 40 pozadany produkt, który przemywa sie etanolem z eterem. Wydajnosc 4,2 g, co stanowi 41% wy¬ dajnosci teoretycznej o temperaturze topnienia 57—58°C.W sposób analogiczny otrzymuje sie w reakcji 41 2-cyjanoazirydyny z a) estrem metylowym kwasu acetylenodwukarbo- ksylowym, ester dwumetylowy kwasu 3-(2-cyja- noazirydynylo-lj-fumarowego, o temperaturze topnienia 127—128°C po krystalizacji z etanolu, 50 z wydajnoscia 11%, b) estrem etylowym kwasu propiolowego, ester ety¬ lowy kwasu 3-(2-cyjanoazirydynylo-l)-akrylo¬ wego, oleista substancje oczyszcza sie na ko-j lumnie z zelem krzemionkowym, wydajnosc 55 24%.Przyklad IV. Wytwarzanie l-fenylo-l-(2- -cyjanóazirydynylo-l)-2-cyjanoetylenu. 2,7 g l-fenylo-l-(2Hkarbamyloazirydynylo-l)-2- -cyjanoetylenu i 5,0 g trójfenylofosfiny rozpuszcza m sie w mieszaninde 400 ml absolutnego chlorku me¬ tylenu, 1,76 g trójetyloaminy i 1,2 g absolutnego czterochlorku wegla i pozostawia przy mieszaniu we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Reakcje od¬ wadniania sprawdza sie chromatografia cienko- 65 wairstwowa. Pozostalosc po zatezeniu oczyszcza sie11 121331 12 na kohmimiie z zelu krzemionkowego, stosujac- jako eluent mieszanine chloroform/aceton^cykloheksa^ 5:5:1. Zadana frakcje krystalizuje z ligrodna. Wy¬ dajnosc: 0,7 g co stanowi 23,5%; temperatura top¬ nienia 95°C, po krystalizacji z eteru.W sposób analogiczny otrzymuje sie: a) l-(2 - cyjanoazirydynylo-1) - 2 - karboetoksycyklo- heksan*l, z wydajnoscia 54,5% o temperaturze topnienia 101—104°C; b) amid kwasu D-(+)-l-(D-)+(-fenyloetylto)-aziry- ratura taprrieiniia 102—104°C, [a]™ = 115° (c = l w metanolu), D-(+)-2-cyjamo-l-(D-)-|-(-feinyloetylo)-azirydyne, o temperaturze topnienia 45—48°C, z wydajno-j scia 02% [a]o = +128,1° (c = 1 w metanolu).Przyklad V. Wytwarzanie l-(2-karbamylo- azirydynylo-1) -Mp - metoksykarbonylofenylo) - ety¬ lenu. 2,7 g ^-meitotksykarbonyloacetofenonu miesza sie z 1,03 g 2-cyjanoazirydyny i po dodaniu 1,05 ml trójetyloaminy miesza 3 godziny w temperaturze 60°C. Po schlodzeniu wymieszac z eterem, a po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chloroform- -metamol 9:1. Wydajnosc: 0,9 g, co stanowi 24% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 140^141°C z rozkladem.W sposób analogiczny otrzymuje sie w reakcji 2-cyjanoazirydyny z a) acetofenonem l-fenylo-l-(karbamyloazirydynylo- -l)-etylen, o temperaturze topnienia 93—96°C z wydajnoscia 16%; b) a-cyjanoacetofenonem l-fenylo-l-(2-karbamylo- azfirydynylo-l}-2-cyjanoetylen, z wydajnoscia 84,5% o; temperaturze topnienia 164—167°C; c) eSitrem etylowym kwasoi cykloheksanokarboksy- loweg etoksy-1-cykloheksan % wydajnoscia 17% o tem¬ peraturze topnienia 168;—170°C. (Czas reakcji wynosi 70 godzin, krystalizuje przez rozcieranie z octanem etylu); d) l-metylopiperydonem(4 4-(2-karbamyloazirydy- nylo-l)-l-metylo-3,4-dehydropiperydyne z wy¬ dajnoscia 12%, o temperaturze topnienia 149— —150°C. (Czas reakcji wynosi 24 godziny, krys¬ talizuje przez rozcieranie z izopropanolem.Przyklad VI. Wytwarzanie l-allilo-2-cyjano- -3-metyloazirydyny.Do 13,4 g kroito-nonitrylu dodaje sie w tempera¬ turze pokojowej w czasie 2 godzin 32 g bromu, a nastepnie roztwór, w celu odbarwienia, ogrzewa do temperatury 30°C. Potem rozciencza 100 ml eteru, chlodzi do temperatury 0°C i do tego wkra- pla roztwór 20,2 g trójetyloaminy w 50 ml eteru a nastepnie miesza w czasie 1 godziny w tempera¬ turze pokójowej., Do zawiesiny dodaje sie w tem¬ peraturze 0°C mieszanine 20,2 g trójetyloaminy i 11,4 g alkilóaiminy w 100 ml eteru i pozostawia przez 4 dni w temperaturze pokojowej przy mie¬ szaniu. Osad odsacza sie, przemywa eterem, a wy¬ suszony roztwór eterowy dodaje nad 250 g dezak- tywowiaoego tlenku glimu, nastepnie zaiteza i pod¬ daje frakcjonowanej destylacji. Wydajnosc: 10,3 g co stanowi okolo 42,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura wrzenia 55—57°C/Pl3Pa.Przyklad VII. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 1 -allilo-azirydynokarboksylo wago-2* Do 52 g estru etylowego kwasu 2,3-dwubrorno- propionowego w 250 ml toluenu dcdaje sie przy 5 mieszaniu, w temperaturze 0°C 55,3 ml trójetylo¬ aminy a po 2 godzinach roztwór 11,4 g allil :rminy w 250 ml toluen^.i. Nastepnie miesza sie calosc da¬ lej w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni, wy¬ trzasa zawiesine kilkakrotnie z woda, sMszy faze !• organiczna, zateza, pozostalosc przenosi do eteru i roztwór ten przenosi nad 400 g dezaktywowainego tlenku gliinai. Potem zateza i poddaje frakcjonowa¬ nej destylacji. Wydajnosc 7,44 g, co stanowi okolo 2i% wydajnosci teoretycznej; temperatura wrze- 15 nia 91—92°C/160Pa, Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladnie I otrzymuje sie w reakcji 2-bromo-akryloinitrylu z a) 2-metyIbmerkapto.benzyloamina, 2-cyjano~l-(2- 20 v -metylomerkaptO'banzylo)-azirydyne, produkt oleisty, z wydajnoscia 54%, b) 3,4-dwumetoiksybenzyloamina 2-cyjano-l-(3,4- -dwumetoksybenzylo)-azirydyne, oleisty produkt, z wydajnoscia 25%, 23 c) 4-metylobenzyloamina, 2-cyjano-l-(4-metyloben- zylo)-azirydyna, z wydajnoscia 23%, o tempera¬ turze wrzenia 113—115°C/7Pa, d) 2Tmetylo-3^karboetoksybenzyloamina, 2-cyjano- -1- (2-metylo-3-kairboetoks1ybenzylo) -azirydyne, i 30 wydajnoscia 20% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze wrzenia 168—170°C/lPa tempera¬ tura topnienia 40—43°C. e) chlorowodorkiem 2-chloroetyloaminy, l-(2-chlo- roetyIo)-2-cyjanoazirydyne, z wydajnoscia 5,1%, 35 o temperaturze wrzenia 74°C/13Pa (zastosowano tu dioksan jako rozpuszczalnik), f) 4-aminoczterowodoropiranem, l-(4-czterowodoro- piranylo)-2-cyjanoazirydyne, z wydajnoscia 13,2%, o temperaturze topnienia 74—76°C (za- 40 stosowano tu dioksan jako rozpuszczalnik), g) 2-fenoksyetyloamine, 2-cyjano-l-fenoksyetylo)- -azirydyne, z wydajnoscia'38,8%, o temperaturze wrzenia 115°C/7Pa.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi- * sanego w przykladzie I otrzymuje sie w reakcji 2-brcmoakrylonitrylu z a) 5-metoksy -(5-metoksyikarbonylo-2-fenylo)-azirydyne, z wy-i dajnoscda 49%, o temperaturze topnienia 51— *° 54°C. b) 5-metoksykarbonylo-2-furfuryloamina, 2-cyjano- -l-(5-metoksykarbonylo - Z - furfurylo)-azirydyne, z wydajnoscia 46%, o temperaturze topnienia 86—89°C, c) 2^-dwuchlciroetyloamina, 2-cyjano-l-(2,2-dwu- chloroetylo)-azirydyne, z wydajnoscia 16%, c temperaturze wrzenia 94—95°C/13Pa, d) 24utenyloarnina, l-(2-butenylo)-2-cyjanoazyry- ^ dyne, z wydajnoscia 70%, o temperaturze top¬ nienia 60—61°C/13Pa, e) 5-metylopirymidynylo-4-metyloamina, 2-cyjano- -l-(5-metylopirymidynylo-4-metylo)-azirydyne, i wydajnoscia 56%, o temperaturze topnienia 88— u —92°C po krystalizacji z izopropanolu,126 531 13 14 f) 2-hydroksy-6-metylopirydynylo -3 - metyloamina, 2-cyjano-l-[(2- hydroksy - 6 - etylopirydynylo - 3)- metylo]-azirydyne, z wydajnoscia 47%, o tem¬ peraturze topnienia 187—190°C, po krystalizacji z wody, g) acetalem etylowym aldehydu aminooctowego, 2-cyjano-l-(2,2-dwumetoksy - 1-etylo) -azirydyne, z wydajnoscia 70%, o temperaturze wrzenia 90—92°C/01, h) l,6-dwumetylo-2 - ketopirydynylo - 3 - etyloamine, 2-cyjano-l-[(l,6-dwumetylo-2 - ketopirydynylo-3)- -metylo]-azirydyne, z wydajnoscia 78%, o tempe¬ raturze topnienia 82—84°C, i) 2-metoksy-6- metylopirydynylo - 3 - metyloamina, 2-cyjano -l-[(2-metoksy-6 - metylopirydynylo - 3)- -metylo]-azirydyne/ z wydajnoscia 69%, o tem¬ peraturze topnienia 70—73°C, po krystalizacja z izopropanolu. k) 2,5-dwumetylopirymidynylo-4-metyloamina, 2-cy¬ jano-1-[(2,5 - dwumetylopirymidynylo - 4)metylo]- -azirydyne, z wydajnoscia 82%, o temperaturze topnienia 88—92°C, po krystalizacji z izopropa¬ nolu, I) 4-metylotioazolylo-2-metyloamina, 2-cyjano-l- -(4-metylotiazolylo-2-nietylo)-azirydyne, z wy¬ dajnoscia 21%, o temperaturze topnienia 73— —75°C, m) 2-propinyloamina, 2-cyjano-l-(2-propinylo)-azi- rydyne; z wydajnoscia 28%, o temperaturze wrzenia 48°C/13Pa, n) czterowodorofurfuryloamina, 2-cyjano-1-cztero- wodorof'urfuiryloazirydyne, z wydajnoscia 20% o temperaturze wrzenia 95°C/13Pa, o) 3-trójfluorometylobenzyloaniina, 2-cyjano-l-(3- -trójfluorometylobenzylo)-azirydyne, z wydaj¬ noscia 31%, o temperaturze wrzenia 92°C/20Paj k p) 3-metylomerkaptopropyloamina, 2-cyjaino-l-(3- -metylomerkaptopropylo)-azirydyne, z wydaj¬ noscia 18%, o temperaturze wrzenia 110°C/7Pa, q) 2^metylo9ulfonyloetyloamina, 2-cyjano-1-(2 -me¬ tylosulfonyloetylo)-azirydyne, oleista . substancje z wydajnoscia 47%, r) cdnamyloamina, l-cinamylo-2-cyjanoazirydyne z wydajnoscia 13%, o temperaturze wrzenia 138— —140°C/7Pa, s) 3-butiinyloamine, l-(3^butinylo)-2-cyjanoazirydy- ne z wydajnoscia 68%, o temperaturze wrzenia, 70—71°C/13Pa, t) 2-norbormyloamina, 2-cyjano-l-(2-norbornylo)- -azirydyne, z wydajnoscia 20%, o temperaturze wrzenia 84^-85°C/7Pa, u) 2-chlorobenzyloamina, 1-(2-chlorobenzylo)-2-cy- janoazirydyne, z wydajnoscia 36%, o tempera¬ turze topnienia 55—57°C, po krystalizacji z izo¬ propanolu, y) rurymidynylo-2-metyloamina, 2-cyjano-1-(piry- midynylo-2-metylo)-azirydyne, z wydajnoscia 33%, o temperaturze topnienia 72—76°C pcj krystalizacji z izopropanolu, w) 5-metylo-2-nitrobenizyloamina, 2-cyjano-l-(5-me- tylo-2Hnitrobenzylo)-arirydyne, z wydajnoscia 41%, o temperaturze topnienia 95—96°C, po krystalizacji z izopropanolu, y) R-/-/-estrem metylowym alaniny, ester metylo-i wy kwasu R-/-/-2-[L-/-/-2-cyjano-l-azirydyno]- ^propionowego, z wydajnoscia 12%, o'tempera¬ turze topnienia 90—91°C [a]™ = —99,1° (c = \ w metanolu).Przyklad X. Wytwarzanie 2-cyjano-l-(5-kar- 5 boksy-2-fenylo)-azirydyny.Da 2,1 g 2-cyjano-2-(5-metoksykarbonylo-2^fe- nylo)-azirydyny (przyklad IXa) w 21 ml acetonu! wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze poko¬ jowej 95 ml 0,1 N lugu sodowego. Jesli chromato-: io grafia cienkowarstwowa nie wykazuje wiecej obec¬ nosci estru, wówczas zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym i ekstrahuje octanem etylu. Pozostalosc po, zageszczeniu krystalizuje sie z eteru. Wydajnosc u 1,2 g, co stanowi okolo 61%, temperatura topnienia 108—111°C, temperatura topnienia soli sodowej 238—243°C z rozkladem.W analogiczny sposób otrzymuje sie z a) 2-cyjaino-l -(5 - metoksykarbonylo - 2 - furfurylo)- m -azyrydyny (przyklad IXb), 2-cyjano-l-(54tar- boksy-2-fUirfurylo)-azirydyna, z wydajnoscia 44% o temperaturze topnienia 108—111°C.Zastrzezenie patentowe u Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu azirydynokarboksylowego-2 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe nitrylowa, alkoksyikarbonylowa albo ewentualnie podstawiona grupe karbamylowa, R oznacza prosta 3Q albo rozgaleziona nasycona, albo jedno- lub kilka¬ krotnie nienasycona grupe alkilowa ewentualnie podstawiona jedno lub kilkakrotnie przez atom chlorowca, grupe alkoksylowa, acylowa, alkilomer- kaptanowa, alkilosulfonylowa, nitrylowa, alkoksy- 35 karbonylowa, przez grupy cykloalkenylowe ewen¬ tualnie podstawione grupa alkoksykarbonylowa przez alifatyczna albo aromatyczna grupe hetero-| . cykliczna przez grupe fenylowa lub przez fenylo- tio, R oznacza dalej ewentualnie podstawione przez m grupy alkoksykarbonylowa albo ketonowa grupe cykloallkilowa albo cykloalkenylowa o 3—10 ato¬ mach wegla, która ewentualnie posiada mostek o 1—3 atomach wegla, dalej oznacza grupe feny¬ lowa, naftylowa albo heteroarylowa, ewentualnie ^ podstawione kazdorazowo atomem chlorowca, grupa alkoksylowa, alkilowa, karboksylowa, hydroksylo¬ wa, alkoksykarbonylowa, nitrowa, cyjanowa, acy¬ lowa, sulfamylowa, fenylowa albo trójfluoromety- < Iowa, Ri oznacza altom wodoru albo nasycona prosta 50 albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym w przypadku gdy X oznacza grupe cyjanowa albo alkoksyikarbonylowa, a Ri oznacza atom wodoru, R nie moze oznaczac mie- podstawionej grupy alkilowej, podstawionej grupa „ hydroksylowa, alkoksylowa, dwualkiloaminowa, fe¬ nylowa, 4-chlorofenylowa, albo 4-metoksyfenylows grupy alkilowej, podstawionej grupa fenylowa alb:) metylowa grupy winylowej, grupy cykloalkilowej, fenylowej, 4-chlorofenylowej, 4-metoksyfenylowej; s-triazynylowej albo pirydynylowej i w przypadku gdy X oznacza grupe 'karbamylowa, a Ri oznacza* atom wodoru, R nie moze oznaczac niepodstawionej grupy cykloheksylowej, alkilowej albo benzylowej i w przypadku gdy X oznacza grupe cyjanowa albo m alkoksykarbonylowa, a Rj oznacza grupe fenylowa.126 531 15 16 R nie moze oznaczac grupy izopropylowej, cyklo- heksylowej, fenylowej, benzylowej albo podstawio¬ nej atomem chloru w pozycji para grupy benzylo¬ wej, a gdy Ri oznacza grupe metylowa, R nie m:ze oznaczac gTUpy benzylowej albo podstawionej w pozycji para atomem chloru albo grupa metoksy-f Iowa grupy benzylowej, wzglednie ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i X maja wyzej podane znaczenie, Hali i Hal2 ozna¬ czaja atom chloru albo bromu, L oznacza atom wo¬ doru, przy czyim Hali i L razem oznaczaja ewen¬ tualnie takze kreske wartosciowosci poddaje sie reakcja z amina o wzorze ogólnym R-NH2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, przy czym powstale produkty posrednie o wzorze ogólnym 3, w którym X, Ri i R maja wyzej podane znaczenie 10 15 a Hal oznacza atom chloru, bromu albo ich sole ewentualnie wyodrebnia sie albo bez izolowania poddaje sie dzialaniu odczynnikiem odszczepiaja- cym N-Hal jak nip. trójetamoloamina, trójetylo- amiina albo dwucykloheksyloamina, i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe alkoksykairbonyIowa przeprowadza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe karbamylowa i ewentualni* zwiazel: o wzorze 1, w którym X oznacza grupe karbamy¬ lowa przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe nitrylowa i ewentualnie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe nitrylowa (przeprowadza w zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza grupe karboksylowa albo ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza w farmakologicznie dopuszczalne sole. 4V20R 1 '* k HaU l z R,-CH-C-X 'li Hal, U WZÓR 2 #*¦ RrCH 1 I HN I R Hal I CH-X ~ :i\ ': Hal I R,-CH-CH-X wzglednie H|^ l •-r -¦ vi; r WZÓR 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 1011 (80+15) 6.85 Cena 100 il PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL