KR860000320B1 - N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR860000320B1
KR860000320B1 KR7902440A KR790002440A KR860000320B1 KR 860000320 B1 KR860000320 B1 KR 860000320B1 KR 7902440 A KR7902440 A KR 7902440A KR 790002440 A KR790002440 A KR 790002440A KR 860000320 B1 KR860000320 B1 KR 860000320B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
aziridine
cyano
group
theory
formula
Prior art date
Application number
KR7902440A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830000902A (ko
Inventor
보지에스 엘마
버거 허버트
캄페 볼프강
빅커 으브에
그라페 알프레드
Original Assignee
다움, 그루스돌푸
베링거 만하임 게셀샤프트 미트 베쉬렝크터 하프퉁
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다움, 그루스돌푸, 베링거 만하임 게셀샤프트 미트 베쉬렝크터 하프퉁 filed Critical 다움, 그루스돌푸
Publication of KR830000902A publication Critical patent/KR830000902A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR860000320B1 publication Critical patent/KR860000320B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 N-치환 아지리딘-2 카르복실산 유도체의 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 아지리딘은 그의 구조 및 성질 때문에 암치료에 중요한 역할을 하는 시클로포스파미드 및 N-상실화합물과 같은 알칼화작용 화합물에 속하는 것으로 알려졌다. 불행하게도 알킬화 반응은 암세포성분에 대해선택적으로 일어나지 않으므로 이들 화합물들은 정상적인 세포에 대해서도 발암원으로 작용할 수 있다. 그러나 아지리딘 고리의 2-위치에 있는 시아노를 치환시키면 알킬화 능력을 나타내게되며 독성 또한 소멸된다.
동독의 특허 명세서 제 110,492호에서는 1-카바모일-2-시아노 아지리딘에 대해서 기재하고 있는데 이것을 쥐에 정맥 투여하면 백혈구와 임파구가 상당히 증가하고 반면 적혈구 수는 거의 변하지 않는다는 사실이 언급되어 있다. 더우기 항체-형성 비장 세포의 상당한 증식이 관찰되었다. 따라서 이 화합물은 박테리아와 바이러스성 감염의 경우에 면역-자극치료제로 사용될 수 있다. (서독특허 제 2528460. 0호 참조). 그러나 용액중에서의 낮은 안정성과 경구투여시 전혀 효과가 없다는 사실은 상기 화합물이 갖는 심각한 결점인 것으로 밝혀졌다.
그러므로 동등하거나 더 증가된 효과를 나타내면서 독성이 낮으며 어떤 뚜렷한 부작용이 거의 없고 더욱 안정하며 간단하게 투여할 수 있는, 특히 경구투여에 적합한 면역자극 치료제를 찾아내어야 하는 문제는 여전히 과제로 남아있다.
본 발명에 의해 고리의 질소원자상에 알킬기 또는 아릴기로 치환되어 있는 아지리딘-2-카르복실산 유도체류에 의하여 상기와 같은 문제점을 해결할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따라 고체 또는 액체 약재 희석제 또는 담체와 혼합된 다음과 같은 구조식을 갖는, 고 려상에 질소원자가 치환된 적어도 하나의 아지리딘-2-카르복실산 유도체, 및 / 또는 적어도 하나의 의약적으로 허용되는 그것의 염들을 함유하는 의약 조성물이 제공된다 :
Figure kpo00001
여기서 X는 카르복실, 니트릴그룹, 알콕시카르보닐기, 또는 치환되지 않았거나 치환된 카바모일 그룹이고, R는 직쇄나 측쇄, 포화 또는 모노-혹은 폴리-불포화 지방족탄화수소기로서 한번 또는 그 이상 할로겐, 알콕시, 히드록실, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아실아미노, 아실, 니트로, 알킬티오, 알킬술피닐 알킬술포닐, 니트릴, 카르브알콕시 또는 카바모일기로 임의 치환될 수 있거나 알킬, 알콕시, 혹은 카르브알콕시로 치환 가능한 시클로 알킬기로 임의 치환될 수 있거나 임의로 가교될 수 있는 시클로알케닐기, 혹은 지방족이나 방향족헤테로 고리기로 임의 치환될 수 있고, 또는 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아실옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도그룹으로 임의 치환가능한 기이며, 또는 R은 3-10개의 탄소원자를 갖는 시클로알케닐기로서 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 옥소기로 임의 치환 가능하며 그리고 헤테로 원자에의해 임의로 차폐될 수 있고 그리고 1-3개의 탄소원자에 의해 임의로 가교될 수 있는 기이거나 또는 R은 아릴 또는 헤트아릴기로서 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록실, 카르브알콕시, 카바모일, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 페닐, 트리플루오르메틸, 아릴옥시, 아실옥시 또는 메틸렌디옥시로 임의 치환된 아릴이나 헤트 아릴기이며 ; R1은 수소원자나 포화된 직쇄 또는 측쇄 알킬기로서 최대 4개의 탄소원자를 함유할 수 있는 기, 또는 페닐기이다. 일반식(Ⅰ)와 같은 화합물들의 면역자극은 다음으로부터 예증 되었다.
(1) 경구 또는 정맥 투여 후 백혈구와 임파구의 증가
(2) 임파구 변환의 증가-전술한 화합물을 배양한 후 방사성 표지 티미딘을 인체의 임파구에 적용시켜 측정함(K. Resch, "Praxis der Immunologie", ed. K.O. Vorlaender, pub. Thie-Verlag, stuttgart(1976) 참조).
(3) 생쥐를 이용한 동물 감염 실험-전술한 화합물을 공지의 박테리아 정균 화학요법제(예컨대 클로람페니콜과 같은 단일 박테리아 정균 화학요법제를 단독으로 사용한 경우에 비하여 그 치료효과가 현저히 향상되었다.
따라서 본 발명은 전기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 적어도 하나의 화합물과 적절한 담체 이외에 적어도 하나의 공지된 화학요법제를 함유하는 의약 조성물도 아울러 제공하고 있다.
일반적으로 화학요법제는 예를들면 페니실린 또는 세팔로스포린 화합물 뿐만아니라 니트로푸란 화합물과 같이 항 미생물 작용을 갖는 물질로 이해된다.
일반식(Ⅰ)의 면역자극 화합물과 박테리아정균작용 화학요법 화합물 클로람페니콜을 함유한 약제 배합물의 경우에 있어서는 상승작용을 나타내었다.
비대칭 탄소원자나 시스-트랜스 이성체이기 때문에 존재하는 일반식(Ⅰ)의 모든 입체이성체 화합물들은 모두 본 발명의 범위내에 포함되며 이들을 입체이성체 형태로 전환시키는 것은 공지의 방법에 따라 행할 수 있다.
여기서 "알킬"이라는 말은 달리 나타내지 않는한 최대 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 알콕시카르보닐, N-알킬아미노, 알킬티오, 알킬술피닐과 알킬술포닐기를 의미한다. 바람직한 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, neo-펜틸 및 n-헥실기가 포함된다. 알킬사슬은 예컨대 염소와 같은 할로겐 또는 히드록실, 니트로 또는 시아노기로 임의로 치환될 수 있다. 더 나타낼 수 있는 치환체로는 아미노기, 바람직하게 디메틸아미노와 2-시아노아지리딘-1-일기, 아실아미노기, 예를들어포름아미도, 아세트아미도와 벤즈아미도기와, 카바모일, 카르브알콕시 및 알콕시기가 있다.
노모-및 폴리-불포화 지방족탄화수소기는 3-8개, 바람직하게 3-5개의 탄소원자를 갖는 기로서 불포화사슬의 어떤 원하는 위치에 적어도 하나의 이중결합 및/또는 3중 결합이 존재하는 것으로 이런 형태의 바람직한 기로는 비닐, 알릴, 메타알릴, 크로틸, 2-메틸프로페닐, 프로파길, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 및 펜트-3-에닐기가 포함된다.
시클로알킬 및 시클로알케닐기는 3-10개의 탄소원자를 갖는 것으로 특히 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐과 3,6-디옥소-1,4-시클로-헥사디에닐기이며 1-3개의 탄소원자로 가교된 시클로알킬기도 포함되는 데 이것의 예로는 노르보르닐 및 아다단틸기가 있다. 헤테로원자에 의해 차폐되는 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 임의치환된 피페리디닐, 모르포리닐 및 피롤리디닐기 뿐만 아니라, N-메틸-3,4-데하이드로피페리디닐과 N-메틸-피페라지닐기가 바람직하다.
예를들어 아릴옥시 및 아릴티오 기들과 같이 단독으로 조합으로 존재하는 아릴기들은 방향족 카르 보사이 클릭기이고 바람직하게 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐기이다.
헤트아릴기는 5 또는 6개의 구성 성분을 갖고 하나 또는 여러개의 헤테로원자(예를들면 산소, 황 또는 아릴화되거나 아실화된 질소)를 갖는 방향족 고리 구조로서 하나 또는 두개의 벤젠고리, 혹은 기타의 헤테로고리와 축합될 수도 있다. 이러한 형태의 관능기로 좋은 것은 피리딜, 퀴놀릴, 푸릴, 테에닐, 벤조푸릴, 이미다조릴, 피라조릴, 티아조릴, 피리미디닐, 피리다지닐,S-트리아조릴,S-트리아지닐과 퓨리닐기이다.
할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬원자가 있다.
아실기는 단독으로 또는 예컨대 아실옥시기와 결합되는데 이는 유기카르복실 및 술폰산의 산성잔사로서 포르밀, 아세틸, 벤조일, 푸로일, 토실 및 메탄술포닐기가 바람직한 이런 형태의 기들이다.
모든 경우에 아릴 및 헤르아릴기는 전술한 치환체들에 의해 1회 또는 그 이상 치환될 수 있다.
X가 카바모일 그룹일 경우에는 저급알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아실기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R1이 수소원자이거나 메틸 또는 페닐기이고 X가 시아노그룹 또는 알콕시카르보닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물들 가운데 어떤것들은 이미 문헌에 공지되어 있다. 예를들면 저급 N-2-시아노아지리딘류, 치환되지 않은 알킬기, 1-벤질-2-시아노-아지리딘과 그 유사체등에 관해서는 군데르만과 그의 공동 연구자들의 연구 결과에 나타나 있다. (Chem. Ber. 105,312-315). 기타의 화합물들은 서독특허 제 25 30 960호에 기술되어 있다. 모든 공지의 화합물들은 중간체로서 기술되어 있을뿐 그의 약물학적 유효성에 관해서는 언급이 없기 때문에 이들 화합물이 면역자극활성을 갖는다는 사실은 놀라운 발견인 것이다.
본 발명은 또한 다음의 일반식으로 표시되는 새로운 화합물을 제공하고 있다.
Figure kpo00002
여기서 X는 카르복시, 니트릴그룹, 또는 알콕시카르보닐기, 또는 치환되지 않았거나 치환된 카바모일 그룹이고, R'는 직쇄나 측쇄, 포화 또는 모노-혹은 폴리-불포화 지방족탄화수소기로서 한번 또는 그 이상 할로겐, 알콕시, 히드록실, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아실아미노, 아실, 니트로, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 니트릴, 카르브알콕시 또는 카바모일기로 임의치환될 수 있거나 알킬, 알콕시, 혹은 카르브알콕시로 임의 치환된 시클로알킬기로 임의치환될 수 있거나 임의로 가교될 수 있는 시클로알케닐기, 혹은 지방족이나 방향족 헤테로고리기로 임의 치환될 수 있고, 또는 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아실옥시, 알콕시 카르보닐아미노, 우레이도그룹으로 임의 치환된 기이며, 또는 R'은 3-10개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬이나 시클로 알케닐기로서 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 옥소기로 임의 치환되며 그리고 헤테로 원자에 의해 임의로 차폐될 수 있고 그리고 1-3개의 탄소원자에 의해 임의로 가교될 수 있는 기이거나 또는 R'은 아릴 또는 헤트아릴기로서 할로겐, 알콕시, 알킬, 히드록실, 카르브알콕시, 카바모일, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 시아노, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 술파모일, 페닐, 트리플루오르메틸, 아릴옥시, 아실옥시 또는 메틸렌디옥시로 임의치환된 아릴이나 헤트아릴 기이며 ; R1은 수소 원자나 포화된 직쇄 또는 측쇄알칼기로서 최대 4개의 탄소원자를 함유할 수 있는기 또는 페닐기이며 단, X가 시아노그룹이거나 알콕시카르보닐기이고 R1이 수소원자일 경우, R'은 치환되지 않은 알킬기 또는 히드록실, 알콕시, 디 알킬 아미노, 페닐, 4-클로로페닐 또는 4-메톡시 페닐로 치환된 알킬기, 또는 페닐 또는 메틸기로 치환된 비닐기, 또는 시클로알킬기, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시 페닐,S-트리아지닐 또는 피리디닐기가 아니고, 그리고 X가 카바모일 그룹이고, R1이 수소원자일 경우, R'은 치환되지 않은 시클로헥실, 알킬 또는 벤질기가 아니며 그리고 X가 시아노 그룹 또는 알콕시카르보닐기이고 R1이 페닐기일 경우, R'은 이소프로필, 시클로헥실, 페닐, 벤질 또는P-클로로벤질기가 아니며, 그리고 R1이 메틸기일때 R'은 벤질,P-클로로-또는P-메톡시벤질기가 아니다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ')의 새로운 화합물로 일반적인 것들은 다음과 같다.
2-시아노-1(2-메틸술피닐에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-시아노 에틸)-아지리딘, 1-(3-클로로프로필)-2-시아노 아지리딘, 1-(2-아세트 아미도 에틸)-2-시아노 아지리딘, 1-(2-벤즈 아미도 에틸)-2-시아노 아지리딘, 2-시아노-1-(2-카바모일에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(부트-2-이닐)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-히드록시-3-메톡시 벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(시클로헵트-2-에닐메틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(시클로헵트-3-에닐)-아지리딘, 1-(1-에세틸피페리딘-4-일)-2-시아노 아지리딘, 2-시아노-1-(티안-3-일)-아지리딘, 2-시아노-1-(2,2,2,-트리클로로에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(2,2,2-트리플루오르 에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-니트로에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(1-나프티메틸)-아지리딘, 1-벤질-아지리딘-2-카르복실산, 1-알릴-2-시아노-3-페닐-아지리딘, 2-시아노-1-(펜트-3-에닐)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-시아노벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-메틸시클로헥실)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-메톡시시클로헥실)-아지리딘, 2-시아노-1-(피리미딘-2-일)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-페닐벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-메틸술피닐벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-메틸술포닐벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-술파모일벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(3-카바모일벤질)-아지리딘, 1-(4-아세틸벤질)-2-시아노아지리딘, 1-(2-아세트아미도-5-메틸벤질)-2-시아노아지리딘, 2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(나프트-1-일-아지리딘, 2-시아노-1-(티아졸-2-일)-아지리딘, 메틸 2-시아노-1-아지리딘-프로피오네이트, 1-알릴-2-시아노아지리딘, 2-시아노-1-(3-모르폴리노프로필)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-피롤리디노에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-〔3-(2-메틸피페리디노)-프로필〕-아지리딘, 2-시아노-1-(2-α-프로일아미노에틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-메틸술폰 아미도벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-페녹시 벤질)-아지리딘, 에틸 3-(2-시아노아지리딘-1-일)-프로피오네이트, 2-시아노-1-(4-히드록시벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(시클로헥스-1-에닐메틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-테닐)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-푸릴메틸)-아지리딘, 2-시아노-1-(2-메틸알릴)-아지리딘, 1-(1-아다만틸)-2-시아노아지리딘, 에틸 2-시아노-1-아지리딘-아세데이트, 3-(2-시아노-아지리딘-1-일)-아크로레인, 디메틸 3-(2-시아노아지리딘-1-일)-푸메레이트, 에틸 3-(2-시아노아지리딘-1-일)-아크릴레이트, 1-페닐-1-(2-시아노아지리딘-1-일)-2-시아노에틸렌, 1-(-2-카바모일아지리딘-1-일)-1-(P-메톡시카르보닐페닐)-에틸렌, 1-페닐-1-(2-카바모일아지리딘-1-일)-에틸렌, 1-페닐-1(2-카바모일아지리딘-1-일)-2-시아노에틸렌, 1-(2-카바모일-아지리딘-1-일)-2-카르브에톡시-시클로헥스-1-엔, 4-(2-카바모일-아지리딘-1-일)-1-메틸-3,4-디하이드로피페리딘, 1-알릴-2-시아노-3-메틸아지리딘, 에틸 1-알릴아지리딘-2-카르복실레이드, 2-시아노-1-(2-메틸티오벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(3,4-디메톡시벤질)-아지리딘, 2-시아노-1-(4-메틸벤질)-아지리딘, 1-(2-시아노아지리딘-1-일)-2-카르브에톡시-시클로헥스-1-엔, 그리고 의약적으로 허용되는 이들의 염, 그리고 이들 화합물들의 입체 이성체 등이 있다.
일반식(Ⅰ')의 화합물은 통상하는 방식으로 제조될 수 있으며 일반적으로 다음의 방법들 가운데 어느 한가지에 따라 얻어진다 ; (a) 다음의 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킨다.
Figure kpo00003
여기서 R1, X과 R는 전술한 바와 같으며 Hal1과 Hal2는 염소 또는 브롬원자이고, L은 수소원자이거나 Hal1과 L이 함께 일원자가 결합을 나타낸다 ; 또는 (b) 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그것의 염들을 M-과-H결합을 깨뜨리는 화합물로 처리한다.
Figure kpo00004
여기서 X, R1, R은 전술한 바와 같으며 M은 염소나 브롬원자, 또는 A-Z 그룹이고 A는 산소나 황원자이고, Z는 수소원자, 또는 산소나 황과 함께 용이하게 제거될 수 있는 그룹이다 ; 또는(C)다음의 일반식(Ⅴ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅵ)의 화합물을 반응시킨다.
Figure kpo00005
여기서 R1, X 그리고 R는 전술한 바와 같으며 Y는 Hal, 또는-O-SO2-OR기이며 할로겐으로는 염소, 브롬, 또는 요오드원자가 있다 ; 또는 (d) 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물이 얻어지는 한편 중간체로서 다음 일반식(Ⅸ)의 트리아졸린이 형성되며 이 화합물을 열분해 또는 광분해시켜 질소를 제거하면 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다 ;
R-N3(Ⅶ)
R1-CH=CH-X (Ⅷ)
Figure kpo00006
또는(e) 다음 일반식 (X)의 에폭사이드와 상기 일반식(Ⅲ)의 아민을 반응시킨다 :
Figure kpo00007
또는(f) 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 다음 일반식(XI)의 화합물을 반응시킨다.
T-C≡C-U
여기서 T는 수소원자나 알킬, 또는 카르복실산 아스테르그룹이며 U는 알데히드 또는 카르복실산에스테르 그룹이다 ; 또는(g) 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 다음 일반식(XII)의 화합물을 반응시킨다.
Figure kpo00008
여기서 B는 임의로 치환된 알킬 또는 페닐기이고 D는 임의로 치환된 알칼기이며 또는 B와 D가 함께 헤테로 원자에 의해 임의로 차폐될 수 있는 고리를 나타낼 수 있다 ; 또는(h) 일반식(XIII)의 옥사졸리돈을 열분해한다 ;
Figure kpo00009
또는(i) 다음 일반식(XIV)의 화합물을 E-G를 제거하는 작용제로 처리한다
Figure kpo00010
(여기서 G는 수소원자이거나 할로겐이고, E는 할로겐, 트리알킬아미노 또는 아틸술폰산기이며 할로겐은 염소나 브롬원자이다.) 그후 필요하다면 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 계속하여 전환시킬 수 있고 필요하다면 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약물 학적으로 수용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 아지리딘 유도체를 제조하는 방법(a)는 공지의 문헌에 기술되어 있다(예 ; 군데르만의Chem. Ber., 105,312(1972) ; 와그너-자우레그의 Helv. Chim. Acta., (44, 1237(1961)).
이에서는 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔등과 같은 불활성 용매를 사용하는 것이 좋으나 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알코올을 사용하는 것도 가능하다. 반응온도는 0-80℃ 범위이나 실온이 적합하며 반응시간은 3시간-10일 범위이다.
공정(b)에서 M-H 결합을 파기시키는 제제는 염기인데 예를들면 3급 아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 이시클로헥실 에틸아민등이 있다. 이 경우에도 역시 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔과 같은 불활성 용매를 사용할 수 있으나 메탄올이나 에탄올과 같은 알코올도 사용 가능하다. 더우기 어떤 경우에는 메틸레이트나트륨, 에틸레이트나트륨과 같은 알코올염도 사용할 수 있다. 특히 A-Z 그룹이 히드록실기인 경우에 물분자를 떼어내기 위한 제제로서 사염화탄소와 트리에틸아민의 존재하에 트리페닐포스핀을 사용하는 것이 특히 유효한 것으로 입증된 바있는데 이경우에는 메틸렌클로라이드나 클로로포름을 용매에 쓰게된다. 그러나 황산을 사용해서 물 분자를 제거시킬 수도 있다. 공정(b)에서의 반응시간은 3-24시간이다.
공정(c)에서 알킬화반응은 물, 또는 메탄올이 다에탄올과 같은 알코올중에서, 혹은 염기의 존재하에 알코올과 물의 혼합물중에서 진행시키는 것이 좋다. 유기염기 이외에 알킬리금속 탄산염 또는 알칼리 금속 이탄산수소염과 같은 산 수용체의 무기염기도 사용될 수 있다. 반응온도는 20-60℃이며 반응을 촉진시키기 위하여 트리에틸벤질 암모늄클로라이드와 같이 상전이촉매를 사용하는 것도 가능하다.
공정(d)의 경우에 트리아졸린의 열 분해는 80-150℃의 온도에서 진행되는데 100-120℃가 일반적이다. 이에서는 용매를 쓰지 않고도 반응이 가능하며 증류 또는 재 결정법에 의하여 생성된 아지리딘 유도체를 정제할 수 있다. 그러나 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 불활성용매를 사용하면 매우 유효한 것으로 입증된 바있다. 대개 광분해는 실온에서 용액중에서 실시되며 이때에는 벤젠, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 용매로 사용하는 것이 특히 일반적이다. 광분해는 벤조퀴닌이나 아세토페논과 같은 감광제를 사용할 수도 있고 사용하지 않을 수도 있다. (J.A.C.S., 90,968(1968) 참조).
공정(e)의 경우 일반식(X)의 에폭사이드는 일반식(III)의 아민과 이것을 탈수시켜 얻은(공정 b) 아미노알코올과 반응되어 일반식(Ⅰ)의 아지리딘 유도체를 생성한다. 그러나 에폭사이드를 아지리딘으로 전환시키기위해서는 R-N-P(0) (OAlK)- 2또는 Ph3P=N-R과 같은 화합물을 이용해야 하는데 여기서 R은 전술한 의미를 지니며 Ph는 페닐기, AlK는 지급알킬기로서 예를들면 메틸 또는 에틸기이다(참고문헌 ; Tetrahedron Letters, 1976, 4003 및 Chem. Ber., 109,814(1976)), 공정(f)와 (g)의 경우 반응성분은 0-60℃의 온도에서 용매없이 반응하게 된다. 반응생성물은 컬럼크로 마토그래피에 의하여 정제하여야 한다.
일반식(XIII)의 옥사졸리딘은 트리에탄올아민이나 디시클로헥 실에틸아민과 같은 염기존재하에서 용매없이 열분해되는데 반응생성물은 열분해도중 증류에 의해 제거된다. 열분해 온도는 170-250℃이다.
공정(i)의 경우, G가 수소원자일때에는 E-G 결합을 깨뜨리기 위한 제재로서 알칼리금속 메틸레이트나 알칼리금속 에틸레이트와 같은 알코올염을 상응하는 알코올중에서 사용한다. 그러나 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 또는 다시클로헥실에틸아민과 같은 3급 아민을 용매중에서 사용하는 것도 가능한데 이때 용매로는 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 디옥산 등이 있다. E와 G가 할로겐일 때 결합을 깨뜨리는 반응은 통상적인 탈할로겐화제를 사용해서 진행되는데 아연이나 나트륨이 좋다. 일반식(Ⅰ)의 화합물을 치환체 X를 전환시킴으로서 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 계속 전환시키는 것도 가능하다. 이경우 예를들어 X가 알콕시카르보닐기인 화합물이 암모니아와 반응하여 X가 카바모일기인 화합물로 전환되고 이것을 탈수제와 반응시키면 X가 니트릴기인 화합물로 얻어진다.
그러므로 X가 알콕시카르보닐 또는 카바모일기인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 X가 니트릴기인 일반식(Ⅰ)의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다.
에스테르그룹을 아미드그룹으로 전환시키는 것도 가능한데 이때에는 메탄올이나 에탄올과 같은 유기 용매중에서 기상의 암모니아와 반응시키거나 또는 0-25℃의 온도에서 암모니아 수용액과 반응시키기도 한다. 원하는 아미드는 침전되거나 컬럼크로마토그래피에 의해 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있다.
카바모일 그룹은 문헌에 알려져 있는 탈수제를 사용하여 니트릴기로 전환시킬 수 있는데 일반적으로는 트리페닐포스핀, 사염화탄소, 트리에틸아민의 혼합물을 사용하는 것이다. 일반적으로 사용되는 용매는 할로겐화 탄화수소로서 예를들어 메틸렌클로라이드나 클로로포름이지만 아세토니트릴도 사용할 수 있다. 원하는 니트릴은 증류에 의해 반응혼합물로부터 분리된다.
2-알콕시카르보닐-, 2-카바모일-, 2-시아노아지리딘 유도체는 일반적으로 점화반응에 의해 2-카르복시아지리딘으로 전환된다.
면역 자극작용을 위한 의약 조성물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 담체물질과 혼합한 다음 정제나 당의정으로 만든다. 혼합물은 또한 경질젤라틴캡슐에 채울 수도 있다. 적절한 보조제를 첨가하여 용액, 현탁수용액, 오일, 예컨데 올리브유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자량의 중합체가 또한 생성되는데 이들은 주사용액, 연질젤라틴 캡슐, 시럽, 방울로 제제된다.
활성물질이 불안정한 산이기 때문에 이 조성물들은 알칼리성인 소장의 매질중에서만 녹을 수 있는 피막으로 입혀지거나 제산제와 같은 보조제로 피막되는데 예를들면 산화마그네슘이 있다.
이것은 위액을 중화시켜 pH가 6이 되게 한다.
고형담체 물질로 사용될 수 있는 것은 전분, 전분유도체, 당분, 당분알콜, 셀룰로오스 및 이들의 유도체류, 텐사이드류, 탈크, 고분산 살리실산, 고분자량의 지방산과 그의 염, 젤라틴, 한천, 인산칼슘, 동식물성지방, 왁스, 고분자량의 고형중합물로서 폴리에틸렌글리콜이나 폴리비닐 피롤리딘 등이다.
분산이 매우 잘되는 살리실산 이외에 액상의 활성물질을 사용하여 정제나 경질젤라틴캡슐을 만드는 경우에는 인산염, 탄산염, 옥사이드와 같은 담체를 사용할 수도 있다. 경구투여에 적합한 조성물에는 필요할 경우 향미료나 당화제를 함유시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 화학요법제와 함께 존재하는 약제조성물에는 일반적으로 전술한 바와같은 동일한 본초약물(本草藥物)이 사용된다. 두 활성물질(면역자극제와 화학요법제)은 통상 무게비가 10:1-1:10으로 존재하는데 두 성분을 같은 몰비로 사용하는 것이 좋은 것으로 증명되었다.
조성물로서 일반적인 것은 화학요법제로서 100mg의 클로르 암페니콜과 33.3mg의 1-알릴-2-시아노 아지리딘 및 담체물질로서 전분등을 사용하여 250mg의 정제로 만든 것인데 이것은 1일 2회 경구투여한다.
면역자극활성을 예시하기 위하여 1-알릴-2-시아노아지리딘(B)과 같은 일반식(Ⅰ)의 면역자극제에 의해 에스케리카아콜리(108)로 감염된 쥐에 투여하고 동시에 치료량에 미치지 못하는 양의클로로암페니콜(A)을 투여했다.
시험결과 ;
20마리의 NMRI 쥐(몸무게 25-30g)에 한 마디당 1.0×107의 미생물(에스케리키아콜리)를 복막내에 감염시켜 다음과 같이 처리하였다.
그룹 1 ; 40mg/kgA, 경구투여, 0.5% 틸로스용액에 용해된 것.
그룹 2 ; 13.4mg/kgB, 경구 투여, 0.5% 틸로스용액에 용해된 것.
그룹 3 ; 40mg/kgA＋13.4mg/kgB, 경구투여, 0.5% 틸로스용액에 용해된 것.
그룹 4 ; 10mg/kgA, 경구투여, 0.5% 틸로스 용액에 용해된 것.
그룹 5 ; 3.3mg/kgB, 경구투여, 0.5% 틸로스용액에 용해된 것.
그룹 6; 10mg/kgA＋3.3mg/kgB, 경구투여, 0.5%의 틸로스용액에 용해된 것.
그룹 7 ; 비교용 : 틸로스용액.
결과 :
% 생 존 율
Figure kpo00011
한편 백혈구 여과 실험에서는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경구투여한 후 백혈구의 증가가 측정되었다.
실험결과
10마리의 암컷 스프레이그-도울리(Sprague-Dawley) 쥐를 굶긴다음 그 혈액을 채취하여 백혈구의 수를 조사하였다. 그다음 시험할 화합물을 0.5% 틸로스용액에 현탁시키거나 용해시켜 200mg/kg의 투여량으로 경구투여하였다. 4일 후 다시 굶긴다음 혈액을 채취하여 백혈구 수를 측정하였으며 평균치로부터의 표준편차를 계산하였다.
결과 ;
Figure kpo00012
A=클로르암페니콜
B=1-알릴-2-시아노아지리딘
C=2-시아노-1-메틸아지리딘
D=2-시아노-1-n-프로필아지리딘
E=1-벤질-2-시아노아지리딘
F=3-(2-시아노아지리딘-1-일)-아크로레인
G=에틸 3-(2-시아노아지리딘-1-일)-아크릴레이트
H=1-페닐-1-(2-카바모일아지리딘-1-일)-2-시아노에틸렌
I=2-시아노-1-이소프로필아지리딘
J=2-시아노-1-(2-페닐)-아지리딘
K=2-시아노-1-(2-메틸알릴)-아지리딘
L=1-(2-클로로에틸)-2-시아노아지리딘
M=2-시아노-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-아지리딘
N=2-시아노-1-(5-카르복시-2-푸르푸릴)-아지리딘
O=2-시아노-1-(5-메톡시카보닐-2-페닐)-아지리딘
P=2-시아노-1-(2,2-디클로로에틸)-아지리딘
Q=1-(부트-2-에닐)-2-시아노아지리딘
R=2-시아노-1-(5-메틸-2-니트로벤질)-아지리딘
S=1-(2-클로로벤질)-2-시아노아지리딘
T=2-시아노-1-(5-메틸피리미딘-4-일메틸)-아지리딘
U=L-(-)-2-시아노-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘
V=D-(＋)-2-시아노-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘
W=L-(-)-2-시아노-1-(D-(＋)-페닐에틸)-아지리딘
X=2-시아노-1-(피리미딘-2-일메틸)-아지리딘
Z=2-시아노-1-〔(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-메틸〕-아지리딘.
알킬기로 치환된 2-시아노아지리딘 질소는 매우 미미한 2차 작용을 나타내었다. 따라서 공지의 아지리딘에 비해 본 발명의 화합물들은 아메스-실험결과 변이효과가 거의 없거나 아주 미소하였다.
이하의 실시에에서 기술할 화합물 이외에 본 발명에 의해 제조되는 유용한 면역자극 활성약제들은 다음과 같다 ;
2-시아노-1-(2-디메틸아미노에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(2-메틸설피닐에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(2-시아노에틸)-아지리딘
1-(3-클로로프로필)-2-시아노아지리딘
1-(2-아세트아미도에틸)-2-시아노아지리딘
1-(2-벤즈아미도에틸)-2-시아노아지리딘
2-시아노-1-(2-카바모일에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(프로프-1-에닐)-아지리딘
2-시아노-1-(부트-2-이닐)-아지리딘
2-시아노-1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(시클로헵트-2-에닐메틸)-아지리딘
2-시아노-1-(시클로헵트-3-에닐)-아지리딘
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-2-시아노아지리딘
2-시아노-1-(티안-3-일)-아지리딘
2-시아노-1-(2,2,2-트리클로로에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(2,2,2-트리플루오르에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(2-니트로에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(1-니프틸메틸)-아지리딘
1-벤질-아지리딘-2-카르복실산
1-알릴-2-시아노-3-페닐-아지리딘
2-시아노-1-(펜트-3-에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(4-시아노벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(2-메틸시클로헥실)-아지리딘
2-시아노-1-(4-메톡시시클로헥실)-아지리딘
2-시아노-1-(피리미딘-2-일)-아지리딘
2-시아노-1-(4-페닐벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(2-메틸설피닐-벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(2-메틸설포닐-벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(4-설파모일벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(3-카바모일벤질)-아지리딘
1-(4-아세틸벤질)-2-시아노아지리딘
1-(2-아세트이미도-5-메틸벤질)-2-시아노아지리딘
2-시아노-1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(나프트-1-일)-아지리딘
2-시아노-1-(티아졸-2-일)-아지리딘
메틸 S-2-〔(-)-2-시아노-1-아지리딘〕-프로피오네이트
메틸 R-2-〔(+)-2-시아노-1-아지리딘〕-프로피오네이트
(+)-1-알릴-2-시아노아지리딘
(-)-1-알릴-2-시아노아지리딘
2-시아노-1-(3-포르폴린프로필)-아지리딘
2-시아노-1-(2-피롤리디노에틸)-아지리딘
2-시아노-1-〔3-(2-메틸피페리디노)-프로필〕-아지리딘
2-시아노-1-(2-α-푸로일아니노에틸)-아지리딘
2-시아노-1-(4-메틸설폰아미드벤질)-아지리딘
2-시아노-1-(4-페녹시벤질)-아지리딘
이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 모든 화합물의 구조는 미량연소분석, NMR 스펙트라및 질량분석기로 확인하였다.
[실시예 1]
1-알릴-2-시아노아지리딘
28.5g을 알릴아민과 51g의 트리에틸아민의 250ml 톨루엔 용액을 0℃에서 250ml의 톨루엔에 용해된 66g의 2-브로모 아크릴로니트릴 용액에 액적으로 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 흡인여과 하였다. 여액을 증시발키고 잔사를 디에 틸에테르에 녹인다음 얼음으로 냉각한 묽은 염산으로 추출한 후 얼음물로 세척하여 중성으로 만들었다. 이 용액을 400g의 활성이 없는 산화알루미늄에 통과시키고 증발후에 잔사를 2회 증류하여 28.6g(이론치의 53%)의 1-알릴-2-시아노-아지리딘이 얻어졌다(비등점 0.2 : 53-55℃).
마찬가지로하여 2-브로모아크릴로니트릴로가 적절한 아민을 반응시켜서 다음의 화합물이 얻어졌다(이들은 문헌에 알려져있는 것임)
a) 2-시아노-1-메틸아지리딘(b.p.11 : 53-54℃)
b) 2-시아노-1-n-프로필아지리딘(b.p.15 : 80-82℃)
c) 2-시아노-1-이소프로필아지딘(b.p.15 : 53-55℃)
d) 2-시아노-1-n-펜틸아지리딘(b.p.0.3 : 50-52℃)
e) 1,6-비스-(2-비스시아노아지리딘-1-일)-헥산(b.p. : 65-66°)
f) 1-벤질-2-시아노아지리딘(b.p.0.05 : 103-105°)
g) 2-시아노-1-시클로헥실아지리딘(b.p.01 : 93-94°)
a)에서 f)까지의 화합물들은 군데르만등의 Chem. Ber., 105, 312/1972에 설명되어 있고 화합물 g)는 와그너-자우레그의 Helv. chim. Acta, 44,1237/1961에 설명되어 있다.
마찬가지 방법으로 2-브로모 아크릴로니트릴과 적절한 아민을 반응시킨 다음 실리카겔 및/또는 산화알루미늄컬럼을 이용하여 정제하면 다음의 화합물들이 얻어진다.
h) 2-시아노-1-(2-히드록시에틸)-아지리딘, 유상(油狀), 수율=이론치의 31.1%
i) 에틸 3-(2-시아노아지리딘-1-이리)-프로피오네이트, b.p. 0.15 : 105℃, 수율=이론치의 33%(용매 또는 디옥산을 사용).
k) 2-시아노-1-(4-히드록시벤질)-아지리딘, m.p. : 112-114℃, 수율=이론치의 37%(용매로는 에탄올을 사용).
l) 메틸 S-2-〔(+)-2-시아노-1-아지리딘〕-프로피오네이트
m.p.88-91℃ 디오소프로필에테르로부터 재결정된다.
Figure kpo00013
=99.4° (C=1(메탄올))
m) 2-시아노-1-(시클로헥스-1-에닐메틸)-아지리딘, b.p.0.01 : 103-105℃, 수율=42.9%(이론치의)
n) 2-시아노-1-(2-페닐)-아지리딘, b.p.0.1 : 90-92℃, 수율=이론치의 20%(반응시간=10일)
o) 2-시아노-1-(2-푸릴메틸)-아지리딘, b.p.01 : 100-101℃, 수율=이론치의 8.1%(반응시간=10일)
p) 2-시아노-1-(2-메틸알릴)-아지리딘, b.p.01. : 36-38℃, 수율=이론치의 16.4%
q) 1-(1-아다만틸)-2-시아노아지리딘, m.p.62-64℃, 수율=이론치의 51.8%(용매는 디옥산을 사용)
[실시예 2]
1-tert.-부틸-2-시아노아지리딘
6.0g의 2-브로모-3-tert-부틸아미노프로피온니트릴 하이드로브로마이드(2,3-디브로모프로피오니트릴과tert.-부틸아민을 반응시켜 제조. m.p=188-190℃ )를 메탄올에 용해시키고 4시간동안 25ml의 트리에탄올아민과 환류 가열한다. 이 용액을 증발시키고 2N의 황산으로 중화시킨 다음 디에틸에테르로 추출하여 얻어진 에테르상를 건조 증발시켜 얻은 잔사를 증류한다. 이렇게하여 1.2g(이론치의 약 39.5%)의 1-tert.-부릴-2-시아노아지리딘이 생성된다 :
b.p.02=52-54℃, m.p.53-54℃, 마찬가지 방법으로 다음의 화합물들이 얻어진다.
(a) 2-브로모-3-n-펜틸아미노프로피오니트릴하이드로클로라이드(2,3-디브로모프로피오니트릴과n-펜틸아민을 반응시켜 제조, m.p.133-135°)와 트리에탄올아민을 반응시키면 2-시아노-n-펜틸 아지리딘이 얻어진다. b.p.0.3=50-52℃, 수율=이론치의 43%
(b) 2-브로모-3-(카르브에톡시메틸아미노)-프로피오니트릴 하이드로클로라이드(2,3-디브로모프로 피오니트릴과 글리신에틸 에스테르를 반응시켜 제조. m.p.70-75℃)와 트리에탄올아민을 반응시키면 에틸 2-시아노-1-아지리딘 아세테이트가 얻어진다. b.p.0.1 : 88-90℃, 수율=이론치의 34%
(c) 2-브로모-3-〔(1-카르브에톡시메틸아미노)-아미노〕-프로피오니트릴(2,3-디브로모프로피오니트릴과 L-알라닌메틸 에스테르를 반응시켜 제조 ; 유상물질)을 트리에틸아민과 반응시키면 메틸 S-2-〔(+)-2-시아노-1-아지리딘〕-프로피오네이트가 얻어진다.
m.p.88-91℃(디이소프로필 에테르로부터 재결정한것) ;
Figure kpo00014
=99.4°(C=1, 메탄올중에서)
[실시예 3]
1-알릴-2-시아노아지리딘
4.2g의 중탄산나트륨을 30ml 에탄올/15ml 물에 용해시키고 3.4g의 2-시아노아지리딘을 가한 다음 8.4g의 증류된 알릴요오드를 액적으로 가한 후 실온에서 반응혼합물을 72시간동안 교반한다. 다음에 용액을 회전증발기에서 증발시키고 잔사를 물에 녹인 다음 디에틸에테르로 수회 추출한다.
건조후 디에틸에테르를 제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼으로 분리하면(유출액 ; 디에틸에테르 리그로인2 : 1(부피비) 조(粗) 1-알릴-2-시아노 아지리딘이 얻어지는데 이를 증류한다. 수율은 1.24g(이론치의 23%), b.p.0.2=53-55C
[실시예 4]
2-시아노-1-페닐아지리딘
11.65g을 페닐아지드와 18g의 아크릴로니트릴 혼합물을 암실에서 실온으로 9일간 방치한 다음 진공하에서 과잉의 아크릴로 니트릴을 제거하고 중간체로 얻어진 4-시아노-1-페닐-트리아졸린-(2)(시클로헥산 제결정한 것). m.p.87-91°)를 80ml의 톨루엔에 용해시키고 40분간 100℃로 가열하면 질소가 발생한다. 진공하에서 톨루엔을 제거한 후 잔사를 증류하면 5.9g(이론치의 42%)의 2-시아노-1-페닐아지리딘이 얻어진다. b.p.0.1=109-111℃
[실시예 5]
3-(2-시아노아지리딘-1-일)-아크로라인
5.78g의 2-시아노아지리딘을 냉각하면 4.6g의 프로파길 알데히드에 엑적으로 가하였다. 반응혼합물을 밤새 20℃로 혼합하여 얻어진 흑색 기름을 500ml의 에탄올에 용해시키고 이 용액을 활성탄으로 처리, 여과시켜서 50ml가 되도록 농축시켰다. 이를 얼음으로 냉각시키면 원하는 생성물이 침전된다. 이를 에탄올디에틸에테르로 세척하여 4.2g(이론치의 41%)의 3-(2-시아노-아지리딘-1-일)-아크로레인이 얻어졌다. m.p.57-58℃ 마찬가지 방법으로 2-시아노아지리딘과 디메틸아세틸렌디카르복실산염을 반응시켜 디메틸 3-(2-시아노아지린-1-일)-푸마르산염을 얻었으며(m.p. =127-128℃ ; 에탄올로부터 재결정시킨 것 ; 수율은 이론치의 11%) 또한 2-시아노아지리딘과 에틸프로피오레이트를 반응시켜 유상의 에틸 3-(2-시아노 아지리딘-1-일)-아크릴레이트를 얻었다. 이를 실리카겔 컬럼에서 정제시켜 이론치의 24%의 수율이 얻어졌다.
[실시예 6]
1-페닐-1-(2-시아노아지린디-1-일)-2-시아노에틸렌
2.7g의 1-페닐-1-(카바모일아지리딘-1-일)-2-시아노에틸렌과 5.0g의 트리페닐포스핀을 400ml의 무수 메틸렌클로라이드와 1.76g의 트리에틸아민 및 1.2ml의 무수 사염화탄소의 혼합물에 용해시키고 이 반응혼합물을 환류시키면서 교반하였으며 박층크로마트그래피에 의하여 탈수반을 측정하였다. 그 다음 반응혼합물을 증발시키고 실리카겔컬럼에서 클로로포름/ 아세톤/ 시클로헥산(5 : 5 : 1부피비) 혼합물을 용리제로하여 잔사를 정제하였다. 원하는 분율을 리그로인으로 결정화시켜서 0.7g(이론치의 23.5%) 1-페닐-1-(2-시아노아지리딘-1-일)-2-시아노에틸렌을 얻었다.
융점=95℃ (디에틸에테르로부터 재결정된 것). 이와 마찬가지 방법으로 아래의 출발물질로부터 각각 다음의 혼합물들이 얻어졌다.
(a) 1-(2-카보모일아지리딘-1-일)-2-카르브에톡시-1-시클로헥스-1-엔
1-(2-시아노아지리딘-1-일)-2-카르브에톡시-시클로 헷스-1-엔, 융점=101-104℃
수율=이론치의 54.5%
(b) L-(-)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스 아미드(신시예14참조).
L-(-)-2-시아노-(L-(-)페닐에틸)-아지리딘
융점 : 44-48℃, 수율=이론치의 45%
Figure kpo00015
=-129.4℃ (C=1메탄올중)
(c) D-(+)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스아미드(실시예 14a참조).
D-(+)-2-시아노 1-(L-(-)-페닐에틸-아지리딘
유상 ; 수율=이론치의 51%
Figure kpo00016
=+58.8° (C=메탄올중)
(d) L-(-)-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스아미드(실시예 14b 참조).
L-(-)-2-시아노-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘
유상 ; 수율=이론치의 74%
Figure kpo00017
=53.5° (C=1메탄올중)
(e) D-(+)=1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스아미드(실시예 14C 참조)
D-(+)-2-시아노-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘
융점 : =45-48℃, 수율=이론치의 62%
Figure kpo00018
=128.1° (C=1 메탄올중)
[실시예 7]
1-(2-카바모일아지리딘-1-일)-1-(p-메톡시카르보닐-패닐)-에틸렌
2.7g의 p-메톡시카르보닐아세토페논과 1.03g의 2-시아노아지리딘을 혼합하고 1.05ml의 트리에틸아민을 첨가한 다음 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 냉각후 반응혼합물을 디에틸에테르와 교반하였으며 잔사는 클로로포름과 메탄올의 혼합물(9 :1부피비)로 재결저이화시켜 0.9g(이론치의 24%)의 1-(2-카보모일아지리딘-1-일)-1-(p-메톡시카르보닐)-페닐에틸렌이 얻어졌다. 융점=140-141℃(분해)
마찬가지 방법으로 2-시아노아지리딘과 다음의 화합물을 반응시켜 얻어지는 화합물들은 다음과 같다.
(a) 아세토페논 :
1-페닐-1-(2-카보모일아지리딘-1-일)-에틸렌
융점=93-96℃, 수율=이론치의 16%
(b) ω-시아노 아세토페논
1-페닐-1-(2-카바모일아지리딘-1-일)-2-시아노에틸렌
융점=164-167℃ (에틸에스테를로 재결정시킨 것)
수율=이론치의 84.5%
(c) 에틸 시클로헥사논-2-카르복실산염
1-(2-카바모일아지리딘-1-일)-2-카르보에톡 시시클로 헥스-1-엔
융점=168-170℃, 수율=이론치의 17%
(반응시간 ; 70시간, 에틸아세테이트와 분쇄하여 재결정한 것).
(d) 1-메틸페페리디논-(4) ;
4-(2-카바모일아지리딘-1-일)-1-메틸-3,4-데하이드로피페리딘
융점=149-150℃, 수율=이론치의 12%
(반응시간 ; 24시간, 이소프로판올과 분쇄하여 재결정한 것).
[실시예 8]
1-알릴-2-시아노-3-메틸아지리딘
13.4g의 크로로니트릴을 실온에서 2시간동안 32g의 브롬과 혼합하고 이 용액을 무색이 될때까지 30℃로 가열하였다. 반응혼합물을 100ml의 디에틸에테르로 희석하고 0℃로 냉각시키고 20.2g의 트리에틸아민이 녹아있는 50ml의 디에틸에테를 전기의 반응혼합물에 액적으로 가한다음 0℃에서 20.2g의 트리에틸아민과 11.4g의 알릴아민이 녹아있는 100의 디에틸에테르를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 얻어진 침전물을 흡인여과하여 건조시킨 다음 205g의 탈활성산화 알루미늄에 통과하였다. 유출액을 증발시키고 분별하여 10.3(이론치의 42.2%)의 1-알릴-2-시아노-3-메틸아지리딘을 얻었다. 비점 0.1=55-57℃
[실시예 9]
에틸 1-벤질아지리딘-2-카르복실산염
0℃에서 교반하면서 55.3ml의 트리에틸아민을 52g의 에틸 2,3-디브로모프로피온산염이 녹아있는 250ml의 톨루엔 용액중에 가하고 2시간 후에 21.4g의 벤질아민이 녹아 있는 250ml의 톨루엔용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 3일간 더욱 교반하였으며 현탁액을 물로 수회 씻어내고 유기상을 건조 증발시킨 다음 잔사를 디에틸에테르에 용해시켰다.
이 에테르상 용액을 400g의 탈활성산화 알루미늄에 통과시키고 유출액을 증발, 분별하여 30.7g(이론치의 75%)의 에틸 1-벤질아지리딘-2-카르복실산염을 얻었다.
비점 0.03=98-101℃
이와 마찬가지 방법으로 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트와 다음의 화합물을 반응시켜 각각 다음과 같은 화합물들을 얻었다. (b.p.=비점을 의미함)
(a) 메틸아민 ;
에틸 1-메틸아지리딘-2-카르복실산염 ; b.p.18=70-72℃
수율=이론치의 40%
(b) 알릴아민
에틸 1-알릴아지리딘-2-카르복실산염 ; b.p.12=91-92℃
수율=이론치의 24%
[실시예 10]
2-시아노-1-메틸아지리딘
5.0g의 1-(2-시아노에틸)-1-메틸-2,2,2-트리메틸히드라지늄요오드(융점 125-130℃)를 0.2g의 나트륨메틸레이트가 녹아있는 30ml의 메탄올 용액중에서 40℃로 12시간동안 가열하였더니 반응도중 트리메틸아민이 유리되었다. 반응혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔컬럼(용리액 ; 아세톤/톨루엔 1 : 1(부피비))에통과시키고 얻어진 조 생성물을 2회 증류하여 0.35g(이론치의 약 23%)의 2-시아노-1-메틸아지리딘을 얻었다. b.p.11=53-53℃
[실시예 11]
실시예1에 기술된 방법과 마찬가지 방법으로 하여 2-브로모아크 릴로니트릴과의 반응에 의해 다음의 화합물들이 얻어졌다.
(a) 2-메틸티오벤질아민
유상생성물 ;
2-시아노-1-(2-메틸티오벤질)-아지리딘 ;
수율=이론치의 54%
(b) 3,4-디메톡시벤질아민
2-시아노-1-(3,4-디메톡시벤질)-아지리딘 ;
유상생성물 ;
수율=이론치의 25%
(c) 4-메틸벤질아민 ;
2-시아노-1-(4-메틸벤질)-아지리딘 ; b.p.0.05=113-115℃
수율=이론치의 23%
(d) 시클로프로필아민
2-시아노-1-시클로프로필아지리딘 ; b.p.1.5=70℃
수율=이론치의 22%
(e) 2-메틸-3-카르브에톡시벤질아민
2-시아노-1-(2-메틸-3-카르브에톡시벤질)-아지리딘 ; b.p.0.01=168-170℃, m.p. =40-43℃
수율=이론치의 20%
(f) 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드
1-(2-클로로에틸)-2-시아노아지리딘(용매 ; 디옥산) ; b.p.0.1; 74℃, 수율=이론치의 5.1%
(g) 4-아미노테트라하이드로피린
1-(4-테트라하이드로피라닐)-2-시아노아지리딘(용매 ; 디옥산) ; 융점 74-76℃ ;
수율=이론치의 13.2%
(h) 2-메톡시에틸아민
2-시아노-1-(2-메톡시에틸)-아지리딘 ; b.p.0.2=80℃
수율=이론치의 17.5%
(i) 2-페녹시에틸아민
2-시아노-1-(2-페녹시에틸)-아지리딘 ; b.p.0.05=115℃
수율=이론치의 38.8%
[실시예 12]
1-벤질아지리딘-2-카르복스아미드
0.7g의 에틸 1-벤질아지리딘-2-카르복실산염을 실온에서 10ml의 농암모니아 수용액과 16시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 흡인 여과하고 수량의 물로 세척하여 0.45(이론치의 75%)의 1-ㅣ벤질아지리딘-2-카르복스아미드를 얻었다. 융점 114-116℃.
[실시예 13]
실시예1과 마찬가지 방법으로 2-브로모아크릴로니트릴과 다음의 출발물질을 반응시켜 얻어진 생성물은 각각 다음과 같다. (b.p. ; 비점, m.p. ; 융점을 의미)
(a) 5-메톡시카르보닐-2-테닐아민 ;
2-시아노-1-(5-메톡시카르보닐-2-테닐)-아지리딘
m.p.51-54℃, 수율=이론치의 49%
(b) 5-메톡시카르보닐-2-푸르푸릴아민 ;
2-시아노-1-(5-메톡시카르보닐-2-푸르푸릴)-아지리딘
m.p.86-89℃, 수율=이론치의 46%
(c) 2,2-디클로로에틸아민 ;
2-시아노-1-(2,2-디클로로에틸)-아지리딘
m.p.94-95℃, 수율=이론치의 16%
(d) 부트-2-에닐아민 ;
1-(부트-2-에닐)-2-시아노아지리딘
b.p.0.1; 90-61℃, 수율=이론치의 70%
(e) 5-메틸피리미딘-4-일메틸아민 ;
2-시아노-1-(5-메틸피리미딘-4-일메틸)-아지리딘
m.p.88-92℃(이소프로판올로 재결정된 것).
수율=이론치의 56%
(f) 2-히드록시-6-메틸피리딘-3-일메틸아민 :
2-시아노-1-〔(2-히드록시-6-메틸피리딘-3-일)-메틸〕-아지리딘
m.p.187-190℃ (물로 재결정),
수율=이론치의 47%
(g) 아미노 아세트알데히드디메틸 아세탈 ;
2-시아노-1-(2,2-디메톡시-1-에틸)-아지리딘
b.p.0.1; 90-92℃, 수율=이론치의 70%
(h) 1,6-디메틸-2-옥소-피리딘-3-일메틸아민 ;
2-시아노-1-〔(1,6-디메틸-2-옥소-피리딘-3-일)-메틸〕-아지리딘
m.p.82-84℃, 수율=이론치의 78%
(i) 2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일메틸아민 ;
2-시아노-1-〔(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)〕-메틸〕-아지리딘
m.p.70-73℃ (이소프로판올로 재결정)
수율=이론치의 69%
(k) 2,5-디메틸-피리미딘-4-일메틸아민 ;
2-시아노-1-〔(2,5-디메틸-피리미딘-4-일)-메틸〕-아지리딘
m.p.88-92℃ (이소프로판올로 재결정)
수율=이론치의 82%
(l) 4-메틸티아졸-2-일메틸아민 ;
2-시아노-1-(4-메틸티아졸-2-일메틸)-아지리딘
m.p.73-75℃, 수율=이론치의 21%
(m) 프로프-2-이닐아민 ;
2-시아노-1-(프로프-2-이닐)-아지리딘
b.p. ; 48℃, 수율-이론치의 28%
(n) 테트라하이드로푸르푸릴아민 ;
2-시아노-1-테트라하이드로푸르푸릴-아지리딘
b.p. ; 48℃, 수율=이론치의 20%
(o) 3-트리플루오르메틴-벤질아민 ;
2-시아노-1-(3-트리플루오르메틸벤질)-아지리딘
b.p.0.15; 92℃, 수율=이론치의 31%
(p) 3-메틸티오프로필아민 ;
2-시아노-1-(3-메틸티오프로필)-아지리딘
b.,p.0.05; 110℃, 수율=이론치의 18%
(q) 2-메틸술포닐에틸아민 ;
2-시아노-1-(2-메틸술포닐에틸)-아지리딘
유상물질 ; 수율=이론치의 47%
(r) 펜에틸아민 ;
2-시아노-1-펜에틸-아지리딘
b.p.0.05; 122-124℃, 수율=이론치의 18%
(s) 신나밀아민 ;
1-신나밀-2-시아노아지리딘
b.p.0.05; 138-140℃, 수율=이론치의 13%
(t) 부트-3-이닐아민 ;
1-(부트-3-이닐)-2-시아노아지리딘
b.p.0.1; 70-71℃, 수율=이론치의 68%
(u) 2-노르보르닐아민 ;
2-시아노-1-(2-노르보르닐)-아지리딘
b.p.0.05; 84-85℃, 수율=이론치의 20%
(v) 2-클로로벤질아민 ;
1-(2-클로벤질)-2-시아노아지리딘
m.p. ; 55-57℃ (이소프로판올로 재결정).
수율=이론치의 36%
(w) 피리미딘-2-일메틸아민 ;
2-시아노-1-(피리미딘-2-일메틸)-아지리딘
m.p. ; 72-76℃(이소프로판올로 재결정).
수율=이론치의 33%
(x) 5-메틸-2-니트로벤질아민 ;
2-시아노-1-(5-메틸-2-니트로벤질)-아지리딘
m.p. ; 95-96℃ (이소프로판올로 재결정) ;
수율=이론치의 41%
(y) R-(-)-알라닌메틸에스테르 ;
메틸-R-(-)-2-〔L-(-)-2-시아노-1-아지리딘〕-프로피온산염
m.p. ; 90-91℃(이소프로필에테르로 재결정) ;
수율=이론치의 12% ;
Figure kpo00019
; -99.1°(메탄올중 C=1)
[실시예 14]
L-(-)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실아미드
5.6g에 에틸 L-(-1)-1-(L-(│)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염(실시예 15참조)을 55ml의 농암모니아 수용액과 55ml의 에탄올에 용해시키고 실온에서 72시간동안 방치하였다. 용액을 증발시키고 잔사를 디에틸에테르로 분쇄하였다. 이에서 얻은 흰색 침전물을 흡인여과하고 디에틸에테르로 세척하여 3.7g의(이론치의 약 79%) L-(-)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실아미드를 얻었다.
m.p.108-111℃,
Figure kpo00020
= -116.5°
(C=1, 메탄올중)
동일한 방법으로 다음의 화합물들이 얻어졌다.
(a) 에틸 D-(+)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염(실시예 15참조) ;
D-(+)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스아미드
m.p.95-98℃, 수율=이론치의 70%
Figure kpo00021
= +40.5° (C=1메탄올중)
(b) 에틸 L-(-)-(D-(+)-페닐에틸) 아지리딘-2-카르복실산염(실시예 15a참조) ;
L-(-)-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스아미드
m.p.94-97℃, 수율=이론치의 76%
Figure kpo00022
= -38.8° (C=1 메탄올중)
(c) 에틸 D-(+)-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염(실시예 15b 참조) ;
D-(=)-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스아미드
m.p.102-104℃, 수율=이론치의 77%
Figure kpo00023
= +115° (C=1 메탄올중)
[실시예 15]
에틸 L-(-)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염 및 에틸 D-(+)-1-(L-(-)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염
15g의 트리엔탄올 아민의 녹인 20ml의 에탄올용액을 교반하면서 26g의 에틸 2,3-디보로모프로피온산염이 녹은 60ml의 에탄올용액에 가하고 1시간후 12.1g의 L-(-)-페닐에틸아민이 녹은 20ml의 에탄올과 15g의 트리에탄을아민을 녹아있는 20의 에탄올을 동시에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 시간 교반하고 흡인여과한 다음 여액을 증발시키고 잔사를 실리카겔컬럼을 사용하여 비대칭성 이성체로 분리시켰는데 이때 용리액은 디에틸 에테르/리그로인 2 : 1(부피비)이었다. L, L-이성체의 수율 ; 이론치의 39%, 유상물질 ;
Figure kpo00024
= -90° (C=1 에탄올중)
D·L-이성체의 수율=이론치의 47%, 유상물질 ;
Figure kpo00025
= +53.2° (C=1 에탄올중)
동일한 방법으로 에틸 2,3-디브로모프로 피온산염과 D-(+)-페닐에틸아민과의 반응에 의해 다음의 화합물들이 얻어졌다.
a) 에틸 L-(-)-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염 ; 유상물질 ; 수율=이론치의39%
Figure kpo00026
; -57.9° (C=1에탄올중).
b) 에틸 D-(+)-1-(D-(+)-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복실산염 ; 유상물질 ; 수율=이론치의39%
Figure kpo00027
; +89.7° (C=1엔탄올중)
[실시예 16]
2-시아노-1-(5-카르복시-2-페닐)-아지리딘
95ml의 0.1N 수산화나트륨수용액을 2.1g의 2-시아노-1-(5-메톡시카르보닐페닐-2-테닐)-아지리딘(실시예 13a 참조)이 녹은 21ml의 아세톤과 교반하면서 액적으로 가하였다. 박층크로마토그래피에서 더 이상의 에스테르가 검출되지 않게 되었을 때 반응혼합물을 진공 증발시키고 묽은 염산으로 산성화시킨다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 증발잔사를 디에틸에테르로 결정화시켜 1.2g의(이론치의 61%) 상기 화합물이 얻어졌다.
m.p.108-111℃, 나트륨염은 238-243℃에서 분해 용융된다.
(a) 마찬가지 방법으로 2-시아노-1-(5-메톡시카르보닐-2푸르푸릴-아지리딘(실시예 13참조)을 출발물질로 하면 2-시아노-1-(5-카르복시-2-푸르푸릴)-아지리딘이 얻어진다.
m.p.108-11℃, 수율=이론치의 44%
[실시예 17]
1-벤질-2-시아노아지리딘
2.74g의 3-벤질-4-시아노-2-옥사졸리딘(m.p.81-83℃ ; 4-시아노-2-옥시졸리디노(m.p.95-96°)과 벤질브로 마이드를 나트륨 하이드 라이드 존재하에서 반응시켜 얻은 것)을 20ml의 0-디클로로벤젠중에서 1.5g의 트리에탄올아민을 가하면서 3시간동안 환류가열 하였다. 냉각후 반응혼합물을 얼음으로 냉각시킨1N염산으로 추출하고 수세하여 중성으로 만든 다음 건조시켜 유기상을 분리시켰다. 이로부터 0.47 (이론치의 31%)의 1-벤질-2-시아노 아지리딘 얻어졌다.
b.p.0.05; 103-105℃
[실시예 18]
다음의 예들은 일반식( I )의 화합물 또는 그의 염을 함유하고 있는 약제조성물에 관한 것이다.
예A(정제)
활성물질 Xmg X=∼40mg
락토스 (보조제) 60.0mg
폴리비닐피롤리딘 2.0mg
미세결정셀룰로오즈 8.0mg
나트륨 카르복시메틸-아밀로펙틴 4.0mg
살리실산(고분산) 0.5mg
탈크 5.0mg
마그네슘스테아레이트 0.5mg
최종무게 80.0mg
액체활성물질의경우 ;
활성물질 Xmg X=∼40.0mg
살리실산(고분산) 보조제 100.0mg
락토스 135.0mg
폴리비닐피롤리딘 10.0mg
미세결정셀룰로오즈 25.0mg
나트륨 카르복시메틸-아밀로펙틴 10.0mg
살리실산(고분산) 2.0mg
탈크 15.0mg
마그네슘스테아레이트 3.0mg
최종무게 300.0mg
활성물질과 보조제는 혼합하여 과립화하거나 정제로 성형한다. 정제를 위액에는 녹지않되 소장액에는 녹는 필름(예컨대 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온 고분자)으로 피복한다.
활성물질 Xmg X=∼40mg
락토스 (보조제) 60.0mg
산화마그네슘 100.0mg
폴리비닐피롤리딘 2.0mg
미세결정셀룰로오즈 8.0mg
나트륨 카르복시메틸-아밀로펙틴 4.0mg
살리실산(고분산) 0.5mg
탈크 5.0mg
마그네슘스테아테이트 0.5mg
최종무게 180.0mg
활성물질과 보조제는 혼합하여 과립화하거나 정제로 형성한다.
예 B (주사액)
주사에 적합한 약제(1-알릴-2-시아노 아지리딘을 함유)로서 폴리에틸렌글리콜 400 수용액, 에틸렌 글리콜모노에틸에테르와 에탄올, "미그리올" 812 중성유중의 활성물질용액이 있는데 후자는 근육내 주사용으로만 사용된다. 이들 조성물들은 pH-값, 완층용량, 적정염도가 생리학적 값보다 크게 벗어나지 않게 되도록 형성된다. 주사용 조성물은 고압솥에서 121℃로 20분간 살균 처리해도 화학적 변화가 없어야 한다.
예
1-알릴-2-시아노 아지리딘 40mg 40mg 40mg 40mg
폴리에틸렌글리콜 400 1mg
물 3mg 3mg 4mg
에틸렌글리콜모노에틸에테르 2mg 1mg
"미그리올" 812중성유 3mg
에탄올 1mg
용매들을 활성물질과 용기안에서 혼합하여 얻어진 용액을 피브라픽스 AF 여과층을 통과시켜 살균하였다. 처음 15l은 재순환시켰다. 삼투막여과는 사트로 리우스 삼투필터(기공 0.2㎛)를 사용하여 주입기에서 직접 수행되었다. 그 다음 용액을 5ml의 앰플에 채우고 고압솥에서 12℃로 20분동안 살균하였다.
예 C (연질 젤라틴 캡슐)
활성물질은 유기물질, 예컨데 "미그리올" 812(C의 사슬길이가 30인 포화지방산의 트리글리세리드), 에탄올과 물, 폴 에틸렌 글리콜 400과 물, 에틸렌글리콜모노에틸에테르와 물의 혼합물을 사용하여 이들 용액을 연질젤라틴캡슐로 만들 수 있다.
또한 활성물질은 왁스, 대두유, 레시틴, 수소화된 지방과 혼합하여 통상적인 연질젤라틴캡슐로 만들어지기도 한다.
예
Figure kpo00028
활성물질은 전기의 적절한 보조제와 혼합되어 여러가지 크기 및 함량의 연질젤라틴캡슐로 만들어질 수 있다.
예 D(드롭과 시럽)
Figure kpo00029
활성물질은 적절한 상기 보조제와 혼합된다. 혼합물을 피브라픽스 AF 여과층으로 살균하고 기공크기가 0.2㎛ 인삼투막필터로 여과한 다음 20ml의 드롭병이나 200ml의 시럽병에 넣는다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키거나 또는 다음 일반식(Ⅳ)의 중간 체화합물 및 그 의염을 M-H를 이탈시키는 시약으로 처리함을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ')의 N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체 및 제약에 수용할 수 있는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R은 테트라히드로 피라닐기 ; 시클로프로필기. 카브에툭시기로 임의로 치화된 시클로헥세닐기 : 아다만틸기노르보닐기어거나 : 또는 a) 클로로, 메틸티오, 메틸술포닐, C1-C2카브알콕시, 페녹시. b) 고리에1개의 산소원자가 임의로 참여하는 C1-C2시클로알킬. c) 히드록시, 메틸, 메틸티오, 메톡시, 니트로, 클로로 C-C 카브알콕시 또는 트리플루오로메틸기로 한번 도는 두번 치환된 페닐, 또는 d) 메틸, 메톡시, 카르복실 또는 옥시기로 1 내지 3번 치환될 수 있고 같거나 또는 다른 헤테로 원자르 1내지 2개 함유하는 5-6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기로 한번 또는 두번 치환된 직쇄 또는 측쇄 C2-C4탄화수소이거나 : 또는 포르밀, C1-C2카브알콕시, 니트릴 또는 페닐기로 임의로 한번 또는 두번 치환된 이중 또는 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄불포화된 C2-C4탄화수소이고 〔단, 이중에서 R은 벤질. 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질기가 아니고, -(2)-에닐-(2)-스티릴 또는 1-페닐-비닐-(1) 기임〕: Hal1및 Hal2는 염소 또는 브롬원자이고 : L은 수소원자이거나 또는 Hal1과 L이 함께 결합을 나타낼수 있고 : M은 염소원자, 브롬원자 또는 A-Z(여기에서 A는 산소 또는 황원자이고, Z는 수소원자이거나 또는 산소나 황과함께 제거가능한 기임) 그룹이다.
KR7902440A 1978-08-03 1979-07-20 N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법 KR860000320B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE28339868 1978-08-03
DE19782833986 DE2833986A1 (de) 1978-08-03 1978-08-03 Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830000902A KR830000902A (ko) 1983-04-28
KR860000320B1 true KR860000320B1 (ko) 1986-04-09

Family

ID=6046078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7902440A KR860000320B1 (ko) 1978-08-03 1979-07-20 N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법

Country Status (39)

Country Link
US (3) US4321194A (ko)
JP (2) JPS5522694A (ko)
KR (1) KR860000320B1 (ko)
AR (1) AR228945A1 (ko)
AT (1) AT379382B (ko)
AU (1) AU524572B2 (ko)
BE (1) BE878020A (ko)
CA (1) CA1142530A (ko)
CH (1) CH645540A5 (ko)
CS (1) CS227301B2 (ko)
DD (1) DD145267A5 (ko)
DE (1) DE2833986A1 (ko)
DK (1) DK156431C (ko)
EG (1) EG14369A (ko)
ES (1) ES483116A1 (ko)
FI (1) FI70570C (ko)
FR (2) FR2432317A1 (ko)
GB (2) GB2106896B (ko)
GR (1) GR74424B (ko)
HK (1) HK13285A (ko)
HU (1) HU184610B (ko)
IE (1) IE48462B1 (ko)
IL (1) IL57939A (ko)
IT (1) IT1123503B (ko)
KE (1) KE3493A (ko)
LU (1) LU81563A1 (ko)
MY (1) MY8600045A (ko)
NL (1) NL187239C (ko)
NO (1) NO152413C (ko)
NZ (1) NZ191169A (ko)
OA (1) OA06310A (ko)
PH (1) PH19007A (ko)
PL (1) PL126531B1 (ko)
PT (1) PT70009A (ko)
SE (1) SE445552B (ko)
SG (1) SG85784G (ko)
SU (1) SU1145927A3 (ko)
YU (1) YU41169B (ko)
ZA (1) ZA793966B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3446713A1 (de) * 1984-12-21 1986-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel
JPS6287512A (ja) * 1985-10-11 1987-04-22 ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング 選択的免疫抑制剤
US4925835A (en) * 1986-05-01 1990-05-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer
KR19980083844A (ko) * 1997-05-19 1998-12-05 이웅열 새로운 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
KR20010000195A (ko) * 2000-08-10 2001-01-05 하현준 (2ｒ)- 및 (2ｓ)-아지리딘-2-카르복실산 에스테르 및(2ｒ)- 및 (2ｓ)-2-히드록시메틸 아지리딘 제조 방법
US20030129222A1 (en) * 2000-11-21 2003-07-10 Gabriel Lopez-Berestein Liposomal imexon
WO2002041871A2 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Composition comprising an imexon or derivatives thereof and lipids
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1470223A1 (de) * 1962-09-05 1969-12-04 Siegfried Ag Verfahren zur Herstellung neuer stickstoffhaltiger Heterocyclen
DE2528460A1 (de) * 1975-06-26 1977-01-13 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans
DE2530960A1 (de) 1975-07-11 1977-01-27 Huels Chemische Werke Ag 2-(n-substituierte)-aziridinyl-delta hoch 2 -oxazoline und verfahren zu ihrer herstellung
DE2538672A1 (de) * 1975-08-30 1977-03-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von derivaten der propionsaeure
DE2656240C2 (de) * 1976-12-11 1983-11-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue Aziridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel
CA1092606A (en) * 1976-10-05 1980-12-30 Herbert Berger 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyano-aziridines and the preparation thereof
GB1550065A (en) * 1976-10-29 1979-08-08 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Pharmaceutical composition processing antitumour activity
AR218645A1 (es) * 1976-12-11 1980-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Procedimiento para preparar derivados de esteres del acido 1-aziridina-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
KE3493A (en) 1985-02-01
DK320379A (da) 1980-02-04
DE2833986A1 (de) 1980-02-21
FR2445316A1 (fr) 1980-07-25
PL126531B1 (en) 1983-08-31
GB2026863A (en) 1980-02-13
GB2026863B (en) 1983-03-30
US4409236A (en) 1983-10-11
MY8600045A (en) 1986-12-31
SU1145927A3 (ru) 1985-03-15
IE48462B1 (en) 1985-01-23
EG14369A (en) 1983-12-31
DK156431C (da) 1990-01-22
YU188179A (en) 1983-06-30
JPS63258415A (ja) 1988-10-25
SE445552B (sv) 1986-06-30
IL57939A0 (en) 1979-11-30
NO792545L (no) 1980-02-05
CS227301B2 (en) 1984-04-16
FR2445316B1 (ko) 1983-07-29
NO152413C (no) 1985-09-25
NO152413B (no) 1985-06-17
SE7906461L (sv) 1980-02-04
FI70570B (fi) 1986-06-06
ATA531479A (de) 1985-05-15
HU184610B (en) 1984-09-28
GB2106896B (en) 1983-08-17
ES483116A1 (es) 1980-04-16
US4410532A (en) 1983-10-18
CH645540A5 (de) 1984-10-15
IT7924769A0 (it) 1979-07-30
FI792393A (fi) 1980-02-04
AU4930879A (en) 1980-02-07
LU81563A1 (de) 1980-08-08
PL217527A1 (ko) 1980-07-01
DD145267A5 (de) 1980-12-03
CA1142530A (en) 1983-03-08
ZA793966B (en) 1980-08-27
GB2106896A (en) 1983-04-20
AU524572B2 (en) 1982-09-23
KR830000902A (ko) 1983-04-28
IT1123503B (it) 1986-04-30
NZ191169A (en) 1981-01-23
AT379382B (de) 1985-12-27
PH19007A (en) 1985-12-03
IE791478L (en) 1980-02-03
JPS5522694A (en) 1980-02-18
NL7905855A (nl) 1980-02-05
SG85784G (en) 1985-06-07
GR74424B (ko) 1984-06-28
OA06310A (fr) 1981-06-30
BE878020A (fr) 1980-02-01
US4321194A (en) 1982-03-23
FR2432317A1 (fr) 1980-02-29
AR228945A1 (es) 1983-05-13
YU41169B (en) 1986-12-31
NL187239C (nl) 1991-07-16
FI70570C (fi) 1986-09-24
IL57939A (en) 1985-02-28
PT70009A (de) 1979-08-01
FR2432317B1 (ko) 1983-03-18
JPS6243991B2 (ko) 1987-09-17
DK156431B (da) 1989-08-21
DE2833986C2 (ko) 1988-04-07
HK13285A (en) 1985-03-01
JPH0257523B2 (ko) 1990-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4397848A (en) N-Substituted aziridine-2-carboxylic acid immunostimulant derivatives
PL148590B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine
KR860000320B1 (ko) N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법
EP0287890A1 (de) Substituierte Pyrrole
DE3739882A1 (de) Substituierte hydroxylamine
US3632605A (en) Pyrroline derivatives
US3948896A (en) N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals, process therefor and therapeutic composition and method containing same
WO1992013863A1 (de) Verwendung von thiazolo-[2,3-a]isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel und neue thiazolo-[2,3-a]isoindol-derivate
IL34052A (en) Manufacture of anthelmintic compounds
WO2001030745A1 (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase
DE69320911T2 (de) Chinuclidine derivate als squalen synthase inhibitore
EP0149077A1 (en) (3-Aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
US3641027A (en) 5 6 78-tetrahydro - 5 - oxo-pyrid o(23-d)-pyrimidine - 6 -carbonitriles and related compounds
US3262937A (en) Benzyl piperidyl ketones
KR900001174B1 (ko) 티오케텐 유도체의 제조방법
KR800001567B1 (ko) 메타-술폰아미드-벤즈아미드 유도체의 제조방법
US4054565A (en) Process for preparing N-mono(alkoxymethyl) phenobarbitals
EP0167945A2 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4087529A (en) Therapeutic composition containing an N-mono (alkoxy-methyl) phenobarbital and a method of treating convulsions therewith
CS198277B2 (en) Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters
DD267491A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer isoxazolderivate
RU2128651C1 (ru) Н-бутиламид 2-анилино-6,7-дигидро-5н-пириндин-3-карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность
DE3343884A1 (de) Neue ethendiamin- und guanidin-derivate
DE3726528A1 (de) Substituierte pyrrole
EP0008657A1 (en) Alpha-vinyl-alpha-aminoacids and their esters and pharmaceutical compositions containing them