CS227301B2

CS227301B2 - Method of preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: CS227301B2
Application number: CS795237A
Authority: CS
Inventors: Elmar Dr Bosies; Herbert Dr Berger; Wolfgang Dr Kampe; Uwo Dr Bicker; Alfred Dr Grafe
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-08-03
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1984-04-16
Also published as: DD145267A5; JPS63258415A; DK320379A; LU81563A1; FR2432317B1; FI70570C; IL57939A0; US4409236A; HU184610B; MY8600045A; KR830000902A; IT7924769A0; HK13285A; IL57939A; SE7906461L; IE48462B1; NO152413C; YU41169B; OA06310A; EG14369A

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaných derivátů aziridin-2-karboxylové kyseliny s imunostimulečním účinkem, které se mohou používat jako léčiva.

Je známo, že aziridiny na základě své struktury a vlastností náleží к alkylačné účinným sloučeninám, jako je například cyklofosfamid a fczv. N-Lost-sloučeniny, které mají velký význam i při chemoterapii rakoviny. Alkylační reakce však neprobíhá selektivně se složkami rakovinných buněk, takže tyto sloučeniny mohou působit na normální buňky také kancerogenně. Substituce kyanoskupinou v poloze 2 aziridinového kruhu nyní ukázala, že se ztrácí alkylační schopnost a tím také toxicita.

V hospodářském patentu NDR č. 110 492 se uvádí, že 1-karbamoyl-2-kyanazirídln způsobuje při intravenózní aplikaci u krys značný vzestup počtu leukocytů a lymfocytů zatímco počet etythrocytů zůstává téměř nezměněn. Dále bylo provedeno značné množství slezinných buněk, které tvoří protilátky· Uvedený produkt je tudíž použitelný jako imunostimulační terapeutikum při infekcích způsobených bakteriemi a viry (DE-OS 25 28 4ó0). Nízká stabilita táta,látky v roztoku a naprostá neúčinnost při orální aplikaci se však ukázaly jako značné nevýhody tohoto prostředku.

Existoval tedy úkol nalézt imunostimulační teraputikům, které by při stejné nebo zvýšené účinnosti a nepatrné toxicitě nevykazovalo žádné patrné vedlejší účinky_f které by bylo stabilnější a dalo ae aplikovat jednodušším způsobem, výhodně orálně.

Nyní bylo zjištěno, Že skupina derivátů aziridin-2-karboxylové kyseliny, které jsou substituovány na atomu dusíku v kmihu alkylovými nebo arylovými skupinami, řeší tento úkol.

Ukázalo se, že na atomu dusíku v kruhu substituované deriváty aá±ridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I popřípadě jejich farmakologicky použitelné soli ^R1 / ^x (I)

N

I

R v němž

X znamená karbomylovou skupinu, nitrilovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu,

R znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo jednou nebo několikráte nenasycený alkylový zbytek, který je popřípadě jednou nebo několikrát substituován halogenem, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, dialkylaminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, acylaminoskupinou, acylovou skupinou, nitroskupinou, alkylmerkaptoskupinou, alkylsulfínylovou skupinou, alkylsufonylovou skupinou, nitrilovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, popřípadě alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinoů, které mohou být popřípadě přemostěny, dále znamená alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, který může být substituován arylovou skupinou, aryloxyskupinou, arylthioskupinou, acyloxyskupinou, alkoxykabbonylaminoskupinou nebo ureidoskupinou, dále znamená popřípadě alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, alkoxykarbonylovými skupinami nebo oxoskupinami substituovaný, popřípadě heteroatomy přerušený cykloalkylový nebo cykloalkenylový zbytek ae 3 až 10 atomy uhlíku, který může být popřípadě přemostěn jedním až třemi atomy uhlíku, dále znamená arylový nebo hetarylový zbytek, přičemž arylové, popřípadě hetarylové skupiny mohou být substitovány vždy popřípadě halogenem, alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, dialkylaminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, acylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, acylovou skupinou, alkylmerkaptoskupinou, alkylsulfínylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, sulfamoylovou skupinou, fenylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, acyloxyskupinou, acyloxyskupinou nebo methylendioxyskupinou a

R^ znamená vodík nebo nasycený přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, lze používat к výrobě léčiv a imunostimulačním účinkem.

Tato imunoetimulace byla prokázána:

1. zvýšením počtu leukocytů-a lymfocytů po orální a intravenózní aplikaci shora uvedených látek,

2. zvýšením transformace lymfocytů, měřené za pomoci vestavění radioaktivně značeného thymidinu do lidských lymfocytů po inkubaci shora zmíněnými látkami (K. Resch “Praxis der Immunologie“, vydavatel: K. O. Vorlaender, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976),

3· experimentální infekcí na myších, při níž je možno prokázat, že přídavná aplikace shora zmíněných látek ke známému bakteriostaticky účinnému chemoterapeutiku, například chloramfenikolu, způsobuje výraznější terapeutický efekt než samotná aplikace bakteriostatického chemoterapeutika, například chloramfenikolu.

Sloučeniny obecného vzorce I lze používat jako léčiva, která vedle vhodných nosných látek obsahují navíc chemoterapeutikum, přičemž se chemoterapeutiky zpravidla rozumí látky s entimikrobiálním účinkem, například ze skupiny penicilinů, cefalosporinů, avšak také sloučeniny ze skupiny nitrofuranů. Synergický efekt se projevuje například u kombinace léčiv, která obsahuje imunostimulační látku ze skupiny sloučenin obecného vzorce I a bakteriostaticky účinné chemoterapeutikum chloramfenikol.

Pod obecný vzorec I spadají také veškeré stereoisomerní sloučeniny obecného vzorce I, které vznikají například na základe asymetrických atomů uhlíku nebo cis-trens-isomerie, přičemž dělení stereoisomerních forem se provádí o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená vodík, methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu а X znamená kyanoskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, jsou zčásti sloučeninami známými z literatury. Tak se popisují například nižší N-alkyl-2-kyanaziridiny, jejich alkylová skupina není substituována, 1-benzyl-2-kyanaziridin atd. v Chem. Ber. 105. str. 312 až 315 (Gundermann a další). Další sloučeniny jsou uvedeny v DOS 2 530 960. Všechny známé sloučeniny jsou popsány jako meziprodukty, avšak bez údaje o farmakologické účinnosti, takže bylo překvapující, že tyto sloučeniny působí také imunostimulačně.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových N-substituovaných; derivátů aziridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce T

ď)

R' v němž

X znamená kyanoskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu,

R* znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 Sieny v kruhu, která je popřípadě'přerušena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku, cyklohexenylovou skupinou, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku a popřípadě je substituována methylovou skupinou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, adamantylovou skupinou, norbornylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu, a popřípadě je jednou nebo dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena chlorem, methoxyskupinou, methylthioskupinou, methy1sulfonylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou 8 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinou, cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 členy v kruhu, přičemž cykloelkylová skupina je popřípadě nenasycena nebo je přerušena atomem kyslíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována 8tejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, methylovou skupinou, methylthioskupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, chlorem, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená heteroarylovou skupinu s 5 až 6 členy v kruhu, obsahující až 2 stejné nebo rozdílné hetero atomy zvolené ze skupiny tvořené kyslíkem, sírou nebo dusíkem, která je popřípadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena methylovou skupinou, methoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo oxoskupinou; a

R^ znamená vodík nebo přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, přičemž v případě, že X znamená kyanoskupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, neznamená R' nesubstituovaný alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku substituovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlorfenylovou skupinou nebo 4-methoxyfenylovou skupinou nebo methylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 členy v kruhu, fenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu, a dále s tím, že když X znamená karbamoylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, neznamená R' nesubstituovanou cyklohexylovou skupinu, alkylovou skupinu s ež 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a dále s tím, že když X znamená kyanoskupinu nebo ethoxykarbonylovou * skupinu a R, znamená fenylovou skupinu, neznamená symbol R' isopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo p-chlorbenzylovou skupinu, a jestliže R| znamená methylovou skupinu, neznamená symbol R' benzylovou skupinu, p-chlorbenzylovou skupinu nebo p-methoxybenzylovou skupinu, a jejich farmakologicky použitelných solí.

Sloučeninami obecného vzorce i', které se vyrábějí postupem podle tohoto vynálezu jsou zejména: .

2-kyan-1 -(2-kyanetlhrl) aziridin,

1- (3-chlorpropyl)-2-kyannzzridin,

2- kyann1i(butt--innl)azzridin,

2-kyan-1 -(4-hairoxa-3-me thoxybenzyy) aziridin,

2-kaan-1-(thia--3-yl)aziridi-,

1- zllal-2-kaen-3-fern^гaazZridin,

2- kyan-1-(pent-3-enyl)aziridin,

2-kyan-1 - (2-meethгrcyУlohexya) az^i-din,

2-kyan-1-(4-methoxyayУkohexya)aziridin, / ^fcyyn-1 - (pyridin-2-yl) aziridin,

2-kyan-1-(thiazpl-2-yl)aziridin,

1- allal-2-kaanazZriii-,

2- kyan-1-(4-fe-oxybennya)zzZridin,

2-kyan-1((4-hairoχaUenza1)zzZridn,

2-kyzn-1 -(cyklohex-1 -enalmee^ψa) azZridin,

2-kyan-1 -( 2-thenyy ) azZridin,

2-kyan-1-(2-meetylanlya)aziridin,

1- (1-ainmaneya)-2-kyaannZriii-, ethylester 2-kyan-1 ^zi^ánooctové kyseliny,

2- (2-kyan-aZrίdin-1 -yl) akrolein, ethylester 3-(2-kyan.-nZriii--1-al) akrylové kyseliny,

1-fenyl-1 ((2-kyan-aZrίdin-1-yl)-2-kaneethylee, .

1-(2-karUamoylaairidin-1-yl)-1-(p-meéhoзχaaabun-afen-a)ethylen,

1-fenΊ-1-(2-karUanюylaziridin-1-yl)ethylen,

-f eny1-1 -(2-karUamoylвziridin-1 -ya)-2-kyane ttylen, _t

-(2-kal^¼bamoy0lzZzidin-1iya)-2-ethoxakarUonylcyklohθx-1-e-,

4- (2-^βΓ13βπ^1θζίΓίά1.η-1 -yl) -1 -meet^-l, 4-ie^haⁱiooiperiii-,

1- nllal-2-kann-3-mee^vaaaZriiin, ethylester 1-allylnzirdd-n22-nru0o2ylové kyseliny,

2- kyan- (2-mee^vlmerkantobun-aa Aziridin, .

2-kyan-(3,4-iimeehhoχ'aun-yl))nZriii-,

2-kyan-1 -(4-m^etlh^:Lbenzy1)az^ri^di^n_l

-(2-kyln-aZridin-1 -yl )-2-ethoxyknίUol-ylcyklo!hex-1 -en, jakož i jejich farmakologicky použitelné soli a veškeré stereoisomerní formy těchto sloučenin.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce i' a jejich farmakologicky pouužtelné soli vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II . R,-CH - C-X (II)

L v · němž .

Rj a X mají shora uvedené významy,

Hal^ a ,Hal₂ znamenají chlor nebo brom,

L znamená atom vodíku, nebo společně s Hal, mohou představovat také valenční čáru působí aminem obecného vzorce III

R -NH₂ (III) v němž

R* má ahora uvedený význam, přičemž se vzniklé meeiprodukty obecného vzorce IV

Hal Hal

Hal

I

HN HN (IV) přičemž

X, Rj a R* maj shora uvedené významy Hal znamená chlor nebo brom, nebo jejich soli popřípadě izolují nebo se bez izolace, uvádějí v reakci s činidlem odštěpujícím H-Hal, například s trittyyamiiainem, trittasnoamminem nebo dicyklohexylaminem, přičemž se získané sloučeniny obecného vzorce I* dodatečně přeměňují na jiné sloučeniny obecného vzorce i' v rámci shora uvedeného významu obecných symbolů, a popřípadě ,se sloučeniny obecného vzorce i* převedou na své farmakologicky nezávadné .soli.

Analogický postup k výrobě derivátů aziridinu obecného vzorce I * je znám z literatury (srov. například Gtundermann a další, , Chem. Ber. 105. 312 (1972) a Waanne-Jaurenn, Helv. Chim. Acta 44. 1 237 (1961). Při tomto postupu se výhodně používá rozpouštědel jako například etheru, dioxanu, benzenu, toluenu a dalších, může se však používat také nižších alkoholů, jako mmthanolu, ethanol a jiných. Reakční teploty se pohybuj mezi 0 a 80 °C,· výhodně se pak pracuje při teplotě míítnooti. Reakční doba se pohybuje mmzi 3 hodinami a 10 dny.

Jako činidla odštěpujícího H-Hal se používá báze, především terč.aminu, , jako triethylaminu, trietanгolminu, dicyklohexylethylminu a dalších. Přioom se může pracovat v inertních rozpouštědlech, jako,v etheru, dioxanu, benzenu nebo toluenu avšak také' velmi dobře v alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu. Kromě toho nacházejí v některých případech pouužtí především alkoxidy, jako mmthoxid sodný nebo ethoxid sodný v odpovídajícím alkoholu. Reakční doba se při tomto postupu pohybuje mezi 3 hodinami a 24 hodinami.

Nááseduuící přeměna sloučenin obecného vzorce I * na jiné sloučeniny obecného vzorce I* se může provádět jednak přeměnou substituentu X. Přitom se mohou převádět například sloučeniny s X = ethoxykarbonyl reakcí s amoniakem na sloučeniny s X = karbamoyl, přičemž se tyto sloučeniny opět působením dehydrat^^ch činidel mohou přemměnt na sloučeniny, v nichž X znamená kyano skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I*, v němž X znamená ethoxykarbonylovou skupinu a karbamcylovou skupinu, se mohou používat tudíž také jako meeiprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I*, v němž X znamená kyanoskupinu.

Přeměna esterového аееkupení na amidové seskupení se dá provádět působením plynného amoniaku v organických rozpouštědlech, výhodně v methanolu nebo ethanolu, nebo ve vodním amoniaku při teplot* 0 °C al ♦25 °C. žádaný amid ae vyloudí nebo ae z reakční směsi izoluje například sloupcovou chromatografií.

К přeměn* karbamoylové skupiny ns kyanoskupinu se používá dehydratačnich činidel známých z literatury, přičemž se používá především směsi trifenylfosfinu, tetrachlormethanu e triethylaminu. Jako rozpouštědel se používá obvykle halogenovaných uhlovodíků, jako například methylenchloridu popřípadě chloroformu nebo také acetonitrilu. žádaný nitrii se zpravidla izoluje z reakční směsi destilací.

Pro výrobu farmaceutických přípravků в imunostimulačním účinkem se sloučeniny obecného vzorce X* mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, směs se popřípadě zpracovává na granulát a například se z ní lisují tablety nebo jádra dražé. Rovněž je možno plnění této směsi do zasouvacích kapslí. Přidáním příslušných pomocných látek lze připravit také roztok nebo suspenzi ve vodě, oleji (například v olivovém oleji) nebo ve vysokomolekulárních polymerech (například v polyethylenglykolu) a pak je zpracovávat na injekční roztoky, měkké želatinové kapsle, masti nebo kapky.

Vzhledem к tomu, Že účinná látka je labilní vůči působení kyseliny, opatřují se přípravky bud povlakem, který je rozpustný teprve v alkalickém prostředí tenkého střeva, nebo se do receptury přidávají pomocné látky (antacida, například kysličník hořečnetý), které jsou schopny otupit žaludeční kyselinu nsd pH 6.

Jako pevné noané látky se mohou používat například Škroby popřípadě deriváty škrobu, cukry, alkoholy cukrů, celulóza popřípadě deriváty celulózy, tensidy, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny nebo jejich soli, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, živočišné a rostlinné tuky nebo vosky a pevné vysokomolekulární polymery, jako polyethylenglykoly nebo polyvinylpyrrolidony.

Mají-li se kapalné účinné látky zpracovávat na tablety nebo na zasouvací kapsle, mohou se vedle vysoce disperzní kyseliny křemičité používat také nosiče, jako fosfáty, uhličitany a kysličníky. Přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuíové přísady a sladidla.

Pro kombinace léčiv, ve kterých jsou přítomny sloučeniny obecného vzorce I společně s chemoterapeutikem, přicházejí obecně v úvahu stejné formy galenlckých přípravků jako pro shora uvedené jednotlivé látky. Obě účinné látky, tj. imunostimulační látka a chemoterapeutikum, ae v přípravku vyskytují zpravidla v poměru 10:1 až 1:10, přičemž se jako výhodný ukázal ekvimolární poměr obou složek.

Vhodný přípravek sestává ze 100 mg chloramfenikolu jako chemoterapeutika a 33,3 mg 1-allyl-2-kyanaziridinu jakož 1 vhodných nosných látek, Jako Je škrob a vyrábí se zpravidla ve formě tablet o hmotnosti 250 mg, které se podávají zpravidla dvakrát denně orálně.

К důkazu imunostimulačního účinku se - jak již bylo uvedeno - využívá ovlivnění akutní infekce pomocí Escherichia coli (108) u myší za použití imunostimulační látky z řady sloučenin obecného vzorce I (například 1-allyl-2-kyanaziridinu /В/) při současném podávání dávek chloramfenikolu (A).

Provedení pokusu

Vždy 20 dospělých samiček myší (kmen fflARI) o hmotnosti 25 až 30 g se v den O intraperitoneálně infikuje 1,0 x 10? zárodky/zvíře (Escherichia coli, 108): Mjši byly ošetřovány následujícím způsobem:

1. skupina 40 mg/kg A, orálně, látka rozpuštěna v 0,5% roztoku tylózy

2. skupina 13,4 mg/kg B, orálně, látka rozpuštěna v 0,5% roztoku tylózy

3. skupina 40 mg/kg A + 13,4 mg/kg B, orálně, v 0,5% roztoku tylozy

4· skupina 10 mg/kg A, orálně, látka rozpuštěna v 0,5% roztoku tylózy

5. skupina 3,3 mg/kg B, orálně, látka rozpuštěna v 0,5% roztoku tylózy.

6. skupina 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg tí, orálně, látky rozpuštěna v 0,5% roztoku tylózy

7. skupina kontrola; tylóza

Výsledek

A	В	1. den	% přežívajících exemplářů zvířat	6. den
2. den	3. den po	4. den infekci	5. den
40		70	70	70	65	.65	65
-	13,4	0	0	0	0	0	0
40 ♦	’3,4	100	100	100	100	100	100
10	-	15	15	15	15	15	15
-	3,3	10	10	10	10	10	10
10 *	3,3	65	55	50	50	50	50
kontrola	0	0	0	0 .	0	0

Dále se zjišíuje při stanoveném počtu bílých krvinek vzestup počtu leukocytů po orálním podání sloučenin obecného vzorce I.

Provedení pokusu:

Vždy 10 dospělých samic krys (kmen Sprague-Dawley) se v lačném stavu použije к odebrání krve z retroorbitální Žilní pleteně a v odebrané krvi se spočítají leukocyty za použití počítačího zařízení Coulter Counters. Potom se orálně aplikují testované sloučeniny v dávce 200 mg/kg, v 0,5% tylóze, a to rozpuštěny nebo suspendovány. O 4 dny později se opět po vynechání krmení přes noc odebere krysám z retroorbitální Žilní pleteně krev a spočítají se leukocyty známým způsobem pomocí počítacího zařízení Coulter Counter a vypočtou se střední hodnoty se standardní odchylkou od střední hodnoty.

Výsledek

Látka	0. den	4· den	Příklad
В	8,5	17,1	1
C	8,93	12,84	1 a)
D	8,0	13,5	1 b)
E	8,0	14,3	1 f)
F	6,7	16,2	5
G	7,55	10,4	5 b)
H	7,37	8,5	7 b)

Tabulka- pokračování

Látka	0. den	4· den	Příklad
I	6,5	11,2	1 c)
J	¢,5	9,6	1 a)
К	8,9	12,0	1 P)
L	7,1	'1,3	11 f)
M	7,1	12,3	13 o)
N	7,4	1’,3	16 a)
0	7,0	13,7	13 a)
P	6,6	10,6	13 c)
Q	6,3	11,9	13 d)
R	7,9	12,3	13 x)
S	7,5	13,5	13 v)
T	7,0	13,2	13 e)
u	8,0	Ί.9	6 b)
v	7,8	11,9	6 c)
w	6,9	10,6	6 d)
X	5,a	11,9	13 w)
z	6,7	9,8	13 i)

A = chloramfenikol

В = 1-allyl-2-kyanaziridin

C = 2-kyan-1-methylaziridin

D = 2-kyan-1-n-propylaziridin

E = 1-benzyl-2-kyanaziridin

F = 3-(2-kyanaziridin-1-yl)akrolein

G = ethylester 3-(2-kyanaziridin-1-yl)akrylové kyseliny

H = 1-fenyl-1-(2-karbamoylaziridin-1-yl)-2-kyanethylen

I = 2-kyan-1-isopropylaziridiu

J = 2-kyan-1-(2-thenyl)aziridin

К = 2-kyan-1-(2-methylallyl)aziridin L = 1-(2-chlorethyl)-2-kyanaziridin M = 2-kyan-1-(3-trifluormethylbenzyl)aziridin N = 2-куад-1-(5-karboxy-2-furfuryl)aziridin 0 = 2-kyan-1-(5-methoxykarbonyl-2-thenyl)aziridin P = 2-kyan-1-(2,2-dichlorethyl)aziridin

Q = 1-(but-2-enyl)-2-kyanaziridin

R = 2-kyan-1-(5-methyl-2-nitrobenzyl)aziridin

S = 1 —(2-chlorbenzyl)-2-kyanaziridin

T = 2-kyan-1-(5-methylpyridmidin-4-ylmethyl)aziridin

U = L-(-)-2-kyan-l-(L-(-)-fenylethyl)aziridin

V = D-(+)-2-kyan-1-( L-(-)-f enylethyl) aziridin

W = L-(-)-2-kyan-1-(D-(+)-fenylethyl)aziridin

X = 2-kyan-1-(pyrimidin-1-ylmethyl)aziridin

Z = 2-kyan-1-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methyl] aziridin

Kromě jiného mají.2-kyaneziridiny substituované na dusíku alkylovými skupinami jen nepatrné vedlejší účinky. Tak nevykazují sloučeniny podle vynálezu na rozdíl od známých derivátů aziridinu při Amesové testu žádné mutagenní vlastnosti, nebo pokud ano, pak zcela nepatrné.

Ve smyslu předloženého vynálezu se mohou kromě sloučenin uvedených v příkladech používat ještě následující sloučeniny к výrobě léčiv s imunostimulačním účinkem:

2-kyan-1-(2-dimethylaminoethyl)aziridin

2-kyan-1-(2-methylsulfinylethyl)aziridin

2-kyan-1-(2-kyanethyl)aziridin

1-(3-chlorpropyl)-2-kyanaziridin,

1-(2-acetamidoethyl)-2-kyanaziridin

1- (2-benzamidoethyl)-2-kyanaziridin

2- kyan-1-(2-karbamoylethyl)aziridin

2-kyan-b-(prop-1-enyl)aziridin

2-kyan-1-(but-2-inyl)aziridin

2-kyan-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)aziridin

2-kyan-1-(cyklohept-2-enylmethyl)aziridin

2-kyan-1-(cyklohept-3-enyl)aziridin

1- (1-acetylpiperidin-4-yl)-2-kyanaziridin

2- kyan-1-(thian-3-yl)aziridin

2-kyan-1-(2,2,2-trichlorethyl)aziridin

2-kyan-1—(3,4-methylendioxybenzyl)aziridin

2-tkyan-1-( 2, 2,2-trifluorethyl)aziridin

2-kyan-1-(2-nitroethyl)aziridin

2-kyan-1 -(1-naftylmethyl)aziridin

1-benzylaziridin-2-karboxylová kyselina

1- allyl-2-kyan-3-fenylaziridin

2- kyan-1-(pent-3-enyl)aziridin

2-kyan-1-(4-kyanbenzyl)aziridin

2-kyan-1-(2-methylcyklohexyl)aziridin

2-kyan-1-(4-methoxycyklohexyl)aziridin

2-kyan-1-(pyrimidin-2-yl)aziridin

2-kýan-1-(4-fenylbenzy1)aziridin

2-kyan-1-(2-methylsulfinylbenzyl)aziridin

2-kyan-1-(2-methylsulfonylbenzyl)aziridin

2-kyan-1-(4-sulfamoylbenzyl)aziridin

2-kyan-1-(3-karbamoylbenzyl)aziridin

1-(4-acetylbenzyl)-2-kyanaziridin

1— (2-acetamido-5-methylbenzyl)-2-kyanaziridin

2- kyan-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)aziridin

2-kyan-1-(naft-1-yl)aziridin

2-kyan-1-(thiazol-2-yl)aziridin methylester S-2-[(-)-2-kyan-1-aziridin]propionové kyseliny methylester R-2- [( + )-2-kyan-1-aziridin] propionové kyseliny (+)-1-allyl-2-kyanaziridin (-)-1-allyl-2-kyanaziridin

2-kyan-1-(3-morfolinopropyl)aziridin

2-kyan-1-(2-pyrrolidinoethyl)aziridin

2-kyan-1-[3-(2-methylpiperidino)propyl] aziridin

2-kyan-1-(2-furoylaminoethyl)aziridin

2-kyan-1-(4-methylsulfoamidobenzyl)aziridin

2-kyan-1-(4-fenoxybenzyl)aziridin

Následující příklady ilustrují některé z četných variant postupu, které se mohou používat к syntéze sloučenin podle vynálezu. Tyto příklady však v žádném případě neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Struktura všech látek popisovaných v následujících příkladech je zajištěna mikrospalovací analýzou, NMR spektrem a hmotovým spektrem.

Přikladl

- allyl- 2-kyanaziridin

К 66 g 2-bromekrylonitrilu ve 250 ml toluenu se za míchání při 0 °C přikape roztok

28,5 g allylamlnu a 51 g triethylaminu ve 250 ml toluenu. Potom se nechá reakční směs dny míchat při teplotě místnosti, zflitruje se, filtrát se zahustí, zbytek se vyjme etherem, jedenkrát se extrahuje ledem ochlazenou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, promyje se vodou do neutrální reakce a tento roztok se zfiltruje přes 400 g desaktivovsného kysličníku hlinitého. Po zahuštění se zbytek dvakrát destiluje.

Výtěžek: 28,6 g, tj. asi 53%, teplota varu 53 až 55 °C/26,7 Pa.

Analogickým způsobem se reakcí 2-brom ekrylonitrilu s odpovídajícími aminy získají následující sloučeniny známé z literatury:

a) 2-kyan-1-methylaziridin, t. v. 53 až 54 °C/1 466 Pa

b) 2-kyan-1-m-propylaziridin, t. v. 80 až 82 °C/2 000 Pa

c) 2-kyan-l-lsopropylaziridin, t. v. 53 až 55 °C/2 000 Pa

d) 2-kyan-1-n-pentylaziridin, t. v. 50 až 52 °C/40 Pa

e) 1,6-bis-(2-kyanaziridin-1-yl)hexan, t. t. 64 až 66 °C

f) 1-benzyl-2-kyanaziridin, t. v. 103 až 105 °C/6,7 Pa

g) 2-kyan-1-cyklohexylazirldin, t. v. 93 až 94 °C/13,3 Pa

Sloučeniny a) až f) popisuje GUKDERMANN a další, Chenr. Ber. 105. 312 (1972) a sloučeninu g) WAGKER-JAUREGO Helv. Chim. Acta ££, 1 237 (1961).

Analogickým způsobem ее reakcí 2-bromakrylonitrilu s odpovídajícími aminy a následujícím čistěním přes sloupec silikagelu nebo/a desaktivovaného kysličníku hlinitého získají následující sloučeniny:

h) 2-kyan-1-(2-hydroxyethyl)aziridin olejovitý produkt, výtěžek 31,1 %

i) ethylester 3-(2-kyanaziridin-1-yl)propionové kyseliny teplota varu: 105 °C/20 Pa, výtěžek 33 % (přitom bylo použito jako rozpouštědla dioxanu)

k) 2-kyan-1-(4-hydroxybenzy1)aziridin teplota tání: 112 až 114 °C; výtěžek: 37 % (přitom bylo použito jako rozpouštědla ethanolu)

l) methylester S-2-[( + )-2-kyan-1-aziridin] propionové kyseliny teplota tání: 88 až 91 °C (z disopropyletheru), [«] ρθ = +99,4°, c = 1 (methanol)

ш) 2-kyan-1-(cyklohex-1-enylmethyl)aziridin teplota varu: 103 až 105 °C/1,3 Pa, výtěžek: 42,9 % teorie

n) 2-kyan-1-(2-thenyl)aziridin teplota varu: 90 až 92 °C/13,3 Pa, výtěžek: 20 %, reakční doba: 10 dnů.

1

o) 2-kyan-1-(2-furylmethyl)aziridin teplota varu: 100 až 101 °C/13,3 Pa, výtěžek: 8,1 %, reakční doba: 10 dnů.

p) 2-kyan-1-(2-methylallyl)aziridin teplota varu: 36 až 33 °C/13,3 Pa, výtěžek: 16,4 %

q) 1 —(1-adamantyl)-2-kyanaziridin teplota tání: 62 až 64 °C, výtěžek: 51,8 %, (zde bylo jako rozpouštědla použito dioxanu).

Příklad 2

1-terc.butyl-2-kyanaziridin

6,0 g 2-brom-3-terc.butylaminopropionitrilhydrobromidu (vyrobeného reakcí 2,3-dibrompropionátu s terc.butylaminem, t. t. 188 až 190 θΟϊ se rozpustí v 50 ml methanolu a tento roztok se zahřívá spolu s 25 ml triethanolaminu 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem· Roztok se potom zahustí, zahuštěný zbytek se zneutrelizuje 2N roztokem kyseliny sírové, provede se extrakce etherem, spojené etherické frakce se vysuší a zahustí se. Potom se tento zbytek destiluje.

Výtěžek: 1,2 g, tj. asi 39,5 % teorie, teplota varu 52 až 54 °C/26,7 Pa, teplota tání 53 až 54 °C.

Analogickým způsobm se získají následující sloučeniny:

a) reakcí 2-brom-3-n-pentylaminopropionitrilhydrochloridu (který byl vyroben reakcí 2,3-dibrompropionitrilu s n-pentylaminem; t. t. 133 až 135 °C) s triethanolaminem se získá

2-kyan-1-n-pentylaziridin, teplota varu 50 až 52 °C/40 Pa, výtěžek 43

b) reakcí 2-brom-3-(ethoxykarbonylethylamino)propionitrilhydrochloridu (který byl vyroben reakcí 2,3-dibrompropionitrilu s ethylesterem glycinu; teplota tání: 70 až 75 °C) s triethanolaminem se získá ethylester 2-kyan-1-aziridinoctové kyseliny, teplota varu: 88 až 90 °C/13,3 Pa, výtěžek : 34 %.

c) reakcí 2-brom-3-[(1-methoxykarbonylethyl)emino] propionitrilu (který byl vyroben reakcí 2,3-dibromprópionitrilu s methylesterem L-alaninu; olejovitá látka) s triethyleminem se získá methylester S-2- [( + )-2-kyan-1-aziridin]propionové kyseliny, teplota tání 88 až 91 °C (z diisopropyletheru)Mp° = +99,4° e = 1 (methanol).

Příklad 3

3-(2-kyanaziridin-1-yl)akrolein

К 4,6 g propargylaldehydu se za chlazení přikape 5,78 g 2-kyanaziridinu. Směs se ponechá pak míchat přes noc při teplotě 20 °C, tmavý olej se vyjme 500 ml ethanolu, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zahustí na 50 ml. Při chlazení ledem se vyloučí žádaný produkt a promyje se směsí ethanolu a etheru.

Výtěžek: 4,2 g, tj. 41 %, teplota tání: 57 až 58 °C.

Analogickým způsobem se reakcí 2-kyanaziridinu

a) 8 dimethylesterem acetyldikarboxylové kyseliny se získá dimethylester 3-(2-kyariaziridin-1-yl)fumarové kyseliny. Teplota tání: 127 až 128 °C (z ethanlu).‘Výtěžek: 11 %.

b) s ethylesterem propionová kyseliny se získá ethylester 3-(2-kyanaziridin-1-yl)akrylové kyseliny. Olejovitá látka se čistí přes sloupec silikagelu. Výtěžek: 24 %.

P ř í к 1 a d 4

1-fenyl-1-(2-kyanaziridin-1-yl)-2-kyanethylen

2,7 g 1-fenyl-1-(2-karbamoylaziridin-1-yl)-2-kyanethylenu a 5,0 g trifenylfosfinu se rozpustí ve směsi 400 ml absolutního methylenchloridu, 1,76 g triethylaminu a 1,2 ml absolutního tetrachlormethanu a směs se nechá míchat pod zpětným chladičem. Dehydratační reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě. Po zahuštění se 2bytek čistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu, acetonu a cyklohexanu (5:5:1) jako elučního činidla, žádaná frakce krystaluje za použití ligroinu.

Výtěžek: 0,7 g, tj. 23,5 teplota tání: 95 °C (z etheru).

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny;

a) z 1—(2-karbamoylaziridin-1-yl)-2-ethoxykarbonylcyklohex-1-enu se získá —(2-kyanaziridin-1-yl)-2-ethoxykarbonylcyklohex-1-en, teplota tání: 101 až 104 °C, výtěžek: 54,5 %.

b) z L-(-)-1-(L-(-)-fenylethyl)aziridin-2-karboxamidu (srov. příklad 12) se získá

L-(-)-2-kyan-1~(L-(-)-fenylethyl)aziridin, teplota tání: 44 až 48 °C, výtěžek: 45 %, Ηρθ í -129,4° (c = 1 , v metanolu).

c) z D-(+)-1-(L-(-)-fenylethylaziridin-2-karboxamidu (srov. příklad 12a) se získá

D-(+)-2-kyan-1-(L-(-)-fenylethyl)aziridin, olejovitá látka, výtěžek: 51 %, Ы ¹+58,8° (c = 1 v methanolu).

d) z L-(-)-1-(D-(+)-fenylethyl>aziridin-2-karboxamidu (srov. příklad 12b) se získá

L-(-)-2-kyan-1-(D-( + )-fenylethyl)aziridin, olejovitá látka, výtěžek: 74 %, [«]: -53,5° (c = 1 v methanolu).

e) z D-(-)-1-(D-(+)-fenylethyl}aziridin-2-karboxamidu (srov. příklad 12c) se získá

D-(+)-2-kyan-1-(D-(+)-fenylethylaziridin, teplota tání: 45 až 48 °C, výtěžek: 62 M ^; +¹²⁸»¹⁰ (c = 1 v methanolu).

P ř í k 1 a d 5

1-(2-karbaaoylaziridin-1-yl)-1-(p-methoxykarbonylfenyl1) tl^len

2,7 g p-eethosyrkarboiykaretofeyiyu a '-03 g 2-ayanyriridiyu se smísí a po přidání 1,05 el tbieOlkrraeiyu se eíeOá 3 Oodink při teplotě 60 °C. Po ochlazení se reakční seěs rozeíeOá s etOeree. Zbytek vikryutaluje ze sísi chloroformu a methanolu (9:1)·

Býtěžek: 0,9 g, tj. 24 % teorie. Teplota tání: 140 až 141 °C (rozklad).

Analogické způsobem se reakcí 2-kyanaairidiyu s

a) aeetofnnonee získá

1-fenyl-1-(2-aabOaaloyllzlгidin-1-yl)etOyley, teplota tání: 93 až 96 °C, výtěžek: 16 %.

0) leega-kyanacetofenonem získá i^l^y^1^ey1^^e( k. d. d n^-l^l^^^l 2^™ k. , teplota tání: 164 až 167 °C (z etOllacetátu), výtěžek: 84,5 %.

e) etOklesteree CkkloOeyayon-2ykab0oyylové kyselili získá (212alcorbemoylazirddin-1-yl)-tolУhoaab0lbonyl2ylOohex-(1len, teplota táli: 168 až 170 · °C; výtěžek:‘17 % (reakční doba 70 Oodiy; produkt krystaluje roztíráním s etOklaeetátee)

d) 1yeethO’l-y4ypiperidlnee získá

12arorbamoylaziridina1·)yУ)-1-mothy3-3,4-Oldblгppipedilin, teplota tání: 149 až 150 °C; výtěžek: 12 % (reakční doba 24 Oodin; produkt krystaluje nztíríniíe s isoprlpryllee).

Příklad 6 yllly2y2-kay-3-metřvlaiiridin

K 13,4 g nitrilu k^tonové tyselink se při teplotě els^tnoolti běOee 2 Oodin přidá 32 g brDeu a roztok se zaOřívá až do odbarvení na teplotu 30 °C. Pot-oe se zředí 100 el etOeru, oeOladí se na 0 °C, přikape se roztok 20,2 triet}l)aamiyu v 50 el etOeru a reakční seěs ae neeOá dále eícOat 1 Oodinu při teplotě 0 °C. K této suspenzi se při teplotě 0 °C přidá seěs 20,2 g trieo^l)aeiyu a 11,4 g allyaaeinu ve 100 el etOeru a reakčyí seěs se neeOá eíeOat 4 dm při teplotě místnolti. Sraženina se odfiltruje, pro^vje se etOeree a vksušený etOerieký roztok se přenese na 250 g desaktivovanéOo kysličníku OlilitéOl. · Filtrát se potoe zahuutí a podrobí frakční destilaei·

Výtěžek: 10,3 g> tj. 42,2 %, teplota varu: 55 až 57 °C/13,3 Pa.

Příklad 7

BtiOrlestar 1-benzylaalridin-2-karblУklové kyselím

K 52 g etOklesteru 2,3-dbbropropionové kselim ve 250 el toluenu se přidá za · eíeOání při teplotě 0 °C 55,3 el tri·hlklaamiyu a po 2 OK^:LnáeO roztok 21,4 g benzklaeinu ve 250 el toluenu. Potoje se neeOá reakCní sečs dále eícOat 3 dny při teplotě eístnolti, suspenze se několikrát vytřepává vodou, organieká fáze se vysuUÍ, zahustí se, zbytek se vkjee etOeree a etOerieký extrakt se filtruje přes 400 g desakti^\^c^v^a^n^éOo 2l81LČyS2u OhnitéOo. Filtrát se potoe zahuusí a franimuje se.

Výtěžek: 30,7 g, tj. asi 75 %, teplota varu: 98 až 101 °C/4 Pa.

Analogiclýfr způsobem se reakcí ethylesteru 2,3-dibrompropionové kyseliny získají následující sloučeniny:

a) s mmthylaminem se získá ethylester 1~meethlazirid‘ln-2-karboxylové kyseliny, teplota varu: 70 až 72 °C/2 400 Pa, výtéžek: 40 %

b) s allylaminem se získá ethylester 1-αllyαaziridi--2-aabbo^ylové kyseliny, teplota varu! 91 až 92 °C/1 600 Pa, Výtěžek: 24 %. *

Příklad ' 8

2-kyin-1 -aeethryazZridin

5,0 g 1-(2-kyanethyl)-1-aethyl-2,2,2-trimetyyUdraaiiuuajodidu (teplota tání 125 až 130 °C) se zahřívá 12 hodin v roztoku 0,2 g methoxidu sodného ve 30 ml methanolu na 40 °C. Během reakce se uvdlňuje triuethylauln. Potom se reakční roztok zahuusí, zbytek se chromatografuje přes sloupec silikagelu za pouužtí suU8Í acetonu i toluenu (1:1) jako elučního činidla i sunový produkt se dvakrát destiluje.

Výtěžek: ' 0,35 g, tj. 23 %, teplota varu: 53 až 54 °C/1 466 Pa.

Příklad 9

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se reakcí 2-bromааiylooittilu získají následnicí sloučeniny;

i) s 2-uethylm·rklptobmnaylauineu se získá

2-kyan-1-(2-aethllaemrilto0en^yl)elaridii,' olejovitý produkt, výtěžek: 54 %

b) s 3,4-dlumthOlyb)enzyaauineu se získá 2-kyan-(3,4-diaethO]χУbmiyl)aαZbidin, olejovitý prodUkt, ' výtéžek: 25 %

c) s 4-u·thllbenaylauinem se získá

2-klln-1-(4-aetlhlЬ®mial)alaridii, teplota varu: 113 až 115 °C/6,7 Pa; výtéžek: 23 %

d) s cyklopropylaminem' se získá

2-]lrin-1-cyklopoolylaziriiin, teplota varu: 70 °C/20 Pa, výtéžek: 22 %

e) s 2-uethll-3-etOoxykarboilrlbenzyaamineu se získá

2-kyin-1-(a-metlyl-ete0holiraar0ilyllbnayrl)zLiriiin, teplota varu: 168 až 170 °C/1,3 Pa, teplota tání: 40 až 43 °C, výtéžek: 20 % teorie

f) s 2-chloretiylaauiihydrochlorideu se ' získá '

1-(2-cOlotethy-)-illyaaazidiiin (jako . rozpouštědla bylo použito dioxanu) teplota varu: 74 °C/13,3 Pa, výtéžek: 5,1 '%

g) s 4-aminotetreřyrdropyranem se získá

1- (4“tetrBhydropyranyl)-2-kyan8ziridin (jako rozpouštědla bylo použito dioxanu), teplota tání: 74 až 76 °C, výtěžek: 13,2 %

h) s 2-methoyyethylaminem se získá

2- kyan-1-(2~methoxyethyl)azzridin, · teplota varu: 80 °C/26,7 Pa, výtěžek: 17,5 %

i) s 2-fenoxiethyamminem se získá

2-kanri-1-(2-fenyiye0lya)ziidinin, teplota varu: 115 °C/6,7 Pa, výtěžek: 38,8%.

Příklad 10

1rbenzylzziridin-r“ZabOyχвmid

0,7 g ethyl-esteru 1-benz^]lazii^:^dňr-2k^abbc^7^ll^c^vé kyseliny se míchá 16 hodin při teplotě místnosti v 10 ml koncentrovaného amonnakUo Vyloučené krystaly se odfiltrují z promylí se malým mnoostvím vody.

Výtěžek: 0,45 g, tj. zsi 75 %, teplota tání 114 zž 116 °C.

Příklad 11

Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se reakcí 2-bromeZrylon0trilu získají následující sloučeniny:

a) s 5·rmethoxykkrbonol-2-thenyZeminem se získá kyan-1-(5 eeehonylarbonn0-2-thotyl)aziridin, teplota tání : 51 zž 54 °C, výtěžek:

%

b) s 5-meehoxyУazbonnl-2-iur1^lyyaem0nem se získá

2-kyan-1-r5-methonyklrZobn0τ2-2uifuryl)aaSridin, teplota tání: 86 zž 89 °C, výtěžek: 46 %

c) s 2,2-dichlore0Уyaem0nem se získá

2-kylao1-r2,i--ich0loetto'llaziridio, teplota varu: 94 zž 95 °C/13,3 Pa, výtěžek: 16 %

d) s but-2-eiyZmminem se získá

1- (but-2-enyl)-2rklθnoziridin, teplota varu: 60 zž 61 °C/13,3 Pa, výtěžek 70 %

e) s 5-meet'0ylpyrimidio-4-ylmtt^ylaeminem se získá

2- kyan-1-(5-eeeholppyiaidino--yllmthol)aaZгidio, teplota tání: 88 zž 92 °C (z isopropanolu), výtěžek: 56 %

i) s 2-hydrnyy-6-mett'0l1pyridin-3lyeme01llaeminem · se získá

2-kyan-1-[(2-hydroyl-6-mettцrlpyУimldin-3-yl)methllJ aziridin, teplota tání: 187 zž

190 °C (z vody), výtěžek: 47 %

227301 16

g) s ат1поасе1а10еЬу0д1теИ^И.асе1а1ет se získá .

2-kyan-1-(2,2-dimethoxy-1-ethyl)aziridin_t tepláte varu: 90 cž 92 °C/13,3 Pc, výtěžek:

% .

O) s 1,6-dlmehyyl(-2-oxapyridin-3-ymme0yiCmminem se získá

2-kycn-1-£(1,63dimetOyl323ayapyridii3 3-yi)metOyl] cziridli , heplatc tání: 82 cž 84 °C, výtěžek: 78 %

i) s 2-mmehO]yy6-meehyrypyridin-3-ylme0yicniiinem se získá

2-k;^i^i^3b([(2(^m^ihya:^y^-^(^-^(^mehyl)^p^yr^(^in333yi.)_mehyylJ cziridin, heplatc tání: 70 cž 73 °C (z isaprapcnolu), výtěžek: 69 %

k) s 2_)l5зdimetУylpyrimidinз4lymme01lylCmminem se získá

2-kyθn“1-[(2,5-dimeehylpyliπmdini3-yl)methyllaciгidin, teplatc tání: 88 cž 92 °C (z icaprapanalu), výtěžek: 82 %

l) s 4-meelyrlhУiazal23llmIee0УyCmminθm se získá

2-k^гan-1-(4зmetehOlh0aczal2-зlmethyl)aciridin₁ teplatc tání: 73 cž 75 °C, výtěžek:

%

m) 8 prap32-inycmminem se získá *

2-kylni1-(prrap323nnl)aciridin_> teplatc vcru: 48 °C/13,3 Pa, výtěžek: 28#

n) s hetra^vdrafurUullCmminem se získá

2-kylcιi3etrc^yldrauurLurllciridin, teplatc varu: 95 °C/13,3 Pa, výtěžek: 20 #

a) s'3-trifUaarme0lyleiilyCmminem se získá

2-kyani(-(3-trifluarmetOylbeniillaairidin, teplatc vcru: 92 °C/20 Pa, výtěžek: 31 %

p) s 3-mmtУylmerkcρhaprapylmmlLnem se získá

2-kyan-1-¢3-mee^yУ.merkaptoaroayl)aciridin, teplatc varu: 110 °C/6,7 Pa, výtěžek:

%

q) s 2-meehyrlsulfanyle01ylCmπlinem se získá

2-kyan-1-(2зmethyl8ulfaanleehol)aciridin, alejavitá látkc, výtěžek: 47 %

r) s fenyleOOylemniinem se' získá

2-kyani(-fenie^yllciridin, teplatc váni: 122 cž 124 °C/6,7 Pa, výtěžek: 18 %

s) s einnamylaminem se získá

1-einncIml-32(klCiciridin, teplatc vcru: 138 cž' 140 °C/6,7 Pc, výtěžek: 13 %

t) 8 but-3-inylaminem se získá

1- (but-3-inyl)-2-kyanaziridin, teplota varu: 70 až 71 °C/13,3 Pa, výtěžek: 68 %

u) a 2-norbornylaminem se získá

2- kyan-1-(2-norbornyl)aziridin, teplota varu: 84 až 85 °C/6,7 Pa, výtěžek: 20 %

v) β 2-chlorbenzylaminem se získá

1- (2-chlorbenzyl)-2-kyanaziridin, teplota tání: 55 až 57 °C (z isopropanolu), výtěžek: 36 %

w) 8 pyrimidin-2-ylmethyl aminem se získá

2- kyan-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)aziridin, teplota tání: 72 až 76 °C (z isopropanolu), výtěžek: 33 %

x) a 5-methyl-2-nitrobenzylaminem se získá

2-kyan-1-(5-methyl-2-nitrobenzyl)azíridin, teplota tání: 95 až 96 °C (z isopropanolu), výtěžek: 41 %

y) 8 methylesterem R-(-)alaninu se získá methylester R-(,-)-2-[b-(-)-2-kyan-1-aziridinl propionové kyseliny, teplota tání: 90 až 91 °C (z diiiópropyletheru), výtěžek: 12 %, -99,1° (с = 1 v methanolu).

Příklad 12

L-(-)-1-(L-(-)-fenylethyl)aziridin-2-karboxamid

5,6 g ethylesteru L-(-)-1-( L-(-)-fenylethyl aziridin-2-karboxylové kyseliny se rozpustí v 55 ml koncentrovaného amoniaku a 55 ml ethanolu a směs se nechá v klidu 72 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí a zbytek se rozetře s etherem. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje se etherem.

Výtážek: 3,7 g, tj. *el 79 %, teplota tání: 108 až 111 °C, [α]£° : -116,5° (c = 1, v methenolu).

Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:

a) z ethylesteru N-(+)-1-(L-(-)-fenylethyl)aziridin-2-kerboxylové kyseliny (srov. příklad 13) se získá

D-( + )-1-( Ir-(-)-f eny lethyljazir i din-2-karboxamid, teplota tání: 95 až 98 °C, výtěžek:

%, Ы ρθ : +40,5° (c = 1, v methanolu)

b) z ethylesteru L-(-)-1-(D-(+)-fenylethyl)aziridin-2-karboxylové kyseliny (srov. příklad 13a) se získá

Ir-(-)-1-(D-( + )-fenylethylaziridin-2-karboxamid, teplota tání: 94 až 97 °C, výtěžek:

[^alp°*· -38,8° (c « 1, v methanolu)

c) ζ ethylesteru D-(+)-1-(D-(+)-fenylethyl)aziridin-2-karboxylové kyseliny (srov. příklad 13b) se získá !>-(♦)-1-(D-(+)-fenyl·thyl)asiridin-2-karboxamid, teplota tání: 102 až 104 °C, výtěžek: 77 %, Hp ^: *115 (c · 1 ▼ methanolu).

Př í к 1 ad 13

Bthylester L-(-)-1-(L-(-)-fenylethyl)aziridin-2-karboxylové kyseliny a ethylester D-(+)-1-(L-(-)-fenylethyl)esiridin-2-karboxylové kyseliny

К 26 g ethylesteru 2,3-dibrompropionové kyseliny v 60 ml ethanolu se sa míchání přidá 15 g triethanolaminu ve 20 ml ethanolu a po 1 hodině se soudasně přidá roztok 12,1 g L-(-)fenylethylaminu ve 20 ml ethanolu a roztok 15 g triethanolaminu ve 20 ml ethanolu. Suspenze se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, směs se zfiltruje, filtrát se zahustí a sbytek se rozdělí na sloupci silikagelu na diastereomery (eludní dinidlo: směs etheru a ligroinu ve vakuu 2i 1).

Výtěžek L,L-isomeru: 39 Výtěžek D,L-laomeru: 47 %, ole jo vitá látka, olejovltá látka, [а] Д⁰

-90° (с « 1 v ethanolu).

: + 53,2 (c ⁸ 1 v ethanolu)·

Analogickým způsobem se reakcí ethylesteru 2,3-dibrompropionové kyseliny s D-(+)-fepylethylaminem získají

a) ethylester L-(-)-1-(D-(+)-fenylethyl)aziridln-2-karboxylové kyseliny olejovitá látka, výtěžek: 39 %, Ыр°^: -57,9 (c » 1 v ethanolu)

b) ethylester Ď-(*)-1-(D-(+)-fenylethyl)eziridin-2-karboxylové kyseliny olejovitá látka, výtěžek: 39 «, Ыр°: *89,7° (c = 1 v ethanolu).

Příklad 14

2^xkyan-1-(5-karboxy-2-thenyl)aziridin

К 2,1 g 2-kyan-1-(5-methoxykarbonyl-2-thenyl)aziridinu (srov. příklad 11a) ve 21 ml acetonu se při teplotě místnosti sa míchání přikape 95 ml, 0,1N roztoku hydroxidu sodného· Když chromátograficky na tenké vrstvě již nelze prokázat přítomnost esteru, zahustí se reatodní roztok ve vakuu, sbytek se okyselí, zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem· Odparek se nechá vykrystalovat z etheru·

Výtěžek: 1,2 g, tj. aai 61 X, teplota tání: 108 až 111 °C, teplotá tání (sodná sůl): 238 •I 243 °C (rosklad).

Analogickým způsobem se

a) z 2-kyan-1-(5-methoxykarbonyl-2-furfuryl)aziridinu (srov· příklad 11b) získá

2-ky«n-1-(5-karboxy-2-furfuryl)aziridin, teplota tání 108 až 111 °C, výtěžek: 44 %·

Příklad 15

1-benzyl-2-kyanasiridin ' 2,74 g 3-bensyl-4-kyan-2-oxazolidinonu (teplota tání: 81 až 83 °C, připraven reakcí

4-kyan-2-oxasolidinu (teplota tání: 95 až 96 °C) s benzylbromidem v přítomnosti hydridu sodného) se zahřívá ve 20 ml o-díchlorbenzenu ze přídavku 1,5 g triethanolaminu po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se provádí extrakce ledem ochlazeiým IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrakt se promyje vodou do neutrální reakce, vysuěí se a organická fáze se fyakcionuje.

Výtěžek: 0,47 g, tj. asi 31 %, teplota varu 103 až 105 °C/6,7 Pa.

Příklad 16

D^le uvedené příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich soli.

Nříkla^d A (tablety) r*

účinná látka	X mg	X = 40,0 mg
laktoza do	60,0 mg
polyvinylpyrrolidon	2,0 mg
mikrooryssalická celulóza	8,0 mg
nat^rumkai^b^oxy^ei eh lamy lo pektin	4,0 mg
kyselina křemiiitá, vysocedisperzní	0,5 mg
mastek	5,0 mg
hořečnaté sůl kyseliny steayové	_0л5. rnx

celková hmoonost

80,0 mg

Pro kapalné účinné látky dávky až asi 40 mg:

účinná látka	X	mg
kyselina rřemiičtá, vysocedisperzní	100	mg
laktóza	135,0	mg
aollvinylayrrolidon	10,0	mg
mikrokrrsSelicré celulóza	25,0	mg
natruumkarboKyme tlhUam	10,0	mg
kyselina rřemiičtá, vysocedisperzní	2,0	mg
mastek	15,0	mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové	3,0	mg

celková hmoonost

300,0 mg

Účinné látky a pomocné látky, se smísí, směs se popřípadě granuluje a obvyklým způsobem se na obvyklých 'zařízeních slisuje na jádra dražé. Jádra dražé se opatřují obvyklým způsobem filmem, který je reslstentní vůči žaludeční Stávě a rozpustný až ve střevě (například anionickým polymerem kyseliny methakylově a meeřhyeeteru kyseliny metlhanrylově).

účinná látka	X	mg
laktóza do	60,0	mg
kysličník hořečnatý	100,0	mg
pólyvinylpyrrolidon	2,0	mg
mikyokryytalicrá celulóza	8,0	mg
nttrjmiktyboχlueelh^rlalmlopaerin	4,0	mg
vysocedisperzní ^šalina rřemiiitá	0,5	mg
mastek	5,0	mg
hořečnatá sůl kyseliny stearové	0,5	mg

celková hmoonost

180,0 mg

X až 40,0 mg

Účinná látka a pomocné látky se smísí a popřípadě . se granulují a pak se slisují na tablety,

Příkled B (injekční roztok)

Jako přípravky pro injekční formu, obsežiující 1-allyl-2-kyanaairidin_f se nohou poulívat vodné roztoky polyethylenglykolu 400, ethylenglykolmonomeetuletUeru, ethenolu a roztok účinné látky v neutrálním oleji (Miglyol 812), přičemž se posléze uvedená pomocná látka má používat jen pro intramuslkilární aplikaci. Tyto přípravky se připravují tak, aby hodnota pH, kapacita.pufru, titrační basicita nebyly příliš rozdílné od fyziologických hodnot.

Tyto injekční přípravky jsou pro sterilizaci v autoklávu trvající 20 minut při 121 °C bez chemických změn.

P’říkl a d

1-allyl22-kyaiazitidii	40	mg	40	mg	40	mg	40 mg
polyethylenglykol 400	1	g
voda	3	g	3	g	4	g
ethyl, englykolmono o ttylether			2	g	1	g

neutrální olej Miglyol ' 812 3 g ethanol 1 g , .

Rozppučtédla ae smísí spolu s účinnou látkou v kotli. Takto získaný roztok se sterilně filtruje přes filtrační vrstvu Fibrafix AF. Prvích 15 litrů představuje přední část a ta se vrátí - ke smési. Filtrace'mernmránou se provádí přímo na rozplňovacím stroji pomocí Sartoriova memmbánového filtru, velikost pórů 0,2jum· Potom se roztok plní do ampuuí o obsahu 5 ml. Získaný roztok se sterilizuje při 121 °C 20 minut v autoklávu.

Příklad C (měkké želatinové kapple)

Účinná látka je v organických sloučeninách, jako je Miglyol 812 (triglycerid nasycených maatných kyselin obsah^ících v - řetězci 30 atomů uhlíku), ve směsích ethanolu a vody, polyethylenglykolu 400 ve vodě nebo etUyleiflykolmonoetUfletheru ve vodě rozpustná a může se v takovýchto roztocích zpracovávat na měkké želatinové kapple. Účinná látka se může zpracovávat také ve směsích s voskem, s olejem ze sójových bobů, leciiieem a hydrogenovánými tuky na klasické měkké želatinové kapple.

Příklad

-lllyl-2-kianatiriiin 40 mg včelí vosk 20 mg hydrogenovaný olej ze sójových bobů 140 mg sójový lecitin 70 mg polyethylenglykol 400

Miglyol 812 etUyleiglykolmonoot^vlether ethylacetát

40	mg	40	mg	40	mg	40	mg
210	mg					180	mg
100	mg	100	mg	200	mg	35	mg
		210	mg	50	mg
				43	mg	85	mg

Účinná látka se smísí s odpoovdajícím mužstvím shora uvedených po®⁰crých látek a . na speciálních strojí se získaná směs zpracovává na měkké želatinové kapsle různé velikosti a různých dávek.

Příklad D (kapky a sirup)

1-allyl-2-kyanaziridin	2,5 ml	2,5 ml	2,5 ml	2,5 ml	2,5 ml	2,5 ml
polyethylenglykol 400	-	9,5 ml	10,5 ml	7,5 ml	-	7,5 ml
ethylacetát	-	8,0 ml	5,0 ml	-	2,5 ml	-
ethylenglykolmonoethylether	12,0 ml	-	-	9,0 ml	3,0 ml	3,0 ml
Miglyol 812	5,5 ml	-	2,0 ml	1,0 ml	12,0 ml
voda						7,0 ml

1-allyl-2-kyanaziridin	2,5 ml	2,5 ml	2,5 ml	2,5 ml
polyethylenglykol 400	-	-	12,0 ml	-
ethylenglykolmonoethylether	2,0 ml	-	-	52,0	ml
ethylacetát	-	-	-	43,0	ml
Miglyol 812	-	154,0 ml	-	80,0	ml
voda	134,0 ml		143,0 ml

Účinná látka se smísí 8 odpovídajícím množstvím shora uvedených pomocných látek. Teto směs se steriluje přes filtrační vrstvy Fibrafix AF a filtruje se přes membránový filtr o velikosti pórů 0,2 дни. Potom se směs plní do lahviček ke kapání o obsahu 20 ml popřípadě do lahviček o obsahu 200 ml (pro sirup).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob vzorce I' výroby N-substituovaných derivátů aziridin-2-karboxylové kyseliny obecného

R' (Г) v němž

X znamená kyanoskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu,

R' znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 členy v kruhu, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku, cyklohexenylovou skupinu, která je popřípadě přerušena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku a popřípadě je substituována methylovou skupinou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, adamantylovou skupinu, norbornylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje dvojnou nebo trojnou vazbu a popřípadě je jednou nebo dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena chlorem, methoxyskupinou, methylthioskupinou, methylsulfonylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, formylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinou, cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 členy v kruhu, přičemž cykloalkylová skupina je popřípadě nenasycena nebo je přerušena atomem kyslíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty, zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, methylovou skupinou, methylthioskupinou, methoxyskupinou, nitroskupinou, chlorem, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo trifluor methylovou skupinou, nebo znamená heteroarylovou skupinu 8 5 ai 6 Cleny v kruhu, obsahující až 2 stejné nebo rozdílné heteroatomy zvolené ze skupiny tvořené kyslíkem, sírou nebo dusíkem, která je popřípadě jednou, dvakrát nebo třikrát substituována stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena methylovou skupinou, methoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo oxoskupinou;

a a₁ znamená vodík nebo přímý nebo rozvětvený a1kýlový zbytek 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, přičemž v případě, že X znamená kyanoskupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a znamená atom vodíku, neznamená R' nesubstituovaný alkylový zbytek 8 až 4 atomy uhlíku nebo elkylový zbytek a až 4 atomy uhlíku substituovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou, fenylovou skupinou, 4-chlorfenylovou skupinou nebo 4-methoxyfenylovou skupinou nebo vinylový zbytek substituovaný fenylovou skupinou nebo methylovou skupinou, nebo cykloalkylovou skupinu ee 3 až 6 Členy v kruhu, fenylovou skupinu nebo pyridinylovou skupinu, dále s tím, že když X znamená karbamoylovou skupinu a Rj znamená atom vodíku, neznamená R* nesubstituovanou cyklohexylovou skupinu, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a dále tím, že když znamená kyanoskupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a R₁ znamená fenylovou skupinu, neznamená symbol R' isopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou βkupínu, benzylovou skupinu nebo p-chlorbenzylovou skupinu, a jestliže Rj znamená methylovou skupinu, neznamená symbol R' benzylovou skupinu, p-chlorbenzylovou skupinu nebo p-methoxybenzylovou skupinu, a jejich farmakologicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II

Hal₁

C - X

Hal_o

I ² (II) v němž

Rj а X mají shora uvedené významy,

Hal^ a Hal₂ znamenají chlor nebo brom,

L znamená atom vodíku nebo společně s Hal₁ mohou představovat také valenční čáru, působí aminem obecného vzorce III r'-nh₂ v němž

R' má shora uvedený význam, (III) přičemž se vzniklé meziprodukty obecného vzorce IV přičemž

X, R^ a R* mají shora uvedené významy a

Hal znamená chlor nebo brom, nebo jejich soli popřípadě izolují nebo se bez izolace uvádějí v reakci s činidlem odštěpu

22730I jícím H-Hal, například s triethylaminem, triethanolaminem nebo dicyklohexylminem, přičemž se získané loučeniny obecného vzorce i' dodatečně přeměňují na jiné sloučeniny obecného vzorce I' v rámci shora uvedeného významu obecných symbolů, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I* převedou na své farmakologicky nezávadné soli.