SU1145927A3

SU1145927A3 - Способ получени @ -замещенных производных 2-цианазиридинов

Info

Publication number: SU1145927A3
Application number: SU792791952A
Authority: SU
Inventors: Бозиес Эльмар; Бергер Херберт; Кампе Вольфганг; Бикер Уве; Графе Альфред
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1978-08-03
Filing date: 1979-08-01
Publication date: 1985-03-15
Also published as: OA06310A; US4410532A; FI70570C; US4409236A; KR860000320B1; FI792393A; GR74424B; NO152413B; ES483116A1; ZA793966B; BE878020A; CS227301B2; NL187239C; CA1142530A; IL57939A; JPS5522694A; JPH0257523B2; YU188179A; IT1123503B; DE2833986C2

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ЦИАНАЗЙРИДИНОВ общей формулы -CN R 47 N R где RI водород или метилу R неразветвленный или разветвленньй С -С..-алкил, аллил, 2-метилмеркаптобензил7 3,4-диметоксибензил5 4-ме- тилбензил, 3-этоксикарбоншт-2-метилбензил , 4 гидроксибензил , трифторметилбензил , 2-хло 1 ензил, 5-ме тил-2-нитробензил, циклопропил , 2-метоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил , феноксиэтил , 2-гидроксиэтил, 2,2-дкхлорэтил , 2-хлорэтил, циклогекс-1-эннлметил, 2-тенил 2-фурилметил, 2-ме .тилаллил,. 1-адамантил, фенил, Су-С -алкоксикарбонилэтшт , С -Cj -алкоксикарбонилметил , тетрагидропиран-4-ил , 5-метоксикарбонил-2-тенил , 5-метоксикарбонил-2-фурфурил , 2-бутенил, 5-метилпиримидин-4-ил-метил, 2-гидрокси-6-метилпиридин- -З-ил, метил-1,6-диметил-2-оксопиридин-З-ил , метил- -2-метокси 6-метилпиридин- 3-ил, метил-2,5-диметилпиридин-4-ил , метил-4-метил- С тиазол-2-ил-метил, 2-проп-инилтетрагидрофурфурил , /Л 3-метил-меркаптопропил, 2- j, -метилсульфонилэтил, цинна Сшш мил, 3-бутИНИЛ, 2-НОрборНШ1, ;:; пиримидин-2-ил-метил, 5-карбокси-2-тенил или 5-карбокси-2-фурфурил , отличающийс тем, что 4 .оединение общей формулы сл со го HQh RI-CH-C-CN ч1 Hall L где R, - имеет указанные значени ; Hat и Halj - хлор или бром; L - водород или вместе с Hat имеют валентную св зь подвергают взаимодействию с амином общей формулы 1 имеет указанные значени , и образовавшее-

Description

с при этом соединение выдел ют или непосредственно обрабатывают

145927

агентом, отщепл ющим Н-На1, таким как трйэтиламин или триэтаноламин.

Изобретение относитс к получению новых N-замещенных производных 2 -цианазйридинов, обладаюпщх иммуно;тимулирующей .активностью. Известен способ пблучени Ы-замеценных 2-цианазиридина взаимодействием . Например 5 253-дибромпропионит-рилЯ; бензиламина и триэтила1-1ина l, Цель изобретени - разработка на основе известного метода способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами,. Поставленна цель достигаетс согласно способу получени Н-заьаещеннь1х производных 2 цианазиридинов общей формулы Ч :где R R водород или метил-/ неразветвленный или разветвленный С,-С алкил5 аллил, 2-метилмеркаптобензил , 3 54-диметоксибензил5 4 метилбензил, 3-этоксикар бонил--2 метилбензил5 4гидроксибевзил ,, трифторметилбензи .п, 2-хлорбен зил.,5-метил-2-нитробензил5 циклопропил, 2 метокси этил 2;2-диметоксиэтил5 , феноксиэтил 2-гидрокси-этил , 2,2-дихлорэтил, 2-хлорэтилэ циклогекс 1™ энилметил, 2-тенил5 2--фури метил, 2-метилаллил, мантил, фенил, С -С --алкок сикарбонилэтил, ,,ал коксикарбонилметш ;. тетрагидропиран-4-ил , 5--метокси карбонил-2-рвнил, 5-метокси карб-онил-2-фурфурил5 2-бу- тениЛ; 5 метилпиримидин 4 -ил-метил, 2 -грщрркси-6-ме . тилггарпдин-3-ил, метил-1,6- -диметил-2-оксо-пиридин-З-илг метил-2-метокси 6-метилпиридин-3-ил , метил-2,5-диметилпиридин-4-ил , метил . -4-метилтиазол-2-ил-метш1, 2-пропИнилтетрагидрофурфурйЛг 3-метил-меркаптопропил, 2-тметилсульфонилэтил, циннамил , З-бутинил, 2-норборнил , пиримидин-2-ил-метил, 5-карбокси-2-тенил и 5-карбокси-2-фурфурил , заключающемус в том, что соединение общей формулы BH-CH-C-CN I Hall L где К., - имеет указанные значени ; ttat и Hatj - хлор или I. - водород или вместе с Hat означает валентную св зь, подвергают взаимодействию с амином общей формулы К-Шг , где R - имеет указанные значени , и образовавшеес при этом соединение вьщел ют Или непосредственно . обрабатывают отщепл ющим Н-НаС агентом , таким как трйэтиламин или триэтаноламин. Пример 1. 1-Аллил-2-цианазиридин ,, К 2-бромакрилнитрила в 250 мл толуола при по капл м добавл ют посто нно помешива , раствор 28,5 г аллиламина и 51 г триэЬи амина в 250 мл толуола. Затем в течение 3 сут при.комнатной температуре проводитс перемешивание, фильтрование , выпаривание фильтрата, перевод остатка, в эфир, экстрагирование в лед ной разбавленной сол ной кислоте , промывание в лед ной воде до нейтральной реакции и пропускание полученного раствора через 400 г дезактивированной окиси алюмини . .После выпаривани осуществл етс Двойна дистилл ци . Выход 28,6 , т/ кип. а ЗЗ-ЗЗ С. Аналогичным образом путем обработки 2-бромакрилнитрилом с сортветствукицими аминами и последующей очистки над силикатовым гелем и/или через колонку с дезактивированным окислом алюмини получают следующие соединени : з) 2-1щан-1-(2-гидроксиэтил)-азиридин , масл нистый продукт, выход 31, и) 3-(2-цианазиридин)-1-ил-этиловый эф р пропионовой кислоты, т. кип. 0, , выход 33% (растворитель диоксан); л) 2-циан-1-(4-гидроксибензил)-азиридии , т. тек. il2-114C, выход 37% (растворитель - этанол); м) S-2- (+)-2-циан-1-азиридин3-мети ловый эфир пропионовой кислоты, т. тек. 88-91 с из диизопропилового эфира, rotj + 99,4 с 1 (метанол ) i ;н) 2-циан-1-(циклогекс-1-енилметш1) -азиридин т. кип. ЮЗ-ЮЗ С, выход 42,9%, о) 2-цйан-1-(2-тенил)-азиридин5 т. кип. , 90-92 С, выход 20% (продолжительность реакции 10 сут)j п) 2-циан-1-(2-фурилметил)-азиридин т.кип. . 0 100-101С, выход 8,1% (продолжительность реакции 10 сут) р) 2-циан-1-(2-метилаллил)-азиридин т. кип. 9 36-38 0, выход 16,4%, с) 1-(1адамантил)-2-цианазиридин т. тек. 62-64 С. выход 31,8% (растворитель - диоксан). Пример 2. 1-трет-Бутил-2-цианаэиридин . 6,0 г 2-бром-3-трет-бутиламинопропионитрил-гидробромида (полученного путем обработки 2,3-дибромпропионитрила с трет-бутиламином, т. тек, 188-190с) раствор ют в 30 метанола и нагревают с 23 г триэтаиоламина в течение 4 ч с обратным оттокон. Затем полученный раствор , упаривают, нейтрализуют 2 н. серной кислотой, экстрагируют эфиро Полученную эфирную фракцию сушат и вьшаривают. Затем она подвергаетс дистилл ции. Выход 1,,3%, т. кип. Д2 32-34°С т. тек. 33-54 С Аналогичным образом получают путем обработки: а)2-бром-З-п-пентиламино-пропионитрил-гидрохлорида (полученного обработкой 2,3-дибромпропионитрила-п-пентил-амином , т.тек. 133-133С) триэтаноламином 2-циан-t-п-пентилазиридин , т. кип. (, выход 43%. , б)2-бром-3-(карботоксиметиламино)пропионитрил-гидрохлйрида (полученного цутем обработки 2,3-дибромпропионитрила глицинэтилэфиром т. тек. 70-75°С) триэтаноламином 2-циан-1-азиридин-этиловый эфир уксусной кислоты т, кип. о 88-90 С, вькод 34%; в)2-бром-З- (1-карбометоксиметил )-аминоЗ-пропионитрила (полученного путем обработки.2,3-дибромпропионитрила 1-аланинметилэфиром, масл нистое вещество) триэтиламнном S-2- С(+)-2-циан-1-азиридииЗ-метиловый эфир пропионовой кислоты, т. тек. 88-91°С, из диизопропнлового эфира, + 99,4°С, с 1 (метанол ) , Пример 3. 1-Аллил-2-циан-3-метилазиридин . 13,4 г кротонитрила при комнатной температуре обрабатывают в течение 2 ч 32 г брома, затем раствор до обесцвечивани нагревают до , раствор ют в 100 мл эфира, охл 1ждают до , добавл ют по капл м 20.2г триэтиламина в 30 мл эфира и охлаждают в течение часа ппи при посто нном помешивании. К суспензии при добавл ют смесь 20,2- триэтиламина и 11,4 г аллиламина в 100 мл эфира и оставл ют на 4 сут при помешивании. Осадок отсасывают , промывают эфиром, и просушенный эфирный раствор пропускают через 230 г дезактивированного окисла алюмини , Затем производитс выпаривание и фракционирование. Вькод 10.3.г 42,2%. Т. кип. o,i55-37 C. Пример 4. 1-Бензилазиридин-2-этиловьп1 эфир карбоновой кислоты. К 52 г ЭТ1ШОВОГО эфира 2,3-дибромпропионовой кислоты в 230 мл толуола при помешивании при доб-авл ют 33,3 мл триэтиламина и через 2ч раствор 21,4 бензиламина в 230 мл толуола, затем в течение 3сут перемешивают при комнатной температуре. Неоднократно экстрагиpyioT суспензию водой, сушат органическую фазу, подвергают ее выпари ванию, раствор ют остаток в эфире и пропускают раствор через 400 г дезактивированного окисла алюмини Затем производитс вьтаривание и, фракционирование. Выход 30,7% 75% Т. тек 98-101°С, Аналогичным образом путем обработки получают этиловый эфир 2,3-ди бромпропионовой кислоты; а)с метиламином 1-метилазиридин -2-этиловый эфир карбоновой кислоты т. КПП, 70-72°С, выход 40%, б)с аллиламином 1-аллилазиридин -2-этиловый эфир карбоновой кислоты . т. кип. 9 -Э2с,, выход 24%, Пример 5, Аналогично приме ру 1 путем обработки 2-бромакрилнит рила получают: а)с 2 метилмеркаптобензиламином 2-циан-1-(2-метилмеркаптобензил)-азиридин , масл нистьй продукт, выход 54%; б)с 354-диметоксибензиламином 2-циан-1(354-диметоксибензил)-азири дин, масл нистьм продукт, выход. в)с 4-метилбензиламином 2-циан -1-(4-метилбензил)-азиридин, т, кип. (,pg1 13-115°С, выход 23%. г)с циклопропиламином 2-циан-1 -циклопропил-азиридин т. кип. выход 22%, д)с 2-метил-З-карбэтокси-бензи амином 2-циан 1-(2-метил-3-карбэто си-бензил)-азиридин5 т. кип. 0,01 , т. тек. 40-43°С, выход 20% от теоретич. в) с 2-хлорэтиламиногидрохлоридом 1-(2-хлорэтил)-2-циан-азиридин (растворитель - диоксан), т.кип, , 74°С, выход 5,1%. ж)с 4-аминотетрагидропираном 1-(4-тетрагидропиранил)2-циан-азир дин) ( растворитель - диоксан), т. тек. 74-76°С, выход 13,2%, з)с 2-метоксиэтиламином 2-циан -1-(2-метокси-этил)-азиридин, т. кип. g., выход 17,5%. и) с 2-феноксиэтиламином 2-циан -1-(2-фенокси-этил)-азиридин, т. кип. 005 , выход 38,8%. П р и м ер 6. Аналогично примеру 1 получают путем обработки 2-бр(.)м-лкрилнитрила. } с З-метоксикарбонил-2-тенил tii Ui ,4 . 11,11.:н-1-( S-метокси-карбо76 нил-2-тенил)-азиридин, т, тек. 51 54 С, выход 49%, б)с 5-метоксикарбонил-2-фурфуриламином 2-циан-1-(5-метоксикарбонил-2-фурфурил )-азиридин, т. тек. 8689 С , выход 46%, в)с 2,2-дихлорэтиламином-2-циан-1- (2, 2-дих:лорэтил)-а зиридин, т. кип. 0,1 94-95С, выход 16%, г)с бут-2-ениламином 1-(бут-2-енил )-2-цианазиридин, т„кип. , выход 70%, д) с 5-метилпиримидин-4-ил-метиламином 2-циан-1-(5-метилпиримидин-4-ил-метил )-азиридин, т,тек. 8892°С (из изопропанола), выход 56%. ё) с 2-гидрокси-6-метилпиримидин-3-ил-метиламином-2-11 .иан-1- |(2-гид- рокси-6-метилпиримидин-3-ш1)-метилЗ-азиридин , т. тек. 187-190С (из воды), выход 47%, ж)с аминоацетальдегиддиметилацеталем 2-циан-1-(2,2-диметокси-1-этил )-азиридин, т. кип. ( 9092 С , выход 70%-,з )с 1,6-димeтил-2-oкco-пиpидин-3-ил-мeт шaминoм-2- иaн-1- L(I 6-димeтил-2-oкco-пиpидин-3-ил )-мeтилЗ- -aзиpидин5 То тек. 82-84 С, выход 78%. и) с 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил-метиламином-2-циан-1- (2-метокси-6-метилпиридин-З-ил )метил -азиридин , т. тек. 70-73 0 (из изопропанола ), выход 69%, к) с 2,5-диметил-пиримидин-4-илметиламином-2-циан-1- Ц2,5-диметил- пиримидин-4-ид)-метил -азиридин, т.тек. 88-92 С (из.изопропила), выход 82%; л) ч 4-метилтиазол-2-ил-метиламином-2-циан-1- (4-метилтиазол-2-ил-метил )-азиридин, т. тек. JS-TS C, выход 21%; м)- с проп-2-ил-амином-2-циан-1- (проп-2-икил)-азиридин, т. кип. о., , выход 28%,н ) с тетрагидрофурфуриламином 2-циан-1-тетрагид,рофурфурил-азиридин, т. кип, , выход 20%, о) с 3-трифторметилбензиламином 2-циан-1-(3-трифторметил)-азиридин, т. кип. , выход 31%. п) с 3-метилмеркаптопропиламином 2-циан-1-(3-метилмеркаптопропил )-азиридин , т. кип. д 110С, выход 18%; р) с 2-метилсульфонилэтилами ом 2-циан-1-(2-метилсульфоннлэтил)-азиридин , масл нистое вещество, выход 47%, с) с фенетиламином 2-циан-1-фене тил-азиридин, т. кип. „ 122-124 С, выход 18%, т) с циннамлламином 1-циннамил-2-цианазиридин , т. кип. 138-14О С, выход 13%; у) с бут-3-иниламином-1-(бут-3-инил )-2-цианазиридин, т.кип. , выход 68%, ф) с 2-норбониламином 2-циан-1 (2-норбонил)азиридин, т. кип 84 , выход 20%, х) с хлорбензиламином 1-(2-хлорбензил )-2-цианазиридин, т. тек. 5557 С (из изопропанола), выход 36%; ч) с пиримидин-1-2-илметиламином 2-циан-1-(пиримидин-2-ил-метил)-азиридин , т. тек. 72-76°С (из изопропанола ), выход 33%, ш) с 5-метил-2-нитробензиламином -2-циан-1-(5-метил-2-нитробензш1)-азиридин , т. тек. 95-96°С (из изопропанола ), выход 41%, щ) с К-(-)-аланинметилэфиром К-(-)-2-(Ь-)-2-циан-1-азиридин-метиловый эфир пропионовой кислоты, т. тек. -9р-91С (из диизопропилово го эфира), выход 12% - - 99,1 (с 1; в метаноле) . Пример 7. L-(-)-i-(L) -(-Фенилэтил)-азиридин-2-этиловый эфир карбоновой кислоты и D-(+)-1 ,-(Ь-)-(-фенилэтил)-азиридин-2-этиловый эфир карбоновой кислоты. К 26 Г этилового эфира 2,3 дибромпропионовой кислоты в 60 мл эта нола добавл ют при помешивании 15 г триэтаноламина в 20 мл этанола и че рез 1 ч одновременно раствор 12,1 г Ь-(-)-феннлэтиламина в 20 мл этанола и раствор 15 г триэтаноламина в 20 мл этанола. Суспензи перемешиваетс в течение 12 ч при комнатной температуре, отсасываетс , филь рат подвергаетс выпариванию, а остаток пропускаетс через колонку с силикагелем и делитс на диастереомеры (алюант - смесь эфира и лигрои нй - 2:1). Выход Ь,Ь-изомеров - 39%, масл нистое вещество, Jjj -90°, (с «IB этаноле). Выход D,D-H30MepoB - 47%, масл нистое вещество - 53,2° (с 1 в этаноле). Аналогичным способом посредством обработки этилового эфира 2,3- ;ибромпропионовой кислоты П-(+)-фенилэтил-амином получают: а)Ь-(-)-1-(П-)+(-фенилэтил)-азиридин-этиловый эфир 2-карбоновой кислоты, масл нистое вещество, выход 39%, roiJi,- 57,9 (с 1 в этаноле ); б)В-(+)-1-(В-)+(-фенилэтил)-азиридин-этиловый эфир 2-карбоновой кислоты, масл нис- ое вещество, выход 39%, 0 + 89,7(с 1 в этаноле ) . Внутривенное введение f-карбамоил-2-цианозиридина у крыс обусловлива- ет сильный подъем лейкоцитов и лимфоцитов , тогда как количество эритроцитов остаетс почти без изменений 2, наблюдаетс значительное увеличение клеток печени, вырабатывающих антитела; По этой причине этот продукт используетс в качестве иммуностимулирующего терапевтического средства при бактериальных и вирусных инфекци х. Незначительна стабильность данного вещества в растворах и неполна действенность при оральных применени х вл етс недостатками данного препа- рат.а. По этой причине была поставлена задача подбора или разработки такого иммуностимулирующего терапевтического средства, которое при равной или более повышенной действенности и малой токсичности не обладало бы побочными действи ми, было.бы более стабильным и более простым при оральном применении. Полученные указанным способом соединени обладают иммуностимулирующим действием. Дл доказательства иммуностимулирующего действи (исследовано вли ние острой инфекции Escherichia coli (108) у мышей с помощью иммуностимул тора из соединений общей формулы (1) (например 1-аллил-2-цианазиридина (В), при одновременной выдаче субтерапевтических доз хдорамфеникола (А). Услови эксперимента: в каждом случае 20 самок мышей MMRI (25-30 г) в течение дн инфицировали интрапе ..9- 1

ритонально IjOxio зародышами Escherichia coli на одного животного Обработка проводилась следующим образом.

Группа 1 - орально 40 мг/кг А, растйоренного в 0,5%-ной тилозе.

Группа 2 - орально 13,4 мг/кг В, растворенного в 055%-ной тилозе .

Процент выживших животных после инфекции

70 О

13,4 -(-13,4

100

15

3,3

10,

65 -3,3

О

троль О

Кроме того, при проверке лейкоцитоза установлено увеличении количества лейкоцитов после орального введени соединений общей формулы (.1)).

В каждом случае у 10 самок взрослых крыс вида Spague-Dawby натощак отбирали кровь з ретроорбитального сплетени вен, количество лейкоцитов подсчитывали с помощью счетчика Coulter Counters. Затем исследуемые

14592710

Группа 3 - орально 40 мг/кг А + f 13,4 мг/кг В растворенньм в О,5-ной тилозе.

Группа 4 - орально 10 мг/кг, рас 5 воренным в 0,5%-ной тилозе.

Группа 5 - орально 3,3 мг/кг В, растворенным Б 0,5%-ной тилозе.

Группа 6 - орально 10 мг/кг А, растворенным в 0,5%-ной тилозе.

Группа 7 (контрольна ) - тилоза.

Результаты;

65 О

70 О

100

0

15

10

50

О

соединени в дозах 200 мг/кг вводили .орально, растворенными в 0,5%-ной тилозе или в виде суспензии . Через 4 сут снова натощак утром

отбирали кровь из ретроорбитального сплетени вен, подсчитывали количество лейкоцитов на счетчике Coulter Counters, после чего расчитывали средние значени со стандарт-г

отклонени ми.с-- .

хлор4 1феникол5

1-аллил-2-цианазиридин,

2-ци9Н-1-метилазирндин|

2-циаи-1-й- пропилаэиридин

1-бензнл-2-цианазиридин,

3-(27Цианазиридин-1-ил)-акролеин-,

Продолжение таблицы

1311459271

G - 3-(2--1дианазиридин-1-ил)этиловый эфир акриловой кислоты;

Н -1-фенил-1-(2-карбамош1азиридин-1-ил) 2-цианэтилен

1 - 2-циан 1 изопропилазиридин

1 2-циам-1(2 тенил)-азиридин,

К - 2 1щан-1-(2 метилаллил)- азиридин5

L 1-(2-хлорэтил)-2-цианазиридин$

М - 2-циан--1-(3-Трифторметилбензил)азиридин5

N - 2 циан-1-(5-карбокси)-2-фурфурил)азиридин

О 2- -циан 1-(5--метоксикарбонил-2-тенил)-азиридин;

Р 2-циан 1(252 дихлорэтш1)азиридин;

Q (бут 2--енил)2-щ1аназиридин5

R (5-метил-2 нитробензил)--азиридин;

S 1-(2 хлорбензил)-2-1дианазиридик;

Т 2 циан-1 -(5--мётилпиримидин--4-илнетил)-азиридин5

U-I, (-) (Ь)(фенилэтил)-азиридин;

V-D(+)-2 циан-t-(L-)-(фенилэтил)-азиридин;

W-L- (-) 2-циан--1 - (D-) + (-фенилэтил) -азйридин.

X - 2-циан-1-(пиримидин-1-илмети,п)азиридин5

Z - - L( 2 метокси-6-кетйлпири:4идин-3-ил) метил }-азиридин.

2-11ианазиридины, замещенные пособом в противоположность известным

азоту алкильнь ми группами обладают производным азиридина в Ames-mecme

слабыьда п6бочнь5ми действи ми. Соеди- 25про вл ют крайне слабые или почти

нени , полученные предлагаемым сгго--не про вл ют мутагенные свойства.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ЦИАНАЗЙРИДИНОВ общей формулы

R Л где R* - водород или метил;

R - неразветвленный или разветвленный С^-С_?-алкил, аллил,
2-метилмеркаптобензил, 3,4-диметоксибензил, 4-метилбензил, 3-этоксикарбонил-2-метилбензил, 4-гидроксибензил, трифторметилбензил, 2-хлог^ензил, 5-ме~ тил-2-нитробензил, циклопропил, 2-метоксиэтил, 2,2-диметоксиэтил, феноксиэтил, 2-г'идроксиэтил, 2,2-дйхлорэтил, 2-хлорэтил, циклогекс-1-энилметил, 2

-тенил, 2-фурилметил, 2-метилаллил, 1-адамантил, фенил, Су-С₂-алкоксикарбонилэтил, Су-С₂-алкоксикарбоннлметил, тетрагидропиран-4-ил, 5-метоксикарбонил-2-тенил, 5-метоксикарбонил-2-фурфурил, 2-бутенил, 5-метилпиримидин-4-ил-метил₍

2- гидрокси-6-метилпиридин-3-ил, метил-1,6-диметил-2-оксопиридин-З-ил, метил-2-метокси 6-метилпиридин-3-ил, метил-2,5-диметилпиридин-4-ил, метил-4-метилтиазол-2-ил-метил, 2-проп-инилтетрагидрофурфурил,
3- метил-меркаптопропил, 2- . -метилсульфонилэтил, цинна; мил, 3-бутинил, 2-норборнил, пиримидин-2-ил-метил, 5-карбокси-2-тенил или 5-карбокси-2-фурфурил, отличающийся тем, что -.оединение общей формулы

HQh

Ki~CH-C-CN ! I НоЩ L ' где R, - имеет указанные значения;

На£₁ и Hat₂ - хлор или бром;

L - водород или вместе с Hat₃ имеют валентную связь

SU „, 1145927 подвергают взаимодействию с амином общей формулы И-ДН₂,где R - имеет указанные значения, и образовавшее1145927 ся при этом соединение выделяют агентом, отщепляющим Н-На1, таким или непосредственно обрабатывают как трйэтиламин или триэтаноламин.

t