DE1271118B - 3-(2'-Fluor-phenyl)-3H-benzo-1, 2, 3-triazinon-(4) - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche KL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

A61k

12 ρ-10/05

30h-2/36

P 12 71 118.1-44
20. Oktober 1965
27. Juni 1968

In der Monographie von Erickson — Wiley — Wystrach über »The 1,2,3-and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines« (1956) gibt die Tabelle auf Seite 19 einen summarischen Überblick über die physikalischen Eigenschaften und Herstellungsverfahren von 3-substituierten Benzo-1,2,3-triazinon-(4)-derivaten.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß sich unter den 3 - substituierten Benzo-1,2,3-triazinon-(4)-Verbindungen Vertreter mit brauchbaren pharmazeutischen Eigenschaften befinden, die obendrein den Vorteil aufweisen, daß sie von den bei bekannten Verbindungen ähnlicher Verwendbarkeit vorkommenden, unerwünschten Eigenschaften frei sind.

Die Erfindung betrifft demgemäß 3-(2'-FIuorphcnyl)-3H-benzo-l,2,3-triazinon-(4) der Formel

Diese neue Verbindung wird erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise Anthranil-O-fluoranilid in Form seiner Suspension in einer Mischung aus Schwefelsäure und einem niederen Alkanol bei etwa 0 bis etwa 5 C mittels Alkalinitrite diazotierl und das so erhaltene Diazotierungsprodukt ohne vorherige Isolierung durch Erwärmen auf etwa 20 bis etwa 30 C cyclisiert.

Dieser Syntheseweg ist an sich bekannt und z. B. in J. Org. Chem.. 9. 55 (1944): Compt. rend., 243. 2094 (19.%); J. Org. Chem.. ?(>. 613 (1961): 27, 1383 (1962) und J. pract. Chem [2]. 63, 241 bis 312. besom ns 279 bis 291 (1901) an Hand \eischiedcner Verbindungen beschrieben.

Das als Ausgangsstoff benötigte Anthranil-o-fiuoianilid laßt sich in bekannter Weise aus Isalosäuie und ο I luoranilin, das man in mindest dreifach und \oizugsweise fünffach molarem Überschuß einset/t. damit es gleichzeitig als Lösungsmittel wirkt und eine Polymerisation des entstellenden Anthranilanilid unterdrückt, durch Erhitzen herstellen.

Die erlindungsgeir..iße lluorlialiige Ben/o-1,2,3-11ia/inon (A)-Verbindung hat appcfit/iigolndc. anlikoiiMii i'c und hypoglykanische Wiikiini'.

3-(2'-Fluor-phenyl)-3H-benzol,2,3-triazinon-(4)

Anmelder:

Warner-Lambert Pharmaceutical Company,
Morris Plains, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. phil. G. Henkel

und Dr. rer. nat. W.-D. Henkel, Patentanwälte,

8000 München 90, Eduard-Schmidt-Str. 2

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Satzinger,
7803 Gundelfingen

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 2. Februar 1965 (432 012)

Beispiel

a) Man erhitzt eine Suspension von 163 g (1 MoI) Isatosäureanhydrid in 555 g (5 MoI) o-Fluoranilin so lange unter Umrühren auf 180 C, bis die CO2-Entwicklimg aufgehört hat, und destilliert das überschüssige o-Fluoranilin im Vakuum ab.

b) Das so gewonnene Anthranil-o-fluoranilid suspendiert man in einer Mischung aus gleichen Teilen 3 η-Schwefelsäure und Propanol und behandelt dann diese Suspension bei 0 bis 5 C langsam mit einer Lösung von 25 g NaNOi in 65 ml Wasser. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei dieser niedrigen Temperatur gerührt, dann auf doppeltes Volumen verdünnt und weitere 2 Stunden bei 30 C gerührt. Das so gewonnene Benzo-1,2.3-triazinon-(4)-derivat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Äthanol bei 142 C; Ausbeute: 28 g.

_4S Analyse:

Berechnet
gefunden

C 64,72¹Vd. H 3,34%, N 17.43",,,;
C 65,01»/,,. H 3,64%. N 17.49%.

Pharmakologische Wirksamkeit

Als VergleichsHitatan/ für Toxi/iläl und appelitzügclnde Wirk- inikeit diente l-(p-C"hlorphc!i\l)-2-methyl-2-amiiii>pi"opan.

«09 %7 hl·

a) Toxizität

Die Substanzen wurden in logarithmisch steigenden Dosen intragastral mit der Schlundsonde an nüchterne männliche Mäuse von 17 bis 21 g Körpergewicht verabreicht. Die Beobachtungszeit betrug beim bekannten Präparat 1 Tag und beim erfindungsgemäßen Produkt 7 Tage. Die LD50 betrug beim bekannten Präparat 228 mg/kg, konnte aber bei dem erfindungsgemäßen Produkt nicht ermittelt _]0 werden, da selbst nach Verabreichung von 5000 mg/kg noch keine 50% der Tiere starben.

b) Appetitzügelnde Wirkung

Die Substanzen wurden während einer Versuchsdauer von 17 Wochen an jedem Dienstag, Mittwoch, Donnerstag und Freitag intragastral mittels Schlundsonde an Ratten vom Anfangsgewicht von 140 bis 150 g verabreicht. Die Verabreichungsdosis betrug beim bekannten Präparat je 30 mg/kg und beim gemäß a) weitgehend ungiftigen erfindungsgemäßen Produkt in drei Versuchsserien je 100, 150 bzw. 200 mg/kg. Parallel dazu verlief ein Leerversuch ohne Substanzverabreichung. Die Tiere wurden in Einzelkäfigen gehalten und erhielten ein handelsübliches Standard-Mehlfutter nebst Wasser in jeder verlangten Menge.

Bezüglich des Futterverbrauchs ergab sich beim Leerversuch ein im wesentlichen gleichförmiger, um 21 ± 1 g schwankender Wert. Die beiden Präparate gaben natürlich ihrem Verabreichungszyklus entsprechend sprunghafte Änderungen in der Futteraufnahme. Dieser Minderverbrauch nach Verabreichung lag beim bekannten Präparat bei ungefähr 2 g, während das erfindungsgemäße Produkt, insbesondere bei der Höchstdosis, bis zu 10 g Minderverbrauch, d. h. eine etwa 50%ige Herabsetzung der Futteraufnahme, hervorrief.

Bezüglich der Gewichtszunahme ergab sich erwartungsgemäß eine Steigerung, die beim Leerversuch ziemlich gleichmäßig verlief und nach 17 Wochen 130% des Ausgangsgewichtes betrug. Bei den beiden Substanzen waren die Anstiegskurven weniger gleichmäßig ausgebildet. Die mit dem bekannten Präparat behandelten Tiere nahmen um 90% an Gewicht zu, während mit dem erfindungsgemäßen Produkt die Gewichtszunahmen auf 40 bis 60% gemindert wurden.

Der aus Toxizität und appetitzügelnder Wirkung, d. h. Verminderung von Futteraufnahme und Körpergewichtsentwicklung, errechnete therapeutische Quotient liegt beim bekannten Präparat bei 7,6 und beim erfindungsgemäßen Produkt bei über 50, da vom ersteren zweimal 30 mg/kg und vom letzteren zweimal 100 mg/kg diese Wirkung auslösen.

c) Antikonvulsive Wirkung

Für die Beurteilung der zentraldämpfenden Aktivität wurde die antikonvulsive Wirkung bestimmt. Als Vergleichssubstanz diente 3,5,5-Trimethyloxazolidin-2,4-dion und als Leerversuchssubstanz Traganthschleim. Gruppen von je zwölf männlichen Mäusen von 18 bis 22 g Körpergewicht erhielten zunächst subkutan 120 mg/kg Pentamethylentetrazol und dann oral das Gegenmittel verabreicht. Beurteilt wurde die Zahl der Streckkrämpfe.

Während die nur mit Traganthschleim behandelten Tiere 12 Streckkrämpfe erlitten, gingen diese Krämpfe bei Behandlung mit 300 mg/kg 3,5,5-TrimethyloxazoIidin-2,4-dion auf 2 zurück und wurden durch 200 mg/kg des erfindungsgemäßen Produkts völlig unterdrückt.

Hypoglykämische Aktivität

Als Vergleichssubstanz diente N-(4-Methyl-benzolsuIfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Seine LDgo-Toxizität bei oraler Verabreichung an Mäuse beträgt 2000 mg/ kg. Als Leerkontrollsubstanz diente Traganthschleim.

Als Versuchstiere dienten männliche und weibliche Hunde von 4 bis 10 kg Körpergewicht, denen die Substanzen in einer Dosis von je 100 mg/kg intragastral mit der Schlundsonde verabreicht wurden. Die erste Blutentnahme erfolgte kurz vor und die zweite Entnahme 2 Stunden nach der Substanzverabreichung. Es wurden die Blutzuckerwerte nach der bekannten enzymatischen Methode von Boehringer bestimmt, und ihre prozentuale Veränderung diente als Aktivitätsmaßstab. Die Leerprobe ergab +4%, der N-(4-Methyl-benzoIsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff —40% und das erfindungsgemäße Produkt —30% Änderung. Das erfindungsgemäße Produkt besitzt also neben seinen sonstigen, vorerwähnten pharmakologischen Eigenschaften eine hypoglykämische Wirksamkeit, die mit der des bekannten Präparats durchaus vergleichbar ist, wobei es letzteres aber in bezug auf Toxizität weit überflügelt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   3-(2'-FIuor-phenyl)-3 H-benzo-l,2,3-triazinon-(4).