AT286981B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten und von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten und von deren Säureadditionssalzen

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AT286981B
AT286981B AT941069A AT941069A AT286981B AT 286981 B AT286981 B AT 286981B AT 941069 A AT941069 A AT 941069A AT 941069 A AT941069 A AT 941069A AT 286981 B AT286981 B AT 286981B
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sep
methyl
pyridyl
heated
preparation
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AT941069A
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Fernand Dr Binon
Jay Morton Dr Beiler
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Labaz Lab
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten und von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
    die gleichMethyl- oder Methoxygruppe   oder Chlor oder Brom steht, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Benzofurylketon der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

   HN-NHR, (III)    in welcher    R   die obige Bedeutung hat, erhitzt und die gebildeten Pyrazolverbindungen isoliert und ge- gebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze über- führt. 



  Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Umsetzung des Hydro- chlorids von Isonicotinoylchlorid mit einem 2-Alkyl-benzofuran, das gegebenenfalls in der 5-Stellung substituiert ist, nach dem   in "Chemie Therapeutique" 2, 119, [1967]   beschriebenen Verfahren, oder,   falls die 2- Alkylgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, nach dem in Bull.   Soc. Chim. France   [1952],  
S. 1056 bis 1060 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen biologische Wirksamkeit im Tierkörper aufweisen. Insbesondere wurde beobachtet, dass Verbindungen, die der allgemeinen For- mel I entsprechen, die ungewöhnliche Eigenschaft aufweisen, dass sie eine mehrfache antiviruelle Ak- tivität zeigen, indem bewiesen werden konnte, dass sie sowohl gegen RNA- als auchgegen DNA- viren und insbesondere gegen Myxovirus, Adenovirus, Rhinoviren und verschiedene Viren der Herpesgruppe wirksam sind. Ferner wurde beobachtet, dass Verbindungen, die unter die allgemeine Formel (I) fallen, 
 EMI2.1 
 den Stoffwechsel von Zellen zu beeinflussen. Beispielefürsol-Butylhomologen. 



   Es wurden biologische Tests durchgeführt mit dem Ziel, die Wirksamkeit von Verbindungen, die unter die allgemeine Formel   (1)   fallen, im Hinblick auf bestimmte Viren der   RNA-und DNA-Gruppen   zu bestimmen. Die Viren werden in letalen Verdünnungen verabreicht, die aus einem Vielfachen der Konzentrationen, die zum Töten von   5fYl/o   von unbehandelten Tieren erforderlich sind    (ID 50), hergestellt   wurden. 



   Im   Hinblick auf die RNA-Gruppe der   Viren wurden drei Arten von Tests (Test Nr.1,2 und 3) mit Mäusen unter Verwendung von verschiedenen Influenza-Viren durchgeführt. 



    Test Nr. 1 (Mause-Ûberlebens-Test)   
Die Mäuse wurden zuerst in zwei Gruppen geteilt. Den Tieren der einen Gruppe wird entweder auf intraperitonealem (IP) oder auf oralem (OR) Wege die zu untersuchende Verbindung, suspendiert in   0, 25loger   Carboxymethylcellulose, verabreicht. 1 h später wurden sie mit einer Verdünnung des Virus in Form eines Aerosols infiziert. Sodann wurden weitere Dosen der zu untersuchenden Verbindung in der gleichen Konzentration wie zuerst auf die gleiche Weise 3,24, 48 und 72 h nach der Infektionverabreicht. Die Tiere der andern Gruppe, die die Kontrollgruppe bilden, wurden auf die gleiche Weise wie die behandelten Tiere infiziert, erhielten jedoch keine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung. 



   Im Verlaufe des Versuches, welcher 15 Tage dauerte, wurden folgende Daten registriert : a) Das Todestagsmittel (TTM), ausgedrückt in Tagen sowohl für die behandelten als auch für die
Kontrollgruppen. b) Das Verhältnis des TTM der behandelten Tiere zu dem TTM der Kontrolltiere, das den Über- 
 EMI2.2 
 pyrazol (Verbindung A), seine 5-Methyl- (Verbindung B), 5-n-Propyl- (Verbindung C), 5-Isopropyl- (Verbindung D) und 5-n-Butyl- (Verbindung E) Homologen,   3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxy-5-methoxyphe-   nyl)-5-methylpyrazol (Verbindung F), 2-Methyl-3-(4- pyridyl)-4-(2 - hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol (Verbindung G) und seine 2-Isopropyl- (Verbindung H) und 2-n-Butyl- (Verbindung   I)   Homologen. 



   Die folgenden Ergebnisse wurden festgestellt : 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Ver- <SEP> Verab- <SEP> 
<tb> bin- <SEP> rei- <SEP> Dosis <SEP> Überlebende <SEP> Dosen <SEP> des <SEP> Virus <SEP> in
<tb> dung <SEP> chung <SEP> mg/kg <SEP> % <SEP> Ü. <SEP> I. <SEP> Mehrfachen <SEP> derLD <SEP> 
<tb> A <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 71 <SEP> 25
<tb> IP <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 37 <SEP> 25
<tb> OR <SEP> 500 <SEP> 33, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 71 <SEP> 56 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   Tabelle (Foitsetzung)    
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Ver- <SEP> Verab- <SEP> 
<tb> bin- <SEP> rei- <SEP> Dosis <SEP> Uberlebende <SEP> Dosen <SEP> des <SEP> Virus <SEP> in
<tb> dung <SEP> chung <SEP> mg/kg <SEP> % <SEP> Ü.I, <SEP> Mehrfachen <SEP> der <SEP> LD <SEP> 50
<tb> B <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 1,

  29 <SEP> 56
<tb> C <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 84 <SEP> 32
<tb> D <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 100 <SEP> 2, <SEP> 69 <SEP> 13 <SEP> 
<tb> IP <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 31 <SEP> 13 <SEP> 
<tb> IP <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 36 <SEP> 13 <SEP> 
<tb> OR <SEP> 500 <SEP> 60 <SEP> 2, <SEP> 14 <SEP> 16
<tb> OR <SEP> 50 <SEP> 40 <SEP> 1, <SEP> 67 <SEP> 16
<tb> E <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 56
<tb> IP <SEP> 50 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> 56
<tb> F <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 29 <SEP> 28
<tb> G <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 60 <SEP> 2, <SEP> 17 <SEP> 25
<tb> IP <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 30 <SEP> 25
<tb> H <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 91 <SEP> 21
<tb> IP <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> 21
<tb> I <SEP> IP <SEP> 500 <SEP> 14 <SEP> 1, <SEP> 91 <SEP> 21
<tb> IP <SEP> 50 <SEP> 0 <SEP> 1,

   <SEP> 48 <SEP> 21
<tb> IP <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 32 <SEP> 21
<tb> 
 
Bei einer zweiten Versuchsreihe mit den Verbindungen A und B, wobei jedoch andere   Influenza-Vi-   ren eingesetzt wurden, erhielt man folgende Ergebnisse : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Ver- <SEP> Art <SEP> der <SEP> Dosen <SEP> des
<tb> bin-Dosis <SEP> Verab-Virus <SEP> in <SEP> Mehr- <SEP> Überlebende <SEP> 
<tb> dung <SEP> mg/kg <SEP> reichung <SEP> Virus <SEP> fachen <SEP> der <SEP> LD50 <SEP> % <SEP> Ü.I.
<tb> 



  A <SEP> 500 <SEP> IP <SEP> Jap <SEP> 305 <SEP> 32 <SEP> 60 <SEP> 2, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> IP <SEP> 32 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 34 <SEP> 
<tb> 500 <SEP> OR <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 66 <SEP> 1, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> OR <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> 1, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> IP <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 34 <SEP> 
<tb> A <SEP> 500 <SEP> IP <SEP> Maryland <SEP> 79 <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 47 <SEP> 
<tb> 500 <SEP> OR <SEP> B <SEP> 79 <SEP> 12 <SEP> 1, <SEP> 52 <SEP> 
<tb> A <SEP> 500 <SEP> IP <SEP> Swine <SEP> 14 <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 52 <SEP> 
<tb> A
<tb> D <SEP> 500 <SEP> OR <SEP> Jap <SEP> 305 <SEP> 15 <SEP> 100 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> OR <SEP> 15 <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> 500 <SEP> IP <SEP> 22 <SEP> 70 <SEP> 2,16
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Wenn 1,

  24 als das Minimum des merklichen Überlebens-Index-Wertes angenommen wird, zeigt die obige Tabelle, dass die derart untersuchten Verbindungen wirksam waren in der Hinsicht, dass sie die Überlebenszeit von Mäusen, die letalen Verdünnungen von verschiedenen Influenza-Viren ausgesetzt wurden, verlängerten. 



   Test Nr. 2 (48   h-Mausetest)  
Dieser Test wurde durchgeführt, um die Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen   auf verschiedene Viren während des frühen Stadiums des Virus-Wachstumszyklus bei der Maus zu   untersuchen. 



   Die Mäuse wurden in drei Gruppen geteilt. Die ersten beiden Gruppen erhielten eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung, u. zw. die eine Gruppe auf intraperitonealem Wege (IP) und die andere auf oralem Wege (OR). 1 h später wurden alle drei Gruppen mit einer Verdünnung des Virus in Form eines Aerosols infiziert. Sodann wurden weitere Dosen der zu untersuchenden Verbindung in der gleichen Konzentration wie die erste an die ersten beiden Gruppen auf dem gleichen Weg 3 h und 24 h nach der Infizierung verabreicht. Die dritte behandelte Gruppe stellt die Kontrollgruppe dar. 48 h nach der Infizierung wurden alle drei Gruppen gleichzeitig mit der Kontrollgruppe getötet. Die Lungen aus jeder Gruppe wurden entfernt, nach Gruppen getrennt und in einem Hydrolysat von Casein unter Herstellung von drei   lûoigen   Homogenaten gemahlen.

   Es wurden zwei Reihen von Verdünnungen, in welcher jede Verdünnung 1/10 der Konzentration der vorhergehenden Verdünnung entsprach, aus den Homogenaten, die aus den behandelten Tieren erhalten wurden, hergestellt. Diese Verdünnungen wurden daraufhin in 11 Tage alte embryonale Hühnereier (0,2 ml/Ei) zwecks Bestimmung der Infizierung der Eier des in dem Mauslungenmaterial enthaltenen Virus injiziert. Sechs Eier wurden mit jeder Verdünnung des Virus injiziert. Nach 48stündiger Inkubation bei 370C wurden die Eier gekühlt und die allantoische Flüssigkeit aus den Eiern gesammelt.

   Es wurde ein Haemagglutinationsmodell erhalten, indem 0,5 ml einerfrischen 0,   5%igen   Suspension   vonHuhner-Erythrocyten   zu einem gleichen Volumen von Allantoin-Flüssig- 
 EMI4.1 
 glichen, welche nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung von Lungenmaterial aus den Kontrolltieren erhalten wurden. Eine Ein-Stamm-Reduktion in EID im Vergleich mit dem Kontrollwert wurde als bedeutend angesehen. 



   Die bei diesem Test verwendete erfindungsgemäss hergestellte Verbindung war   3-     (4-Pyridyl)-4- (2-hy-     droxyphenyl)-5-athylpyrazol.   Die mit dieser Verbindung gegen die verschiedenen Viren erhaltenen Ergebnisse werden im folgenden angegeben :

   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Stamm-Reduktion
<tb>   <SEP> im <SEP> Vergleichzu <SEP> Dosen <SEP> des <SEP> Virus
<tb> Dosis <SEP> den <SEP> Kontrollver- <SEP> in <SEP> Mehrfachen <SEP> 
<tb> Virus <SEP> mg/kg <SEP> Applikation <SEP> suchen <SEP> der <SEP> ID <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Influ-500 <SEP> IP-1, <SEP> 87 <SEP> nicht <SEP> bestimmt <SEP> 
<tb> enza <SEP> 50 <SEP> IP <SEP> -1, <SEP> 69 <SEP> nicht <SEP> bestimmt
<tb> PRB <SEP> 5 <SEP> IP <SEP> -1, <SEP> 41 <SEP> nicht <SEP> bestimmt <SEP> 
<tb> 500 <SEP> PO <SEP> -1, <SEP> 07 <SEP> nicht <SEP> bestimmt <SEP> 
<tb> 50 <SEP> PO-1, <SEP> 21 <SEP> nicht <SEP> bestimmt <SEP> 
<tb> Jap <SEP> 50 <SEP> IP <SEP> -1, <SEP> 53 <SEP> 20
<tb> 305 <SEP> in <SEP> hul <SEP> 
<tb> 500 <SEP> PO <SEP> -2, <SEP> 5 <SEP> 3,2
<tb> 50 <SEP> PO-2, <SEP> 7 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> PO-2, <SEP> 0 <SEP> 3,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Swine <SEP> 500 <SEP> IP <SEP> -1, <SEP> 8 <SEP> 14
<tb> A <SEP> 50 <SEP> IP <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 14
<tb> 50 <SEP> PO-1, <SEP> 4 <SEP> 14
<tb> 5 <SEP> PO-1, <SEP> 1 <SEP> 14
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Test Nr. 3 (Intranasal) :
Es werden Tests   durchgeführt, um dieWirksamkeit von3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-äthyl-   pyrazol (Verbindung A), das intranasal an Mäuse verabreicht wurde, gegen den Influenza-Virus zu bestimmen. Die Testverbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen und bei verschiedenen Zeiten vor der Infizierung mit einer entsprechenden Verdünnung des Virus in Form eines Aerosols verabreicht.

   Die Ergebnisse, die mit einer   10% gen   Suspension der Testverbindung erhalten wurden, werden im Vergleich mit jenen, die mit der für die Suspension verwendeten Verdünnung bei Mäusen, die mit dem 25fachen der   ID-Dosis   des Virus erhalten wurden, im folgenden angegeben :

   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> zeit <SEP> der <SEP> Verab- <SEP> Dosen <SEP> des
<tb> Überlebende
<tb> reichung <SEP> vor <SEP> der <SEP> Virus <SEP> in <SEP> MehrMittel <SEP> Infizierung <SEP> % <SEP> TTM <SEP> Ü. <SEP> I. <SEP> fachen <SEP> der <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Ver- <SEP> 6h <SEP> 50 <SEP> 11,80 <SEP> 1,90 <SEP> 25
<tb> bin- <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 60 <SEP> 11,70 <SEP> 1,88 <SEP> 25
<tb> dung <SEP> 2h <SEP> 70 <SEP> 12,80 <SEP> 2,07 <SEP> 25
<tb> A <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 40 <SEP> 11,80 <SEP> 1,90 <SEP> 25
<tb> Ver- <SEP> 6h <SEP> 0 <SEP> 5,97 <SEP> 0,964 <SEP> 25
<tb> dun- <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 0 <SEP> 5,70 <SEP> 0,920 <SEP> 25
<tb> nungsmittel
<tb> Virus
<tb> allein <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 
Die Ergebnisse zeigen, dass die Testverbindung eine eindeutige Schutzwirkung zu allen Zeiten der Verabreichung ausübt.

   Zwischen 40 und   7   o   der Tiere überlebte die Testdauer im Vergleich zu der 100%igen Sterblichkeit bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die Überlebensdauer der behandelten Tiere, die starben, war etwa doppelt so gross wie jene der Kontrolltiere. Die Dauer der Wirkung war merklich, da keine beträchtlichen Unterschiede zwischen den Ergebnissen, die bei den verschiedenen Zeiten der Verabreichung der Testverbindung erhalten wurden, beobachtet wurde. 



   Ein ähnlicher Intranasal-Test, der mit verschiedenen Konzentrationen von   3- (4-Pyridyl)-4- (2-hy-     droxyphenyl)-5-isopropylpyrazol   (Verbindung D) in Suspension, welche 30 min vor der Infektion durch ein Aerosol mit einem Influenza-Virus Jap 305 durchgeführt wurde, ergab folgende Resultate :

   
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> D <SEP> Dosen <SEP> des <SEP> Virus
<tb> Überlebende
<tb> Konzen- <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> in <SEP> Mehrfachen
<tb> tration <SEP> Dosen <SEP> % <SEP> TTM <SEP> Ü.I. <SEP> von <SEP> LD50
<tb> 10 <SEP> % <SEP> 1 <SEP> 60 <SEP> 13,00 <SEP> 1,84 <SEP> 15
<tb> 5 <SEP> % <SEP> 1 <SEP> 30 <SEP> 9,76 <SEP> 1,38 <SEP> 15
<tb> 2,5% <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 10,50 <SEP> 1,49 <SEP> 15
<tb> 
 
Es wurden weitere Tests durchgeführt, um die inhibitierende Wridkung des 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazols auf verschiedene Typen von Rhinovirus zu bestimmen. 



   Bei jedem Test wurden zwei Kulturen von Human-Embryolungen hergestellt, von welchen die eine mit der obigen Verbindung behandelt wurde, während die andere als Kontrollprobe diente. Die Kulturen wurden dann mit einem Stamm von Rhinovirus infiziert. Die Verbindung wurde in Konzentrationen von 50 und 75  gm/ml verwendet und wurde als aktiv bezeichnet, wenn der cytopathogene Effekt des Rhinovirus um mindestens 75% im Vergleich zu der Kontrollkultur herabgesetzt wurde. Dieser cytopathogene Effekt wurde bestimmt, indem die Anzahl der Plättchen, die durch zerstörte Zellen gebildet wurden, bestimmt wurde. 



   Sieben Humantypen von Rhinovirus wurden verwendet und die folgenden Ergebnisse festgestellt : 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Rhinovirus <SEP> Aktivität <SEP> 
<tb> Type <SEP> Stamm <SEP> (+ <SEP> = <SEP> aktiv) <SEP> 
<tb> 3 <SEP> Prototyp <SEP> +
<tb> 5 <SEP> Prototyp <SEP> +
<tb> 6 <SEP> SF1349 <SEP> +
<tb> 7 <SEP> SF147 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 
<tb> 8 <SEP> Prototyp <SEP> +
<tb> 9 <SEP> Prototyp <SEP> +
<tb> 14 <SEP> Prototyp <SEP> +
<tb> 
 
Es wurde eine weitere Versuchsreihe durchgeführt, bei welcher die inhibitierenden Konzentrationen von   3- (4-Pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl) -5-äthylpyrazo1   gegen   verschiedene Humantypen   von Rhinovirus nach dem Verfahren der Plattenneigungs-Reduktion bestimmt wurden.

   Es wurden Kulturen von   HeLa-Krebszellen verwendet,   von welchen für jeden Test zwei hergestellt wurden. Eine Kultur wird mit der obigen Verbindung behandelt, welche stufenweise aufgebracht wurde, während die andere Kultur als Kontrollprobe diente. Die beiden Kulturen wurden dann mit einer Humantype des Rhinovirus infiziert. 



  Die Inhibitions-Konzentration wurde bestimmt, indem die Zone der Inhibition auf der Zellschicht bestimmt wurde. Sechs Typen von Rhinoviren wurden verwendet und die folgenden Ergebnisse wurden registriert : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Aktivität
<tb> Rhinovirus <SEP> Mindestinhibitierende <SEP> + <SEP> = <SEP> aktiv
<tb> Type <SEP> Stamm <SEP> Konzentration <SEP> (gm/ml)-= <SEP> inaktiv
<tb> 14 <SEP> 1059 <SEP> 30
<tb> 27 <SEP> Cor. <SEP> 28 <SEP> 15-16 <SEP> + <SEP> 
<tb> 39 <SEP> 209 <SEP> etwa <SEP> 16 <SEP> 
<tb> 44 <SEP> Fol <SEP> 3744 <SEP> 30
<tb> 50 <SEP> A2Nr. <SEP> 58 <SEP> etwa <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 
<tb> 55 <SEP> Wis <SEP> 315E <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 zeutischen Träger für diese enthalten.

   Der Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Bindemittelder allgemeinen bei der Herstellung von gebrauchsfertigen Medikamenten verwendeten Art sein, wie bei- spielsweise Lactose, Kartoffelstärke,   Kornstärke,   Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, einer
Salbengrundlage oder ein emulgierendes Medium. 



   Die Zusammensetzung wird in der Form aufbereitet, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist, die auf oralem Wege oder durch lokale Anwendung erfolgt. Unter "lokaler Anwendung" sind hier alle Arten der Verabreichung ausser der oralen, rectalen oder durch Injektion erfolgenden Arten zu verstehen. Vorteilhafterweise kann die Zusammensetzung in einer gesonderten Doseneinheit, die der gewünschten Art der Verabreichung entspricht, aufbereitet werden. Eine solche Dosierungseinheit kann beispielsweise eine Tablette, Pille, eine Pulverpackung oder eine Kapsel zur oralen Verabreichung,
Tropfen, oder ein Spray zur intranasalen Verabreichung oder eine sterile Salbe, die in einem geeigne- ten Behälter wie einer Tube oder einer Dose verpackt ist, zur lokalen Anwendung sein.

   Die Menge des aktiven Bestandteiles in jeder Dosierungseinheit zur inneren Verabreichung kann derart sein, dass eine oder mehr Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich ist. Die Dosierungseinheit kann beispielsweise 50 mg bis 10 g des aktiven Bestandteiles je nach der Art der Verabreichung enthalten. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. 



   Beispiel 1 : Herstellung von   3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-athylpyrazol   und sein Hydro- chlorid. 



   In einen 20 l-Dreihalskolben, der mit einem aufsteigenden Kühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer versehen ist, werden 1455 g (5,80 Mol)   2-Äthyl-3-isonicotinoylbenzofuran   und
10 1 Isopropanol eingebracht. 



   Die erhaltene Lösung wird gerührt und 447   ml 98 iges   Hydrazin-Hydrat, gelöst in 1455   mlIsopro-   panol, werden lansam zugesetzt. Während des Vorganges wird die Temperatur des Reaktionsmediums langsam erhöht, so dass sie 600C erreicht hat, wenn die gesamte   Hydrazinhydrat- Lòsung   zugesetzt ist. 



   Die Lösung wird 15 min am Rückflusskühler erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. 



   Der gebildete Niederschlag wird abzentrifugiert und mit 500 ml Isopropanol gewaschen. 



   Auf diese Weise wird eine erste Fraktion 1175 g   3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-athylpyrazol   erhalten. 



   Die Isopropanol-Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft, bis sich neue Kristalle ausscheiden, welche dann abzentrifugiert werden, und es wird eine zweite Fraktion von 250 g des gewünschten Pro- duktes erhalten. 



   Die Gesamtmenge des so   hergestellten 3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazols beträgt  
1425 g und enspricht einer Ausbeute von 92,   soJa,   Fp. 243 bis   244 C.   



   In dem vorhergehenden Beispiel kann Äthanol oder Methanol an Stelle des Isopropanols verwendet werden, und das Endprodukt kann durch Umkristallisaton aus Äthanol oder Methanol an Stelle von Iso- propanol gereinigt werden. 



   Zur Herstellung des Hydrochlorids werden   53 g (0, 2Mol) 3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl 5- ätliyl-   pyrazol in 300 ml Isopropanol suspendiert. Dazu werden 20 ml konz. Salzsäure   (370/0)   und 20 ml destil- liertes Wasser zugesetzt und die Suspension wird erwärmt, bis das Pyrazol vollständig gelöst ist. Die heisse Lösung wird sodann durch ein Filter gegossen und das Filtrat unter gelindem Rühren abkühlen ge- lassen. Die gebildeten Hydrochlorid-Kristalle werden abfiltriert, auf dem Filter mit Isopropanol gewa- schen und im Vakuum getrocknet.   Ausbeute : 51, 8   g   (86tao).   Fp. etwa 260 C (Zers.). 



   Nach dem gleichen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangs- materialien hergestellt :
Aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp.   80 C  
3-   (4- Pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl) -5-methylpyrazol,   Fp. 2600C ; aus 2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 520C
3-   (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-n-butylpyrazol,   Fp.   23SoC ;   aus   2-n-Propyl-3-isonicotinoyl-benzofuran,   Kp. 145 bis 1500C/0, 005 mm Hg
3-   (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-n-propylpyrazol,   Fp. 250 C ;

   aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-5-methoxy-benzofuran, Fp. 450C 
 EMI7.1 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-5-brom-benzofuran, Fp.   90 C  
3-   (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxy-5-bromphenyl)-5-âthylpyrazol,   Fp. 2900C ; aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. (Hydrochlorid) 1650C (Zers.)   3-     (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol,   Fp.   2220 C ;   aus 3-Isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 145 C ;
3-   (4-Pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl) -pyrazol,   Fp.   2200C.   



     Beispiel 2 :   Herstellung von   2-Methyl-3- (4-pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-âthylpyrazol  
In einem Ein- Liter-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler versehen ist,   werden45 g (0, 18   Mol)   2-Äthyl-3-isonicotinoylbenzofuran,   400 ml absolutes Äthanol und 27 gMethylhydrazin eingebracht. Die Lösung wird 10 hunter Rückflusskühlung erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der so gebildete Niederschlag wird abzentrifugiert, mit einer kleinen Menge absolutem Äthanolgewaschen und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise werden 33,9 g 2-Methyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthyl-pyrazol, Fp. 236   C, erhalten. Ausbeute   : 680%).   



   Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 50 g (0, 18 Mol)   2-Methyl-3- (4-pyridyl)-4- (2-hydroxy-   
 EMI8.1 
 -5-äthylpyrazolhinzugefügt, und die Suspension wird erwärmt, bis das Pyrazol vollständig gelöst ist. Die heisse Lösung wird sodann durch ein Filter gegossen und das Filtrat unter schwachem Rühren abkühlen gelassen. Die gebildeten Hydrochlorid-Kristalle werden abfiltriert, über einem Filter mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 45 g (80,   Slo).   Fp. 2300C unter Zersetzung. 



   Nach dem gleichen Verfahren wie in dem vorhergehenden Beispiel werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Ausgangsprodukten hergestellt :
Aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 80 C, und Methylhydrazin 
 EMI8.2 
 aus   2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran,   Fp.

   (HC1) 1650C und Methylhydrazin 2-Methyl-3- (4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol,Fp.247 C;   aus2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuran,   Fp. 520C und Methylhydrazin   2-Methyl-3- (4-pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-n-butylpyrazol,   Fp. 126 C ; aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 80 C, und Äthylhydrazin 2-Äthyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazol, Fp.   158 C ;   aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp.   58 C,   und Äthylhydrazin 2, 5-Diäthyl-3-   (4-pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-pyrazol,   Fp. 191oC ;

   aus   2-n- Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuran,   Fp. 52 C, und Äthylhydrazin 
 EMI8.3 
 aus 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 80oC, und Isopropylhydrazin 2-Isopropyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-methylpyrazol, Fp.   217 C ;   aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp.   58 C,   und Isopropylhydrazin   2-Isopropyl-3- (4-pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-athylpyrazol,   Fp. 1720C ; aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. (HC1) 165 C, und Isopropylhydrazin 
 EMI8.4 
 aus 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp. 58 C, und n-Butylhydrazin
2-n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4-92-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol, Fp. 1700C   ;   aus 2-Isopropyl-3-isonicotinoyl-benzofuran, Fp.

   (HCI) 165oC, und n-Butylhydrazin
2-n-Butyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-isopropylpyrazol, Fp.   2120C ;   aus   2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuran,   Fp. 52oC, und n-Butylhydrazin
2, 5-n-Dibutyl-3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyrazol Fp.   1210C.   



   Beispiel   3   : Durch Granulieren und Verpressen der folgenden Bestandteile auf bekannte Weise werden Tabletten hergestellt : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> : <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Tablette
<tb> 3- <SEP> (4-Pyridyl)-4- <SEP> (2-hydroxyphenyl)- <SEP> 
<tb> 5-athylpyrazol <SEP> 200
<tb> Lactose <SEP> 200
<tb> Kornstärke <SEP> 55
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 20
<tb> Talkum <SEP> 10
<tb> Alginsäure <SEP> 10
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Kieselsäure <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 500 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI9.2 
 
3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-
5-äthylpyrazol 2 g
Salbengrundlage 98 g
100 g 
Beispiel 5:

   Suspensionen zur intranasalen Verabreichung, die 5% bzw. 10% der aktiven Verbindung enthalten, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> 5'10 <SEP> 1 <SEP> CPIO <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (4-Pyridyl)-4- <SEP> (2-hydroxyphenyl)-5-äthyl- <SEP> 5g <SEP> 10 <SEP> g <SEP> 
<tb> pyrazol
<tb> Propylenglykol <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 
<tb> Antischaum-Emulsion <SEP> 0, <SEP> 1g <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylensorbitanmonooleat <SEP> mit
<tb> etwa <SEP> 80 <SEP> Oxyäthylengruppen <SEP> 0, <SEP> 1g <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 
<tb> Methyl-p-oxybenzoat <SEP> 0,1g <SEP> 0,1g
<tb> Propyl-p-oxybenzoat <SEP> 0, <SEP> 015 <SEP> g <SEP> 0,015 <SEP> g
<tb> Methylcellulose <SEP> 4000 <SEP> cP.

   <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 
<tb> Wasser <SEP> (dest.) <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 100 <SEP> ml <SEP> 
<tb> 
 

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Claims (1)

  1. Beispiel 6: Eine lige Lösung zur intranasalen Verabreichung wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt : 3- (4-Pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthyl- pyrazol-Hydrochlorid 1 g Wasser auf 100 ml PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Pyrazolderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 in welcher R und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppen bedeuten und X für Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methyl-oder Methoxygruppe oder Chlor oder Brom steht, sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
    daËmaneinS-Benzofùrylketonderallgemei- nen Formel EMI10.2 in welcher R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel HN-NHR, (II !) in welcher R2 die obige Bedeutung hat, erhitzt und die gebildeten Pyrazolverbindungen isoliertund gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalzeüber- führt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von substituierten Pyrazolderivaten der allgemeinen Formel (I), in welcher R und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropy1- oder n-Butylgruppen bedeuten und X für Wasserstoff oder eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe oder Chlor oder Brom steht, mit dem Vorbehalt, dass, falls Rl eine Methyl-, Äthyl- oder n-Butylgruppe darstellt und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, X für eine Hydroxy-, Methyl- oder Methoxygruppe oder Chlor oder Brom steht, dadurch EMI10.3 obige Bedeutung hat, erhitzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung 3-(4-pyridyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-5-äthylpyrazol, dadurchgekennzeichnet, dassman2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuranmitHydrazinhydraterhitzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-methylpy- razol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3-isonicotinoyl-benzofuran mit Hydrazinhydrat erhitzt. EMI10.4 drazinhydrat erhitzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3- (4-Pyridyl)-4- (2-hydroxyphenyl)-5-n-butyl- pyrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Butyl-3-isonicotinoyl-benzofuranmitHydrazinhydrat erhitzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-(4-Pyridyl)-4-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl0- 5-methylpyrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3-isonicotinoyl-5-methoxybenzofuran mit Hydrazinhydrat erhitzt. <Desc/Clms Page number 11>
    9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Methyl-S- (4-pyridyl) -4- (2-hydroxyphenyl) - 5-äthylpyrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Äthyl-3-isonicotinoylbenzofuran mit Methylhydrazin erhitzt. EMI11.1 Isopropylhydrazin erhitzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-n-Butyl-S- (4-pyridyl) -4- (2 - hydroxyphenyl) - 5-äthylpyrazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Äthyl-3-isonicotinoyl-benzofuran mit n-Butylhydrazin erhitzt.
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