DE2310031B2 - 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester - Google Patents
1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -esterInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf eine Klasse substituierter ! Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren,-amide
und -ester,der Formel
N
N
N
CH,
I κ.
worin
Ri R. Rj
H, F, Cl, Br, I oder CH1;
Cl, Br oder CH1;
H und Cl;
OH,OCH(CH.OH),,
OCH.CH(OH)CH.OH oder NH.
bedeuten.
Die erfindungsgeniäßen Verbindungen haben eine
in antispermatogene Wirkung.
Die Untersuchungen zur antispermatogenen Wirkung wurden an männlichen Rauen (Long-Evans) mit
einem Gewicht von 90—15Og und einem A-ter von 34
bis 45 Tagen durchgeführt. Die Testverbindung waren in
ι ί einer O,5°/oigen Lösung von Methylcellulose suspendiert,
wovon IO ml/kg verabreicht wurden; im Kontrollversuch erhielten die Ratten die gleiche Menge der Lösung
ohne die entsprechenden Verbindungen. Nc-Ii 5 Tagen wurden die Tiere gewogen, durch Ätherasphyxie
jo getötet, ihre Testikcl entfernt und gewogen. Wenn das
Gewicht dieser Organe im Vergleich zu den Kontrollen signifikant reduziert war, wurden diese fixiert, in
Paraffinwachs eingebettet, Schnitte von 6 μ Dicke hergestellt und mit Hämatoxylm und Eosin zur
_>-> mikroskopischen Untersuchung angefärbt. Die antispermatogene
Wirkung der Testsubstanzen wurde bestimmt aufgrund der statistisch signifikanten Gewiehtsreduktion
der Testikel und deren histologischer Beschaffenheit.
in Zur Bestimmung der anlispermatcgenen Wirkung
wurde die minimale wirksame Dosis (MED) folgendermaßen ermittelt:
|ede Verbindung wurde in einer Dosis verabreicht, die äquimolekular zu 400 mg/kg p. o. der Verbindung I
i". war. Wenn sich diese Dosis als wirksam erwies, wurde
die Hälfte davon verabreicht; dies wurde solange fortgeführt, bis die inaktive Dosis gefunden wurde; die
Dosis die unmittelbar darüber liegt, ist die minimale wirksa-ne Dosis (MFD). Für jede Dosis wurden
in mindestens IO Versuchstiere verwendet. Die TcMsubstanzcn
wurden pro Versuchstier nur einmal verabreicht.
Chemische Daten und antispermatogene Wirkung von I ll-lnda/ol-Derivaten
-substituierten
,ι C R
I Ä
Verbindung | K | K' |
Nr. | ||
I | pci c„ii, cn, | (T)OII |
2 | Hi-(I CJl, (II, | COOII |
.? | i)-(i(„ii, cn, | COOII |
» | p-l· (Ji, CH. | COOII |
P-Hr CJI, CII. | coon | |
6 | l'-l CJI, CII, | COOII |
7 | m.n-(l, („II, CII, | COOII |
K)O
KH)
200
177
2.W
528
MX
KH)
200
177
2.W
528
MX
Verbindung | K |
Nr. | |
8 | 0,P-Cl2-C6Hj-CH3 |
9 | 0,P-Br3-C6Hj-CH, |
10 | 2,4,5-CIj-C6H3-CH3 |
11 | 0-CH3-C6H4-CH2 |
12 | 0,P-(CHj)2-C6Hj-CFI, |
13 | 0-CHj-P-CI-C6Hj-CH, |
14 | P-CI-C6H4-CH2 |
15 | P-CI-C6H4-CH2 |
16 | 0-Cl-C6II4-CH, |
17 0,P-Cl2-C6H1-CII,
18 2,4,5-CIj-C6H4CH,
19 P-CI-C6H4-CII,
" Anlispcrmatogene Wirkung (minimale wirksame Dosis |MEI)]), mg/kg, p.o.
COOH | 56 |
COOH | 76,5 |
COOII | 248 |
COOFI | 185,5 |
COOH | 101 |
COOH | 52 |
COOCH2CH(OH)- | 503 |
CH2OH | |
COOCFI(Ch2OFI)2 | 503 |
COOCH,CFI(OF1)- | 503 |
CH2OH | |
COOCH1CH(OH)- | 69 |
CII2OII | |
COOCIhCH(OII)- | 299,5 |
CH,011 | |
CONlI, | 399 |
Hie erfindungsgemäßen Verbindungen sind schwer löslich, jedoch zeigen sie in Mengen von I g/kg p. o.
keine Toxi/iläl beim Warmblüter.
Im Vergleich mit der Verbindung ähnlicher Wirkungsrichtung
N,N'-Bis(dii:hlorac~iyl)-1.8-otandiamin
(Vcrgleichsubsianz) slellt man fest, daß diese Verbindung
eine dem Antabus ähnliche Wir1 mg aufweist, die man bei den crfindiingsgemäßen Verbindungen nicht
beobachtet.
Die erfindungsgcmäUcn Verbindungen können hergestellt
werden, indem man
(a) ein Inda/ol der Formel
COR1
N
I
Il
oder deren 4,'>.b,7-Telrahydrodcrivate. R4 die vorher
angegebenen liedeulungcn hat, mit einem Ben/ylderivat
der Eomicl
C II,
R,
umscl/l. in der Ri. K.· und R1 die vorher angegebenen
llcdeiilungen haben und X ein Halogen oder eine
ähnlich reaktive (inippe ist, und sodann eine oiler mehrere der folgenden Stufen, sofern erforderlich,
durchführt, nämlich
(b) bei Verwendung des Teirahydroderivats der I OrIHeI(II) il.is gebildete Tetriihydroproilukt dehydrierI,
(c) eine Estersäure in einen Ester oder ein Amid, einen
Ester in eine Säure oder ein Amid oder ein Amid in eine Säure überführt.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man in üblicher Weise herstellen.
Slellt R4 eine OH-Gruppe dar, so kann man Salze mit
beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallen oder mit organischen Basen wie Diethylamin. Morpholin. Diisopropylamin,
Diäthanolamin. Dimcthylaminoätru.nol und
dergleichen bilden. Hat R1 die Bedeutung NH;, so kann man Säurcadditionssalze herstellen, beispielsweise Dihydrochloride.
Aufgrund der aiilispcrmalogenen Wirkung sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin geeignet.
Darüber hinaus inhibieren alle Verbindungen gemäß der Erfindung, in denen R1 = OH ist. die Wärmekoagulation
der Serumproleine in vilro. Die gleichen Produkte und deren Ester- und Amidderivale, die in dem
Tierkörper in die entsprechenden Säuren übergeführt
werden, inhibieren ebenfalls die Koagulation des Serum
Albumin in vivo. Dieser Typus der biochemischen Wirkung wurde durch Mi/ushinia's Verfahren (»Inflammation«,
Ed. Ii. Silvestrini S. Tura-International
Coi.gress Series N. Ib5, Amsterdam l%8. Seile 37)
modifiziert durch Silvestrini, Catanese und l.isciani (»Inflammation Biochemistry and Drug Interaction«.
Ed. A. Bertelli und ). C. lloiick. International Congress
Scries N. 188, Amsterdam ll)b4, Seite 282) bewiesen. Die
Verbindungen (I) stabilisieren deutlich Rinderserum-albiimin
bei Kon/eniraiionen in der (iröUenordming von
30 (ig/iitl. welches der aktiven Konzentration von
Indomethacin einspricht.
Beispiel I
l-p-C'hlorbenzyl-lll-indiizol- i carbonsäure
l-p-C'hlorbenzyl-lll-indiizol- i carbonsäure
8 g Il llnda/ol- !-carbonsäure werden in einer Lösung
von 8g NaOII in IbOmI Wasser aufgelöst, linier
Erhitzung in einem Wasserbad werden 9,2g ρ Chlor-
benzyl-chlorid unter Rühren hinzugefügt. Nach weiterer
Erhitzung während 3 Stunden wird die Lösung abgekühlt und mit verdünntem Chlorwasserstoff angesäuert.
Die rohe l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-S-carbonsäure
fällt aus und wird aus Essigsäure umkristallisiert. Die Verbindung weist einen Schmelzpunkt von 195° C
auf. Die Ausbeute beträgt 70%. Das Morpholinsalz schmilzt bei 176 bis 178° C.
Beispiel 2
l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-S-carbonsäure
l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-S-carbonsäure
17 g lH-Indazol-3-carbonitril und sodann 18,2 g
p-Chlorbenzylchlorid werden einer Natriumäthylatlösung
aus 2,7 g Natrium und 170 ml wasserfreiem Äthanol hinzugefügt. Das Gemisch wird sodann
während etwa 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion (der pH wird neutral) wird das
Gemisch abgekühlt, die Fällung abgetrennt, in warmem Benzol aufgelöst und durch Zusatz eines kleinen
Hexanvoiumens kristallisieren gelassen. Das Produkt wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei
138° C. Das derart erzeugte Produkt stellt 1 -p-Chlorbenzyl-1
H-indazol-3-carbonitril dar und 2 g dieses Produktes
werden einer Lösung von 2 g NaOH in 13 ml H2O
hinzugefügt und unter Rührung während etwa 24 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird sodann während es
noch warm ist angesäuert. Der hierdurch gebildete Niederschlag wird gesammelt mit Wasser gewaschen
und zweimal aus Essigsäure umkristallisierl, wodurch 1 -p-Chlorbenzyl-1 H-indazol-3-carbonsäure erhalten
wird. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
Λ-Glyzeryl-1-p-chlorbcnzyl-I
H-indazol-3-carboxylat
12 g l-p-Chlorbenzyl-IH-indazol-3-carbonsäure werden
portionsweise zu 48 ml Thionylchlorid hinzugefügt und das Gemisch wird während 10 Minuten auf 80°C
erhitzt. Die Lösung wird unier verringertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Benzol behandelt. -r>
welches sodann zur Eliminierung der zurückbleibenden Thioiiyl-chlorid Spuren verdampft wird. Es werden 11 g
l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-S-carbonylchlorid, das bei
165°C schmilzt, erhalten. Diese Substanz wird unter Rührung und in kleinen Teilen einer Lösung von 5 g ίο
Aceton-Glyzerin 1.1 30 ml wasserfreiem Chinolin. das
/uvor auf 00C abgekühlt worden war, hinzugefügt.
Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann werden Wasser und Äther
hinzugefügt, die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit ">"> Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird
verdampft und das Chinolin unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird mit Chloroform behandelt, aus dem sich eine kleine Menge l-p-Chlorben/.yl-l H-indazol-3-carbonsäure
abscheidet. Nach der Verdampfung wi des Chloroforms verbleibt ein viskoser, gefärbter
Rückstand, der in 25 ml H2O aufgelöst und während 2
Stunden bei 60"C mit 50 mg p-Toluol-sulfonsäure
behandelt wird. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, dieser getrocknet und auf ein kleines Volumen tv">
eingeengt. Es bildet sich ein farbloser Niederschlag, der abgetrennt und aus Benzol umkristallisierl wird. Das
Produkt schmilzt L ^i 112"C.
ix-Glyceryl-l-o-chlorbenzyl-1 H-indazol-3-carboxylat
28 g 1-o-Chlorbenzyl-l H-indazoi-3-carbonsäure, 21 g
Glycerin und 21 g Phenol werden unter Rührung während 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Sodann wird
das Phenol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird gründlich
mit Wasser gewaschen und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in einem kleinen Benzolvolumen
aufgelöst und mit Hexan behandelt. Es fällt der Glycerylester aus, der sodann in einem Mörser mit
einem kleinen Ben/.olvolumen um Kristallisation zu
η bewirken, digeriert wird. Der Glycerylester wird aus Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 115° C.
, «-Glyceryl-l(2,4-dichlorbenzyl)-l H-indazol-
3-carboxy'at
6,5 g Glycerin werden auf iOO'C 'rhiizt und bei dieser
Temperatur 3,2g 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-1H-indazol-3-carbonsäure
und ein Tropfen konzentrierte Chlorwas-
>"> serstoffsäure unter Rührung hinzugefügt. Die Temperatur
wird während 8 Stunden auf 140°C gehalten. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser und CH2CI2 behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt,
mit Kohle behandelt, getrocknet und verdampft.
in Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Die
Verbindung schmilzt bei 137°C.
Beispiel 6
j) l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxamid
j) l-p-Chlorbenzyl-lH-indazol-3-carboxamid
Eine Lösung von 12 g i-p-Chlorbenzyl-IH-indazolO-carbonylchlorid
in 15 ml Chloroform wird portionsweise in 200 ml konzentrierte Ammoniaklösung gegossen.
Nach Rührung während einigen Stunden wird die Lösung mit Chloroform extrahiert und das Chloroform
abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird erneut mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird
getrocknet und eingedampft. Der fesie Rückstand wird
aus Äthanol umkrisiallisiert. Es werden 9 g Amid, das
bei 150"CsChHiUZt.erhalten.
Beispiel 7
i-p-Chlorbcnzyl-IH-indazol-S-carboxamid
i-p-Chlorbcnzyl-IH-indazol-S-carboxamid
4 g Äthyl-1-p-chlorbenzyl-1 H-indazol-3-carboxylat
werden während etwa 20 Stunden auf 150 bis 160°C in einem verschlossenen Rohr mit einem Überschuß an
alkoholischem Ammoniak erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, auf ein kleines Volumen konzentriert
und ein Niederschlug abgetrennt Die alKoholischc
Lösung wird filtriert und sodann r.iit Wasser verdünnt. Es entsteh! ein durch i-p-Chlorbenzyl-IHindazol-3-carboxamid
gebildeter Niederschlag. Diese SuhManz
scheint mit Jer. die entsprechend Beispiel 1 erzeugt wurde, identisch zu sein.
Beispiel 8
l-p-Chlorbcnzyl-IH-inda/ol-S-carboxamid
l-p-Chlorbcnzyl-IH-inda/ol-S-carboxamid
5 ml einer VWoigcn Wasserstoffperoxidlösung werden
zu Ig l-p-Chlorbcnzyl-lll-indazol-S-carhonitril,
verdünnt in 10 ml Äthanol, hin/ucefiiet. .Sodann wird
25%ige NaOH zugefügt, bis pH 8 erreicht wird. Die Lösung wird während 90 Minuten auf 600C erhitzt und
nach Zusatz von weiteren 5 ml Wasserstoffperoxid wird sodann während 4 Stunden auf 60"C erhitzt. Die Lösung
wird abgekühlt, mit 5%iger H2SO4 neutralisiert und der
ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird sodann mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Die Substanz ist mit der gemäß Beispiel 6 erzeugten, identisch.
Äthyl 1 -p-Chlorbenzyl-1 H-inda/.ol-J-carboxylat
ι Ι
Lin aus ! g l-p-Cmörbenzyl-iü-indazolO-carbonitril,
5 ml absolutem Äthanol und 2,5 ml konzentrierter H2SO4 gebildetes Gemisch, wird während 6 Stunden
η.··.-,ι.π..η ..-L:.-. rv:~ ι ~. ...:„j „ι u.-.ui» ..-J
/.Ulli IVUV-IMlUL/ ΙΙΙΙΙΙΛΙ. L/IV, l_,VJ.lUllg VTIIU OLTg V, IVUI111 UIlU
auf Eis gegossen. Der Niederschlag, der durch eine _><> kleine Menge absoluten Alkohol umkristallisiert werden
kann, wird abgetrennt. Er ist mit dem gemäß Beispiel 3 erzeugten Produkt identisch.
Beispiel 10
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen können auch durch die vorstehend beschriebenen Verfahren
erzeugt werden. Exakter ausgedrückt, werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen durch ein zu
dem Verfahren des Beispiels I analoges Verfahren erzeugt:
I -o-Chlorbenzyl-1 H-indazol-3-carbonsäure.
Fp: 22O0C. I -m-Chlorbenzyl-1 H-indazol-3-carbonsäure,
Fp: 184°C. 1 -p-Brombenzyl-1 H-indazol-3-carbonsäure,
Fp: 197°C. 1 -p-Fluorbenzyl-1 H-indazol-3-carbonsäure,
Fp; 1940C. 1-mFluorbenzyl-1 H-indazol-3-carbonsäure,
Fp: 163° C. 1 (3.4-Dichlorbcn/yl)-1 -H-indazol-S-carbonsaurc.
Fp: 186° C. l-(2,4Dichlorbenzyl)-l H-indazol-3-carbonsäure.
Fp: 207 X. l-(2,6-Dichlorbenzyl)-l H-indazol-3-carbonsäure,
Fp: 265°C. Zersetzung. /•Chlor-l-p-chlorbenzyl-IH-indazol-Jcarbon-
säure. Fp: 214°C. Zersetzung. 1 .o,4-Dibro!iiber!?:1'!^-! H-inday.ol-J-carb'jnsä'jre.
Fp: 2280C, Zersetzung. 1 (2,4.5-Trichlorbenzyl)-l H-indazol-3-carbonsäure.
Fp: 2560C. Zersetzung.
Die nachstehend angegebenen Verbindungen werden durch ein zu Beispiel 3 analoges Verfahren, d. h. durch
Reaktion eines geeigneten Alkohols mit dem Säurechlorid, erzeug'
■i-Glyceryl-l-(2,4-dichlorbenzyl)-IH-indazol·
3-carboxylat. Fp:l37°C. vGlyceryl-1 -(2,4,5-trichlorbenzyl)-1H indazoi-3-carboxylat.
Fp: 123°C.
Claims (1)
- Patentanspruch:1-Benzyl-1 rl-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester der FormelCOR4worinR, = H, F,Cl, Br I oderCH,;R2 = Ci, Br oder CH ι;R. = H und Cl:R4 = OH,OCH(CH,OH)>,OCH2CH(OH)CH2OHOdCrNH.bedeuten.
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