LU81563A1 - Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten - Google Patents

Description

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Boehringer Mannheim GmbH 2230

Immunstimulierende N-substituierte Aziridin-2-carbonsäure-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten .....

Es ist bekannt, daß Aziridine aufgrund ihrer Struktur und Eigenschaften zu den alkylierend wirkenden Verbindungen gehören wie z.B. Cyclophosphamid und N-Lost-Verbindungen, die eine große Rolle in der Krebschemotherapie spielen. Leider tritt . die Alkylierungsreaktion nicht selektiv mit den Bestandteilen der Krebszelle ein, so daß diese Verbindungen auf normale Zellen auch cancerogen wirken können. Eine Substitution - mit einer CN-Gruppe in 2-Stellung des Aziridin-Rings zeigte nun, daß die Alkylierungsfähigkeit und damit auch die Toxi-„ zität verloren ging.

. In dem DDR-Wirtschaftspatent 110.492 ist beschrieben, daß das l-Carbamoyl-2-cyanaziridin hei intravenoeser Applikation bei Ratten einen starken Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten bewirkt, waehrend die Zahl der Erythrozyten nahezu unveraendert bleibt. Perner wird eine erhebliche Vermehrung der Antikoerper .bildenden Milzzellen beobachtet. Dieses Produkt ist daher als immunstimulierendes Therapeutikum bei Bakterien- und Virusinfektionen verwendbar (Deutsche Patentanmeldung P 25 28 4^0.0).

Die geringe Stabilitaet dieser Substanz in Loesung und die vollstaendige Unwirksamkeit bei oraler Applikation erweisen sich jedoch als schwere Nachteile dieses Mittels.

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Es stellte sich daher die Aufgabe, ein immunstimulierendes Therapeutikum zu finden, das bei gleicher oder gesteigerter Wirksamkeit und geringer Toxizität keine nennenswerten Nebenwirkungen zeigt, stabiler ist und sich einfacher, bevorzugt oral, applizieren läßt.

Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Klasse von am Ringstickstoff atom durch Alkyl- oder Arylgruppen substituierten Aziridin-2-carbonsäurederivaten diese Aufgabe lösen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von am Singstickstoffatom substituierten Aziridin-2-carbonsaeurederivaten * der allgemeinen Formel (i) bzw. deren - pharmakologisch verträg lichen Salzen "V" ω.

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in der X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, R einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder * mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cyolo- alkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxy-carbonylamino- oder ïïreidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkaxycarbonyl-oder Qxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatane unterbrochenen Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenen- a * - 3 - falls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryloder Hetaryl-Hest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Eetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-,

Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Aoyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und R.j Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll, zur Herstellung von Arzneimitteln mit immun stimulierender

Wirkung.

Diese Immunstimulation wurde nachgewiesen durch 1. Anstieg der Leukozyten und Lymphozyten nach oraler und intravenoeser Applikation der obenerwaehnten Substanzen, , 2. durch Erhoehung der Lymphozytentransformation, gemessen mit

Hilfe des Einbaus von radioaktiv-markiertem Thymidin in Human-c lymphozyten nach Inkubation · mit den obenerwaehnten Substanzen und (K. Resch in "Praxis der Drcnunologie", Herausgeber: K.O. Vorlaender, Thieme-Verlag, Stuttgart 1976) 3. mit Hilfe einer tierexperimentellen Infektion bei Maeusen, bei denen gezeigt werden konnte, dass die zusaetzliche Applikation der obenerwaehnten Substanzen zu einem bekannten bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeuticum, z.B. Chloramphenicol, einen deutlicheren therapeutischen Effekt zeigt, als die alleinige Applikation des bakteriostatischen Chemotherapeuticums, z.B, des Chloramphenicols.

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Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die zusätzlich zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I und geeigneten Trägerstoffen ein Chemotherapeutikum enthalten, wobei unter Chemotherapeutika in der Regel Substanzen mit antimikrobieller Wirkung, z.B.. aus der Gruppe der Penicilline, Cephalophosphorine zu verstehen sind, jedoch auch Verbindungen aus der Gruppe der Nitrofurane. Der synergistische Effekt zeigt sich z.B. bei einer Arzneimittelkombination, die ein Immunstimulans aus der Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I und das bakteriostatisch wirkende Chemotherapeutikum Chloramphenicol enthält.

Gegenstand der Erfindung sind auch sämtliche stereaisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel I, die. z.B. aufgrund asymetrischer Kohlenstoffatome oder cis-trans-Isomerie an-' fallen, wobei die Trennung der stereoisomeren Formen nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen wird, sowie ihre Verwendung als Immunstimulantien.

Unter Alkyl ist, wenn nicht gesondert angegeben, fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, ΪΓ-Alkylamino, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, eine geradkettige oder . verzweigte Kette mit 1-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise findet die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, neo-Pentyl- und n-Hexylgruppe Verwendung. Die Alkylketten koennen gegebenenfalls durch Halogene, wie z.B. Chloi; einen Hydroxy-, Nitro- oder Cyanorest substituiert sein. Als weitere Substituenten finden Aminoreste, vorzugsweise der » Dimethylamino- und 2-Cyan-aziridin-l-ylrest, Acylaminorestè, wie z.B.

Formamido-, Acetamido- und Benzamidoreste, ein Carbamoyl-, Carb-alkoxy- oder Alkoxyrest Verwendung.

Unter einem ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest sind Reste mit 3-8, vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei die Doppel- oder Dreifachbindungen an einer beliebigen Stelle der ungesaettigten Kette stehen koennen, insbesondere der Vinyl-, Allyl-, Methylallyl-, Crotyl-, 2-Methylpropenyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl- und 3-Ventenylrest.

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Als Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl sind Reste mit 3-10 Kohlenstoff atomen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, der Cyclohexyl-, der Cyclohexenyl-, der Cycloheptenylrest, der 3,6-Dioxo-1,4-cyclohexadienyl-Rest sowie mit 1-3 Kohlenstoff atomen überbrückte Cycloalkylgruppierungen, wie z.B. der Norbonyl- und Adamantylrest anzusehen. Die durch Heteroatome unterbrochenen Cycloalkyl- bzw. Cycloalkenylreste sind vorzugsweise der Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, der Thianyl-, der gegebenenfalls substituierte Piperidinyl-, Morpholinyl-und Pyrrolidinyl-,. der N-Methyl-3,4-dehydropiperidinyl- sowie der N-Methylpiperazinylrest.

- Als Arylreste sind fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B. Aryloxy, Arylthio aromatische carbocyclische Reste, bevorzugt der Phenyl-, Uaphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl- und FluorenyIrest anzusehen.

Unter Hetaryl versteht man 5- "bis 6-gliedrige aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie z.B. 0, S, alkyliertes N, acyliertes ΪΓ, die mit einem oder zwei Benzolringen oder einem weiteren aromatischen Seterocyclus kondensiert sein koennen. Bevorzugt sind der Pyridyl-, Chinolyl-, Furyl-, Thienyl-, Benzofuryl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, s-Triazolyl-, s-Triazinyl- und der Purinylrest.

Halogen soll Fluor, Chlor und Brom sein.

Unter Acyl sind fuer sich allein oder in Kombination, wie z.B.

Acyloxy Saeurereste von organischen Carbonsaeuren und Sulfonsaeuren anzusehen, bevorzugt sind der Formyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Furoyl-, sowie der Tosyl- und Methylsuifonylrest.

Die Aryl- bzw. Hetarylgruppe kann in allen Faellen durch die aufge-fuehrten Substituenten ein- oder mehrfach substituiert sein.

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Die Carbamoyl-Gruppe des Substituenten X kann gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Acyl-Gruppen substituiert sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj = Wasserstoff, Methyl oder Phenyl und X = eine CN- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeuten, sind zum Teil literaturbekannte Verbindungen. So sind beispielsweise die niederen N-Alkyl-2-cyanaziridine, deren Alkyl-Gruppe unsubstituiert ist, das- 1-Benzyl-2-cyan-aziridin etc. in Chem. Ber. 105, S. 312 - 315 (Gundermann et al.) beschrieben. Andere Verbindungen sind in der DE-OS 25 30 960 aufgeführt. Alle bekannten Verbindungen sind als Zwischenprodukte publiziert, jedoch ohne Angabe einer pharmakologischen Wirksamkeit, so daß es überraschend war, daß diese Verbindungen auch immunstimulierend wirken.

Gegenstand der Erfindung sind nun auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1' sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze vVX (X·).

» E' in der X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, R' einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cyclo-alkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt - 7 - sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxy-carhonylamino- oder üreidogrnppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkcxycarbonyl·*oder Qxogruppen substituierten,. gegebenenfalls durch Heteroatane unterbrochenen Cycloalkyl-oder Gycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryloder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Eetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-,

Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Malkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und

Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll, wobei für den Pall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R^ = Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte t

Alkylgruppe," eine durch ffydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl, , 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Pall, daß X eine Carbamoylgruppe und R1 Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R-j der Phenylrest ist, R* nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch p-Chlor substituierter Benzylrest und für Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf.

- - 8 - y ,

Erfindungsgemäße neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1' sind insbesondere 2-Cyan-1-(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-cyanethyl)-aziridin 1-(3-Chlorpropyl)-2-cyanaziridin 1- (2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin 1 -(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin 2- Cyan-1-(2-carbamoylethyl)-aziridin , 2-Cyan-1-(but-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(cyclohept-3-enyl)-aziridin 1- (1-Acetylpiperidin-4-yl)-2-cyanaziridin 2- Cyan-1 - (thian-3-yl) -aziridin 2-Cyan-1-(2,2,2-trichlorethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2,2,2-trifluorethyl)-aziridin , 2-Cyan-1-(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(1-naphthylmethyl)-aziridin 1-Benzyl-azirLdin-2-carbonsäure 1-Allyl-2-cyan-3-phenyl-az iridin - 9 - 2-Cyan-l-(pent-3-enyl)-az iri din 2-Cyan-l-(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-metliylcyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-methoxycyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-pb.enylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfonyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3~carbamoylbenzyl)-aziridin 1-(4-Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin 1- (2-Acetamido-5-methylbenzyl)-2-cyanaziridin 2- Cyan-l-( 3»4» 5-^xiiae‘fcko:xybenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(naphth.-l-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(thiazol-2-yl)-aziridin 2-Cyan-1 -aziridin-propiansâuremetïiy lester 1- Allyl-2-cyanaziridin 2- Cyan-l-(3-morpholinopropyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-pyrrolidinoethyl)-aziridin 2-Cyan-l-[3-(2-methylpiperidino)-propyl]-aziridin 5 2-Cyan-l-(2-a-furoylaminoethyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-methylsul£onamidobenzyl)-aziridin 2- Cyan-l-(4-phenoxybenzyl)-aziridin 3- (2-Cyarazifidin-1-yl) -propions-äureetfiylester 2-Cyan-1 - (4^-fiydroxybenzyl) -aziridin 2-Cyan-l-(cyclohex-1 -enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1— (2- th.enyl) -aziridin 2-Cyan-] - (2-furylmeth.yl) -aziridin 2-Cyan~1-(2-metïi.ylallyl)-aziridin 1 - (d -Adamantyl) -2-cyanaziridin 2- Cyan-1-aziridin-ess.igsâureethylester 3- (2-Cyan-aziridin-1-yl)-acrolein 4 * ; - 10 - 3-(2-Cyanaziridin-1-yl)-fumarsäuredimethylester 3- (2-Cyanaziridin-1-yl)-acrylsäureethylester 1-Phenyl-1 -(2-cyanaziridin-1-yl)-2-cyanethylen 1-(2-Carbamoylaziridin-1-yl)-1-(p-methoxycarbonyl-phenyl)-ethylen 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-ethylen 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-cyanethylen 1-(2-Carbamoyl-aziridin-1-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-1-en 4- (2-Carbamoylaziridin-1-yl)-1-methyl-3,4-dehydropiperidin 1-Allyl-2-cyan-3-methylaz iridin 1- Allylaziridin-2-carbonsäureethylester 2- Cyan-1-(2-methylmercaptobenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-methylbenzyl)-aziridin 1- (2-Cyan-aziridin-1-yl) -2-carbeth.oxy-cycloh.ex-1-en deren pharmakologisch, verträglichen Salze sowie sämtliche stereoisomeren Formen dieser Verbindungen.

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Verbindungen der allgemeinen Formel (i) lassen sich nach an sich "bekannten Verfahren darstellen, vorzugsweise, indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)

Hal2 R. -CH - C-X (II), t »

Hai., L

in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, Hai., und Hal2 Chlor oder Brom sind, L Wasserstoff bedeutet, wobei HaL, und 1 zusammen auch ein Valenzstrioh sein koennen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (ill) MH2 (III), in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salze

Μ M

R, -CH-CH-X bzw. R, -CH-CH-X '(iV),

EN ES

I I

R R

in der X, R, und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeuten soll, wobei A Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel leicht eliminierbare Gruppierung darstellen soll, mit einem M-H-abspaltenden Reagenz behandelt -. ♦ - 12 - oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) ' V ' Ξ in der R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) B-T (VI), in der E die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Eest -0-S02-0E darstellt, wobei Hai Chlor, Brom oder Iod sein soll, umsetzt oder d) ein Azid der allgemeinen Formel (VIl) *-*3 (TO)* in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) R1 -CH=CH-X (VIII), J - 13 - 7 * in der R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein Triazolin der allgemeinen Formel (IX) R, \________R, ]. i bzw. u I J (IX), in der R, R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, entstehen kann,, das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stickstoffabspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann oder e) ein Epomid der allgemeinen Formel (x)

BlTVx \0/ (x).

in der R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (lll) umsetzt oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) V!

H

- 14 « in der R, und X die oben gingegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) T-CSC-ÏÏ (XI), in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsaeureester-Gruppe und ÏÏ eine Aldehyd- oder Carbonsaeureester-Gruppierung darstellen soll, umsetzt oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) V1

H

in der R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIl) 0 B-C-D (XII), in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeuten soll, wobei B und D zusammen einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen koennen, umsetzt --, - 15 - oder h.) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (XIIl) Π-η tew· J3J (xm’·

I» M

0 0 in der R, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen1 haben, einer Thermolyse unterwirft oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)

G G

ILj-CH-CH-X bzw. Ε,-CÏÏ-CH-X (XIV),· t f

RE RE

in der R, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkylaminogruppe oder einen Arylsulfonsaeureesterrest bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem E-G-abspaltenden Reagenz behandelt, wobei man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I nachtraeglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, sowie gewuenschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze ueberfuehrt.

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Las Verfahren a) zur Herstellung der Aziridinderivate der allgemeinen Formel I ist literaturbekannt (s. z.B. GUNDERMANN et al., Chem Ber. 105. 512 (1972) und WAGNER-JAUREGG, Helv, Chim. Acta £±, 1257 (l96l)). Bevorzugt werden hierbei inerte Loesungsmittel eingesetzt, wie z.B. Ether, Dioxan, Benzol, Toluol u.a., man kann jedoch auch niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol u.a. verwenden. Lie Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0® und 80 °C, vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur gearbeitet. Lie Reaktionszeit schwankt zwischen 5 h und 10 Tagen.

Bei Verfahren b) setzt man als M-H-abspaltendes Reagenz Basen ein, vor allem tert. Amine wie Triethylamin, Triethanolamin, Dicyclohexyl-ethylamin u.a.. Hierbei kann man inerte Loesungsmittel wie Ether, Dioxan, Benzol oder Toluol aber auch sehr gut Alkohole wie Methanol oder Ethanol verwenden. Larueberhinaus finden in einigen Faellen vor allem Alkoholate wie Natriummethylat oder Natriumethylat in dem entsprechenden Alkohol Anwendung. Bewaehrt hat sich, vor allem, wenn die Gruppe A-Z die OH-Gruppe bedeutet, als wasserabspaltendes Mittel Triphenylphosphin in Gegenwart von Tetrachlorkohlenstoff und Triethylamin, wobei dann in der Regel Methylenchlorid oder Chloroform als Loesungsmittel eingesetzt wird. Biese WasserabSpaltung gelingt jedoch . auch mit Schwefelsaeure. Lie Reaktionszeiten liegen bei Verfahren b) zwischen 3 und 24 h.

Die Alkylierungsreaktion bei Verfahren c) wird bevorzugt in Wasser, Alkoholen wie Methanol und Ethanol oder in Alkohol/Wasser-Gemischen in Gegenwart einer Base durchgefuehrt. Neben organischen Basen kann man sehr gut auch anorganische Basen, wie z.B. Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate als Saeureacceptoren einsetzen. Lie Umsetzungen werden in der Regel bei Temperaturen von 20-60°C durchgefuehrt. Zur Beschleunigung der Reaktion kann man gegebenenfalls Phasentransferkatalysatoren, wie z.B. Triethylbenzylammoniumchlorid, zusetzen.

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Die Thermolyse der Triazoline bei Verfahren d) wird bei 80-150°C, * vorzugsweise bei 100-120°C durchgefuehrt. Man kann ohne Doesungs-mittel arbeiten und die entstandenen Aziridinderivate durch Destillation oder Ilmkristallisation reinigen. Ebensogut kann man jedoch auch ein Loesungsmittel verwenden, wobei sich inerte Loesungs-mittel, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol besonders bewaehrt haben. Photolysen werden in der Regel bei Zimmertemperatur in Loesung vorgenommen, wobei hier vor allem Benzol, Toluol oder auch Acetonitril verwendet werden. Die Photolysen koennen mit oder ohne Sensibilisatoren, wie z.B. Benzochinon oder Acetophenon durchgefuehrt werden (s. z.B. J. Am. Chem. Soc. £0, 988 (1968)).

Bei Verfahren e) kann man ein Epoxid der allgemeinen Formel X mit Aminen der allgemeinen Formel III reagieren lassen und den dabei entstehenden Aminoalkohol wie bei Verfahren b) beschrieben zu einem Aziridinderivat der allgemeinen Formel I dehydratisieren. Man kann jedoch zur Umwandlung des Epoxids in ein Aziridin auch sehr gut Verbindungen wie R-N-P(0)(0Alk)2 ® oder Ph3P=N-R einsetzen, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, Ph Phenyl und Alk niederes Alkyl wie Methyl oder Ethyl sein soll (s. Tetrahedron Detters 1916, 4005 bzw. Chem. Ber. 102, 814 (1976)).

Bei Verfahren f) und g) werden die Reaktionspartner in der Regel ohne loesungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsprodukte muessen gegebenenfalls durch Saeulen-chromatographie gereinigt werden.

Oxazolidinone der allgemeinen Formel XIII werden in der Regel ohne Loesungsmittel in Gegenwart von Basen, wie z.B, Triethanolamin oder Dicyclohexylethylamin thermolysiert, wobei das Reaktionsprodukt waehrend der Thermolyse destillativ entfernt wird. Die Thermolyse-temperaturen liegen zwischen 170° und 250°C.

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Bei Verfahren i) werden als E-G-abspaltende Reagenzien im Falle, dass G gleich Wasserstoff ist, bevorzugt Alkoholate wie Alkali-methylat oder Alkaliethylat in den entsprechenden Alkoholen eingesetzt, Man kann jedoch auch tert, Amine wie Triethylamin, Tri-ethanolamin oder Dicyclohexylethylamin in Loesungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Benzol, Toluol, Ether oder Dioxan verwenden. Fuer den Fall, dass G und E gleich Hai sind, kann man zur Abspaltung gaengige Enthalogenierungsmittel, vorzugsweise Zink oder Natrium, verwenden.

Die nachtraegliche Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der allgemeinen Formel X kann einer-, seits durch Umwandlung des Substituenten X 'geschehen. Hierbei koennen z.B. Verbindungen mit X = Alkoxycarbonyl durch Umsetzung mit Ammoniak in Verbindungen mit X = Carbamoyl ueberfuehrt werden, wobei diese wiederum mit Dehydratisierungsmitteln in Verbindungen mit X = Nitril ueberfuehrt werden koennen.

Verbindungen der allgemeinen Formel X, in der X = Alkoxycarbonyl und Carbamoyl bedeuten, koennen daher auch-als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X = Nitril bedeutet, verwendet werden.

Die Umwandlung der Ester- in die Amid-Gruppierung laesst sich mit gas-foermigem Ammoniak in einem organischen Loesungsmittel, vorzugsweise in Methanol oder Ethanol, oder waessrigem Ammoniak bei o° bis +25 °C durchfuehren. Das gewuenschte Amid faellt aus oder wird aus dem Reaktionsgemisch z.B. durch Saeulenchromatographie isoliert.

Zur Umwandlung der Carbamoyl- in die Nitrilgruppe werden literaturbekannte Dehydratisierungsmittel eingesetzt, wobei vor allem das Gemisch aus Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und Triethyl-amin angewendet wird. Als Loesungsmittel nimmt man ueblicherweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid bzw, Chloroform oder aber auch Acetonitril. Das gewuenschte Nitril wird in der Regel durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

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Die Umwandlung der 2-Alkoxycarbonyl-, 2-Carbamoyl- und 2-Cyan-aziridin-Derivate in 2-Carboxylaziridine erfolgt in der Regel durch Verseifung nach in der Literatur beschriebenen Verfahren.

Zur Herstellung pharmazeutischer Mittel mit immunstimulierender Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt, gegebenenfalls granuliert und beispielsweise zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt. Ebenso ist eine Abfüllung der Mischung in Steckkapseln möglich. Unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe kann auch eine Lösung oder Suspension in Wasser, öl (z.B. Olivenöl) oder hochmolekularen Polymeren (z.B. Polyethylenglykol) hergestellt und zu Injektionslösungen, Weichgelatinekapseln, Saft oder Tropfen verarbeitet werden.

Da der Wirkstoff säurelabil ist, werden die Zubereitungen entweder mit einem erst im alkalischen Dünndarmmilieu löslichen Überzug versehen oder Hilfsstoffe (Antacida, z.B. Magnesiumoxid), welche in der Lage sind, die Magensäure auf pH-Wert oberhalb 6 abzustumpfen, in die Rezepturen eingearbeitet.

. Als feste Trägerstoffe können z.B. Stärken bzw. Stärkederivate, Zucker, Zuckeralkohole, Cellulosen bzw. Cellulosederivate, Tenside, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren., hochmolekulare Fettsäuren oder deren Salze, Gelatine, Agar-Agar, Kalziumphosphat, tierische und pflanzliche Fette oder- Wachse und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole oder Polyvinyl-pyrrolidone) Verwendung finden. Sollen flüssige Wirkstoffe zu Tabletten oder Steckkapseln verarbeitet werden, können neben hochdisperser Kieselsäure auch Träger wie Phosphate, Carbonate und Oxide Verwendung finden. Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

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- 20 - Für Arzneimittelkombinationen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammen mit einem Chemotherapeutikum vorliegen, kommen im allgemeinen die gleichen galenischen Zubereitungsformen in Betracht wie für die oben aufgeführten Einzelsubstanzen. Die beiden Wirkstoffe, ein Immunstimulans sowie das Chemotherapeuticum, liegen in der Regel in der Zubereitungsform im Verhältnis 10:1 bis 1 : 10 vor, wobei sich, als vorteilhaft ein äquimolares Verhältnis der beiden Komponenten erwiesen hat.

Eine geeignete Zubereitung besteht aus 100 mg Cloramphenicol als Chemotherapeutikum und 33,3 mg 1 -Al.lyl-2-cyanaziridin ‘ sowie geeigneten Trägerstoffen wie Stärke und wird in Form von 250 mg Tabletten hergestellt, die in der Regel zweimal pro Tag oral eingenommen werden.

Zum Nachweis der immunstimulierenden Wirkung wird - wie bereits aufgeführt - einmal die Beeinflussung einer akuten Infektion mit Escherichia Coli (108) bei Mäusen durch, ein Immunstimulans aus der Reihe der Verbindungen der allgemeinen Formel I (z.B. 1-Allyl-2-cyanaziridin(B)) bei gleichzeitiger Gabe subtherapeutischer Dosen von Chloramphenicol (A) herangezogen.

Versuchsanordnung

Je 20 weibliche erwachsene NMRI-Mäuse (25 - 30 g) wurden am 7

Tage 0 mit 1,0 x 10 Keime/Tier (Escherichia Coli, 108) intraperitoneal infiziert. Es wurde wie folgt behandelt: 1. Gruppe 40 mg/k.g A, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose 2. Gruppe 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 liger. Tylose 3. Gruppe 40 mg/kg A +· 13,4 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose - 21 - 4. Gruppe 10 mg/kg A, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose 5. Gruppe 3,3 mg/kg B, oral, gelöst in 0,5 %iger Tylose 6. Gruppe 10 mg/kg A + 3,3 mg/kg B, oral gelöst in 0,5 %±ger Tylose 7. Gruppe Kontrolle; Tylose Ergebnis % Überlebende A- B 1. Tag 2. Tag 3. Tag 4. Tag 5. Tag 6. Tag nach. Infektion 40 - 70 70 70 65 65 65 13,4 0 0 0 0 0 0· 40 t 13,4 100 100 100 100 100 100 10 - 15 15 15 15 15 15 3,3 10 10 10 10 10 10 10 + 3,3 65 55 50 50 · 50 50

Kontrolle .0 0 0 0 0 0

Zum anderen wurden im Leukozytose -Screening der Anstieg der Leukocyten nach, oraler Zugabe von Verbindungen der allgemeinen Formel I ermittelt.

Ver su c hsprotoko11

Je 10 weibliche erwachsene Sprague-Dawley-Ratten wurde nach Nüchternsetzung aus dem retroorbitalen Venenplexus Blut ./.

« - 22 - entnommen und die Leukozyten mit Hilfe eines Coulter Counters gezählt. Im Anschluß daran wurden die zu untersuchenden Verbindungen in einer Dosierung von 200 mg/kg oral, in 0,5 %iger Tylose gelöst oder suspendiert, appliziert. 4 Tage später wurde, wiederum nach Nüchternsetzung über Nacht, aus dem retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen und die Leucozyten in bekannter Weise im Coulter Counter gezählt und die Mittelwerte mit Standardabweichung vom Mittelwert errechnet.

Ergebnis

Substanz 0. Tag 4. Tag Beispiel B 8,5 17,1 1 C 8,93 12,84 1 a) D 8,0 13,5 1 b) E 8,0 14,3 1 f) P 6,7 16,2 5 G 7,55 10,4 5 b) H 7,37 8,5 7b) I 6,5 11,2 1 c) J 6,5 9,6 1 n) K 8,9 12,0 1 p) L 7,1 11,3 11 f) M 7,1 12,3 13 o) N 7,4 11,3 16a) 0 7,0 13,7 13 a) P 6,6 10,6 13 c) Q 6,3 11,9 13 d) R 7,9 12,3 ' 13 x) S 7,5 13,5 13 v) T 7,0 13,2 13 e) ·/.

- 22 a -

Substanz 0. Tag 4. Tag Beispiel U 8,0 11,9 6b) V 7,8 11,9 6 c) W 6,9 10,6 6 d) X 5,8 11,9 13 w) Z 6,7 9,8 13 i) A = Chloramphenicol B = 1-Allyl-2-cyanaziridin C = 2-Cyan-1-methylaziridin D = 2-Cyan-1-n-propylaziridin E = 1-Benzyl-2-cyanaziridin F = 3-(2-Cyanaziridin-1-yl)-acrolein G = 3-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsäureethylester H = 1-Phenyl-1-(2-carbamoylaziridin-1-yl)-2-cyanethylen I = 2-Cyan-1-isopropylaziridin J = 2-Cyan-1-(2-thenyl)-aziridin K = 2-Cyan-1-(2-methylallyl)-aziridin L = 1 -(2-Chlorethyl)-2-cyan-aziridin M = 2-Cyan-1-(3-trifluormethylbenzyl)-aziridin N = 2-Cyan-1-(5-carboxy-2-furfuryl)-aziridin O = 2-Cyan-1-(5-methoxycarbonyl-2-thenyl)-aziridin P = 2-Cyan-1-(2,2-dichlorethyl)-aziridin Q - 1-(But-2-enyl)-2-cyanaziridin R = 2-Cyan-1-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin S = 1 -(2-Chlorbenzyl)-2-cyanaziridin T = 2-Cyan-1-(5-methylpyrimidin-4-ylmethyl)-aziridin g = L-(-)-2-Cyan-1-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin V = D-(+)-2-Cyan-1-(L-(-)-phenylethyl)-aziridin W = L-(-)-2-Cyan-1-(D-(+)-phenylethyl)-aziridin X = 2-Cyan-1-(pyrimidin-1-ylmethyl)-aziridin Z = 2-Cyan-1-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)-methyl]-aziridin - 22 b -

Desweiteren besitzen die am Stickstoff durch Alkylgruppen substituierten 2-Cyanaziridine nur geringe Nebenwirkungen. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu bekannten Aziridin-Derivaten im Ames-Test keine oder nur geringe mutagene Eigenschaften.

./· - 23 -

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Anmeldung können außer den in den Beispielen genannten Verbindungen noch die folgenden Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung verwendet werden: 2-Cyan-1-(2-dimethylaminoethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-methylsulfinylethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-cyanethyl)-aziridin 1 -(3-Chlorpropyl)-2-cyanaziridin 1 -(2-Acetamidoethyl)-2-cyanaziridin 1 -(2-Benzamidoethyl)-2-cyanaziridin • 2-Cyan-1-(2-carbamoylethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(prop-1-enyl)-aziridin 2-Cyan-1-(but-2-inyl)-aziridin 2-Cyan-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(cyclohept-2-enylmethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(cyclohept-3-enyl)-aziridin 1- (1-Acetylpiperidin-4-yl)-2-cyanaziridin 2- Cyan-1-(thian-3-yl)-aziridin 2-Cyan-1-(2,2,2-trichlorethyl)-aziridin 2-Cyan-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(2-nitroethyl)-aziridin 2-Cyan-1-(1-naphthylmethyl)-aziridin 1-Benzyl-aziridin-2-carbonsäure -24- 1- Allyl-2-Cyan-3-phenyl-aziridin 2- Cyan-l-(pent-3-enyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-cyanbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(2-methylcyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-methoxycyclohexyl)-aziridin 2-Cyan-l-(pyrimidin-2-yl)-aziridin 2-Cyan-l-(4-phenylb enzy1)-az iridin 2-Cyan-l-(2-methylsulfinyl-benzyl)-aziridin 2-Cyan-l·- (2-methylsulfonyl-benzyl )-aziridin 2-Cyan-l-(4-sulfamoylbenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(3-carbamoylbenzyl)-aziridin 1-(4-Acetylbenzyl)-2-cyanaziridin 1- ( 2-Acetamido-5-methylbenzyl )-2-cyanaziridin 2- Cyan-l-(3,4» 5-trimethoxybenzyl)-aziridin 2-Cyan-l-(naphth-l-yl)-atfiridin 2-Cyan-l-(thiazol-2-yl)-aziridin S-2-[(-)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsaeuremethylester R-2-[(+)-2-Cyan-l-aziridin]-propionsaeuremethylester (+)-l-Allyl-2-cyanaziridin (-)-l-Allyl-2-cyanaziridin 2-Cyan-l-(3-morpholinopropyl)-aziridln 2-Cyan-l-(2-pyrrolidinoethyl)-aziridin 2-Cyan-l- [ 3- ( 2-me thylpiperidi.no )-propyl ]-aziridin 2-Cyan-l-(2-a-furoylamino e thy1)-aziri din 2-Cyan-l-(4-methylsulfonamidobenzyl)-aziridin 2-C yan-1-(4-phenoxybenzyl)-aziri din

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemaessen Verbindungen verwendet werden koennen. Sie sollen jedoch keine Eins ehr aenkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.

Die Struktur aller in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Substanzen sind durch Mikroverbrennungsanalyse, HMR- und Massenspektrum gesichert.

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Beispiel 1 l-Allyl-2-cyanaziridin

Zu 66 g 2-Bromacrylnitri1 in 250 ml Toluol tropft man unter Ruehren bei 0°G eine Loesung von 28.5 g Allylamin und 51 g Triethylamin in 250 ml Toluol zu. Anschliessend laesst man 5 Tage bei Zimmertemperatur ruehren, saugt ab, engt das Filtrat ein, nimmt den Rueckstand in Ether auf, extrahiert einmal mit eiskalter, verduennter Salzsaeure, waescht mit Eiswasser neutral und gibt diese Loesung ueber 400 g desakti-viertes Aluminiumoxid. Nach dem Ein’engen wird dann zweimal destilliert.

Ausbeuteî 28.6 g = 53 Kp0,2: 53-55°0

In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen die folgenden literaturbekannten Verbindungen: a) 2-Cyan-l-methylaziridin (Zp11: 53“54°C) b) 2-Cyan-l-n-propylaziridin (Kp15: 80-82°C) c) 2-Cyan-l-isopropylaziridin (Kp15; 53-55°C) d) 2-Cyan-l-n~pentylaziridin (Kp0,3: 50-52°c) e) l,6-Bis-(2-cyanaziridin-l-yl)-hexan (Fp.: 64-66°C) f) l-Benzyl-2-cyanaziridin (Kp0,05: 103-105°C) g) 2-Cyan-l-cyclohexylaziridin (Kp0M : 93-94°C)

Die Verbindungen a-f sind bei GUNDERMANN et al., Chem. Ber. 105, 512 (1972) und g ist bei WAGNER-JAUREGG Helv. Chim. Acta 44, 1237 (1961) beschrieben.

- 26 -

In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit den entsprechenden Aminen und anschliessender Reinigung ueher eine Kieselgel- und/oder desaJctivierte Aluminiumoxidsaeule die folgenden Verbindungen: h) 2-Cyan-l-(2-hydroxyethyl)-aziridin oeliges Produkt; Ausbeute: 31«! i° i) 3-(2-Cyanaziridin-l-yl)-pronionsaeureethylester Kp0M5! 105°C; Ausbeute: 33 % (hierbei wurde Dioxan als Loesungsmittel verwendet) k) 2-Cyan-l-(4-hydroxybenzyl)-aziridin Pp.: 112-114°G» Ausbeute: 37 (hierbei wurde Ethanol als Loesungsmittel verwendet) l) S-2-Γ(+)-2-Cyan-l-aziridinl-propionsaeuremethylester

Pp. 88-91*0 aus Diisopropylether; [a]^ '· +99*4° c = 1 [Methanol] m) 2-Cyan-l-(cyclohex-l-enylmethyl)-aziridin Kp0,01: l03-105oC; Ausbeute: 42.9 $ n) 2-Cyan-l-(2-thenyl)-aziridin Kp0M: 90-92eC; Ausbeute: 20$ (Reaktionsdauer: 10 Tage) o) 2-Cyan-l-(2-furylmethyl)-aziridin Kp0 M : 100-101°0; Ausbeute: 8.1 $ (Reaktionsdauer: 10 Tage) p) 2-Cyan-l-(2-methylallyl)-aziridin Kp0 M : 36-3Q°C; Ausbeute: 16.4 f° q) l-(l-Adamantyl)-2-oyanaziridin Pp.: 62-64*0; Ausbeute: 51*8 $ (hierbei wurde Dioxan als Loesungsmittel verwendet) -, - 27 - " ·

Beispiel 2 1-Tert.-butyl-2-cyanaziridin 6.0 g 2-Brom-3-tert.-butylamino-propionitril-hydrobromid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit tert.-Butylamin;

Fp. 188-190°C) werden in 50 ml Methanol geloest und mit 25 ml Tri-ethanolamin 4 b unter Rueckfluss erhitzt. Die Loesung wird dann eingeengt, mit 2 M Schwefelsaeure neutralisiert, mit Ether extrahiert, die gesammelten Etherfraktionen getrocknet und eingeengt. Anschliessend wird destilliert.

Ausbeute: 1.2 g = 39.5 Kp0,2: 52-54°C

Fp.: 53-54eC

. In analoger ¥eise erhaelt man durch Umsetzung von a) 2-Brom-3-n-pentylamino-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit n-Pentylamin;

Fp. 133-135eC) mit Triethanolamin das 2-Cyan-l-n-uentylaziridin. Kp0 ,3 : 50-52°C; Ausbeute: 43 i° b) 2-Brom-3-(carbethoxymethylamino)-propionitril-hydrochlorid (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit Glycinethylester; Fp. 70-75°C) mit Triethanolamin den 2-Cyan-l-aziridin-essigsaeureethylester.

Kp0 M : 88-90°C; Ausbeute: 34 $ c) 2-Brom-3-[(l-carbomethoxyethyl)-amino]-propionitril (hergestellt durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropionitril mit L-Alaninmethylester; oelige Substanz) mit Triethylamin den S-2-Γ(+)-2-Cyan-l-aziridinl-urouionsaeuremethylester.

Fp. 88-91°C aus Diisopropylether; [a]^ = +99*4° c = 1 [Methanol] ./· - 28 -

Beispiel 3 1- Allyl-2-cyanaziridin

Man loest 4*2 g Natriumbicarbonat in 30 ml Ethanol/15 ml Wasser, gibt

3,4 g 2-Cyanaziridin und tropfenweise 8,4 g frisch, destilliertes Allyliodid zu und laesst 72 h bei Zimmertemperatur ruehren. Die Loesung wird dann am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rueckstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Ether extrahiert, Nach dem Trocknen wird der Ether abgezogen und der Rueckstand ueber eine Kieselgeisaeule getrennt (Pliessmittel: Ether/Ligroin » 2/l). Das rohe l-Allyl-2-cyanaziridin wird anschliessend noch destilliert. Ausbeute: 1.24 6 = 23 KpQ,2 : 55~55°C

Beispiel 4 2- Cyan-l-phenylaziridin

Eine Mischung aus 11.65 g Phenylazid und 18 g Acrylnitril laesst man 9 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen. ïïeberschuessiges Acrylnitril wird dann im Vakuum abgezogen und das als Zwischenprodukt anfallende 4-Cyan-l-phenyl-triazolin(2) (eine Probe wurde mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht; Pp. 87-91°C) in 80 ml Toluol geloest und 40 min auf 100°C erhitzt (Stickstoffentwicklung). Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rueckstand destilliert. Ausbeute: 5.9 g- 42 Kp0 M : 109-111 °C

./· v _ - 29 -

Beispiel 5 5-(2-Cyanaziridin-l-yl )-acrolein

Zu 4*6 g Propargylaldehyd gibt man unter Kuehlung tropfenweise 5«78 S 2-Cyanaziridin. Man laesst dann ueber Nacht bei 20°C ruehren, nimmt das dunkle Oel in 500 ml Ethanol auf, behandelt die Loesung mit Aktivkohle, filtriert und engt bis auf 50 ml ein. Beim Kuehlen mit Eis faellt das gevnienschte Produkt aus und wird mit Ethanol/Ether gewaschen.

Ausbeute: 4*2 g = 41 Pp. : 57-58°C

. In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit ’ a) Acetylendicarbonsaeuredimethylester den 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)- fumarsaeuredimethylester.

Pp.: 127“128eC aus Ethanol; Ausbeute: 11 ^ b) Propiolsaeureethylester den 5-(2-Cyanaziridin-l-yl)-acrylsaeure-ethylester.

Oelige Substanz ueber Kieselgelsaeule gereinigt; Ausbeute: 24 % Beispiel 6 l-Phenyl-l-(2-cyanaziridin-l-yl)-2-cyanethylen

Man loest 2.7 g l-Phenyl-l-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-cyanethylen und 5·0 g Triphenylphosphin in einer Mischung aus 400 ml abs. Methylenchlorid, I.76 S Triethylamin und 1.2 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff und laesst unter’Rueckfluss ruehren. Die Entwaesserungs-reaktion wird duennschichtchromatographisch verfolgt. Nach Einengen reinigt man den Rueckstand an einer Kieselgeisaeule mit einem Elutionsgemisch Chloroform/Aceton/Cyclohexan 5 î 5 î1· Die gewuenschte Fraktion wird mit Ligroin kristallin.

Ausbeute: 0.7 g = 25.5 Pp.: 95°0 (aus Ether) I ' - 30 -

In analoger Weise erhaelt man aus a) l-(2-Carbamoylaziridin-l-yl)-2-carbethoxy-cyclohex-l-en das 1- ( 2-Cyanaziridin-l-yl )-2-oarbethoxy-cyclohe3:-l-en Pp.î 101-104°C Ausbeute: 54*5 $ b) L-(-)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbos:ainid (s. Beispiel 14) das L-(-)-2-Cyan-l-( L- ( - ) - phenylethy1 ) - aziri din Pp.: 44-48eC Ausbeute: 45 i° [a]D : -129.4° (c * 1 in Methanol) c) D-(+)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14 a) das 3)-(+)-2 -Cyan-1-( 1-(-)-Phenyle thyl ) -aziri din oelige Substanz Ausbeute: 51 $> [äjjj ! +58.8° (c = 1 in Methanol) d) Ii-(-)-l-(3)-(+)-îhenylethyl)-aziridin-2-carboxamid (s. Beispiel 14 b) das ' 1- ( - ) - 2 -Cyan-1-(11-(+)-phenyl e thy 1 ) - az ir i din oelige Substanz Ausbeute: 74 io [a]^ : —53*50 (c = 1 in Methanol) e) 3)-(+)-1-( D- (+) -Phenyle thy 1 ) - aziri din-2 -carboxamid (s. Beispiel 14 c) das D- (+)-2-Cyan-l-(])-(+)-phenylethyl )-aziridin

Pp.: 45-48°C Ausbeute: 62 io r -.20 L<*J-Q î +128.1° (o * 1 in Methanol) * - 31 - â

Beispiel 7 l->(2-Carbamoylaziridin-l-yl)-l-(O-methoxycarbonyl--phenyl)-ethylen 2.7 g p-Methoxycarbonyl-acetophenon und 1.05 g 2-Cyanaziridin werden vermischt und nach Zugabe von 1.05 ml Triethylamin 5 h bei 60°C ge-ruehrt. Nach Abkuehlen ruehrt man mit Ether aus. Der Rueckstand wird mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol J;1 kristallin*

Ausbeute: 0.9 g = 24 Ep. 140-141°C Z.

In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2-Cyanaziridin mit a) Acetophenon das 1-Pheny1-1-(2-carbamoy1aziridin-1-y1)-ethy1en Ep.: 93-960C; Ausbeute: 16 % b) co-Cyanacetophenon das l-?henyl-I-(2-carbamoylaziridin-l-yl)-2-oyanethylen

Ep.: I64-I67°C (aus Essigester)j Ausbeute: 84.5 i° c) Cyclohexanon-2-carbonsaeureethylester das 1 -(.2—Carbamoyl-aziri-din- t-y-I) -2-carbethoxy-cycloh.ex-1 -en , Ep. I68-I7OeCj Ausbeute: 17 i» (Reaktionszeit JO h; wird durch Verreiben mit Essigsaeureethyl-ester kristallin.) d) l-Methylpiperidon(4) das 4-(2-0arbamoylaziridin-l-yl)-l-methyl- 5.4-dehydroniOeridin

Ep.: 149"150°C; Ausbeute: 12 % (Reaktionszeit 24 h; wird durch Verreiben mit Isopropanol kristallin.)

Beispiel 6 - 32 - l-Allyl-2-cyan-3-methylaziridin 13.4 S Crotonitril werden bei Zimmertemperatur innerhalb von 2 h mit 32 g Brom versetzt und die Loesung dann bis zur Entfaerbung auf 30°C erwaermt« Man verduennt mit 100 ml Ether, kuehlt auf. 0°C, tropft eine Loesung von 20.2 g Triethylamin in 50 ml Ether zu und laesst 1 h bei 0°C nachruehren. Zu der Suspension gibt man bei 0°C . eine Mischung von 20.2 g Triethylamin und 11.4 g Allylamin in 100 ml Ether und laesst 4 Tage bei Zimmertemperatur ruehren. Ber Miederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und die getrocknete Etherloesung ueber 250 g desaktiviertes Alumminiumoxid gegeben. Anschliessend engt man ein und fraktioniert.

Ausbeute: 10.3 g - 42.2 £ Kp0M: 55-57°C

Beispiel 9 l-Benzylaziridin-2-carbonsaeureethylester

Zu 52 g 2,3-Bibrompropionsaeureethylester in 250 ml Toluol gibt man unter Ruehren bei 0°C 55*3 ml Triethylamin und nach 2 h eine Loesung von 21.4 g Benzylamin in 250 ml Toluol. Anschliessend laesst man 3 Tage bei Zimmertemperatur weiterruehren, schuettelt die Suspension mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase, engt ein, nimmt den Rueckstand in Ether auf und gibt die Loesung ueber 400 g desaktiviertes Alumminiumoxid. Bann wird eingeengt und fraktioniert. Ausbeute: 30.7 g à 75 $ Kp0,03: 98-101°C

In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2,3-£ibrompropion-saeureethylester mit a) Methylamin den l-Methylaziridin-2-carbonsaeureethylester Kp18 : 70-72°C Ausbeute: 40 b) Allylamin den l-All?/laziridln-2-carbonsaeursethylester Kp12: 91-92eC Ausbeute: 24/° - 33 -

Beispiel 10 2-Cyan-l-methylaziridin 5.0 g l-(2-Cyanethyl)-l-methyl-2,2,2-trimethylhydraziniumiodid (Fp. : 125-130°c) erhitzt man 12 h in einer Loesung von 0.2 g îlatrium-methylat in 30 nil Methanol auf 40°0. Vaehrend der Reaktion wird Trimethylamin frei. Anschliessend engt man ein, gibt den Rueckstand ueber eine Kieselgelsaeule (Pliessmittel: Aceton/Toluol = l:l) ? und destilliert das Rohprodukt zweimal.

Ausbeute: 0.35 g = 23 i Kp11 : 53“54°C

Beispiel 11

Analog Beispiel 1_ erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit a) 2-Methylmercaptobenzylamin das 2-Cyan-l-(2-methylmercaptobenzyl)-aziridin oeliges Produkt; Ausbeute: 54 i b) 3,4-Mmethoxybenzylamin das 2-Cyan-l-(3 » 4-dimethoxybenzyl)-azirldin oeliges Produkt; Ausbeute: 25 i o) 4-Methylbenzylamin das 2-Cyan-l-(4-methylbenzyl)-aziridin Kp0 ,05* 113-H5°C; Ausbeute: 23 i d) 'Cyclopropylamin das 2-Gyan-l-cyolopropyl-azlridin Kp1 ,5 : 70°C; Ausbeute: 22 io ' ί - 34 - e) 2-Methyl-3-carbethoxy-benzylamin das . 2-Cyan-1- (2-methyl-3-carbeth.oxy-benzyl) -aziridin KpQ 01 = 168 - 170°C; Fp. 40 - 43°C; Ausbeute: 20 % d.Th.

f) 2- Chlorethylamin-hydrochlorid das 1 - (2-Chlorethyl) -2-cyan-aziridin (Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet)

KpQ 1 = 74°C; Ausbeute: 5,1 % g) 4-Amino-1 etrahydropyran das 1 - ( 4-Tetraltydropyrany 1) -2-cyan—aziridin (Hierbei wurde Dioxan als Lösungsmittel verwendet)

Fp. 74 - 76°C; Ausbeute: 13,2 % h) 2-Methoxyethylamin das 2-Cyan-;1 — (2-methoxy-ethy1 ) -aziridin KpQ 2 = 80°C; Ausbeute 17,5 % i) 2-Phenoxyethylamin das 2-cyan-1 -:(2-phenoxy-e.th.yl) -aziridin KpQ Q5 = 1T5°C; Ausbeute: 38,8 %

Beispiel 12 l-Benzylazirldin-2-carbo:camid

0.7 S l-Benzylaziridin-2-carbonsaeureethylester ruehrt man 16 h bei Zimmertemperatur in 10 ml Icons. Ammoniak. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Ausbeute: 0.45 g = 75 i°\ Fp. 114-H6°C

Beispiel 15 I * - 35 - «

Analog Beispiel 1 erhaelt man durch Umsetzung von 2-Bromacrylnitril mit a) 5-Methoxycarbonyl-2-thenylamin das 2-Cyan-l-( 5-metho3:ycarbonyl-2-thenyl)-aziridin Fp.s 51-54°G Ausbeute: 49 5& b) 5-Methoxycarbony1-2-furfury1amin das 2-Cyan-l-(5-metho:zycarbonyl-2-furfuryl)-aziridin Fp.: 86-89eC Ausbeute: 46 $ c) 2,2-Dichloxethylamin das 2-Cyan-l-(2 « 2-diohlorethyl)-aziridin

Kp0 : 94-95eC Ausbeute: 16 io d) But-2-enylamin das 1- (But-2-enyl)-2-cyanaziridin

Kp0 M : 60-6l°C Ausbeute: 70 i» e) 5-Me thylpyrimidin-4-ylmethylamin das 2- Cyan-l-(5-methylpyrimidin-4-ylmethyl)-aziridin Fp. : 88-92°G (aus Isopropanol) Ausbeute: 56 $ f) 2-Hydromy-6-methylpyxidin-3-ylmethylamin das 2-Cyan-l-Γ(2-hydroxy-6-methyluyrimi din-3-yl)-me thy11-aziri din Fp.: 187-190*0 (aus Wasser) Ausbeute: 47 i « e ft - 36 - g) Aminoacetaldehyddimethylacetal das 2-Cyan-l- ( 2,2-dimetho3:y-l-ethyl )-aziridin Kp0nî 90“92°C Ausbeute : 70 % h) 1,6-Dimethyl-2-oxo-pyridin-3-ylmethylamin das 2-Cyan-l-Γ(l« 6-dimethyl-2-oxo-nyridin-3-yl)-methyl1-aziridin Pp.: 82-84eC Ausbeute: 78 $> i ) 2-Methoxy-6-methylpyridin-3-ylme'thylamin das 2-Cyan-l-Γ(2-methoxy-6-methylT>yridin-5-yl)-methyl 1-aziridin Pp.: 70-73°C (aus Isopropanol) Ausbeute: 69 $ k) 2,5-Dimethy1-pyrimidin-4-ylme thy1amin das 2-Cyan-l-Γ(2,5-dimethyl-oyrimidin-4-yl)-metb.yl1-aziridin Pp.: 88-92°C (aus Isopropanol) Ausbeute: 82 $ l) 4-Methylthiazol-2-ylmethylamin das 2-Cyan-l-(4-methylthiazol-2-ylmethyl)-aziridin Pp.: 73-75°C Ausbeute: 21 fo m) Prop-2-inylamin das 2-Cyan-l-(prop-2-inyl)-aziridin

Kp0 M : 48eC Ausbeute: 28 $ n) Tetrahydrofurfurylamin das 2-Cyan-l-tetrahydrofurfuryl-aziridin

Kp0 ,Λ : 95°0 Ausbeute: 20$ > - 37 - . * o) 3_^ifluormethyl-benzylainiii das 2-Cyan-l-f 5-trifluormetiiylbenzyl )-aziridin Kp0,15: $2°C Ausbeute: J1 fo p) 3-Methylmercaptopropylamin das 2-Cyan-l-(3-methylmeroapto-pro'pyl)-agiridin Kp0,05: 11Q°C Ausbeute: 18 fo q.) 2-Methy 1 suifony 1 ethy 1 amin das 2-Cyan-l-(2-methylsulfonylethyl)-azirldin oelige Substanz Ausbeute: 47 fo r) Phenethylamin das 2-Cyan-l-T3henethyl-aziridin

Kp0 ,05 : 122-124°G Ausbeute: 18 fo s) Cinnamylamin das l-Cinnamyl-2-oyanaziridln

Kp0 ,q5 : 158-140°C Ausbeute: 13 fo t) But-3-inylamin das 1- (But-3-lnyl)~2-cyanaziridln

Kp0 · 70-71 eC Ausbeute: 68 fo u) 2-Norbomylamin das 2- Cyan-l-(2-norborayl)-azlridin

Kp0>05 : 84-85eC Ausbeute: 20 fo ./· , * - 38 - v) 2-Chlorbenzylamin das 1- (2-Chlorbenzyl )-2-cyanaziridin

Pp.; 55~57°C (aus Isopropanol) Ausbeute: 36 % w) Pyrimidin-2-ylmethylainin das 2- Cyan-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-aziridin

Pp. : 72-76°C (aus Isopropanol) Ausbeute: 33 $ x) 5-Methyl-2-nitrobenzylamin das 2-Cyan-l-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-aziridin

Pp. : 95-96°G (aus Isopropanol) Ausbeute: 41 i° y) R-(-)-Alaninmethylester den R-(-)-2-fl- (-)-2~Cyan-l-azlridin1-propionsaeuremethylester Pp. : 9O-9IeC (aus Diisopropylether) Ausbeute: 12 $ [<x]D : -99.1· (c * 1 in Methanol) . * - 39 -

Beispiel 14 1-(-)-1-( l-(-)-Phenylethyl)-azlridin-2-carbo3:ainid 5,6 g 1-(-)-1-(1-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaeureethylester (s. Beispiel 15) loest man in 55 ml konzentriertem Ammoniak/55 ml Ethanol und laesst 72 h hei Zimmertemperatur stehen. Die Loesung wird eingeengt und der Eueckstand mit Ether verrieben, len weissen Niederschlag saugt man ab und waescht mit Ether nach.

Ausbeute; 3.7 g = 79 % Pp. ; 108-111 eC

[a]^ ; -116.5° (ο « 1 in Methanol) .

In analoger Weise erhaelt man aus a) !-(+)-l-(l-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaeureethylester (s. Beispiel 15) das 1-(+)-1-(1-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboramid Ep. : 95-98ec Ausbeute; 70 fo [oc]D : +40.5° (c * 1 in Methanol) b) 1-(-)-1-(1-(+)-Phenylethy1)-aziri din-2-o arbonsaeureethy1ester (s. Beispiel 15 a) das 1-(-)-1-(1-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-oarboxamid Ep. s 94-97°C Ausbeute; 76 i° [a]j : -38.8e (c * 1 in Methanol) 0) !-(+)-1-(1-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaeureethylester (s. Beispiel 15 b) das 1— (+)—!—(1—(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carboxamid Ep.; 102-104°C Ausbeute; 77 % [a]ß ; +115° (c « 1 in Methanol) *

Beispiel 15 - 40 - L-(-)-l-(L-(-)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaeureethylester und D-(+)-l-(L-(- )-Phenyl ethyl )-aziridin-2-carbonsaeureethylester

Zu 26 g 2,3-33ibrompropionsaeureethylester in 60 ml Ethanol gibt man unter Ruehren 15 g Triethanolamin in 20 ml Ethanol und nach 1 h gleichzeitig eine Loesung von 12.1 g L-(~)-Phenylethylamin in 20 ml Ethanol und eine Loesung von 15 g Triethanolamin in 20 ml Ethanol. Die Suspension wird 12 h bei Zimmertemperatur geruehrt, abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rueckstand ueber eine Kieselgeisaeule in die Diastereomeren getrennt (Elutionsmittel: Ether/Ligroin i.Y. 2/1).

Ausbeute an L,L-Isomerem: 59 $ oelige Substanz [a]^ : “90° (c « 1 in Ethanol)

Ausbeute an D,L-Isomerem: 47 oelige Substanz [cx]^ : +53.2° (o = 1 in Ethanol)

In analoger Weise erhaelt man durch Umsetzung von 2,3-Dibrompropion-saeureethylester mit D-(+)-Phenylethylamin den a) L-(-)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-azlridin-2-oarbonsaeureethylester oelige Substanz Ausbeute: 39 % [<x]-q î -57·9° (c =1 in Ethanol) und den b) 33-(+)-l-(D-(+)-Phenylethyl)-aziridin-2-carbonsaeureethylester oelige Substanz Ausbeute: 39 i° [a]jj : +89.7° (c » 1 in Ethanol) - 41 -

Beispiel 16 , , Γ· 2-Cyan-l-(5-carbo:zy-2-thenyl)-aziridin

Zu 2.1 g 2-Cyan-l-(5-methoxyearbonyl-2-thenyl)-aziridin (s. Beispiel 13 a) in 21 ml Aceton gibt man bei Zimmertemperatur unter Ruehren tropfenweise 95 ml 0.1 N Natronlauge. Wenn duennschichtchromatographisch kein Ester mehr nachweisbar ist, engt man im Yakuum ein, saeuert mit verduennter Salzsaeure an und extrahiert mit Essigester· ; Der Eindampfrueckstand wird mit Ether kristallin.

Ausbeute; 1.2 g Ô 61 fo Ep·.: 108-111°C

Ep.. (Na-Salz); 238-243eC Z

In analoger Weise erhaelt man aus a) 2-Cyan-l-(5-methoxycarbonyl-2-furfuryl)-aziridin (s. Beispiel 13 b) das 2-Gyan-l-(5-oarboxy-2-furfuryl)-aziridin Ep.: 108-111°C Ausbeute: 44$

Beispiel 17 1-Benzyl-2-cyanaziridin 2.74 g 3-Benzyl-4-cyan-2-oxäzolidinon (Fp: 81 - 83°C,' hergestellt durch Umsetzung von 4-Cyan-2-oxazolidinon (Fp: 95 - 96°C) mit Benzylbromid in Gegenwart von Natriumhydrid) werden in 20 ml o-Dichlorbenzol unter Zusatz von 1.5 g Triethanolamin 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit eiskalter 1 N Salzsäure extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und die organische Phase fraktioniert.

Ausbeute: 0.47 g =1 31 % Kpg 103 - 105°C

- 42 -

Beispiel 18

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze enthalten.

Beispiel A (Tabletten)

Wirkstoff X mg X = bis 40,0 mg

Lactose ad 60,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg mikrokrist. Cellulose 8,0 mg

Natriumcarboxymethyl- amylopektin 4,0 mg

Kieselsäure, hochdispers 0,5 mg

Talkum 5,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Endgewicht 80,0 mg Für flüssige Wirkstoffe Dosierungen bis ca. 40 mg:

Wirkstoff X mg X = bis 40,0 mg

Kieselsäure, hochdispers ad 100,0 mg

Lactose 135,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg mikrokrist. Cellulose 25,0 mg

Natriumcarboxymethyl- amylopektin 10,0 mg

Kieselsäure, hochdispers 2,0 mg

Talkum 15,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

Endgewicht 300,0 mg I φ - 43-

Wirkstoffe und Hilfsstoffe werden gemischt, gegebenenfalls granuliert und auf üblichen Maschinen zu Drageekernen verpreßt. Die Drageekerne werden in üblicher Weise mit einem magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Film (z.B. einem anionischen Polymerisat aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester) überzogen.

Wirkstoff X mg X = bis 40,0 mg

Lactose ad 60,0 mg

Magnes iumox id 100,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg mikrakrist. Cellulose 8,0 mg

Natriumcarboxymethyl- amylopektin 4,0 mg

Kieselsäure, hochdispers 0,5 mg

Talkum 5,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Endgewicht 180,0 mg

Wirkstoff und Hilfsstoffe werden gemischt, ggf. granuliert und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel B (Injektionslösung)

Als Präparationen für die Injektionsform, die 1-Allyl-2-cyan-aziridin enthält, können wäßrige Lösungen von Polyethylenglykol 400, Ethylenglykolmonoethylether, Ethanol sowie eine Lösung des Wirkstoffes in Miglyol 812-Neutralöl angegeben werden, wobei der letztere Hilfsstoff nur für intramuskuläre Applikation verwendet werden soll. Diese Zubereitungen wurden so konzipiert, daß pH-Wert, Pufferkapazität, Titrations-basizität nicht stark von den physiologischen Werten abweichen.

- 44 -

Diese Injektionszubereitungen überstehen eine Sterilisation im Autoklaven 20 Minuten bei 121°C ohne chemische Veränderungen.

Beispiel 1 -Allyl-- 2-cyanaziridin 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg

Polyethylenglykol 400 1 g

Wasser 3 g 3 g 4 g

Ethylenglykolmonoethylether 2g 1g

Miglyol 812-Neutralöl 3 g

Ethanol 1 g

Die Lösungsmittel werden zusammen mit dem Wirkstoff in einem Kessel gemischt. Die so erhaltene Lösung wird über Filter-* schichten Fibrafix AF steril filtriert. Die ersten 151 sind Vorlauf und werden dem Ansatz zurückgeführt. Die Membranfiltration wird direkt an der Abfüllmaschine über Sartorius-Membranfilter, Porenweite 0,2 /m durchgeführt. Anschließend erfolgt die Abfüllung der Lösung in 5 ml-Ampullen. Die Lösung wird bei 121°C 20 Minuten im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel C (Weichgelatinekapseln)

Der Wirkstoff ist in organischen Verbindungen, wie Miglyol 812 (Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit einer Kettenlänge C = 30), Gemischen von Ethanol in Wasser, Polyethylenglykol 400 in Wasser oder Ethylenglykolmonoethylether in Wasser-löslich und kann in solchen Lösungen zu Weichgelatinekapseln verarbeitet werden. Auch läßt sich der Wirkstoff in Mischungen mit Wachs, Sojabohnenöl, Lecithin und hydrierten Fetten zu einer klassischen Weichgelatinerezeptur verarbeiten.

Beispiel * -45 - 1 -Allyl-2-cyanaziridin 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg Bienenwachs - 20 mg hydriertes Sojabohnenöl 140 mg Sojalecithin 70 mg

Polyethylenglykol 400 210 mg 180 mg

Miglyol 812 100 mg 100 mg 200 mg 35 mg

Ethylenglykolmono- ethylether 210 mg 50 mg

Essigsäureethylester 43 mg 85 mg

Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der obengenannten Hilfsstoffe gemischt und auf einer Spezialmaschine zu Weichgelatinekapseln verschiedener Größen und Dosierungen verarbeitet.

Beispiel D (Tropfen und Saft) 1 - Allyl-2-cyanaziridin 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml

Polyethylenglykol 400 - 9,5 ml 10,5 ml 7,5 ml - 7,5 ml

Essigsäureethylester - 8,0 ml 5,0 ml - 2,5 ml

Ethylenglykolmono- ethylether 12,0 ml - 9,0 ml 3,0 ml 3,0 ml

Miglyol 812 5,5 ml - 2,0 ml 1,0 ml 12,0 ml »

Wasser 7,0 ml 1-Allyl-2-cyanaziridin 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml

Polyethylenglykol 400 - - 12,0 ml

Ethy1englykolmono- ethylether 2,0 ml - - 52,0 ml

Essigsäureethylester - - - 43,0 ml

Miglyol 812 - 154,0 ml - 80,0 ml

Wasser 134,0 ml 143,0 ml

•A

- 46 -

Der Wirkstoff wird mit den entsprechenden Mengen der obengenannten Hilfsstoffe gemischt. Die Mischung wird über Filterschichten Fibrafix AF steril sowie über Membranfilter mit einer Porenweite 0,2/um filtriert. Es erfolgt Abfüllung 20 ml -Tropfenflaschen bzw. 200 ml-Saftflaschen.

Claims (6)

1. Verwendung von N-substituierten Aziridin-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I bzw. ihren pharmakologisch unbedenklichen Salzen "vx <«." ! R in der X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, R einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Malkylamino-, Cyclo-alkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl- -sulfinyl-, Alkylsulfonyl-,. Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxy-carbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Qxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatane unterbrochenen Çycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit J-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-5 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryloder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und - 48 - R.j Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll, zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung.

2. N-substituierte Aziridin-2-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1' bzw. ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze *VX (X,. R' in der X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, R' einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cyclo-.alkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxycarbonyl amino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Qxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatcme unterbrochenen Çycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryloder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe - 49 - jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, .Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy— oder Hethylendioxyrest substituiert sein kann und Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll, wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und ly = Wasserstoff bedeuten,.R1 nicht eine unsuhstituierte Alkylgruppe,' eine durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Phenyl,

3. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aziridin-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel 1' bzw. ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze *1 y -y* V (i'i, R' in der X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe, -¾ - 50 - R' einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cyclo-alkylamino-, Acylaoino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Gycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxy- · carbonylamino- oder ïïreidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkaxycarbonyl- oder Qxcgruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatane unterbrochenen Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann, einen Aryl— oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Eydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und R1 Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll, wobei für den Fall, daß X * eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe ’ und = Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte Alkylgruppe,' eine durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino,. Phenyl,

4. Verwendung von N-substituierten Aziridin-2-carbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel 1' bzw. ihren pharmakologisch unbedenklichen Salzen V (X·). R1 in der X eine Carboxyl-, eine Nitril-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamovlgruppe, R' einen geradkettigen oder verzweigten, gesaettigten oder ein- oder mehrfach ungesaettigten Alkylrest, der gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Alkoxy-, Hydroxy-, Dialkylamino-, Cyclo-alkylamino-, Acylamino-, Acyl-, Nitro-, Alkylmercapto-, Alkyl-sulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Nitril-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Carbalkoxy substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-Gruppen, die gegebenenfalls ueberbrueckt sein koennen, einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest, die Aryl-, Aryloxy-, Arylthio-, Acyloxy-, Alkoxy-carbonylamino- oder Ureidogruppe substituiert sein kann, einen gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkcxy-, Alkoxycarbonyl- oder Qxogruppen substituierten, gegebenenfalls durch Heteroatcme unterbrochenen Cÿcloalkyl-- oder Cycloalkenylrest mit,3-10 Kohlenstoffatomen, der gegebenen- ; falls mit 1-3 Kohlenstoffatomen ueberbrueckt sein kann,‘einen Aryl oder Hetaryl-Rest bedeuten soll, wobei die Aryl- bzw. Hetarylgruppe jeweils gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxy-, Carbalkoxy-, Carbamoyl-, Dialkylamino-, Cycloalkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Cyano-, Acyl-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamoyl-, den Phenyl-, den Trifluormethyl-, Aryloxy-, Acyloxy- oder Methylendioxyrest substituiert sein kann und ./· - 57 - R.j Wasserstoff oder ein gesättigter geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder der Phenylrest sein soll/ wobei für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonÿl-gruppe und = Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte Alkylgruppe, eine durch Hydroxy, Alkoxy, Dialkyl-amino, Phenyl, 4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substituierte Alkylgruppe, eine durch Phenyl oder Methyl substituierte : Vinylgruppe, eine Cycloalkylgrup'pe, ein Phenyl-, ein 4-Chlor-phenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß X eine Carbamoylgruppe und R^ Wasserstoff bedeuten, R' nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R1 der Phenylrest ist, R* nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch p-Chlor substituierter Benzylrest und für Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf, zur Herstellung von Arzneimitteln mit immunstimulierender Wirkung.

4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch. Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß X eine Carbamoylgruppe und Wasserstoff bedeuten, R’ nicht eine unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- cder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und der Phenylrest ist, R1 nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch. p-Chlor substituierter Benzylrest und für Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder - 51 - dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) Hal2 R, -CH - C-X (II), i » Hai, ii in der R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, Hai., und Sal2 Chlor oder Brom sind, L Wasserstoff bedeutet, wobei Hai., und L zusammen auch ein Valenzstrich sein koennen, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III ') B.-M2 (III ' ) , in der R*die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV1)oder deren Salze M M R,-CÏÏ-CH-X bzw. R1 -CH-CH-X ’(lV'), HN ÏÏN R1 . R' ... in der X, E1 und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben und M Chlor, Brom oder die Gruppe A-Z bedeuten soll, wobei A Sauerstoff oder Schwefel und Z Wasserstoff oder eine zusammen mit Sauerstoff bzw. Schwefel leicht eliminierbare Gruppierung darstellen soll, mit einem M-H-abspaltenden Reagenz behandelt - 52 - oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) "V1 H in der R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI1 ) R-Y (71'), in der R* die oben angegebene Bedeutung hat und Y Hai oder den Rest -0-S02-0R darstellt, wobei Hai Chlor, Brom oder Iod sein soll, umsetzt oder d) ein Azid der allgemeinen Formel (VII ' ) H-N3 (VII') , in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) R1-CH=CH-X (VIII), - 53 - in der R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, wobei als Zwischenstufe ein Triazolin der allgemeinen Formel (IX1) Bi \Bi \^ îî^/N-R1 lîZW* (IX ' ) / in der r\ R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, entstehen kann, das durch Thermolyse oder Photolyse unter Stickstof fab Spaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden kann oder e) ein Epoxid der allgemeinen Formel (x) "vx in der R1 ,und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III1 ) umsetzt oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) H,·y-yx V M. H - 54 - in der E1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) T-C5C-ÏÏ (XI ), in der T Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Carbonsaeureester-Gruppe und U eine Aldehyd- oder Carbonsaeureester-Gruppierun'g darstellen soll, umsetzt oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) H in der IL, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIl) 0 B-G-D (XII), in der B eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Phenylgruppe, D eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeuten soll, wobei B und D zusammen einen gegebenenfalls substituierten und durch Heteroatome unterbrochenen Ring darstellen koennen, umsetzt J. - 55 - oder h) ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (XIII1) El v- ^ El _yL AsjI-h' Î2W' H-rï^.0 (XIII1) ft ff 0 0 in der ß‘, R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Thermolyse unterwirft oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV1) G G R, -CH-CH-X bzw. Ε,-CH-CH-X (XIV') R' E R1 E in der R.', R1 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und G Wasserstoff oder Hai und E Hai, eine Trialkylaminogruppe oder einen Arylsulfonsaeureesterrest bedeuten, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem E-G-abspaltenden Reagenz behandelt', wobei man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel ί nachtraeglich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I1 umwandelt, sowie gewuenschtenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel 1' in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze ueberfuehrt. /. - 56 -

4-Chlorphenyl oder 4-Methoxyphenyl substiuierte Alkylgruppe, eine durch. Phenyl oder Methyl substituierte Vinylgruppe, eine Cycloalkylgrupoe, ein Phenyl-, ein 4-Chlorphenyl-, ein 4-Methoxyphenyl-, ein s-Triazinyl- oder ein Pyridinylrest und für den Fall, daß X eine Carbamoylgruppe und Wasserstoff bedeuten, R1 nicht eine -unsubstituierte Cyclohexyl-, Alkyl- oder Benzylgruppe und für den Fall, daß X = eine Cyan- oder Alkoxycarbonylgruppe und R.J der Phenylrest ist, R' nicht Isopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl oder ein durch. p-Chlor substituierter B'enzylres-t und für Methyl, nicht der Benzyl, p-Chlor oder p-Methoxy substituierte Benzylrest sein darf.

5. Arzneimittel mit immunstimulierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff der allgemeinen Formel-I und übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe enthält.

6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch, gekennzeichnet, daß es neben einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen ein Chemotherapeuticum enthält.