NL8201970A - Werkwijze voor de bereiding van cyclische alfa-aminoderivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol, alsmede alfa-aminoderivaten van 2-gesubstitueerde 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van cyclische alfa-aminoderivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol, alsmede alfa-aminoderivaten van 2-gesubstitueerde 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201970A NL8201970A NL8201970A NL8201970A NL8201970A NL 8201970 A NL8201970 A NL 8201970A NL 8201970 A NL8201970 A NL 8201970A NL 8201970 A NL8201970 A NL 8201970A NL 8201970 A NL8201970 A NL 8201970A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methylenedioxyphenyl
- formula
- ethanol
- spectrum
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 benzylpiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 50
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 30
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- BMHMKWXYXFBWMI-UHFFFAOYSA-N 3,4-Methylenedioxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 BMHMKWXYXFBWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JDPDLMITLVAWKZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1COCO1 JDPDLMITLVAWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBXCVQVFPVXAGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromoethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 QBXCVQVFPVXAGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CCNCC1 GSJXJZOWHSTWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 MGLUVVBFISROAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPQGLLTGPTOAA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-bromopropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 NTPQGLLTGPTOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAXUUAJNMDESG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCNCC1 RNAXUUAJNMDESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZSYCRQYRMHOQ-UHFFFAOYSA-N C1OC2=C(O1)C=C(C=C2)C(=O)C(C3=CC=CC=C3)Br Chemical compound C1OC2=C(O1)C=C(C=C2)C(=O)C(C3=CC=CC=C3)Br NLZSYCRQYRMHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003506 piperazine hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N piperazine;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.C1CNCCN1 AVRVZRUEXIEGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
V " N/30.946-Kp/Pf/vdM ï ? - 1 -
Werkwijze voor de bereiding van cyclische α-aminoderivaten van 1-(3',4' -methyleendioxyfenyl) ethanol, alsmede ct-aminoderivaten van 2-gesubstitueerde 1-(31,41-methyleendioxyfenyl)ethanol.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van cyclische α-aminoderivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ staat voor waterstof, 5 methyl of fenyl en R2 morfolinyl, piperazinyl of benzylpipe-razinyl welke in de parapositie gesubstitueerd kan zijn met methyl, chloor of methoxy is, alsmede hun niet-toxische addi-tiezouten.
De verbindingen met formule l, waarin R^ 10 waterstof is en R2 staat voor morfolinyl, piperazinyl of benzylpiperazinyl, welke in de parapositie al dan niet gesubstitueerd is met methyl, chloor of methoxy, zijn reeds beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 81.05 310 van aanvraagster, als verkregen uitgaande van Piperonal door op-15 volgende behandeling met methylmagnesiumjodide, N-halogeen-succinimide en tenslotte met het betrokken amine. Deze verbindingen hebben hypotensor- en analgetische eigenschappen.
De verbindingen met formule 1, waarin R1 methyl of fenyl is en R2 staat voor morfolinyl, piperazinyl of 20 benzylpiperazinyl welke in de parapositie al dan niet gesubstitueerd kan zijn met methyl, chloor of methoxy, zijn nieuwe verbindingen.
Thans werd een algemene synthesewerkwijze ontwikkeld, welke in de grond bestaat uit de aminering van de 25 overeenkomstige α-broomketonen met formule 2 van het formuleblad, door middel van morfoline, piperazine, benzylpiperazine, of benzylpiperazinen met p-methyl-, p-chloor- of p-methoxy-substituenten en daaropvolgende reductie met metaalhydriden, zoals natriumboorhydride (zie het bijgaande reactieschemablad).
30 Het is een eigenschap van de verbindingen met de algemene formule 1 wanneer R^ staat voor methyl of fenyl (maar niet wanneer R^ waterstof is) dat deze bestaan in de vorm van erythro- en threo-diastereoisomeren met elk van beide d en 1 optische isomeren. De toepassing van de regel van Cram 8201970 - 2 - (D.J. Cram en D.R. Wilson: J. Am. Chem. Soc., 8£, 1245, 1963; D.J. Cram en J.R. Kopecky: J. Am. Chem. Soc., 81., 2748, 1959) op de reductie van het a-ketoaminecarbonyl met formule 3 van het formuleblad - wanneer R^ methyl of fenyl is (maar niet 5 wanneer R^ waterstof is) - voorspelt de vorming van één van de diastereoisomeren, threo- wanneer R^ methyl is en erythro-wanneer R-j^ fenyl is.
De stereochemie van de geïsoleerde produkten wordt bepaald met behulp van NMR door te vergelijken met de 10 reeds in de literatuur beschreven waarden (M.E. Munk, M.K. Meilahu en P. Franklin: J. Org. Chem., 3[3* 3480, 1968; J.B. Hyne: Can. J. Chem., 39.' 2356, 1961) voor de koppelingscon-stanten in 1,2-digesubstitueerde 2-aminoethanolsystemen (-CH0H-CH-N) van het minder afgeschermde ethaanproton, onge-15 twijfeld het -CHOH-. Terwijl de koppelingsconstante van het doublet voor threo-diastereoisomeren een frekwentie van 10 Hz heeft, bedraagt die voor erythro-diastereoisomeren 4 Hz. Het scheiden van een specifiek diastereoisomeer in optisch actieve isomeren wordt bereikt door fractionele herkristallisatie van 20 zijn zouten met optisch actieve zuren. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op alle diastereoisomeren en optisch actieve isomeren, zowel gescheiden als in mengsel.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding hebben hypotensor- en analgetische eigenschappen. De 25 farmacologische (hypotensie en analgesie) en de toxicologische bepalingen aan deze verbindingen zullen thans worden beschreven.
a) Hypotensoractiviteit. Deze werd bepaald bij verdoofde mannelijke SPFF-ratten door endoveneuze toedie- 30 ning van de produkten. Uit de verkregen hypotensieve waarden werd de ED2Q voor iedere verbinding berekend. De resultaten worden vermeld in tabel A.
b) Analgetische activiteit. Deze werd bepaald bij mannelijke Swiss-muizen door orale toediening van de ver- 35 bindingen volgens de fenylchinon-proef, beschreven door
Siegmund e.a. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med, £5, 729, 1957). Uit de verkregen analgesie-data werd de ED^q voor iedere verbinding berekend. De analgetische activiteit werd 0,5 h na toe- 8201970 Λ - 3 - $ * diening bepaald, met uitzondering van de verbinding volgens voorbeeld XVIb, waarbij de bepaling 1 h na toediening plaatsvond. De resultaten worden getoond in tabel A.
c) Acute toxiciteit. Deze werd bepaald langs 5 orale weg bij Swiss-muizen van beiderlei sexen volgens de methode van Reed-Miiench, als gewijzigd door Pizzi (Human Biology, 22^ (3), 151-190, 1950). De resultaten worden getoond in tabel A.
De verbindingen volgens de onderhavige uit-10 vinding kunnen in mengsel met farmaceutisch aanvaardbare' dragers worden toegediend langs orale weg in de vorm van tabletten, kapsules, siropen, oplossingen, enz., of langs rectale weg, in dagelijkse doses van 500-5000 mg.
TABEL A
.15 Farmacologische en toxicologische gegevens voor enige verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad r = -H hYP°~ 1 tensor- analge- acute zuur- activi- tische toxici- 20 R2 additie- voor- teit activi- teit zout beeld ED20 text ED^q ^50 piperazino 2 HCl Ilb 1,53* 75,1* 335* 4-benzylpiperazino 2 HCl IVb 1,25 29,5 200 4-(p-methylbenzyl)pipe- 25 razino 2 HCl VIb 0,82 33,9 175 4-(p-chloorbenzyl)piperazino 2 HCl VId 1,55 22 180 4-(p-methoxybenzyl)- piperazino 2 HCl Vlf 2,8 8,4 193 30 morfolino - VIg 1,5 113 1570 morfolino HCl Vlh 1,6 165 2150 R1 = -CH3 *2 threo-morfolino HCl VlIIb 6,2 165 880 35 threo-piperazino 2 HCl Xb 15,50 2,62 18,1 threo-4-benzylpipera- 2 . 0,54 15 100 zxno 8201970
'j I
- 4 - TABEL A (vervolg) hypo- tensor- analge- acute = ”CH3 zuur- activi- tische toxici- 5 additie- voor- teit activi- text R2 zout beeld ED20 teit ED^ ^°50 threo-4-(p-methylbenzyl) piperazino 2 HCl Xlld 0,72 32,3 198 erythro-4-(p-methyl- 10 benzyl)piperazino 2 HCl XVIb 0,43 19,6 253 threo-4-(p-chloorben- zyl)piperazino 2 HCl Xllf 1,15 23 120 threo-4-(p-methoxy- benzyl)piperazino 2 HCl Xllg 3,15 34,5 163 15 R1 - -C6H5 R2 erythro-morfolino HCl XVb 4,4 156 600 erythro-4-benzyl- piperazino 2 HCl XVd 0,60 33,4 266 2 0 erythro-4-(p-chloor- benzyl)piperazino 2 HCl XVf inactief >100 345 codeïne 1,97 aminofenazon 23,4 acetylsalicylzuur 72 1 2 3 4 5 6 8201970 * mg/kg 2
Een aantal voorbeelden zal thans op niet be 3 perkende wijze worden beschreven ter toelichting van de uit 4 vinding, maar natuurlijk kunnen in de industrie grotere hoe 5 veelheden dan zijn aangegeven worden gebruikt.
6
VOORBEELD I
2-(1-piperazinyl)-3’,41-methyleendioxyaceto-fenon (formule 3, R^ = H, R2 = 1-piperazinyl) a) Een mengsel van 6,85 g 2-broom-31,4 methyleendioxyacetofenon (28,2 mmol) en 16,42 g piperazine- 4 - 5 - > hexahydraat (84,6. mmol) in 50 ml ethanol werd gedurende 6 h bij 70°C verwarmd. De ethanol werd onder vacuum verwijderd, waarna het residu met 100 ml water werd verdund en het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd. Het filtraat werd daarop 5 drie maal geëxtraheerd met 100 ml methyleenchloride, de extracten werden drie maal gewassen met water en vervolgens gedroogd. Het na verdamping van het oplosmiddel verkregen residu had een gewicht van 5,2 g (opbrengst: 75 %), was harsachtig en kwam overeen met formule 3 (R^ = H, R2 = 1-piperazinyl).
10 b) Vorming van het dihydrochloride. Het boven genoemde materiaal werd opgelost in 50 ml droog methyleenchloride en onder koeling werd een ethanolische oplossing van HC1 met een sterkte van 11N toegevoegd tot aan volledige precipitatie. Na enige minuten werd dit neerslag afgefiltreerd 15 en gedroogd. Smeltpunt 185°C (ontl.) en juiste elementaire analyse.
IR-spectrum (KBr), cm”1: 3420, 2930, 2800, 2720, 1675, 1600, 1505, 1450, 1260, 1035.
NMR-spectrum (dg-DMSO), ppm: (breed, 6H; 20 piperazine) , 2,99 (s, 2H; -CH2-NC ), 6,13 (s, 2H; 0-CH2-0), 7,04 (d, 1H, JQ= 8 Hz; H-Ar) , 7,43 (d, 1H, Jm= 2 Hz; Η-Ar) en 7,62 £dd, 1H, JQ= 8 Hz en Jm= 2 Hz; H-Ar).
VOORBEELD II
1-(3',41-methyleendioxyfenyl)-2-(1-piperazi-25 nyl)ethanol (formule 1, R^ = H, R2 = 1- piperazinyl) a) Aan een suspensie van 5,0 g 2-(l-pipera-zinyl)-3^41-methyleendioxyacetofenondihydrochloride in 40 ml methanol werd een oplossing van 5 % natriumhydroxide onder 30 koeling in een ijswaterbad toegevoegd, totdat een enigszins basische pH was verkregen. Gedurende 45 min werd daarop geleidelijk 1,22 g natriumboorhydraat toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende de nacht bij omgevingstemperatuur staan, waarna het onder vacuum werd drooggedampt, opgenomen in methy-35 leenchloride, gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het residu had een gewicht van 3,1 g, en kwam overeen met het a-amino-alcohol met formule 1 (R^, = H, R2 = 1-piperazinyl).
b) Vorming van het dihydrochloride: boven ge- 8201970 f i - 6 - noemde base werd opgelost in 30 ml droog methyleenchloride en onder koeling met ijs-water werd 2,8 ml 11N ethanolische op- 1 lossing van HC1 toegevoegd. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd en gedroogd. Smp. 162°C (ontl.) en juiste elementaire 5 analyse voor C, Η, N en Cl.
IR-spectrum (KBr), cm 3470, 3330, 2980, 2920, 2830, 2700, 2660, 1490, 1475, 1435, 1240, 1030, 920, 805.
VOORBEELD III
2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-3',4'-methyleen-10 dioxyacetofenon (formule 3, R1 = H, R2 = 4-benzyl-1-piperazinyl)
Een oplossing van 8,56 g 2-broom-3',4'-methyleendioxyacetofenon, 6,20 g benzylpiperazine en 4,28 g triethylamine in 100 ml ethanol werd gedurende 3 h onder 15 terugvloeiïng behandeld. De ethanol werd onder vacuum afgedampt, het residu werd opgelost in 100 ml methyleenchloride en deze oplossing werd drie maal gewassen met water tot aan neutralisatie. Het oplosmiddel werd afgedampt en 11,54 g (opbrengst: 9,72 %) van een vaste stof werd verkregen, welke uit 20 methanol werd geherkristalliseerd: 9,72 g (opbrengst: 82 %), smp. 94,5-95,9°C en juiste C-, H- en N-analyse.
IR-spectrum (KBr), cm 3010, 2970-2870, 2810, 2770, 1675, 1595, 1490, 1450, 1240, 1140, 1030, 985, 800.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,52 (s, 8H; 25 piperazine), 3,42 (s, 2H; ^?N-CH2-Ar), 3,64 (s, 2H; -CO-CH2-NO, 5,90 (s, 2H; -0-CH2-0), 6,70 (d, 1H, JQ = 8 Hz; H-Ar), 7,20 (s, 5H; -Ar), 7,40 (d, 1H, Jm = 2 Hz; H-Ar), 7,49 en 7,64 (dd, 1H, JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
VOORBEELD IV
30 1-(3^41 -methyleendioxyf enyl) -2- (4-benzyl-1- piperazinyl)ethanol (formule 1, R^ = H, R2 = 4-benzyl-1-piperaz inyl) a) Aan 8,5 g van het boven genoemde a-amino-keton in 160 ml methanol werden enige druppels van een 6N 35 natriumhydroxide-oplossing toegevoegd totdat een pH ongeveer gelijk aan 9 werd bereikt. Onder koeling werd geleidelijk en voorzichting 1,92 g poedervormig natriumboorhydride toegevoegd.
Na een nacht bij kamertemperatuur werd de methanol afgedampt, 8201970 - 7 - werd het residu opgenomen in water, werd het onoplosbare materiaal afgefiltreerd en gedroogd. 7,84 g (opbrengst: 92 %) werd verkregen, smp. 136-137°C en juiste elementair.e analyse voor C, H en N.
5 IR-spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3110, 2910, 2820, 2770, 1475, 1430, 1235, 1125, 1080, 1035, 935, 805.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,2-2,9 (10H;
CH —CH
-CH0~N ^ 2 2>^N-), 3,46 (s, 2H; )N-CH9 -Ar), 3,84 (s, 1H; 2 vch2-ch2^ 10 -OH), 4,56 (t, 1H, J = 6,7 Hz; -CHOH-) , 5,82 (s, 2H; -0-CH2-O), 6,70, 6,82 en 7,21 (m, 8H; Ar-).
Vorming van het dihydrochloride: in droog methyleenchloride door toevoeging van 11N ethanolische oplossing van HC1. Het werd geïsoleerd in een kwantitatieve op-15 brengst, smp. 219,5-220°C en met juiste elementaire analyse voor C, Η, N en Cl.
IR-spectrum (KBr), cm 3310, 2970, 2890, 2600,2250, 1480, 1435, 1245, 1065, 1030, 920, 810, 740.
VOORBEELD V
20 Uitgaande van 2-broom-3',4'-methyleendioxy- acetofenon werden door reactie met 4-methylbenzylpiperazine, 4-chloorbenzylpiperazine, 4-methoxybenzylpiperazine en resp. morfoline, de volgende a-aminoketonen bereid volgens de werk-- wijze als beschreven in voorbeeld III (juiste analyses voor 25 C, Η, N en Cl): a) 2-/4-(p-Methylbenzyl)-l-piperazinyl7“3 *,4 ’-methyleendioxyacetofenon, smp., 103-103,5°C (ethanol), opbrengst 86 % (formule 3, Ηχ = H, R2 = 4-(p-methylbenzyl) -1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm *: 2980, 2900, 2800, 30 2760, 1665, 1590, 1435, 1235, 1095, 1025, 980, 795.
NMR-spectrum (CDC13), ppm: 2,28 (s, 3H; CH3~ Ar-), 2,51 (£,‘ 8H; piperazine), 3,41 (s, 2H; ^N-CH2“Ar), 3,61 (s, 2H; -C0-CH2-NO , 5,90 (s, 2H; -0-CH2-0-) , 6,70 (d, 1H, JQ = 8 HZ; H-Ar), 7,02 (s, 4H; Ar-), 7,36 (d, 1H, Jm = 2 Hz; 35 H-Ar-), 7,46 en 7,60 ( dd , 1H, JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
b) 2-/4-(p-Chloorbenzyl)-l-piperazinyl7-3 *,4'- 8201970 - 8 - methyleendioxyacetofenon, smp. 99-l0l,5°C (ethanol), opbrengst 76 % (formule 3, RA = H, R2 = 4-(p-chloorbenzyl)-1-piper aziryl.
IR-spectrum (KBr), cm 2980-2880, 2800, 2760, 1675, 1600, 1485, 1440, 1240, 1105, 1030, 920, 810.
5 NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,52 (s, 8H; piperazine), 3,43 (s, 2H; ^N-CEL^-Ar), 3,66 (£, 2H; -CO-CH2-N^), 5,96 (s, 2H; -0-CH2-0-), 6,76 (d, 1H, JQ = 8 Hz; H-Ar)., 7,20 (s, 4H; Ar-), 7,44 (d, 1H, Jm = 2 Hz), 7,54 en 7,66 (dd, 1H, JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
10 c) 2-/4-(p-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl7“ 3',4'-methyleendioxyacetofenon, smp. 89-90,5°C (ethanol), opbrengst 55 %. (Formule 3, R^ = H, R2 = 4-(p-methoxybenzyl)- 1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm-1: 3000-2900, 2800,2760, 15 1675, 1600, 1505, 1490, 1450, 1240, 1100, 1030, 985, 800.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,4-2,7 ((H; piperazine) 3,48 (s, 2 H;^N-CH2-Ar), 3,70 (s, 2H;*-CO-CH2-NO, 3,80 (s, 3H; CH-jO-) , 6,03 (s, 2H; -0-CH2-0-), 6,75-7,35 (AA'~ BB'-systeem 4 H en d, 1 H, JQ = 8 Hz), 7,53 (d, 1H, Jm = 20 2 Hz; H-Ar-), 7,63 en 7,77 (dd, 1H, JQ = 8 Hz en Jm = 2 Hz; H-Ar-).
d) Dihydrochloride: smp. 234-237°C (ontl.) e) 2-Morfolino-3',4'-methyleendioxyacetofenon, vloeistof, opbrengst: 94 %. (Formule 3, R^ = H, R2 = morfoli- 25 nyl).
IR-spectrum (KBr), cm”1: 3040, 2990-2680, 1675, 1590, 1510, 1490, 1440, 1240, 1100, 1035, 940.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,55 (t, 4H, J = 4,.6 Hz; N . ), 3,50 (s, 2H; -CO-CH.-nO, 3,70 (t,4H, J = 4,6Hz; CH ^CH — ^ °^CH2-)f 5'9^ (-' 2H? “0‘CH2"0)' 6'78 (£' 1H' J0 = 30 8 Hz;2H-Ar), 7,42 (d, 1H, Jm = 2 Hz; H-Ar), 7,50 en 7,64 (dd, 1H, JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
f) Hydrochloride: smp. 220°C (ontl.). VOORBEELD VI
Uitgaande van de α-aminoketonen die zijn be-35 schreven in voorbeeld V en door reductie met natriumboorhydri-de werden de volgende derivaten bereid volgens de methode als beschreven in voorbeeld IV (juiste analyse voor C, Η, N en Cl): 8201970 - 9 - a) 1-(3/4'-Methyleendioxyfenyl)-2-^4-(p- methylbenzyl)-l-piperazinyl7ethanol, sxnp. 158-160°C, opbrengst: 93 %. (Formule 1, = H, Rj = 4-(p-methylbenzyl)-i-piperazi- nyl).
IR-spectrum (KBr), cm 3460, 2900, 2800, 1470, 1430, 1230, 1025, 920, 790.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,32 (s, 3H; CH3-Ar-), 2,35-2,9 (10H; 3,46 (s, 2H; CH2-CH2^ >N-CH2-Ar), 3,9 (1H? -OH), 4,60 (t, 1H, J = 7 Hz; -CHOH-) , 5,88 (s, 2H? -OCH2-0-), 6,6-6,9 en 7,13 (7H; Ar).
b) Dihydrochloride: smp. 248-252°C (ontl.). IR-spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3010, 2970, 2700-2300, 1490, 1435, 1245, 1230, 1030, 920, 800.
c) 1-(3,4'-Methyleendioxyfenyl)-2-^4-(p-chloorbenzyl)-l-piperazinyl7ethanol, smp. 142-144°C, opbrengst 95 % (formule 1, R^ = H, R2 = 4-(p-chloorbenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3100, 2920, 2800, 2760, 1475, 1430, 1235, 1085, 1035, 1000, 930, 800.
NMR-spectrum (CDC1,), ppm: 2,3-2,9 (10H; .CH^-CH-v -CH9-Nx ' .N-) , 3,49 (s, 2H; >N-CH„-Ar) , 3,9 (s, 1H; xch2-ch2^ ά -OH), 4,56 (t, 1H, J = 6,7 Hz; -CHOH), 5,89 (s, 2H; -O-CHj-O-), 6,8-7,2 (7H; Ar-).
d) Dihydrochloride: smp. 258-262°C (ontl.). IR-spectrum (KBr), cm 3540, 3370, 2960, 2600-2300, 1490, 1435, 1250, 1230, 1080, 1030, 920, 800.
e) 1-(31,4'-Methyleendioxyfenyl)-2-^4-(p-methoxybenzyl)-l-piperazinyl7ethanol, smp. 130-132°C, opbrengst: 91 % (formule 1, R^ = H, R2 = 4-(p-methoxybenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm-1: 3400, 3120, 2920, 2820, 1500, 1475, 1230, 1030, 930, 800.
NMR-spectrum (CDC1,), ppm: 2,3-2,9 (10 H; /CH2“CH2\ -CH--N. * /N“)/ 3,39 (s, 2H; >N-CH9-Ar), 3,72 (s, 3H; XCH2-CH2 CH,0-), 4,60 (t, 1H, J = 6,8 Hz; -CHOH-), 5,83 (s, 2H; 8201970 - 10 - -0-CH2-0) en 6,7-7,4 (7H; Ar-).
f) Dihydrochloride: smp. 200-202°C (ontl.). 1 IR-spectrum (KBr), cm 3240, 2970, 2900, 2680-2340, 1505, 1430, 1245, 1230, 1020, 915, 850.
5 g) 1-(3',41-Methyleendioxyfenyl)-2-morfolino- ethanol, smp. 94-95°C, opbrengst: 95 %. (Formule 1, R = H, R2 = morfolinyl).
__ NMR-spectrum (CDC1-), ppm: 2,61 (m, 6H; -CH2-Nn ^ ), 3,75 (t, 4H; J = 5,3 Hz; Q' *2 ^ CH2~ X ch2-10 1H; J = 7,3 Hz; -CH0H-), 5,97 (s, 2H; -0“CH2-0) en 6,90 (m, 3H; Ar-).
h) Hydrochloride: smp. 194,5-195,5°C.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3300, 3010, 2960, 2700-2460, 1480, 1435, 1250, 1240, 1125,.1030, 870, 820.
15 VOORBEELD VII
2-Morfolino-3',4'-methyleendioxypropiofenon (formule 3, Rj^ = CH3, R2 “ morf°HnYl) a) Een mengsel van 29,67 g 2-broom-31,4'-methyleendioxypropiofenon, 40,2 g morfoline, (4 eq.) en 190 ml 20 absolute ethanol werd gedurende 3 h onder terugvloeiïng behandeld. De ethanol werd afgedampt onder vacuum, aan het residu werd 100 ml water toegevoegd en vervolgens werd achtereenvolgens met 250 en 100 ml methyleenchloride geëxtraheerd. De organische extracten werden gewassen met water en gedroogd.
25 Het residu dat hierop door concentrering werd verkregen, was een viskeuze vloeistof met een gewicht van 29,3 g (opbrengst: 96 %) en bleek chromatografisch zuiver.
IR-spectrum (film), cm 1: 3040, 3000-2700, 1675, 1600-1500, 1485, 1435, 1355, 1250, 1150, 1035, 30 930, 875, 780.
NMR-spectrum (CDC1,), ppm: 1,37 (d, 3H; J = 3 ρττ 6,7 Hz? CH3-), 2,56 (t, 4H, J = 4,7 Hz; N^n2-} ^ ,( .CH„- CH2“ 4H, J = 4,7 Hz? O ), 3,91 (q, 1H; J = 6,7 Hz? ^CH-), xch2- 5,99 (s, 2H? -0CH2-0-), 6,80 (d, 1H, JQ = 8 Hz? H-Ar), 7,57 35 (d, 1H, Jm - 2 Hz? H-Ar), 7,75 (dd, 1H? JQ = 8 Hz? Jm = 2Hz? H-Ar).
8201970 - 11 - b) Vorming van het hydrochloride: de boven genoemde base werd opgelost in watervrije ethylether en onder koeling met een ijs-waterbad en onder roeren werd 14 ml van een 11N ethanolische oplossing van HC1 toegevoegd (geringe 5 overmaat). Na 30 min werd het verkregen witte neerslag afgefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd. 32,8 g dihydrochlo-ride (opbrengst: 96 %) werd verkregen met een smeltpunt van 233-234°C en juiste elementaire analyse voor C, Η, N en Cl.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3450, 3010, 2980, 10 2920, 2760-2420, 1670, 1600, 1510, 1490, 1450, 1255, 1100, 1030, 920, 880.
VOORBEELD VIII
d,1-threo-1-(3',4'-methyleendioxyfenyl) -2 - morfolinopropan-l-ol (formule 1, Rj = CH^, 15 R2 = morfolinyl).
a) Aan een geroerde suspensie van 32,5 g van het boven genoemde a-aminoketondihydrochloride in 275 ml methanol welke werd gekoeld in een ijs-waterbad, werd langzaam een 5 % natriumhydroxide-oplossing toegevoegd totdat een pH gelijk 20 aan 9 was bereikt. Aan de verkregen oplossing werd binnen 15 min 8,15 g eveneens gekoeld natriumboorhydride toegevoegd, waarna het roeren gedurende een nacht bij kamertemperatuur werd voortgezet. De methanol werd afgedampt onder vacuum, enig water werd toegevoegd en daarop werden extracties met achter-25 eenvolgens 250 ml en 100 ml methyleenchloride uitgevoerd; de extracten werden gewassen met water en gedroogd. Door droog-dampen werd 27,6 g (97 %) van een geelachtige vaste stof verkregen, welke door herkristallisatie uit ca. 50 ml acetonitril 17,5 g (opbrengst: 61 %) witte kristallen opleverde met een 30 smp. van 111-112,5°C en correcte elementaire analyse voor C, H en N.
IR-spectrum (KBr), cm"1: 3390, 2980, 2290, 2840, 2820, 1480, 1435, 1285, 1240, 1220, 1105, 1020, 920, 850, 810.
35 NMR-spectrum (CDC13), ppm: 0,82 (d, 3H; J = 6.7 Hz? CH3-), 2,3-2,9 (m, 5H; ^CH_N^CH2 )f 3/87 (t, 4H; J * xch9-
/CV
4.7 Hz; O ), 4,29 (d, 1H, J = 10 Hz;>CHOH-), 5,04
Nch2- 8201970 - 12 - (breed, 1H; -OH), 6,08 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,94 en 7,04 (3H;
Ar-).
b) Vorming van het hydrochloride: aan een in een ijs-waterbad gekoelde oplossing van 17,03 g van de boven 5 genoemde base in 90 ml droog methyleenchloride en 300 ml droge ethylether werd 8 ml van een 11N ethanolische oplossing van HC1 toegevoegd, waardoor het hydrochloride werd neergeslagen. Toen de toevoeging was voltooid werd het roeren gedurende nog 30 min voortgezet, waarna het neerslag werd afgefiltreerd, 10 gewassen met ethylether en gedroogd onder vacuum. 19,10 g van het hydrochloride werd verkregen, met een smeltpunt van 183-184,5°C en correcte elementaire analyse voor C, Η, N en Cl.
IR-spectrum (KBr), cm 3300, 3020, 3000-2600, 1495, 1440, 1235, 1095, 1035, 920, 805.
15 VOORBEELD IX
2-(1-piperazinyl)-3^41-methyleendioxypropio-fenon (formule 3, R1 = CH3; R2 = 1-piperazi-nyl) a) Een mengsel van 11,7 g 2-broom-3',4'-methy-20 leendipxypropiofenon en 26,51 g piperazinehexahydraat in 85 ml ethanol werd gedurende 3 h onder terugvloeiïng behandeld. De alcohol werd afgedampt, 100 ml water werd toegevoegd en gedurende 30 min werd geroerd. Het onoplosbare produkt werd afgefiltreerd en de waterige oplossing werd drie maal geëxtraheerd 25 met 100 ml methyleenchloride, de extracten werden gewassen met water en vervolgens gedroogd. Verdamping van het oplosmiddel leverde 10,3 g (86 %) half-vaste stof op.
IR-spectrum (film): 3310, 2960-2660, 166Q, 1595, 1490, 1475, 1425, 1240, 1105, 1025, 925, 860, 800.
30 NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 1,24 (d, 3H; J = 6.7 Hz; CH^-) , 2,4-3,1 (m, 8H; piperazine), 3,92 (c[ , 1H; J = 6.7 Hz; /CH-), 4,30 (s, 1H; >NH), 5,90 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,71 (d, 1H; JQ = 8 Hz; H-Ar), 7,40 (d, 1H; Jm = 2 Hz; Η-Ar) en 7,59 (dd,lH; JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
35 b) Vorming van het dihydrochloride: in droog methyleenchloride volgens de methode als beschreven in voorbeeld VIII. Smeltpunt: 242,5-243,5°C (ontl.) en juiste elementaire analyse.
8201970 - 13 - IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3010, 2980, 2800-2400, 1660, 1595, 1490, 1440, 1365, 1290, 1250, 1100, 1025.
VOORBEELD X
5 d,l-threo-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-2- (l-piperazinyl)propan-l-ol (formule l, R = CH3, R2 = 1-piperazinyl) a) 94 % ruw materiaal met een smeltpunt van 121-127°C, werd volgens de methode beschreven in voorbeeld 10 VIII geïsoleerd. Het werd gekristalliseerd uit een mengsel van water-methanol (4 : 1) (opbrengst: 57 %), smp. 136-137,5°C en juiste elementaire analyse voor C, H en N.
IR-spectrum (KBr), cm 1; 3400, 3220, 3100, 2970-2700, 1475, 1425, 1230, 1120, 1030, 915, 850, 830, 800.
15 NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 0,77 (d, 3H? J = 6,7 Hz; CH3-), 2,2-3,3 U0H; NCH_N m) f 42l ^2-^2^ 1H; J = 10 Hz,OCH0H), 5,97 (s, 2H; 0-CH2-O) , 6,86 en 6,97 (3H; Ar-).
b) Vorming van het dihydrochloride: door het 20 oplossen van de base in methyleenchloride en toevoeging van ethanolische HCl-oplossing onder kwantitatieve opbrengst. Smeltpunt 205-206°C en juiste elementaire analyse.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3300, 2900·* 2400, 1490 1440 1235, 1025, 1005, 920, 820.
25 VOORBEELD XI
Uitgaande van 2-broom-3’,4'-methyleendioxy-propiofenon werden door reactie met benzylpiperazine f4-methyl-benzylpiperazine , 4-chloorbenzylpiperazine resp. 4-methoxy-benzylpiperazine, de volgende α-aminoketonen bereid volgens de 30 werkwijze beschreven in voorbeeld III: a) 2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-3',4'-methy-leendioxypropiofenon, vloeistof, opbrengst 98 %. (Formule 3, R1 = CH^, R2 = 4-benzyl-1-piperazinyl).
IR-spectrum (film), cm 1: 3030, 3020, 2960-35 2750, 2680, 1665, 1500, 1490, 1475, 1430, 1350, 1250, 1125, 1030, 1000, 925, 800, 730.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 1,20 (d, 3H; J = 8201970 ·. ** - 14 - 6.7 Hz; CHg”), 2,3-2,8 (breed, 8H; piperazine), 3;49 (£, 2H; ^N-CH2-Ar), 4,00 (g, 1H; J = 6,7 Hz; -CH^), 6,00 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,80 (d, 1H; JQ = 8 Hz; H-Ar), 7,24 (s, 5H; Ar-), 7,58 (d, 1H; Jm = 2 Hz; Η-Ar) en 7,75 (dd, 1H; JQ = 8 Hz, 5 Jm = 2 Hz; H-Ar).
b) Dihydrochloride: smp. 228-230°C (90 %). IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3010, 2980, 2800-2300, 1675, 1600, 1495, 1440, 1260, 1025, 970, 740.
c) 2-/4-(p-Methylbenzyl)-l-piperazinyl7-31,4'-10 methyleendioxypropiofenon, vloeistof, opbrengst 99 %. (Formule 3, R1 = CH3, R2 = 4-(p-methylbenzyl)-l-piperazinyl).
IR-spectrum (film), cm 3070, 3040, 2980-2690, 1670, 1600, 1490, 1475, 1430, 1345, 1240, 1125, 1030, 925, 815.
15 NMR-spectrum (CDCl^)u ppm: 1,27 (d, 3H; J = 6.7 Hz; CH3-CH\)/ 2,32 (s, 3H; CH3-Ar), 2,4-2,8 (8H; piperazine), 3,58 (s, 2H; ^N-CH2-Ar) , 3,98 (3, 1H; J= 6,7 Hz; >CH-), 6,03 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,86 (d, 1H; JQ = 8 Hz; H-Ar), 7,19 (s, 4H; Ar-), 7,63 (d, 1H; Jm = 2 Hz; -H-Ar), en 7,82 (dd, 20 1H; JQ = 8 Hz; Jm = 2 Hz; H-Ar).
d) Dihydrochloride: smp. 235°C (ontl.), opbrengst 86 %.
IR_spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3000, 2920, 2800-2400, 1670, 1600, 1500, 1450, 1255, 1030, 925, 810.
25 e) 2-/4-(p-Chloorbenzyl)-l-piperazinyl7-3',4 '- methyleendioxypropiofenon, vloeistof, opbrengst 98 %. (Formule 3, R1= CH3, R2 = 4-(p-chloorbenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spectrum (film), cm 3400,3000-2680, 1665, 1600, 1480, 1430, 1350, 1250, 1130, 1080, 1035, 1005, 30 930, 795.
NMR-spectrum (CDC13), ppm: 1,27 (d, 3H; J = 6.7 Hz; CH3~), 2,4-2,8 (8H; piperazine), 3,59 (s, 2H; >N-CH2-Ar), 4,01 (3, 1H; J = 6,7 Hz;>CH-), 6,19 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,90 (d^lH; JQ = 8 Hz; H-Ar), 7,31 (s, 4H; Ar-), 35 7,67 (d, 1H; Jm = 2 Hz; H-Ar), 7,84 (dd, 1H; JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
f) Dihydrochloride: smp. 230°C (ontl.)} (87 %). IR-spectrum (KBr), cm *: 3400, 3020, 2920, 8201970 - 15 - \ 2900, 2700-2200, 1670, 1595, 1485, 1435, 1250, 1085, 1030, 920, 805.
g) 2-/4-(p-Methoxybenzyl)-l-piperazinyl7-3',4U methyleendioxypropiofenon, vloeistof, opbrengst 98 % (formule 53, R^ = CH3' R2 = (p“methoxybenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spêctrum (KBr), cm *: 3060, 3000-2680, 1670, 1605, 1505, 1480, 1430, 1350, 1240, 1100, 1030, 1000, 930, 800, 750.
NMR-spectrum (CDCl^)/ ppm: 1,27 (d, 3H; J = 10 6,7 Hz; CH^-), 2,3-2,8 (8H; piperazine), 3,42 (£, 2H; >N-CH2-Ar), 3,80 (s, 3H; CE^O-), 3,95 (£, 1H; J = 6,7 Hz; >CH-), 6,02 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,75-7,30 (AA'BB'-systeem, 4H en d, 1H; JQ = 8 Hz), 7,62 (d, 1H; Jm = 2 Hz; H-Ar), 7,74 en 7,88 (dd, 1H; JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
15 VOORBEELD XIX
Uitgaande van de in het voorgaande voorbeeld beschreven α-aminoketonen werden door reductie met natrium-boorhydride de volgende derivaten bereid volgens de werkwijze zoals beschreven in voorbeeld VIII (correcte elementaire ana-20 lyse voor C, Η, N en Cl).
a) d,1-erythro-l-(31,4'-Methyleendioxyfenyl)-2-/4-benzyl-l-piperazinyl7propan-l-ol, smp. 117-119°C (methanol-water, 2:1), opbrengst: 70 S. (Formule 1, Rj a CHy R2 ss 4-benzyl-l-piperazinyl).
25 IR-spectrum (KBr), cm 1: 3340, 3010, 2960- 2760, 1480, 1440, 1240, 1130, 1030, 925, 815, 740, 690.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 0,74 (d, 3H; J = 6,7 Hz; CH3-), 2,4-2,9 OH; ^CH_N^ 2 .2\N_^ 3f62 2H; CVCH2 30 ^N-CH2-Ar), 4,24 (d, 1H; J = 10 Hz; >CHOH) , 6,07 (s, 2H; -0-CH2-0), 6,94 en 7,06 (3H; Ar-), 7,51 (s, 5H; Ar-).
b) Dihydrochloride: smp. 215-216°C (opbrengst 99 % betrokken op de base).
IR-spectrum (KBr), cm 3280, 3080, 2960, 35 2935, 2800-2400, 1485, 1430, 1230, 1025, 910, 740, 690.
c) d,1-erythro-1-(3 *,4'-Methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-methylbenzyl)-l-piperazinyl7propan-l-ol, smp. 122-124°C (methanol-water, 3 : 1), opbrengst: 74 %. (Formule 1, R^ = CH3, 8201970 - 16 - R2 = 4-(p-methylbenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3010, 2960-2680, 1475, 1435, 1235, 1125, 1030, 1000, 925, 800.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 0,77 (d, 3H; J = 5 6,7 Hz; CH3-), 2,37 (s, 3H? CH3-Ar), 2,4-2,9 (9H; ^CH-N * Δ * N-) , 3,54 (S, 2H? >N-CH9-Ar) , 4,12 (d, 1H; xch2-ch2 J = 10 Hz;>CHOH), 6,01 (s, 2H; 0-CH2-0) , 6,87 en 6,97 (s, 3H; Ar-) en 7,28 (s, 4H? Ar-).
d) Dihydrochloride: smp. 252-254°C (ontl.), 10 opbrengst 99 %.
IR-spectrum (KBr), cm 3300, 2960, 2880, 2800-2400, 1490, 1430, 1235, 1030, 915, 800.
e) d,1 - erythro-1-(3',4'-Methyleendioxy-fenyl)-2-^4-(p-chloorbenzyl)-l-piperazinyl7propan-l-ol, smp.
15 136-137°C (methanol : water, 3:1), opbrengst 67 %. (Formule 1, = CH3, R2 = 4-(p-chloorbenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm 3300, 2960-2760, 1475, 1439, 1230, 1130, 1080, 1030, 1000, 925, 810.
NMR-spectrum (CDC1-), ppm: 0,79 (d, 3H; J = 20 6,7 Hz; CH3-), 2,3-2,9 3,53 <£; 2H.
ch2-ch/ >N-CH2-At), 4,20 (d, 1H; J = 10 Hzy^CHOH), 5,99 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,83 en 6,93 (s, 2H; Ar-), 7,34 (s, 4H? Ar-).
f) Dihydrochloride: smp. 235-237°C (ontl.), opbrengst 99 %.
25 IR-spectrum (KBr), cm 3300, 2960, 2880, 2800-2400, 1470, 1430, 1230, 1080, 1025, 910.
g) d,l-erythro-l-(3',41-Methyleendioxyfenyl)-2-^4-(p-methoxybenzyl)-l-piperazinyl7propan-l-ol. (Formule 1, R1 = CH^, R2 = 4-(p-methoxybenzyl)-1-piperazinyl).
30 Dihydrochloride: smp. 222-222,5°C (methanol), opbrengst 41 %.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3000, 2980, 2900, 2700-2300, 1515, 1485, 1435, 1250, 1025, 810.
NMR-spectrum (DMSO-dg), ppm: 0,98 (d, 3H; J = 35 7 Hz; CH3-) , 3,0-4,0 2 ^jj-) en 3,77 (-OCH,), 8201970 - 17 - 12H; 4,30 (s, 2H;>N-CH2-Ar), 4,65 (d, 1H; J = 10 Hz;^CHOH), 6,0 (s, 2H? o-CH2-0), 6,9-7,8 (m, 7H; Ar-).
VOORBEELD XIII
2-Fenyl-2-morfolino-3 *,4'-methyleendioxy-5 acetofenon (formule 3, R_L = CgHg, R2 = morfolinyl) a) Een mengsel van 10,21 g 2-broom-2-fenyl- 3',4'-methyleendioxyacetofenon en 11,15 g morfoline (4 eq.) in 80 ml ethanol werd gedurende 3 h onder terugvloeiïng behandeld. 10 Na koeling werd de alcohol afgedampt onder vacuum en werd het residu opgenomen in 50 ml water en 150 ml methyleenchloride.
De organische fase werd gedecanteerd en de waterige fase werd met 50 ml methyleenchloride geëxtraheerd; de samengevoegde organische extracten werden gewassen met water en daarop ge-15 droogd. Het verkregen residu had een gewicht van 10,5 g (opbrengst: 100 %), was harsachtig en chromatografisch zuiver (silicagel, CHC13-CH30H 95 : 5).
IR-spectrum (film), cm *: 3040, 2980-2700, 2680, 260Q, 1655, 1590, 1470, 1430, 1340, 1230, 1100, 1030, 20 920.
NMR-spectrum (CDC13), ppm: 2,57 (t, 4H; J = CH — CH “ 4,6 Hz? -N^ 2 ), 3,80 (t, 4H; J = 4,6 Hz? 0^ 2 ), 4,86
Nch2 nch2- (s, 1H? ^>CH-), 6,00 (s, 2H? 0-CH2-0), 6,80 (d, 1H; JQ = 8 Hz? Η-Ar), 7,2-7,6 (m, 6H? -Ar), 7,67 en 7,81 (dd, 1H; JQ = 8 Hz, 25 J= 2 Hz? H-Ar). m b) Vorming van het hydrochloride: de geïsoleerde base werd opgelost in 175 ml watervrije ethylether en onder koeling werd een equivalente hoeveelheid 11N ethanoli-sche oplossing van HC1 toegevoegd. Het hydrochloride werd ver- 30 kregen in een opbrengst van 95 %, was een witte vaste stof met een smeltpunt van 228-230°C (ontL) en correcte elementaire analyse.
IR-spectrum (KBr), cm""1: 3400, 3010, 2900, 2700-2400, 1670, 1600, 1480, 1430, 1350, 1255, 1025, 950, 35 92Q, 880.
VOORBEELD XIV
Uitgaande van 2-broom-2-fenyl-3',4 *-methyleen- 8201970 - 18 - dioxyacetofenon en de betrokken benzylpiperazinen werden de volgende derivaten bereid volgens de werkwijze beschreven iiï vo.orbeeld III: a) 2-Fenyl-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3' ,4'-5 methyleendioxyacetofenon, opbrengst 99 % (formule 3, R1 =
CgHg, = 4-benzyl-l-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm *: 3030, 3010, 2900, 2800, 2760, 1670, 1600, 1490, 1430.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,63 (is, 8H; 10 piperazine), 3,62 (s, 2H;>N-CH2-Ar), 4,93 (s, 1H;^CH-), 6,08 (s, 2H; -O-CHj-O), 6,89 (d, 1H; JQ = 8 Hz; H-Ar), 7,3- 7,6 (m, 10H; Ar-), 7,66 (d, 1H; Jm = 2 Hz; H-Ar), 7,94 en 7,81 (dd, 1H; JQ = 8 Hz, Jm = 2 Hz; H-Ar).
b) Dihydrochloride: smp. 233,5-234°C (op- 15 brengst 95 %).
IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3020, 2980, 2920, 2700-2200, 1660, 1500, 1495, 1455, 1290, 1260, 1030, 920, 750.
c) 2-Eenyl-2-i/4- (p-chloorbenzyl) -l-pipera- 20 zinyl7_3',4'-methyleendioxyacetofenon, opbrengst 99 % (formule 3, R1 - CgH^, R2 * 4-(p-chloorbenzyl)-1-piperazinyl) .
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3025, 3010, 2900- 2800, 1680, 1600, 1485, 1435, 1235, 1100, 1030, 930, 790.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,51 (s, (H; 25 piperazine), 3,46 (s, 2H; ^N-CH2-Ar) , 4,82 (£3, 1H; -CH^) t 5,97 (S, 2H; -0-CH2”0-), 6,78 (s, 1H; JQ - 8 Hz; H-Ar), 7,2- 7,5 (4H; -Ar), 7,58 (d, 1H; Jm = 2 Hz; H-Ar), 7,69-7,82 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz; H-Ar). o m _ d) Dihydrochloride: smp. 2l5-2l8°C (94 %).
30 IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3015, 2980, 2900, 2700-2200, 1660, 1590, 1490, 1440, 1250, 1100, 1025, 920, 800.
VOORBEELD KV
Uitgaande van de in de voorbeelden XIII en 35 XIV beschreven α-ketoaminen en door reductie met natriumboor-hydride in licht alkalisch medium werden de volgende a,$-aminoalcoholen bereid onder de omstandigheden beschreven in de voorbeelden VIII en XII: 8201970 - 19 - a) d,1-erythro-1-(3', 4' -Methyleendioxyfeny1)- 2-fenyl-2-morfolino-ethanol, smp. 91-92°C (hexaan), opbrengst 65 % (formule 1, = CgHg, R2 = morfolinyl).
IR-spectrum (KBr), cm : 3480, 3030, 3010, 5 2970, 2890-2700, 1500, 1485, 1435, 1300, 1240, 1110, 1040, 875, 700.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 2,3-2,5 (4H; /CH 2~ 'S'Ar n:\ -), 3,1-3,5 (1H? -OH), 3,25 (d, 1H; J = 4 Hz; -CH ), xch9- N^ /OH - 3,67 (t, 4H; J = 4,6 Hz; 0 ), 5,20, (d, 1H; J = 4 Hz; ν0Η2- 10 ^CHOH) , 5,80 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,3-6,6 (m, 3H; Ar-) , 7,12 (m, 5H; Ar-).
b) Hydrochloride: smp. 22l-224°C (99 %). IR-spectrum (KBr), cm"1: 3300, 3010, 2910, 2800-2400, 1490, 1480, 1230, 1125, 1030, 915, 880, 700.
15 c) d, 1-erythro-1- (3', 4' -Methyleendioxyfenyl) - 2-£enyl-2-^4-benzyl-l-piperazinyl7ethanol, smp. 101-103°C (hexaan), opbrengst 80 % (formule 1, R^ = C6H5' R2 = 4-benzyl- 1- piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3300, 3010, 2960, 20 2940-2700, 1490, 1480, 1230, 1125, 1030, 700.
NMR-spectrum (CDCl.,), ppm: 2,55 (s, 8H; J at piperazine), 3,33 (d, 1H; J = 4,5 Hz; _CH/ j 3 51 (s 2H* N< -CH2-), 5,24 (d, 1H; J = 4,5 Hz; -CHOH), 5,86 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,4-6,7 (3H; Ar-) en 7,00-7,4 (10H; Ar-).
25 d) Dihydrochloride: smp. 228°C (ontl.), 98 %.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3200, 3000-2900, 2700-2400, 1500, 1440, 1230, 1030, 930, 705.
e) d,1-erythro-1-(3',4'-methyleendioxyfeny1)- 2- feny1-2-^4-(p-chloorbenzyl)-1-piperazinyl7ethanol, smp.
30 133-136°C (acetonitril), opbrengst 72 % (formule 1, R^ =
CgHg, R2 = 4-(p-chloorbenzyl)-1-piperazinyl).
IR-spectrum (KBr), cm ^ 3370, 3010, 2960- 2700, 1490, 1480, 1440, 1240, 1135, 1040, 995, 800, 700.
NMR-spectrum (CDC1-), ppm: 2,47 (s, breed, J “ Ar 35 9H; piperazine en -OH), 3,24 (d, 1H; J = 4,5 Hz; _CH^ j 8201970 - 20 - 3,37 (s, 2H; -CH2-), 5,09 (d, 1H; J = 4,5 Hz; -CHOH_), 5,67 (s, 2H; 0-CH2“0), 6,3-6,5 (m, 3H; Ar-) en 6,9-7,2 (m, 9H; Ar-).
f) Dihydrochloride: smp. 250-256°C (ontl.), 95 %.
5 IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3010, 2980, 2900, 2700-2300, 1495, 1485, 1430, 1240, 1030, 930, 810, 700.
VOORBEELD XVI
d,1-erythro-l-(3',4'-Methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-methylbenzyl)-l-piperazinyl7propan-10 l-ol (formule 1, erythro, R^^ = CH3, R2 s 4-(p-methylbenzyl)-1-piperazinyl) a) De herkristallisatie-oplossing van d,l-threo-1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-2-/4-(p-methylbenzyl)-1-piperazinyl7propan-l-ol (voorbeeld XIIc) werd drooggedampt en 15 het residu werd opgelost in chloroform aan chromatografie onderworpen (silicagelkolom) door te elueren met chloroform en chloroform-methanolmengsels met toenemende polariteit. De threo-diastereoisomeer wordt eerst geëlueerd en vervolgens wordt de erythro-diastereoisomeer opgevangen. De erythro-dia-20 stereoisomeer heeft een smeltpunt van 136-138°C (methanol : water 3 : 1). Opbrengst: 8 %.
IR-spectrum (KBr), cm 3140, 3020, 2990-2780, 1500, 1480, 1430, 1335, 1235, 1145, 1035, 1005, 930, 850, 820.
25 NMR-spectrum (CDC13), ppm: 0,84 (d, 4H; J = 7,3 Hz; CH3-), 2,39 (s, 3H; CH3-Ar), 2,46-2,87 (m, 9H; .CH9-CH9\ CH-Nf Δ Δ N-), 3,54 (s, 2H; ^N-CH.-Ar), 4,90 (d, 1H; ch2-ch2^ J = 4,2 Hz,OCH0H), 6,04 (s, 2H; 0-CH2-0) , 6,90 en 6,99 (s, 3H; Ar-) en 7,32 (s, 4H; Ar-).
30 b) Dihydrochloride: smp. 225-230°C (ontl.), opbrengst 95 %.
IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3030, 2980-2900, 2700-2400, 1500, 1490, 1435, 1235, 1035, 925, 800, 785 35 8201970
Bte·· ' —~
Claims (4)
1. Werkwijze voor de bereiding van cyclische α-aminoderivaten van 1-(3',4*-methyleendioxyfenyl)ethanol met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin water- 5 stof, methyl of fenyl is en R2 staat voor morfolinyl, pipera-zinyl of benzylpiperazinyl, welke in de p-positie gesubstitueerd kan zijn met methyl, chloor of methoxy, alsmede hun ' niet-toxische additiezouten, met het kenmerk, dat een α-broomketon met formule 2 van het formuleblad, waarin 10 R^ de boven aangegeven betekenissen kan hebben, tot reactie wordt gebracht met een amine met de algemene formule HR2, waarin R2 de boven aangegeven betekenissen kan hebben, vervolgens het verkregen tussenprodukt wordt gereduceerd tot het a-aminoderivaat en desgewenst het laatste in een niet-toxisch 15 additiezout wordt omgezet.
2. Werkwijze voor de bereiding van cyclische “-aminoderivaten van 1-(3*,4'-methyleendioxyfenyl)ethanol met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ waterstof, methyl of fenyl is en R2 staat voor morfolinyl, pipera- 20 zinyl of benzylpiperazinyl, welke in de p-positie gesubstitueerd kan zijn met methyl, chloor of methoxy, alsmede hun niet-toxische additiezouten, met het kenmerk, dat een α-broomketon met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin R1 de boven aangegeven betekenissen kan heb-25 ben, tot reactie wordt gebracht met een amine met de algemene formule HR2, waarin R2 de boven aangegeven betekenissen kan hebben, in oplossing van een alkanol met laag molecuulgewicht, bij voorkeur ethanol, en bij een temperatuur tussen 70°C en het kookpunt van het reactiemengsel, gevolgd door verdamping 30 van het oplosmiddel onder vacuum, suspendering van het residu in een mengsel van water en een gechloreerde koolwaterstof, bij voorkeur methyleenchloride, filtratie van het onoplosbare materiaal wanneer HR2 piperazine is, wassen van de organische fase met water, drogen en droogdampen onder vacuum, onder op-35 levering van een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin R^ en R2 de boven aangegeven betekenissen kunnen hebben, welke verbinding vervolgens in ruwe of geher-kristalliseerde vorm of als hydrochloride gereduceerd wordt 8201970 - 22 - met natriumboorhydride in oplossing van een alkanol met laag molecuulgewicht, bij voorkeur methanol, en in aanwezigheid van een alkalisch hydroxide, in het bijzonder natriumhydroxide, bij kamertemperatuur, gevolgd door concentrering tot droogte, 5 toevoeging van water en een gechloreerde koolwaterstof, zoals methyleenchloride, of een mengsel ervan, filtratie van het onoplosbare materiaal wanneer slechts water wordt gebruikt, wassen van eventuele waterige extracten met water, drogen en concentrering tot droogte, onder oplevering van de gewenste 10 a-aminoderivaten, welke desgewenst omgezet kunnen worden tot de overeenkomstige niet-toxische zuuradditiezouten.
3. Werkwijze voor de bereiding van cyclische α-aminoderivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, 15 dat de in hoogste concentratie voorkomende diastereoisomeer door herkristallisatie wordt afgescheiden en vervolgens de in lagere concentratie voorkomende diastereoisomeer door kolom-chromatografie uit de moederloog wordt gewonnen.
4. Cyclische α-aminoderivaten van 1—(3·,4'— 20 methyleendioxyfenyl)ethanol met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1 methyl of fenyl is en R2 staat voor morfolinyl, piperazinyl of benzylpiperazinyl, welke in de p-positie gesubstitueerd kan zijn met methyl, chloor of methoxy, alsmede hun niet-toxische additiezouten. 25 1 8201970
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES502469A ES502469A0 (es) | 1981-05-13 | 1981-05-13 | Procedimiento de obtencion de nuevos a-amino derivados ci- clicos del 1-(3',4'-metilendioxifenil)etanol |
| ES502469 | 1981-05-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201970A true NL8201970A (nl) | 1982-12-01 |
Family
ID=8482434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201970A NL8201970A (nl) | 1981-05-13 | 1982-05-13 | Werkwijze voor de bereiding van cyclische alfa-aminoderivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol, alsmede alfa-aminoderivaten van 2-gesubstitueerde 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5815970A (nl) |
| BE (1) | BE893173A (nl) |
| DE (1) | DE3218048A1 (nl) |
| ES (1) | ES502469A0 (nl) |
| FR (1) | FR2511246B1 (nl) |
| IT (1) | IT1190818B (nl) |
| NL (1) | NL8201970A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02124884A (ja) * | 1988-07-08 | 1990-05-14 | Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo | Ｎ―置換アミド誘導体 |
| US5710288A (en) * | 1993-04-21 | 1998-01-20 | Allergan | 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents |
| US5369127A (en) * | 1993-04-21 | 1994-11-29 | Allergan, Inc. | 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2143073A1 (en) * | 1971-06-24 | 1973-02-02 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-alkylamino-ethanols - - with beta-blocking activity |
| DE2325633A1 (de) * | 1973-05-21 | 1974-12-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Piperazinderivate |
| JPS6032637B2 (ja) * | 1976-06-22 | 1985-07-29 | ウェルファイド株式会社 | アミノアルコ−ル誘導体 |
| DE2735589A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-15 | Beiersdorf Ag | 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES8201575A1 (es) * | 1980-11-24 | 1981-12-16 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos 2-aminoetanoles |
| JPS57154183A (en) * | 1981-03-17 | 1982-09-22 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Omega-piperazinylalkanoylalkylene dioxybenzenes and their acid addition salts |
-
1981
- 1981-05-13 ES ES502469A patent/ES502469A0/es active Granted
-
1982
- 1982-05-12 IT IT21219/82A patent/IT1190818B/it active
- 1982-05-13 NL NL8201970A patent/NL8201970A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-13 JP JP57079279A patent/JPS5815970A/ja active Pending
- 1982-05-13 BE BE0/208085A patent/BE893173A/fr unknown
- 1982-05-13 DE DE3218048A patent/DE3218048A1/de not_active Ceased
- 1982-05-13 FR FR8208362A patent/FR2511246B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8203876A1 (es) | 1982-04-01 |
| FR2511246B1 (fr) | 1986-08-14 |
| DE3218048A1 (de) | 1983-01-05 |
| ES502469A0 (es) | 1982-04-01 |
| BE893173A (fr) | 1982-08-30 |
| JPS5815970A (ja) | 1983-01-29 |
| FR2511246A1 (fr) | 1983-02-18 |
| IT1190818B (it) | 1988-02-24 |
| IT8221219A0 (it) | 1982-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69515580T2 (de) | Benzopyranverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zubereitungen | |
| DE2130393A1 (de) | Tetrahydronaphthyloxyaminopropanole,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Praeparate,welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten | |
| DE3852107T2 (de) | Bestimmte 3-substituierte 2-alkyl-benzofuran-derivate. | |
| DK142989B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af furokumariner | |
| DE69010285T2 (de) | Als Spasmolytica geeignete Dibenzothiazepin-Derivate. | |
| EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69015787T2 (de) | Thiophenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| NL8201970A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van cyclische alfa-aminoderivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol, alsmede alfa-aminoderivaten van 2-gesubstitueerde 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)ethanol. | |
| DE69007572T2 (de) | Chalkonderivate. | |
| FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
| Marxer | The Acylation and Alkylation of Imidazolines and Some New Types of Imidazolines1 | |
| DE2616484C3 (de) | Basische Benzoyläther, deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| DE3042844A1 (de) | 2-(1h-imidazol-1-yl)-aethoxyderivate von chinolin-2- und 4-methanolen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung | |
| US3764609A (en) | 1 (dibenzo {8 4,d{9 {0 cyclohepten-5-yl), 1-(dibenzo {8 a,d{9 {0 cycloheptan-5-yl) and 1-(dibenzo {8 a,d{9 {0 cyclooctanyl)imidazoles | |
| US2810719A (en) | Morpholino alkyl ethers of hydroxybenzoic acid esters | |
| US2892847A (en) | Benzofuran-derivatives | |
| FR2505655A1 (fr) | Medicaments constitues par de nouveaux aminoderives en position 1 du 1-(3',4'-methylenedioxyphenyl)propan-2-ol et leur procede de fabrication | |
| US3322778A (en) | Novel ether derivatives of benzmorphans | |
| Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
| US3637853A (en) | O o'-bis(gamma-dimethylamino-propyl)-diisoeugenol and salts thereof | |
| Bruson et al. | Trinitro-phenylethyl Amines from TNT1 | |
| DE2755045A1 (de) | Dicarboximidamide und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von entzuendungen | |
| RU2005717C1 (ru) | Способ получения производных аралкиламинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| US3117976A (en) | Nu-alkyl-pyrrolidine-2-methanol, alpha cyclohexyl mandelates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |