FI70702B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-substituerade aziridin-2-karboxylsyra-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-substituerade aziridin-2-karboxylsyra-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70702B FI70702B FI800510A FI800510A FI70702B FI 70702 B FI70702 B FI 70702B FI 800510 A FI800510 A FI 800510A FI 800510 A FI800510 A FI 800510A FI 70702 B FI70702 B FI 70702B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyano
- aziridine
- compound
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 N-substituted aziridine-2-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- GDSNWDNQYWSZQR-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyaziridine-2-carbonitrile Chemical compound CON1CC1C#N GDSNWDNQYWSZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- BRLOYEZITUGJIQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyaziridine-2-carbonitrile Chemical compound CCON1CC1C#N BRLOYEZITUGJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- OYMQRTSYDQVPGI-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(CON2C(C2)C#N)=C1 OYMQRTSYDQVPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIDRDPSNXQMLRE-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CON1C(C#N)C1 RIDRDPSNXQMLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLJCWRYCVUCMJR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyaziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1OCC1=CC=CC=C1 QLJCWRYCVUCMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- LHIWUILBUDGKIO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethoxy)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1OCCC1=CC=CC=C1 LHIWUILBUDGKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVEOPYWIFKYBGI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylphenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CON1C(C#N)C1 LVEOPYWIFKYBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BENWBQSVIMMBAD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-cyanophenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1OCC1=CC=C(C#N)C=C1 BENWBQSVIMMBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHXFUMWAJADCOU-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxyaziridine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)ON1CC1C#N UHXFUMWAJADCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- CNKVCMCFWYEQTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound BrCCON1CC1C#N CNKVCMCFWYEQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 9
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- ARRIEYYNOLTVTE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropanenitrile Chemical compound BrCC(Br)C#N ARRIEYYNOLTVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- DASRSRJUJQHXPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethoxyaziridine-2-carboxylate Chemical compound CCON1CC1C(=O)OCC DASRSRJUJQHXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- JTOPVFPJNGCHBH-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyaziridine-2-carboxamide Chemical compound CCON1CC1C(N)=O JTOPVFPJNGCHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUDAPRGEJOYFBQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyaziridine-2-carboxamide Chemical compound CON1CC1C(N)=O GUDAPRGEJOYFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMSRKYVNQYEPHO-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoaziridine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC1C#N RMSRKYVNQYEPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WBGBOXYJYPVLQJ-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CN1 WBGBOXYJYPVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- YZFMNJQGUHSTEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methoxyaziridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN1OC YZFMNJQGUHSTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine Chemical compound CCON AQFWNELGMODZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NOKSWZWZRFVDDD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)aziridine-2-carbonitrile;o-(2-bromoethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCBr.BrCCON1CC1C#N NOKSWZWZRFVDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEJUEKKECNLHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylprop-2-enoxy)aziridine-2-carbonitrile;o-(2-methylprop-2-enyl)hydroxylamine Chemical compound CC(=C)CON.CC(=C)CON1CC1C#N UNEJUEKKECNLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZSRZLZRUMUGQX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethoxy)aziridine-2-carbonitrile;o-(2-phenoxyethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCOC1=CC=CC=C1.N#CC1CN1OCCOC1=CC=CC=C1 GZSRZLZRUMUGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHTUJTOLYUKQPX-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethoxy)aziridine-2-carbonitrile;o-(pyridin-2-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=N1.N#CC1CN1OCC1=CC=CC=N1 KHTUJTOLYUKQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDKUWZQSWGETDH-UHFFFAOYSA-N 1-(pyrimidin-2-ylmethoxy)aziridine-2-carbonitrile;o-(pyrimidin-2-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1=NC=CC=N1.N#CC1CN1OCC1=NC=CC=N1 CDKUWZQSWGETDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZECLPFVNKPHSTL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyrimidin-4-ylmethoxy)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CN1OCC1=CC=NC=N1 ZECLPFVNKPHSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYWXHFQWHEZGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile;o-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl.ClC1=CC(Cl)=CC=C1CON1C(C#N)C1 WQYWXHFQWHEZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHHTEROEGBISA-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile;o-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CON1C(C#N)C1 KMHHTEROEGBISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRBQIPTVHYXCU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile;o-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(CON)C=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CON1C(C#N)C1 CKRBQIPTVHYXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXBQWJKOHPZOM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile;o-[(4-methoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(CON)C=C1.C1=CC(OC)=CC=C1CON1C(C#N)C1 XAXBQWJKOHPZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZQCIRXEQZOAS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methoxy]aziridine-2-carbonitrile;o-[(4-methylphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C(CON)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1CON1C(C#N)C1 XGZQCIRXEQZOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COZVEHXKOVVOES-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyaziridine-2-carbonitrile Chemical compound CCCCON1CC1C#N COZVEHXKOVVOES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPDKDRELPPGQB-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyaziridine-2-carboxamide Chemical compound CCCCON1CC1C(N)=O RYPDKDRELPPGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJUIYUKFMGRRKB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyaziridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CN1OCC1=CC=CC=C1 HJUIYUKFMGRRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITNDGLYKTQAGFT-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxyaziridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)ON1CC1C(N)=O ITNDGLYKTQAGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWYKQBAMQAPYDK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(ethoxyamino)propanenitrile Chemical compound CCONCC(Br)C#N MWYKQBAMQAPYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNWSXHPWHQGHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(ethoxyamino)propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CCONCC(Br)C#N NSNWSXHPWHQGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPLSZFYPPHASM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(phenylmethoxyamino)propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC(Br)CNOCC1=CC=CC=C1 NYPLSZFYPPHASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLYFGPPKATFOT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(propan-2-yloxyamino)propanenitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)ONCC(Br)C#N UMLYFGPPKATFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ATBANLOLDZIUOW-UHFFFAOYSA-N 4-(aminooxymethyl)benzonitrile Chemical compound NOCC1=CC=C(C#N)C=C1 ATBANLOLDZIUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYVWAVHYBRZCC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1N(C1)OCCO.NO Chemical compound C(#N)C1N(C1)OCCO.NO SKYVWAVHYBRZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYTVLWVONVJMZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)ON1C(C1)C(=O)N.C(C)OC(=O)C1N(C1)OC(C)C Chemical compound C(C)(C)ON1C(C1)C(=O)N.C(C)OC(=O)C1N(C1)OC(C)C DDYTVLWVONVJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALWZYVRXSGEUMB-UHFFFAOYSA-N C(C)ON1C(C1)CC(=O)N Chemical compound C(C)ON1C(C1)CC(=O)N ALWZYVRXSGEUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNWWJBZTSOLIT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)ON1C(C1)C(=O)N.C(C)OC(=O)C1N(C1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ON1C(C1)C(=O)N.C(C)OC(=O)C1N(C1)OCC1=CC=CC=C1 WKNWWJBZTSOLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYXGUKOGHPXIHL-UHFFFAOYSA-N C(CCC)ON1C(C1)C(=O)N.C(C)OC(=O)C1N(C1)OCCCC Chemical compound C(CCC)ON1C(C1)C(=O)N.C(C)OC(=O)C1N(C1)OCCCC FYXGUKOGHPXIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTIVVSHDRRRAQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CON.CCOC(=O)CON1CC1C#N Chemical compound CCOC(=O)CON.CCOC(=O)CON1CC1C#N HTTIVVSHDRRRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CJRLTOGOQXSRTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-butoxyaziridine-2-carboxylate Chemical compound CCCCON1CC1C(=O)OCC CJRLTOGOQXSRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- CYCAUJLKKSEZAZ-UHFFFAOYSA-N o-(2-aminooxyethyl)hydroxylamine;1-[2-(2-cyanoaziridin-1-yl)oxyethoxy]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound NOCCON.N#CC1CN1OCCON1C(C#N)C1 CYCAUJLKKSEZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTQVDMWTVVFQT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine;1-(oxan-2-yloxy)aziridine-2-carbonitrile Chemical compound NOC1CCCCO1.N#CC1CN1OC1OCCCC1 CPTQVDMWTVVFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLOZQGGZZHUDX-UHFFFAOYSA-N o-(pyrimidin-4-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=NC=N1 OQLOZQGGZZHUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOJGDPODQAPHLV-UHFFFAOYSA-N o-[(2-methoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CON OOJGDPODQAPHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUFRNDIHFACLU-UHFFFAOYSA-N o-[(3-fluorophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC(F)=C1 INUFRNDIHFACLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFFHXCHLVVPAZ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;ethyl 1-phenylmethoxyaziridine-2-carboxylate Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1CN1OCC1=CC=CC=C1 ZDFFHXCHLVVPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYRYYCBIITWFM-UHFFFAOYSA-N o-cyclohexylhydroxylamine;1-cyclohexyloxyaziridine-2-carbonitrile Chemical compound NOC1CCCCC1.N#CC1CN1OC1CCCCC1 JNYRYYCBIITWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTCZURLWZSRKB-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-enylhydroxylamine Chemical compound NOCC=C KPTCZURLWZSRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
nrrsrrri r . KUULUTUSJULKAISU
[B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 7 0 702 c (45) P: ;i:y jru:; ';ty
P*. tent rr.z "l nt CC 1C 1Q3C
(51) Kv.ik.'/Int.ci.* C 07 D 203/22 (21) Patenttihakemus Patcntansökning 80051 0 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 20.02.80 (Η) (23) Alkupäivä — Giltighctsdag 2 0.02.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 22.08.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. _ 26.06.86
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 21.02.79
Saksan 1i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2906603.3 (71) Boehr inger Mannheim GmbH., Mannheim-Wa1dhof , Saksan 1 iittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(OE) (72) Elmar Bosies, Weinheim, Wolfgang Kampe, Heddesheim, Max Thiel, Mannheim, Uwe Bicker, Lorsch, Dietmar Boerner, Lampe r the i m-HCit tenf el d , Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten N-substituoitujen atsiridiini--2-karboksyy1ihappojohdannais ten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av farmaceutiskt aktiva N-substituerade aziridin-2-karb-oxy1syrader i vat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmaseuttisesti aktiivisten N-substituoitujen atsiridiini-2-karboksyy-1ihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
X
\~f N (I)
O-R
jossa X on nitriili- tai karbamoyyliryhmä ja R on tyydytetty C1-Cg-alkyylijäännös, joka voi olla substitu-oitu halogeenilla, hydroksilla, C1-Cg-alkoksikarbonyylillä,
Cg-C10-sykloalkyylillä, fenoksilla tai fenyylillä, joka vuorostaan mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, nitriilillä, C^Cg-alkyy-lillä tai C^-Cg-alkoksilla ; alkenyyli- tai alkynyylijäännös, joka sisältää 3-8 C-atomia, jolloin tyydyttämätön C-atomi ei ole sitoutunut happiatomiin; Cg-C^g-sykloalkyvlijäännös tai tetrahydropyranyyli-, pyridinyylimetyyli-, pyrimidinyylimetyy1i-tai 2-syan-1-atsiridinyyli-oksietvylijäännös, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
2 70702
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat sisältää asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat esiintyä cis-trans-isomeereina. Keksinnön kohteena on menetelmä kaikkien stereoisomeeristen muotojen sekä niiden seosten valmistamiseksi. Mahdollisesti suoritettava stereoisomeeristen muotojen erotus toteutetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Saksalaisista hakemusjulkaisuista 27 27 550, 26 56 323 ja 27 31 264 tunnetaan immuniteettia stimuloivia atsiridiini- 2-karboksyvlihappojohdannaisia, joiden rengastyppiatomi on asyloitu.
Nyt on yllättäen todettu, että kaavan I mukaisilla atsiridiini- 2-karboksyylihappojohdannaisilla, joissa rengastyppiatomissa on alkoksi-, aryylioksi- tai hetaryylioksi-substituentti, on huomattavasti parempi immuniteetin stimuloimisvaikutus, ja lisäksi näillä yhdisteillä ei ole mainittavia sivuvaikutuksia. Nämä aineet soveltuvat tämän johdosta erinomaisesti erilaisten sairauksien käsittelyyn, jotka liittyvät immuunijärjestelmien heikentymiseen.
Lisäksi on eläinkokeissa todettu, että keksinnön mukaisilla aineilla on tehokkuutta pahanlaatuisia tuumoreita vastaan ja tämän johdosta ne soveltuvat lisäaineiksi pahanlaatuisten kasvaimien immunoterapiaan. Edelleen on todettu, että nämä aineet kykenevät myös pienentämään röntgen-säteiden ja syto-staattisten aineiden myrkyllisyyttä luuytimeen nähden tai kompensoimaan sen osaksi.
Kirjallisuudesta tunnetaan tiettyjä sellaisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety ja X on alkoksikarbon-yyli- tai karbamoyyliryhmä (katso esim. Chem. Abstracts 81, 25 474 t ja 8j), 192 460 z) . Ilmoituksia näiden yhdisteiden farmakologisesta tehokkuudesta ei kuitenkaan esitetä kirjallisuuden näissä kohdissa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden immuniteettia stimuloiva vaikutus voidaan osoittaa:
II
70702 3 1. leukosyyttien määrän kasvun perusteella edellä mainittujen aineiden oraalisen tai intravenööttisen annostelun jälkeen , 2. leukosyyttien muuttumisen kohoamisen perusteella, mitattuna radioaktiivisesti merkityn tymidiinin liittämisen avulla ihmisen lymfosyytteihin, hautomisen jälkeen edellä mainituilla aineilla (vertaa: K. Resch: "Praxis der Immunologie", julkaisija K.O. Vorländer Thieme-Verlag, Stuttqart 1976), ja 3. kokeellisen infektion avulla hiirissä.
Viimemainitussa tutkimuksessa on yllättäen todettu, että yleisen kaavan I mukaisten aineiden 1isäannostelu jonkin tunnetun bakteriostaattisesti vaikuttavan kemoterapeuttisen aineen, esim. kloramfenikolin, lisäksi aikaansaa selvemmän terapeuttisen vaikutuksen kuin annosteltaessa pelkästään tätä bakteriostaattista kemoterapeuttista ainetta.
Näin ollen voidaan muodostaa lääkeaineita, jotka yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen ja sopivien kantaja- ja apuaineiden lisäksi sisältävät kemoterapeuttista ainetta, jolloin kemo-terapeuttisilla aineilla ymmärretään kaupan olevia aineita, joilla on mikrobeja tappava vaikutus, kuten penisilliiniä, kefalosporiinia, sulfonamidia, aminoglykosidi-antibiootteja, tetrasykliiniä yms. Synergistinen vaikutus ilmenee selvästi esimerkiksi käytetäessä edellä esitettyä lääkeaineyhdistelmää, joka sisältää yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmään kuuluvaa immuniteettia stimuloivaa ainetta ja bakteriostaat-tisesti vaikuttavaa kemoterapeuttista ainetta, kloramfeni-kolia .
C^g-alkyyli- tai _g-alkoksijäännökset voivat olla suora-ketjuisia tai haarautuneita ja ne sisältävät edullisesti 1-6 hiiliatomia. Edullisesti käytetään tällöin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyy1i-, n-butyyli-, sek.-butyy1i-, tert.-butyyli-, n-pentyyli- ja n-heksyyliryhmiä ja vastaavia alkok-siryhmiä.
Alkenyyli- tai alkyylijäännökset ovat edullisesti vinyyli, allyyli, metyy1iallyyli, krotyyli, 1-metyyliprop-2-enyyli, 4 70702 propargyyli, 2-butinyyli, 1-metyyli-but-2-inyyli tai 3-pentinyy- li.
Sykloalkyyli on edullisesti syklopropyyli, syklopentyy1i tai sykloheksyyli.
Halogeenilla tarkoitetaan edellä olevassa keksinnössä fluoria, klooria tai bromia.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II
Hal2 H-CH - CH - X (II)
Ha ±2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hal^ ja Hal2 ovat kloori tai bromi
saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava III
r-o-nh2 (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IVa tai IVb tai tällaisen yhdisteen suola
M M
H-CH-CH-X tai H-CH-CH-X
t I
NH-OR NH
(DR
(IVa) (IVb) joissa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja M on kloori tai bromi tai OH-ryhmä, saatetaan reagoimaan il-H-poislohkaisevan reagenssin kanssa, tai
c) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava V
^ COOR
vf
N
O-R
n 5 70702 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on alkyyliryhmä, muutetaan alkoksikarbonyyliryhmä -COOR^ karbamoyy 1 iryhmäks i -CONH^, minkä jälkeen mahdollisesti jollakin edellä esitetyillä menetelmillä saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = karbamoyyli, muutetaan vastaavaksi nitriiliyhdisteeksi, ja mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmissä a) ja b) lisätään halogeenivetyä lohkaisevaksi reagenssiksi emäksiä, ennen kaikkea tertiäärisiä amiineja, kuten trietyyliarniinia , trietanoliamiinia , diatsabisykloalkee-nia yms. Tällöin voidaan käyttää alkoholeja, kuten metanolia, etanolia ja butanolia, mutta myös inerttisiä liuottimia, kuten metyleenikloridia, dioksaania, bentseeniä ja tolueenia. Erittäin hyvin voidaan lisätä myös liuottimia, kuten dimetyvli-formamidia tai dimetyylisulfoksidia. Tämän lisäksi voidaan käyttää muutamissa tapauksissa ennen kaikkea alkoholaatteja, kuten natriummetylaattia tai natriumetylaattia , vastaavassa alkoholissa. Edullista on käyttää menetelmässä b), ennen kaikkea kun ryhmä M tarkoittaa OH-ryhmää, vettä lohkaisevana aineena trifenyylifosfiinia hiilitetrakloridin ja trietyyli-amiinin läsnäollessa, jolloin lisätään liuottimeksi tavallisesti metyleenikloridia tai kloroformia. Veden lohkaiseminen voidaan suorittaa kuitenkin myös rikkihappoa käyttäen.
Esteriryhmän muuttaminen amidi-ryhmiksi menetelmässä c) voidaan suorittaa käyttäen kaasumaista ammoniakkia orgaanisessa liuottimessa, edullisesti metanolissa tai etanolissa, tai vesipitoista ammoniakkia lämpötilassa 0-25°C. Haluttu amidi saostuu tai erotetaan reaktioseoksesta esim. patsaskromato-grafiän avulla.
Karbamoyyliryhmän muuttamiseksi nitriiliryhmäksi käytetään kirjallisuudessa tunnettuja dehydrausaineita, jolloin käytetään ennen kaikkea trifenyy1ifosfiinin, hiilitetrakloridin ja trietyyliamiinin muodostamaa seosta. Liuottimena käytetään tavallisesti jotain halogenoitua hiilivetyä, kuten esim. metyleenikloridia tai kloroformia, tai myös asetonitriiliä. Haluttu nitriili erotetaan säännön mukaisesti tislaamalla reaktioseoksesta.
70702
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa tarvittavat lähtöaineet ovat tunnettuja aineita tai niitä voidaan valmistaa samalla tavoin kuin tunnettuja yhdisteitä näiden valmistusta kuvaavien menetelmien avulla.
Kaavan IVa mukaisia yhdisteitä voidaan saada esim. liittämällä O-substituoituja hydroksyyliamiini-johdannaisia aktivoituihin, edullisesti bromin avulla aktivoituihin, akryylihaopojohdannaisiin tavanomaisia menetelmiä käyttäen.
Sellaisten farmaseuttisten tuotteiden valmistamiseksi, joilla on immuniteettiä stimuloiva vaikutus, sekoitetaan yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä sinänsä tunnetulla tavalla sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa ja muodostetaan esim. tableteiksi tai rakeiksi, tai lisäämällä myös vastaavia apuaineita veteen tai öljyyn, kuten esim. oliiviöljyyn, suspen-doidaan tai liuotetaan näihin ja käytetään kapseleihin. Koska vaikuttava aine on hapon suhteen labiili, varustetaan valmisteet vasta alkalisessa ohutsuolen ympäristössä liukenevalla päällysteellä tai sekoitetaan vastaavan kantaja-aineen, kuten esim. korkeamman rasvahapon tai karboksimetyyliselluloosan kanssa. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esim. tärkkelys, laktoosi, manniitti, metyy1iselluloosa, talkki, helposti disper-goituvat piihapot, suurimolekyyliset rasvahapot (kuten stearii-nihappo), gelatiini, agar-agar, kaisiumfosfaatti, magnesium-stearaatti, eläin- ja kasvisrasvat ja kiinteät, suurimolekyy-liset polymeerit (kuten polyetyleeniglykoli), ja oraaliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voivat sisältää haluttaessa maku- ja makeutusaineita.
Injektioväliaineena käytetään edullisesti vettä, joka sisältää injektioliuoksissa tavanomaisia lisäaineita, kuten stabi-loimisaineita, liukenemista edistäviä aineita tai heikosti alkalista puskuria. Tällaisia lisäaineita ovat esim. dimetyy-lisulfoksidi, dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, fosfaatti- ja karbonaattipuskuri, etanoli, kompleksin muodostajat (kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappo ja sen ei-myrkyl-liset suolat), suurimolekyyliset polymeerit (kuten juokseva polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämistä varten.
n 7 7 O 7 O 2
Sellaisten sairauksien estämiseksi, joihin liittyy immuuni-järjestelmän heikkeneminen, käytetään yleisen kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä 1-600 mg, edullisesti 50-500 mu, suuruisina yksittäisannoksina, jolloin näitä yksittäisannoksia voidaan antaa tarpeen mukaan kerran tai useammin vuorokaudessa.
Lääkeaineyhdistelmissä, joissa käytetään yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdessä jonkin kemoterapeuttisen aineen kanssa, tulevat yleensä kysymykseen samat galeeniset valmisteet kuin edellä mainituissa yksittäisaineissa. Molemmat vaikuttavat aineet, immuniteettia stimuloiva aine sekä kemoterapeutti-nen aine, esiintyvät yleensä näissä valmistusmuodoissa suhteessa 10:1-1:10, jolloin on osoittautunut edulliseksi käyttää kummankin komponentin ekvimolaarisia suhteita.
Eräs sopiva valmiste sisältää esim. 100 mg kloramfenikolia kemoterapeuttisena aineena ja 33,3 mg 2-syan-1-etoksiatsiri-diiniä sekä sopivaa kantaja-ainetta, kuten tärkkelystä, ja valmistetaan 250 mg suuruisten tablettien muodossa, joita nautitaan yleensä kahdesti vuorokaudessa oraalisesti.
Koepöytäkirja
Leukosyyttien määrittäminen käyttäen oraalista yksittäistä annostelua rotille
Koejärjestely: Kokeessa käytettiin naaraspuolisia, täysikasvuisia Sprague-Dawley-rottia WIGA-firmalta (Gassner, Sulzfeld), joiden paino oli 180-200 g. Eläimiä pidettiin vakiolämpötilas-sa (23+1°C), vakioilmankosteudessa (55+5 %) päivä/yö-rytmin ollessa 12 h. Eläimille annettiin SNIFF-rottapellettejä (Inter-mast, Soest) ja vettä ad libitum. Joka kerralla 10 rottaa sai yhdellä kertaa oraalisesti tutkimukseen tarkoitettua ainetta (liuotettuna 10 ml:aan 0,5-prosenttista tyloosiliuosta/ruumiin-painokilo) nielusondin avulla annosteltuna. Vertailua varten käsiteltiin joka kerralla 10 eläintä ainoastaan 10 ml :11a 0,5-prosenttista tyloosi 1iuosta/ruumiinpainokilo. Ennen annostelua eläimiä pidettiin paastolla ja retro-orbitaalisesta laskimo-punoksesta otettiin heparinisoidun pistokapillaarin (B 3095/2, Sherwood Med. Inc. St. Louis) avulla verta ja määritettiin leukosyytit "coulter counter"-laitteella tunnetulla tavalla.
8 70702
Neljäntenä päivänä otettiin eläimistä verta retro-orbitaali-sesta la skimopunok.se s ta ja leukosyytit laskettiin. Yksittäisistä arvoista laskettiin keskiarvo. Koeryhmät arvioitiin ainoastaan silloin, kun vertailuryhmät eivät osoittaneet mitään fysiologisia muutoksia. Taulukossa 1 on esitetty arvot verrattuina 1-karbamoyyli-2-syanatsiridiiniin (BA 1).
Seuraavat arvot osoittavat, että kaikki tutkitut aineet saavat aikaan merkittävän lisäyksen leukosyyttien määrässä ja siten ovat voimakkaasti immunogeenisiä.
Taulukko 1
Annos: 200 mg/kg, per os
Esimerkki n:o Leukosyytit tuhatkertaisina (x 10^) O-arvo Maksimi (+ 4. päivä) 1, 2, 3, 6b 8,04 15,68 la, 6e 7,29 16,53 lb, 6c 9,1 21 ,5 4 7,03 12,45 4a 8,23 12,88 4b 7,16 10,99 4d 6,84 10,84 6 7,48 11,59 6a 5,89 19,29 7a 6,6 12,9 7e 5,6 11,3 7g 6,6 10,3 7 i 6,7 11,4 1-karbamoyyli-2- syanatsiridiini 8,9 9,5 (vertailuaine) BA 1 70702 9 2-syano-1-metoksiatsiridiinin (esimerkki 6a) synergistinen vaikutus kloramfenikolin kanssa
Koejärjestely: Joka kerralla infektoitiin 20 naaraspuolista NMRI-hiirtä E. colilla (108) laimennettuna 1:60 siten, että 0,5 ml infektioliuosta annettiin vatsaontelon sisäisesti g (mikro-organismimäärä = 5,4 x 10 mikro-organismia/eläin). Yhteensä infektoitiin 4 ryhmää. Ensimmäisen ryhmän muodostivat infektioverrokit, toiselle ryhmälle annettiin 20 mg/kg kloramfenikolia oraalisesti, kolmannelle ryhmälle 10 mg/kg 2-syano-1-metoksiatsirid.iinia oraalisesti ja neljännelle ryhmälle 20 mg/kg kloramfenikolia + 10 mg/kg 2-syano-1-metoksi-atsiridiinia. Eläimet kontrolloitiin päivittäin kuolleisuuden suhteen. Kuten taulukosta 2 ilmenee, kuoli infektioverrokki-rvhmässä 4 päivän aikana kaikki eläimet, kun taas kloramfeni-kolilla käsiteltyjen eläinten ryhmässä 13 jäi eloon 20:stä, ja kloramfenikolilla + 2-syano-1-metoksiatsiridiinilla käsitellyssä ryhmässä 19 jäi eloon 20:stä. 2-syano-1-metoksiatsiridiinilla on vain vähäinen vaikutus (2 20:stä jäi eloon). Nämä kuolleisuusluvut (4 vrk:ssa) eivät muuttuneet enää 14 päivän aikana.
Taulukko 2
Henkiinjääneiden määrä 1 päivä 4 päivää 14 päivää Kloramfenikoli 20 mg/kg 13/20 13/20 13/20 2-syano-1-metoksi- atsiridiini 10 mg/kg 2/20 2/20 2/20
Kloramfenikoli (20 mg/kg + 2-(syano-1-metoksiatsiri- 20/20 19/20 19/20 diini (10 mg/kg)
Verrokit 1/20 0/20 0/20
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Seuraavissa esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden rakenne on varmistettu mikropolttoanalyysin sekä NMR- ja massaspektrien avulla.
10 w . vv. , 70702
Esimerkki 1 2-syan-1-etoksiatsiridiini 2,29 g:aan 2-bromi-3-etoksiaminopropionitriili-hydrokloridia (sp. 97-100°C) 30 ml:ssa tolueenia lisätään 2,98 g trietano-liamiinia ja keitetään palautusjäähdyttäen 5 h. Tolueeni poistetaan sitten pyörivässä haihduttajassa, jäännöstä käsitellään eetterillä, se suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan vähäiseen määrään jääkylmää 2-n suolahappoa, uutetaan kolmasti eetterillä, eetterifaasi pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös tislataan tämän jälkeen.
Saanto: 0,6 g (= 53 % teor.) 2-syan-1-etoksiatsiridiiniä, kpQ : 38-40°C.
Analogisella tavalla saadaan a) 3-bentsyylioks iamino-2-bromipropionitriili-hydrokloridistä (sp. 128-130°C) 1-bentsyylioksi-2-syanatsiridiini (kpg 113-115°C)
b) 2-bromi-3-isopropoksiaminopropionitriili-hydrokloridistä (sp. 100-104°C) 2-syan-1-isopropoksiatsiridiini (kpQ
28-29°C).
Esimerkki 2 2-syan-1-etoksiatsiridiini 4,7 g:aan 2,3-dibromipropionitriiliä 10 ml:ssa etanolia lisätään tipoittain samalla sekoittaen lämpötilassa 20°C liuos, jossa on 3,3 g trietanoliamiinia 10 ml:ssa etanolia. 1 tunnin kuluttua lisätään tipoittain liuos, jossa on 1 ,8 g O-etyy-lihydroksyyliamiinia 10 ml:ssa etanolia, ja liuos, jossa on 3,3 g trietanoliamiinia 10 mlrssa etanolia samanaikaisesti, ja keitetään 120 h samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen suoritetaan erotus imusuodattamalla, suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan dietyylieetteriin, ravistetaan kahdesti jääkylmän 2-n suolahapon kanssa, pestään jäävedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös tislataan.
Saanto: 0,44 g (= 17 % teor.) 2-syan-1-etoksiatsiridiiniä, kpQ ^ 38-40°C.
1 1
Esimerkki 3 70702 2-syan-1-etoksiatsiridiini
1,93 g:aan 2-bromi-3-etoksiaminopropionitriiliä (öljymäinen aine) 20 ml:ssa metyleenikloridia lisätään lämpötilassa 0°C
1,52 g diatsabisykloundekeeniä, ja liuoksen annetaan seistä 48 h jäähdytyskaapissa. Tämän jälkeen haihdutetaan,jäännöstä sekoitetaan eetterin kanssa, se suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan pieneen määrään jääkylmää 2-n suolahappoa, uutetaan kolmasti eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös tislataan tämän jälkeen.
Saanto: 0,4 g (= 36 % teor.) 2-syan-1-etoksiatsiridiiniä, kpQ 38-40°C.
Esimerkki 4 1-(4-klooribentsyylioksi)-2-syanatsiridiini 4,7 g:aan 2,3-dibromipropionitriiliä 10 ml:ssa etanolia lisätään tipoittain lämpötilassa 20°C samalla sekoittaen liuos, jossa on 3,3 g trietanoliamiinia 10 ml:ssa etanolia. 1 tunnin kuluttua imusuodatetaan, suodokseen lisätään liuos, jossa on 3,46 g 4-klooribentsyylioksiamiinia 20 mlissa etanolia, ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa yli yön. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisätään lämpötilassa 0°C 3,34 g diatsabisykloundekeeniä. Liuoksen annetaan seistä 48 h jäähdytyskaapissa, haihdutetaan, jäännös sekoitetaan eetterin kanssa, imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös lisätään piigeelipatsaaseen (100 g; elutoimisaine eetteri/ligroiini tilavuussuhde 1/1).
Saatua tuotetta sekoitetaan sitten ligroiinin kanssa ja imu-suodatetaan .
Saanto: 1,69 g (= 37 % teor.) 1 -(4-klooribentsyylioksi)-2-syan-atsiridiiniä, sp. 41-45°C.
Analogisella tavalla saadaan saatettaessa 2,3-dibromipropio-nitriili reagoimaan a) fenetoksiamiinin kanssa 2-syan-1-fenetoksiatsiridiini (öljymäinen aine), b) 2-metoksibentsyylioksiamiinin kanssa 2-syan-1-(2-metyylibentsyylioksi)-atsiridiini (sp. 45-49°C), 12 70702 c) 3,4-dimetoksi-bentsyylioksiamiinin kanssa 2-syan-1-(3,4-dimetoksi-bentsyylioksi)-atsiridiini (sp. 45-48°C), d) 2-fluoribentsyylioksiamiinin kanssa 2-syan-1-(3-fluoribentsyylioksi)-atsiridiini (kp^ 1 38-140°C) .
Esimerkki 5 1 -etoksiatsiridiini-2-karboksiamidi 22 g 1-etoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan etanoli/100 ml väkevää ammoniakkia ja annetaan seistä 3 h huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan ja puhdistetaan piigeelipatsaassa (200 g piigeeliä; elutoimisaine asetoni/toluoli tilavuussuhde 1/1). Tuote voidaan kiteyttää uudelleen asetonista.
Saanto: 14,5 g (= 80 % teor.) 1-etoksiatsiridiini-2-karboksi-amidia, sp. 50-54°C.
Analogisella tavalla saadaan a) 1-metoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteristä 1-metoksiatsiridiini-2-karboksiamidi, sp. 83-86°C, b) 1-isopropoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteristä 1-isopropoksiatsiridiini-2-karboksiamidi, sp. 118-120°C, c) 1-n-butoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteristä 1-n-butoksiatsiridiini-2-karboksiamidi, sp. 64-67°C, d) 1-bentsyylioksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteristä 1-bentsyylioksiatsiridiini-2-karboksiamidi, sp. 87-90°C, e) 1-allyylioksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteristä 1-allyylioksiatsiridiini-2-karboksiamidi, sp. 57-60°C.
Tässä esimerkissä käytetyt lähtöaineet valmistettiin seuraavasti: 1-etoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri 69,6 g:aan 2,3-dibromipropionihappoetyyliesteriä 140 ml:ssa etanolia lisätään 40 g trietanoliamiinia 40 ml:ssa etanolia.
1 tunnin kuluttua lisätään tipoittain samanaikaisesti liuos, jossa on 16,3 g O-etyylihydroksyyliamiinia 30 ml:ssa etanolia,
II
13 7 0 7 0 2 ja 40 g trietanoliamiinia 80 mlrssa etanolia, ja sekoitetaan 12 h huoneen lämpötilassa. Sakka erotetaan imusuodattamalla ja suodosta kuumennetaan 20 h palautus jäähdyttäen. Sakka imu-suodatetaan jälleen, suodos haihdutetaan ja puhdistetaan pii-geelipatsaassa (100 g piigeeliä; eluutioaine asetoni/toluoli; tilavuussuhde 1/1). Saadaan keltaista öljyä, joka tislataan. Saanto: 25,5 g (= 60 % teor.) 1-etoksiatsiridiini-2-karboksyy1i-happoetyy1iesteriä, kp^ 38-40°C.
Samalla tavoin saadaan 2,3-dibromipropionihappoetyyliesteristä ja a) O-metyylihydroksyyliamiinista 1-metoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri, kp0,2: 42°C, b) O-isopropyylihydroksvyliamiinista 1-isopropoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri, c) O-n-butyylihydroksyyliamiinista 1-n-butoksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri d) 0-bentsyylihydroksyyliamiinistä 1-bentsyy1ioksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri, e) O-allyylihydroksyyliamiinista 1-allyylioksiatsiridiini-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 6 1-allyylioksi-2-syanatsiridiini
Suspensioon, jossa on 6,9 g 1-allyylioksi-2-atsiridiinikarbok-siamidia (valmistus katso esimerkkiä 5e) 110 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 25,6 g trifenyylifosfiiniä, 14,8 g hiilitetrakloridia ja 9,8 g tri-etyyliamiinia. Sitten sekoitetaan 20 h, haihdutetaan pyörivässä haihduttajassa, jäännös liuotetaan dietyylieetteriin, suodatetaan, suodos haihdutetaan ja öljymäinen jäännös lisätään pii-geelipatsaaseen (100 g piigeeliä, elutoimisaine aseton.i/toluoli tilavuussuhde 1/1).
Saadaan 2,6 g raakatuotetta, joka tislataan tämän jälkeen. Saanto: 1,9 g (=32 % teor.) 1-allyylioksi-2-syanatsiridiiniä kpQ 58-59°C.
_________ TT“ 70702
Analogisella tavalla saadaan a) 1-metoksiatsiridiini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 5a) 2-syan-1 -metoksiatsiridiini (kpQ 31-32°C), b) 1-etoksiatsiridiini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 5) 2-syan-1-etoksiatsiridiini (kpg 38-40°C) , c) 1-isopropoksiatsiridiini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 5b) 2-svan-1-isopropoksiatsiridiini (kpn 1 : 28-29°C), d) 1-n-butoksiatsiridiini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 5c) 1-n-butoksi-2-syanatsiridiini (kpn .: 83-84°C), e) 1-bentsyylioksiatsiridiini-2-karboksiamidista (katso esimerkkiä 5d) 1-bentsyylioksi-2-syanatsiridiini (kp^ 113-115°C). Esimerkki 7
Esimerkin 4 mukaisesti saadaan saatettaessa 2,3-dibromipro-pionitriili reagoimaan a) O-(2-bromietyyli)-hyroksyyliamiinin kanssa 1- (2-bromietoksi)-2-syanatsiridiini (öljymäinen aine) b) O-(2-hydroksietvyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2- syan-1-(2-hydroksietoksi)-atsiridiini (öljymäinen aine), c) O-(2-tetrahvdropyranyyli)-hydroksvyliamiinin kanssa 2-syan-1-(2-tetrahydropyranyylioksi)-atsiridiini (öljymäinen aine), 70702 15 d) O-(2-fenoksietyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(2-fenoksietoksi)-atsiridiini (öljymäinen aine), e) 1,2-bis-(amiinioksi)-etaanin kanssa 1,2-bis-(2-syan-l-atsiridinyylioksi)-etaani (öljymäinen aine), f) O-(2-metyyli-2-propenyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(2-metyyli-2-propenyylioksi)-atsiridiini kpQ 65-67°C , g) O-(3-propynyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(3-propynyylioksi)-atsiridiini (Öljymäinen aine), h) O-sykloheksyylihydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-sykloheksyylioksi-atsiridiini (öljymäinen aine), i) 0-(4-syanbentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(4-syanbentsyylioksi)-atsiridiini, sp. 48-51°C (ligroiini), k) 0-(2-pyridyylimetyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(2-pyridyylimetoksi)-atsiridiini (öljymäinen aine), l) 0-(etoksikarbonyylimetyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syanatsiridin-l-yyli-oksietikkahappoetyyliesteri (öljymäinen aine), m) 0-(4-metyylibentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(4-metyylibentsyylioksi)-atsiridiini, sp. 20°C, n) 0-(3-aaa-trifluorimetyylibentsyyli)-hydroksyyliamiinin ' kanssa 2-syan-l-(3-aaa-trifluorimetyylibentsyylioksi)-atsiridiini (öljymäinen aine), o) 0-(5-kloori-2-metoksibentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 1- (5-kloori-2-metoksibentsyylioksi)-2-syanatsiridiini, sp. 62-64°C, p) 0-(4-metoksibentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2- syan-l-(4-metoksibentsyylioksi)-atsiridiini, sp. 44-46°C, q) 0-(2,4-diklooribentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-l-(2,4-diklooribentsyylioksi)-atsiridiini, sp.
40-44°C, _____ — I! 16 70702 r) 0-(3,4-diklooribentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-1- (3,4-diklooribentsvylioksi)-atsiridiini, sp. 48-50°C, s) 0-(pyrimidin-2-yylimetyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-1-.(pyrimidin-2-yylimetoksi) -atsiridiini, t) 0-(pyrimidin-4-yylimetyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-1-(pyrimidin-4-yylimetoksi)-atsiridiini.
Esimerkki 8
Esimerkin 4 mukaisella tavalla saadaan saatettaessa 2,3-di-bromipropionitriili reagoimaan 0-(3-fluoribentsyyli)-hydroksyyliamiinin kanssa 2-syan-1-(3-fluoribentsyylioksi)-atsiridiini (katso esimerkkiä 4d). Suoritettaessa patsaskromatografinen erottaminen piigeelin avulla (eluutioaine eetteri/ligroiini tilavuussuhde 1/1) voidaan molemmat invertomeerit erottaa, jolloin saadaan a) trans-2-syan-1-(3-fluoribentsyylioksi)-atsiridiini (öljymäinen aine), ja b) cis-2-syan-1-(3-fluoribentsyylioksi)-atsiridiini (öljymäinen aine).
Näitä invertomeerejä saadaan suhteessa 5:1 (trans/cis). NMR-spektrissä saadaan niille yhtäläiset arvot.
Claims (5)
- 70702 17
- 1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten N-substituoitujen atsiridiini-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava X V~7 N (I)
- 0-R jossa X on nitriili- tai karbamoyyliryhmä ja R on tyydytetty -Cg-alkyylijäännös, joka voi olla substitu-oitu halogeenilla, hydroksilla, -Cg-alkoksikarbonyylillä, Cg-C^o-sykl°alkyylillä, fenoksilla tai fenyylillä, joka vuorostaan mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, trifluorimetyylillä, nitriilillä, -Cg-alkyylillä tai C.j -Cg-alkoksilla; alkenyyli- tai alkynyyli jäännös , joka sisältää 3-8 C-atomia, jolloin tyydyttämätön C-atomi ei ole sitoutunut happiatomiin; C^-C^g-sykloalkyylijäännös tai tetra-hydropyranyyli-, pyridinyylimetyyli-, pyrimidinvylimetyyli- tai 2-syan-1-atsiridinyyli-oksietyylijäännös, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II Hai 2 H-CH - CH - X (II) kal2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hal^ ja Hal2 ovat kloori tai bromi saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiini-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava III r-o-nh2 (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jolla on yleinen kaava IVa tai IVb tai tällaisen yhdisteen suola M M H-CH-CH-X tai H-CH-CH-X NH-OR NH OR (IVa) (IVb) 70702 18 joissa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja M on kloori tai bromi tai OH-ryhmä, saatetaan reagoimaan M-H-poislohkaisevan reagenssin kanssa, tai c) yhdisteessä, jolla on yleinen kaava V COOR, ,_S 1 Γ7 (v) N ' ' O-R jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja on alkyyliryhmä, muutetaan alkoksikarbonyyliryhmä -COOR^ karbamoyyliryhmäksi -COUII2, minkä jälkeen mahdollisesti jollakin edellä esitetyillä menetelmillä saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa X = karbamoyyli, muutetaan vastaavaksi nitriiliyhdisteeksi, ja mahdollisesti saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmakologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-syan-1-metoksiatsiridiini, 2-syan-1-etoksiatsiridiini, 2-syan-1-isopropoksiatsiridiini, 1-(2-bromietoksi)-2-syanatsiridiini, 1- allyylioksi-2-syanatsiridiini, 2- syan-1-(3-propynyylioksi)-atsiridiini, 1-bentsyylioksi-2-syanatsiridiini, 1- (4-klooribentsyvlioksi)-2-syanatsiridiini, 2- svan-1-(2-metyylibentsyylioksi)-atsiridiini, 2-syan-1-(3—fluoribentsyylioksi)-atsiridiini, 2-syan-1-(4-syanbentsyylioksi)-atsiridiini, 2-syan-1-fenetoksiatsiridiini tai 1,2-bis-(2-syan-1-atsiridinyylioksi)-etaani. 70702 19
- 1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva N-substituerade aziridin-2-karboxylsyra-derivat med den allmänna formeln I X ~f (I) N O-R väri X betecknar en nitril- eller en karbamoyl-grupp och R betecknar en mättad -Cg-alkylrest, som kan vara substituerad med halogen, hydroxi, -Cg-alkoxikarbonyl, C^-C^g-cykloalkyl, fenoxi eller fenyl, vilken äter eventuellt är substituerad med en eller flera halogen, trifluormetyl, nitril, C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoxi;en alkenyl- eller alkynyl-rest med 3-8 C-atomer, varvid en omättad C-atom icke är bunden vid syreatomen; en Cg-C^g-cykloalkyl- rest eller en tetrahydropvranyl-, pyridinylmetyl-, pyrimidi-nylmetyl- eller 2-cyan-1-aziridinyl-oxietyl-rest, samt deras farmakologiskt acceptabla salter, kännetecknat av att man a) omsätter en förening med den allmänna formeln II Hal2 H-CH - CH - X (II) Hal2 väri X har den ovan angivna betydelsen och Hal^ och Hal2 är klor eller brom, med ett hydroxylaminderivat med den allmänna formeln III r-o-nh2 (III) väri R har den ovan angivna betydelsen, eller b) behandlar en förening med den allmänna formeln IVa eller IVb eller ett sait av en dylik förening M M H-CH-CH-X eller H-CH-CH-X NH-OR NH OR (IVa) (IVb)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792906603 DE2906603A1 (de) | 1979-02-21 | 1979-02-21 | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
| DE2906603 | 1979-02-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800510A7 FI800510A7 (fi) | 1980-08-22 |
| FI70702B true FI70702B (fi) | 1986-06-26 |
| FI70702C FI70702C (fi) | 1986-10-06 |
Family
ID=6063481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800510A FI70702C (fi) | 1979-02-21 | 1980-02-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-substituerade aziridin-2-karboxylsyraderivat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4397848A (fi) |
| EP (1) | EP0014976B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55113760A (fi) |
| AR (1) | AR223863A1 (fi) |
| AT (1) | ATE818T1 (fi) |
| AU (1) | AU529982B2 (fi) |
| CA (1) | CA1148962A (fi) |
| CS (1) | CS208798B2 (fi) |
| DD (1) | DD148772A5 (fi) |
| DE (2) | DE2906603A1 (fi) |
| ES (1) | ES488656A1 (fi) |
| FI (1) | FI70702C (fi) |
| HU (1) | HU182801B (fi) |
| IE (1) | IE49267B1 (fi) |
| IL (1) | IL59425A (fi) |
| PL (1) | PL129707B1 (fi) |
| PT (1) | PT70847A (fi) |
| SU (1) | SU1181541A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA80902B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925835A (en) * | 1986-05-01 | 1990-05-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer |
| JPH07301287A (ja) * | 1995-03-23 | 1995-11-14 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | 制御装置に用いられる内接噛合遊星歯車機構 |
| CA2294243C (en) | 1997-06-27 | 2008-12-30 | Arizona Board Of Regents, University Of Arizona | Novel cyanoaziridines for treating cancer |
| WO2002041871A2 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition comprising an imexon or derivatives thereof and lipids |
| US20030129222A1 (en) * | 2000-11-21 | 2003-07-10 | Gabriel Lopez-Berestein | Liposomal imexon |
| WO2003055468A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Shire Laboratories Inc. | Oral capsule formulation with increased physical stability |
| US20040005339A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Shojaei Amir H. | Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability |
| BRPI0406761A (pt) | 2003-01-14 | 2005-12-20 | Arena Pharm Inc | Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia |
| JP2006518763A (ja) * | 2003-02-24 | 2006-08-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | グルコース代謝のモジュレーターとしてのフェニル−およびピリジルピペリジン誘導体 |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| MXPA06014129A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Arena Pharm Inc | Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. |
| DOP2006000010A (es) | 2005-01-10 | 2006-07-31 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres aromáticos |
| MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| CN101263135A (zh) * | 2005-09-16 | 2008-09-10 | 艾尼纳制药公司 | 代谢调节剂和代谢相关病症的治疗 |
| TW200811140A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| TW200811147A (en) * | 2006-07-06 | 2008-03-01 | Arena Pharm Inc | Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
| EP4148045A1 (en) | 2010-01-27 | 2023-03-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| CA3002551A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders |
| CA3053418A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| CA3102136A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| CN113816887A (zh) * | 2021-08-31 | 2021-12-21 | 华中科技大学 | 一种氮杂环丙烷类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2644820A1 (de) * | 1976-10-05 | 1978-04-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben |
| DE2731264A1 (de) | 1977-07-11 | 1979-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1979
- 1979-02-21 DE DE19792906603 patent/DE2906603A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-02-15 ES ES488656A patent/ES488656A1/es not_active Expired
- 1980-02-16 AT AT80100792T patent/ATE818T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-16 DE DE8080100792T patent/DE3060268D1/de not_active Expired
- 1980-02-16 EP EP80100792A patent/EP0014976B1/de not_active Expired
- 1980-02-18 ZA ZA00800902A patent/ZA80902B/xx unknown
- 1980-02-18 SU SU802882348A patent/SU1181541A3/ru active
- 1980-02-18 AU AU55649/80A patent/AU529982B2/en not_active Ceased
- 1980-02-18 CA CA000345886A patent/CA1148962A/en not_active Expired
- 1980-02-18 PL PL1980222088A patent/PL129707B1/pl unknown
- 1980-02-19 DD DD80219137A patent/DD148772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 HU HU80383A patent/HU182801B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-02-19 CS CS801134A patent/CS208798B2/cs unknown
- 1980-02-19 IL IL59425A patent/IL59425A/xx unknown
- 1980-02-20 PT PT70847A patent/PT70847A/pt unknown
- 1980-02-20 FI FI800510A patent/FI70702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 IE IE327/80A patent/IE49267B1/en unknown
- 1980-02-21 JP JP1977580A patent/JPS55113760A/ja active Granted
-
1981
- 1981-02-15 AR AR279976A patent/AR223863A1/es active
- 1981-02-20 US US06/236,375 patent/US4397848A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-17 US US06/495,548 patent/US4517183A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL59425A0 (en) | 1980-05-30 |
| PL129707B1 (en) | 1984-06-30 |
| IE49267B1 (en) | 1985-09-04 |
| AU529982B2 (en) | 1983-06-30 |
| FI800510A7 (fi) | 1980-08-22 |
| AU5564980A (en) | 1980-08-28 |
| DE2906603A1 (de) | 1980-09-04 |
| ES488656A1 (es) | 1980-09-16 |
| US4517183A (en) | 1985-05-14 |
| IE800327L (en) | 1980-08-21 |
| IL59425A (en) | 1984-05-31 |
| EP0014976B1 (de) | 1982-04-07 |
| CA1148962A (en) | 1983-06-28 |
| DD148772A5 (de) | 1981-06-10 |
| ATE818T1 (de) | 1982-04-15 |
| US4397848A (en) | 1983-08-09 |
| DE3060268D1 (en) | 1982-05-19 |
| ZA80902B (en) | 1981-03-25 |
| FI70702C (fi) | 1986-10-06 |
| EP0014976A1 (de) | 1980-09-03 |
| SU1181541A3 (ru) | 1985-09-23 |
| HU182801B (en) | 1984-03-28 |
| JPS55113760A (en) | 1980-09-02 |
| PT70847A (de) | 1980-03-01 |
| AR223863A1 (es) | 1981-09-30 |
| CS208798B2 (en) | 1981-09-15 |
| PL222088A1 (fi) | 1980-12-01 |
| JPH0150700B2 (fi) | 1989-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70702C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n-substituerade aziridin-2-karboxylsyraderivat | |
| FI73682C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| PL170787B1 (en) | Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine | |
| HUP0103884A2 (hu) | Arilszulfonanilidkarbamid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| RU2133737C1 (ru) | N,n'-замещенные имидокарбонимидные диамиды, профилактическая композиция, композиция для снижения уровня инфекции | |
| KR860000320B1 (ko) | N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US3920630A (en) | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation | |
| EP0059108B1 (en) | Derivatives of dihydroxybenzoic acid | |
| US5604254A (en) | Indole derivative having prolonged immunostimulating activity and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US4324916A (en) | Decaprenylamine derivatives | |
| US3635971A (en) | 3 (3 4-dihydro-3-oxo-2-quinoxalinyl) propionamides | |
| EP1194409A1 (en) | Pyrazolidinol compounds | |
| US5116877A (en) | Pharmaceutical use for cinnamamide derivatives | |
| PT98167A (pt) | Processo para a preparacao de derivados da pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3211789A (en) | Aralkylaminoalkylene guanidines | |
| US3382275A (en) | Derivatives of glyoxal dithiosemicarbazone | |
| CA1254230A (en) | Cycloalkane-indene- carboximidamide derivatives | |
| PT96284A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de omega-amino-alfa-fenilalcanonitrilo | |
| US3639478A (en) | N n-alkylenebis(2-lower alkoxy) - 2-sub-stituted-alkanamidines) and their preparation | |
| US3993761A (en) | Antibacterial compositions | |
| CS198277B2 (en) | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters | |
| US3260732A (en) | N-(methylcarbamyl)-5-nitro-2-furamidoxime | |
| DD267491A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer isoxazolderivate | |
| KR830002220B1 (ko) | 페니실린류의 제조방법 | |
| IL43668A (en) | 3,9-bis-aminoalkyl or (alkyl), dialkyl or cyclic (aminoalkyl esters of 7-oxo-H7-] D, E [anthracene-3,9-dicarboxylic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |