CS208798B2 - Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid - Google Patents

Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid Download PDF

Info

Publication number
CS208798B2
CS208798B2 CS801134A CS113480A CS208798B2 CS 208798 B2 CS208798 B2 CS 208798B2 CS 801134 A CS801134 A CS 801134A CS 113480 A CS113480 A CS 113480A CS 208798 B2 CS208798 B2 CS 208798B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cyano
group
aziridine
formula
hal
Prior art date
Application number
CS801134A
Other languages
English (en)
Inventor
Elmar Bosies
Wolfgang Kampe
Max Thiel
Uwe Bicker
Dietmar Boerner
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS208798B2 publication Critical patent/CS208798B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/22—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Předmětem předloženého vynále-zu je způsob výroby nových derivátů N-substituovane aziridin-2 karboxylové kyseliny obecného vzorce I
X V v 0-R (I) v němž
X znamená karboxylovou skupinu, uitrilovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylovou skupinu,
R znamená vodík;
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou až třikrát substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupincu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo pyrimidinylovou skupinou; 2-kyan-l-aziridinyloxyskupinu;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
akinylovcu skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
cykloalky*ovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
benzy ovou skupinu, která je popřípadě jednou až třikrát substituována halogenem, alkcxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až· 4 atomy uhlíku, kyan-oskupinou, trifluormethylovou skupinou;
tetrahydropyranylevou skupinu;
Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovo skupinu, přičemž v případě, že X znamená karbamoylovou skupinu, nebe alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atcmy uhlíku v alkoxylové části a Ri vodík, nesmí symbol R znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, jakož i jejich farmakologicky použitelné soli, které jsou vhodné k potírání chorob spojených s oslabením imunologického systému.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku a mohou se vyskytovat jako cis-trans-isomery. Předmětem vynálezu jsou veškeré stereoisomerní formy, jakož i jejich směsi. Popřípadě prováděné dělení stereoisomerních forem se provádí o sobě známými postupy.
Z DOS č. 2 727 550, 2 656 323 a 2 731 264 jsou známé imunostimulačně účinné deriváty aziridm-2-karboxylové kyseliny, které jsou acylovány na atomu dusíku v kruhu.
Nyní by’o s překvapením zjištěno, že skupina derivátů aziridin-2-karboxytové kyseliny, které obsahují na atomu dusíku v kruhu místo acylové skupiny alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo hetaryloxyskupinu, výkazu . í zřetelně lepší imunostimulaci a navíc nemají tyto sloučeniny žádné vedlejší účinky, které by stály za zmínku. Tyto' látky se tudíž výtečně hodí k potírání chorob, které jsou spojeny s oslabením imunologického systému.
Dále bylo při pokusech na zvířatech zjištěno, že látky podle vynálezu jsou účinné proti zhoubným nádorům a jsou tudíž vhodné jako adjuvans pro imunoterapii zhoubných nádorů. Dále bylo zjištěno, že tyto látky jsou schopny zmenšovat, popřípadě částečně kompenzovat toxicitu rentgenového záření ne-bo cytostatik vůči kostní dřeni.
Sloučen.ny obecného vzorce I, v němž Ri znamená vodík a ' X alkoxykarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu, jsou zčásti s oučsniny známé z literatury (srov. například úhem. Abstracts 81, 25 474 t a' L5, 192 460 z). Údaje . o farmakologické účinnosti těchto sloučenin nejsou však v ' této literatuře obsaženy.
Imunosúmulační účinek sloučenin podle vynálezu lze prokázat:
1. vzestupem leukocytů po orální nebo intravenózní aplikaci shora zmíněných látek; '
2. zvýšením přeměny lymfocytů, měřené pomocí vestavění radioaktivně označeného, th^mdlnu do hdskýíto lymfocytů po Inku-bací shora zmíněnými látkami (zde srov. K. Rosch: „Praxis der Immunologie“, vydá. vatel: K. O. Vorlůnder, Thieme-Verlag, Stut-í tgart '· 1976] a i • ' .. 3. .. ' pomocí experimentální infekce na myších.
. '. Při. posledně . uváděném pokusu se s překvapením . ukázalo, že přídavná aplikace látek obecného '.vzorce I ke známému bakteriostatícky . účinnému chemoterapeutiku, například k . chloramfenikolu, vykazuje zřetelnější terapeutický efekt než samotná a ’4 plikace ' bakteriostatického chemoterapeutika.
Vynález se tudíž týká také léčiv, ' které kromě sloučeniny obecného vzorce I ' a vhodné nosné látky a pomocné ' látky obsahují chemoterapeutikum, přičemž se chemoterapeutiky rozumějí na trhu obvyklé látky s antimikrobiálním účinkem, například peniciliny, cefalosporiny, sulfonamidy, aminoglykosidová antibiotika, tetracykliny ’ atd. Synergický efekt se zřetelně ukazuje například u shora zmíněné kombinace léčiv,’ která obsahuje inun·ostimulační ' látku ze skupiny sloučenin obecného vzorce I . a' bakteriostaticky účinné chemoterapeutikum chloramfenikol.
Farnakologické vlastnosti nových sloučenin byly testovány následujícím . způsobem:
Pro pokusy byly použity dospělé samice krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 180 až 220 g. Zvířata byla chována při stálé teplotě (23 °C +1°C), stálé relativní vlhkosti vzduchu (55 +5 %) s rytmem 12 hodin den ' a 12 hodin noc. . Zvířatům bylo podáváno krmivo SNIFF ve formě peletek a voda podle libosti. Zkoumané látky byly ••podávány perorálně v roztoku (v 10 ml, 0,5%o, tylózy na 1 kg hmotnosti) jednorázově vždy 10 . krysám pomocí sondy. Kontrolním 10 zvířatům bylo . podáno pouze 10 ml i 0,5% roztoku tylózy na 1 kg hmotnosti, j Před aplikací . byla zvířata chována určitou ; dobu bez potravy a byla jim odebrána krev řz retroorbitální žilní pleteně heparinizovajnou kapilární trubicí a leukocyty byly poi . čítány pomocí Coul-terova přístroje známým [způsobem.
| 4. . den (s výjimkou, někdy 5. nebo 7. den
I‘ — jak uvedeno) byla zvířatům opět odebrána krev z retroorbitální žilní pleteně a spočítány leukocyty. Z jednotlivých hodnot byly stanoveny průměry a standardní odchylka. Pokusné skupiny byly vyhodnoceny pouze tehdy, když 'kontrolní skupiny nevykazovaly fyziologické změny. Tabulka 1 obsahuje zjištěné hodnoty ve srovnání s 1-karboxamido-2-kyanaziridinem (BA 1).
Následující údaje ukazují, že všechny zkoumané látky vykazují statisticky významný vzestup počtu leukocytů a jsou tedy silně imunostimulační.
Dávka 200 mg/kg, perorálně
Tabulka
účinná, látka z příkladu číslo leukocyty v tisících
0-hodnota maximum (po 4 dnech)
1, 2, 3, 7b 8,04 15,68
la, 7e 7,29 16,53
lb, 7c :Z\ 9,1 21,5
4 7,03 12,45
4a 8,23 12,88
4b 7,16 10,99
4d 6,84 10,84
7 7,48 11,59
7a 5,89 19,29
9a 6,6 12,9
9e 5,6 11,3
9g 6,6 10,3
9i 6,7 11,4
l-kaibO’xamido-2-kyanaziridin 8,9 9,5
(BA1) srovnávací prostředek
S1oučeníny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu připravují tak, že se na sOučeninu obecného vzorce II,
Hah
Ri—CH—C—X I I Halí L (II) v němž
Ri. a X mají shora uvedený význam,
Halí, a Hal? znamenají chlor nebo brom,
L znamená vodík, přičemž Halí a L mohou znamenat také společně valenční čáru, působí derivátem hydroxylaminu obecného vzorce III,
R—O—NH2 (III) v němž
R má shora uvedený význam, přičemž se touto reakcí vznikající meziprodukty obecného vzorce IV,
Hal
Rl—CH—CH—X
I
I
NH—OR (IV) nebo R přemění na jiný substituent uvedený ve významu těchto symbolů a popřípadě se takto získaná loucenina obecného vzorce I převede na farmakologicky použitelnou sůl.
Při postupu podle vynálezu se používá jako činidla odštěpujícího ' halogenovodík báze, především terciárních aminů, jako triethylaminu, triethanolaminu, diazabicykloalkenů a dalších. Přitom se používá alkoholů, jako methanolu, ethanolu a butanolu, avšak také inertních rozpouštědel, jako, methylenchloridu, dioxanu, benzenu nebo toluenu. Velmi dobře se dají používat také rozpouštědla jako dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Kromě toho se v některých případech používají především alkoxidy, jako methoxid sodný nebo ethoxid sodný , v odpovídajícím alkoholu.
Jako následující přeměny substituentů R nebo X ve sloučeninách obecného vzorce I na některé jiné substituenty R nebo X lze uvést například:
— reakci sloučenin s X = alkoxykarbonyl na sloučeniny s X = karbamoyl;
— převedení látek s X = karbamoyl na sloučeniny s X = nitril;
— zmýdelnění nitrilové skupiny X ve sloučeninách obecného vzorce I na karbamoylovou skupinu, popřípadě karboxylovou skupinu X;
— esterifikací karboxylového zbytku X' na alkoxykarbonylovou skupinu X popřípadě při obrácení této· reakce zmýdelnění sloučenin s X = alkoxykarbonyl nebo karbamoyl na látky s X = karboxyl, jakož i — etherifikaci sloučenin s R = OH na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž substituent R má jiné shora uvedené významy.
Přeměna esterové skupiny na amidovou skupinu se dá provádět za použití plynného amoniaku v organickém rozpouštědle, výhodně v methanolu nebo ethanolu, nebo působením bezvodého amoniaku při teplo- v němž
X, R a Ri mají shora uvedené významy a Hal znamená chlor nebo brom, mohou ’ popřípadě izolovat nebo se bez izolace uvádějí v reakcí s činidlem odštěpujícím H—Hal, načež se popřípadě v získané sloučenině obecného vzorce I substituent X iě 0 °C až -J-25 °C. Žádaný amid se vylouí nebo· se izoluje z reakční směsi, napřílad sloupcovou chromatografií.
Přeměna karbamoylové skupiny na nitrilovou skupinu se provádí působením dehydratačních činidel známých z literatury, především za použití směsi trifenylfosfinu, tet rachtormethanu a triethylaminu. Jako rozpouštědla se používá obvykle halogenovaných uhlovodíků, jako například methylenchloridu, popřípadě chloroformu nebo také acetonitrilu. Žádaný nitril se izoluje zpravidla destilací z reakční směsi.
Zmýdelnění nitrilové skupiny na karbamoylovou skupinu, popřípadě na karboxylovou skupinu, esterifikace karboxylové skupiny na alkoxykarbonylovou skupinu, jakož i zmýdelnění alkoxykarbonylové skupiny, popřípadě karbamoylové skupiny na karboxylovou skupinu se provádí zpravidla metodami známými z literatury.
Etherifikace derivátů l-hydroxyaziridin-2-karboxylové kyseliny na odpovídající alkoxy-, aryloxy-, popřípadě hetaryloxyderiváty se provádí rovněž o sobě známými metodami, výhodně reakcí se sloučeninami vzorce R“Y, v němž R“ má významy uvedené shora pro symbol · R, kromě vodíku, a Y znamená reaktivní zbytek kyseliny, výhodně halogen nebo· mesyloxyskupinu, popřípadě tosyloxyskupinu. Tato reakce se provádí výhodně v alkoholech, například v methanolu nebo ethanolu, v přítomnosti odpovídajících alkoxidů alkalických kovů. Pracovat lze však také v rozpouštědlech, jako v dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu v přítomnosti hydridů, jako například hydridu sodného.
Výchozí látky potřebné pro výrobu sloučenin podle vynálezu jsou známé látky nebo se mohou připravovat analogickými metodami, jako jsou popsány pro výrobu známých sloučenin.
Za účelem výroby farmaceutických prostředků s imunostimulačním účinkem se sloučeniny obecného vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami · a z této směsi se například lisují tablety nebo jádra dražé nebo se za přídavku odpovídajících pomocných látek suspendují nebo rozpouštějí ve vodě ' nebo · v oleji, jako· například v · olivovém oleji, a plní se do zasouvatelných kapslí. Vzhledem k tomu, že účinná látka je labilní vůči účinkům kyselin, opatřují se přídavky povlakem, který je rozpustný teprve v alkalickém prostředí tenkého střeva, nebo se k nim přimíchávají odpovídající nosné }átky, jako například vyšší mastná kyselina I · ebo karboxymathýlcelulóza. Pevnými nosV ými látkami jsou například škrob, laktóza, i mannit, methylcelulóza, mastek, vysoce dis' perzní křemičité kyseliny, vysokomolekuálární mastné kyseliny [jako stearová kyseHii-na), želatina, agar-agar, fosforečnan vágpenatý, horečnatá sůl stearové kyseliny, žigvočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomo lekulární polymery (jako polyethylenglykoly); pro· ' orální aplikaci vhodné přípravky mohou obsahovat popřípadě chuťové přísady nebo/a sladidla.
Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která u injekčních roztoků obsahuje obvyklé přísady, ’jako· stabilizační činidla, pomocná rozpouštědla nebo slabě alkalické pufry. Takovýmito přísadami jsou například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, fosfátový nebo karbonátový pufr, ethanol, komplexotvo-rná činidla (jako ethylendiamintetraoctovou kyselinu a její netoxické soli), vysokomolekulární polymery [jako kapalný polyethylencxid) k regulaci viskozity.
Při léčení chorob, které jsou spojeny s oslabením imunologického systému, se farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I používají · v jednotlivých dávkách od 1 do 600, výhodně od 50 do 500 mg, přičemž se tyto· jednotlivé dávky vždy podle potřeby mohou aplikovat jednou nebo několikrát denně.
Pro kombinace léčiv, ve kterých jsou přítomny sloučeniny obecného vzorce I společně s chemoterapeutikem, přicházejí obecně v úvahu stejné galenické přípravky jako pro shora uvedené jednotlivé látky. Obě účinné látky, tj. imunostimulační _ látka jakož i chemoterapeutikum, jsou přítomny zpravidla v aplikační formě v poměru 10 : 1 až 1 : 10, přičemž se jako výhodný ukázal ekvimolární poměr obou . složek.
Vhodný přípravek se skládá například ze 100 mg chloramfenikolu jako chemoterapeutika a 33,3 mg 2-kyan-l-ethoxyaziridinu, jakož i z vhodných nosných látek, jako škrobu, a vyrábí se ve formě tablet, které sj zpravidla aplikují orálně dvakrát denně.
Ve smyslu vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v následujících příkladech výhodné ještě následující sloučeniny:
2-kyan-l-hydroxyaziridin, 2-kyan-l-n-propoxyaziridin, l-sek.butoxy-2-kyanaziridin,
1- terc.butoxy-2-kyanaziridin,
2- kyan-l-pentyloxyaziridin,
2-kyan-l-hexyloxyaziridin,
1- (3-chlorpropoxy) -2-kyanaziridin,
2- kyan-l- (2,2,2-trichlorethoxy) aziridin, 2-kyan-l- (2-f luorethoxy) aziridin, 2-kyan-l- (2-hydroxyethoxy) aziridin, 2-kyan-l- (2,3-dihydroxypropoxy) aziridin, 2-kyan-l- (tetrahydropyran-2-yloxy) - aziridin,
2-kyan-l- (2-f enoxyethoxy ] aziridin,
1- (2-acetoxy ethoxy) -2-^i^<anaziridin,
2- kyan'aziridin-1-yloxyoctová kyselina, ethylester 2-kyanaziridin-l-yloxyoctové kyseliny,
2-kyan-l-methallyloxyaziridin,
2-kyan-l- (l-methylprop-2-enyloxy) aziridin,
1- (but-2-eny loxy) -2-kyanaziridin,
2- kyan-l-propargyloxy aziridin,
1- (but-2-inyioxy) -2-kyanaziridin)
2- kyan-l-(I-methylprop-2-iny ioxy)- aziridin,
2-kyan-l-cykIohexyIoxyaziridin, 2-ky an-1- (3-trif iuormethyibenzyloxy) - aziridin,
2-kyan-l- (3-f iuorbenzyloxy) aziridin, 2-kyan-l- (4-kyanbenzy loxy) aziridin,
1- (4-terc.butyibenzyioxy)-2-kyanaz:ridin,
2- kyan-l- (3.4-dicblorbenzyicxy ) aziridin, 2-kyan-l- [ 3,4,5--r:methoxybenzyloxy) - aziridin,
2-kyan-l- (2-pyridylmethoxy) aziridin, 2-kyan-l- (2-pyrimidinylmethoxy) aziridin, 2-kyan-l-metho-xy-3-methylaz:.ridin,
1- methoxy-2-kyan-3-fenylaziridin, 4
D- ( + ) -2-kyanl-[ L- ( — ) -1-f enyiethoxy ] aziridin,
D-( + ) -2-kyan-l- [ D- (+) -1-f enyiethoxy) aziridin,
L- ( —) -2-kyan-l-[ L- [ —) -1-f enyiethoxy ] aziridin,
L- ( — ) -2-kyan-l- [ D- [ + ) -1-f enyiethoxy ] aziridin.
Násiedující příkiady iiustrují některé z variant postupu podie vynáiezu, které se mohou používat pro syntézu sioučenin obecného vzorce I. Tyto příkiady . však v žádném případě nepředstavují omezení předmětu vynáiezu.
Struktura iátek popsaných v násiedujících příkiadech je zajištěna mikroa.nalýzou, NMR spektrem a hmotovým spektrem.
P říkla di
2- kyan-i-etiioxyaziridin
K 2,29 g hydrochioridu nitriiu 2-brom-3-ethoxyamino-propionové kyseiiny (tepiota tání 97 až 1DD °C) ve 3D mi toiuenu se přidá 2,93 g triethanoiaminu a reakční směs se nechá vařit 5 hodin pod zpětným chiadičem. Potom se toiuen odpaří na rotační ' odparce, ke zbytku se přidá ether, směs se zfiitruje a fiitrát se zahustí. Zbytek se vyjme maiým množstvím iedem ochiazeného 2N rozteku chiorovodíkové kyseiiny, potom se provede třikrát extrakce etherem, etherické fáze se promyjí vodou do neutráiní reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se potom oddestiiuje.
Výtěžek: D,6 g, tj. asi 53 °/o teorie. Získá se 2-kyanethoxyaziridin o tepiotě varu 38 až 4D °C/13,3 Pa.
Anaiogickým způsobem se získají násiedující sioučeniny:
a) z hydrochioridu nitriiu 3-benzyioxyammo-2-brompropionové kyseiiny (tepiota tání 128 až 13D °C) se získá I-benzyloxy-2-kyanaziridin o tepiotě varu 113 až 115 °C/ /13,3 Pa;
b) z hydrochioridu nitriiu 2-brom-3-isopropoxyaminopropionové kyseiiny (tepiota tání 1DD až 1D4 °C] se získá 2-kyan-l-isopro poxyaziridin o tepiotě varu 28 až 29 °C/13,3 Pa.
Příkiad 2
2-kyan-l-ethoxyaziridin
K 4,7 g 2,3-dibrompropionitriiu v 1D mi ethanoiu se přikape za míchání při tepiotě 2D °C roztok 3,3 g triethanoiaminu v 1D mi ethanoiu. Po 1 hodině se přikape roztok 1,8 gramu O-ethylhydroxyiaminu v 1D mi ethanoiu . a současně roztok 3,3 g triethanoiaminu v 1D mi ethanoiu a směs se nechá vařit 12D hodin pod zpětným chiadičem. Po -ochiazení se reakční směs zfiitruje, fiitrát se zahustí, zbytek se vyjme diethyietherem, dvakrát se vytřepává do 2N roztoku iedem ochiazené chiorovodíkové kyseiiny, promyje se iedovou vodou do neutráiní reakce, vysuší se ' síranem sodným a zahustí se. Zbytek se potom destiiuje.
Výtěžek: D,44 g, tj. přibiižně 17 % teorie. Získá se- 2-kyan-l-ethoxyaziridin o tepiotě varu 38 až 4D °C/13,3 Pa.
Příkiad 3
2-kyan-l-ethoxyaziridin
K 1,93 g 2-brom-3-ethoxyaminopropionitriiu (oiejovitá Iátka) ve 2D mi methyienchioridu se přidá při tepiotě D °C 1,52 g diazabicykioundecenu a roztok se nechá 48 hodin v chiadničce. Potom se reakční roztok zahustí, zbytek se rozmíchá s etherem, zfiitruje se a fiitrát se zahustí. Zbytek se vyjme maiým množstvím iedem ochiazené 2N chiorovodíkové kyseiiny, třikrát se extrahuje etherem, etherická fáze se promyje vodou do neutráiní reakce, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se - potom destiiuje.
Výtěžek: D,4 g, tj. asi 36 % teorie. Získá se 2-kyan-l-ethoxyaziridin -o tepiotě varu 38 až 4D °C/13,3 Pa.
Příkiad 4
1- (4-chlorbenzyioxy) -2-kyanaziridin
K 4,7 g 2,3-dibrompropionitriiu v 1D mi ethanoiu se přikape při tepiotě 2D °C za míchání roztok 3,3 g triethanoiaminu v 1D mi ethanoiu. Po 1 hodině se reakční směs zfiitruje, k fiitrátu se přidá roztok 3,46 g 4-chiorbenzyioxyaminu ve 2D mi ethanoiu a směs se nechá míchat přes noc při tepiotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí, zbytek se vyjme 5D mi methyienchioridu a při tepiotě D °C se přidá 3,34 g diazabicykioundecenu. Roztok se nechá stát v chiadničce 48 hodin, potom se zahustí, zbytek se rozmíchá s etherem, směs se zfiitruje a fiitrát se zahustí. Zbytek se přenese na sioupec siiikageiu (1DD g, rozpouštědiový systém: směs etheru a iigroinu 1:1). Takto získaný produkt se potom rozmíchá s ligroinem a produkt se odfiltruje.
Výtěžek: 1,69 g, tj. asi 37 % - teorie 1- (4-chlorbenzyloxy)-2-kyanaziridinu o teplotě tání 41 až 45 °C.
Analogickým způsobem se získá reakcí
2.3- dibrompropionítrllu
a] s fenethoxyaminem 2-kyan-l-fenethoxyaziridin (olejovitá látka],
b] s 2-methylbenzyloxyaminem 2-kyan-l-(2-methylbenzy I.oxy] aziridin (teplota tání 45 až 49 °C),
c] s 3,4-dimethoxybenzyloxyaminem 2-ky an-1- (3,4-dimethoxybenzyloixy) aziridin (teplota tání 45 až 48 °C,
d] s 2-fluorbenzyloxyaminem 2-kyan-l-(3-fluorbenzyloxy) aziridin (teplota' varu 138 až 140 °C/13;3 Pa.
Příklad 5
Ethylester l-etlo'xyaziiic^i^r^-^2-kaibwxylovo kyseliny
K 69,6 g ethylesteru 2,3-dibrompropionové kyseliny ve 140 ml ethanolu se přidá 40 gramů triethanolaminu ve 40 ml ethanolu. Po 1 hodině se přikape současně roztok 16,3 gramu O-eťhyliydroxylaminu ve 30 ml ethanolu a 40 g triethanolaminu v 80 ml ethanolu a reakční směs se nechá míchat 12 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se zahřívá 20 hodin za varu pod zpětným chladičem. Sraženina se znovu -odfiltruje, filtrát se zahustí a čistí se přes - sloupec silikagelu (100 g silikagelu, eiuční činidlo: směs acetonu a toluenu, objemově 1.:1). Získá se žlutý - olej, který se destiluje.
Výtěžek: 25,5 g, tj. přibližně 60 % teorie, ethylesteru l-etlЮ'Xyazariciin2-kaгboxylové kyseliny o· teplotě varu 38 až 40°C/13,3 Pa.
Analogickým způsobem se z ethylesteru
2.3- dibromprop:onové kyseliny a -dále uvedených složek získají následující sloučeniny:
aj z íbmethylhydroxylanninu ethylester l-шetlloxyazíгiclm-2-kaгboxylové kyseliny, teplota varu 42 °C/26,7 Pa,
b) z O-isopropylhydroxylaminu ethylester l.iisopгopoxyaziгidin-2-karboxyi lové kyseliny, .
c) z O-n-butylhydroxylamlnu ethylester lin-butoxyazaridin-2-karbc)xylové kyseliny,
d) z O-benzylhydroxylaminu ethylester libenzyloxyazirldlni2ikarboi xylové kyseliny,
e) z O·· aliylhydrc xylaminu ethylester l-allyloxyazlridin-2-karboxyi lové kyseliny.
Příklad 6 liethoxyaziridini2ikarboxamid g ethylesteru liethoxyazririCin-2ikari boxylové kyseliny (výroba viz příklad 5) se rozpustí ve směsi 1C0 ml ethanolu a 100 ml koncentrovaného amoniaku, směs se nechá stát 3 dny - při teplotě místnosti. Roztok se zahustí, a zbytek se čistí přes sloupec silikagelu, [200 g silikagelu, eiuční činidlo: směs acetonu - a toluenu, 1:1 (objemově]. Produkt může překrystalovat z acetonu.
Výtěžek: 14,5 g, tj. asi 80 % teorie, 1iethoxyaziridini2ikarboxamidu o teplotě tání 50 až 54 °C.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
a) z ethylesteru limethoxyaziridm-2ikarbo‘xylové kyseliny (viz příklad 5a) L·Iнethoxyaziгidin-2ikaгboxalnid, teplota tání 83 až 86 °C,
b) z ethylesteru liisop'rc)po·xyaziridm-2ikarboxylové kyseliny (viz příklad 5b) liisopropoxyaziridm-2ikarboxamid, teplota tání 118 až 120 °C,
c) z ethylesteru linibutoxyaziridm-2ikarboxylové kyseliny (viz příklad 5c) linibut'cxyaziridiИi2ikarboxamid, teplota tání 64 až 67 °C,
d) z ethylesteru libenzyloxyazlrldini2ikaгbOi xylové kyseliny (viz příklad 5d) libenzyloxyaziridini2ikaгboxamid, teplota tání 87 až 90 -°C,
e) z ethylesteru lial.lyloxyazlridin-2-karboxyi lové kyseliny (viz příklad 5e) lialyloxyazindin-2ikaгboxaπ:l.d, teplota tání 57 až 60 °C.
Příklad 7 l-Allyloxy-2-kyanaziridin
K suspenzi 6,9 g liallylo·xyi2iaziridmi karboxamidu (výroba viz příklad 6e) ve 110 ml methylenchloridu se přidá za míchání při teplotě místnosti 25,6 g trifenylfosi finu, 14,8 g tetrachlormethanu a - 9,8 g triethylaminu. Reakční směs se nechá míchat 20 hodin, zahustí se na rotační odparce, zbytek - se vyjme diethyletherem, provede se filtrace, filtrát se zahustí a olejovitý zbytek se přenese na sloupec silikagelu (100 g silikagelu, eiuční činidlo: směs - acetonu a toluenu 1:1 (objemově)]. Získá se 2,6 g surového produktu, který se potom destiluje.
Výtěžek: 1,9 g, tj. asi 32 % teorie, 113
-allyoxy-2-kyaíniziriciinu o teplotě varu 58 až 59 °C/13,3 Pa.
Analogickým způsobem se získají následující sloučeniny:
a) .
z l-methoxyaziridin-2-karboxamidu (viz příklad 6a)
2-kyan-l-methoxyaziridin, teplota varu 31 až 32 °C/13,3 Pa,
b) z l-ethoxyaziridin-2-karboxamidu (viz příklad 6)
2-kyan-l-ethoxyaziridin, -teplota varu 38 až 40 °C/13,3 Pa,
c) z l-isopropoxyaziridin-2-karboxamidu (viz příklad 6b]
2-kyan-l-isopropoxyaziridin, teplota varu až 29 °C/13,3 Pa,
d) z l-n-butoxyaziridin-2-karboxamidu (viz příklad 6c) l-n-butoxy-2-kyanaziridin, teplota varu 83 až 84 °C/13,3 Pa,
e) z l-benzyloxyaziridin-2-karboxamidu (viz příklad 6d) l-benzyloxy-2-kyanazirldin, teplota varu 113 až 115 °C/13,3 Pa.
Příklad- 8 l-Ethoxyaziridin-2-karboxylová kyselina (sodná sůl)
1,59 g ethylesteru l-ethoxyaziridin-2-karboxylové kyseliny (výroba viz příklad 5) se nechá míchat 4 hodiny ve směsi 10 ml ethanolu a 20 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného při teplotě místnosti. Získaný roztok se vysuší vymrazením, zbytek se vyjme vodou, provede se extrakce etherem a vodný roztok se znovu vysuší vymrazením.
Výtěžek: 0,7 g, tj. asi 46 % teorie sodné soli l-ethoxyaziridin-2-karboxylové kyseliny, teplota tání 170 °C (rozklad j.
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina: z ethylesteru l-methoxyaziridin-2-karboxylové kyseliny (výroba viz příklad 5a) sodná sůl l-methoxyazlridin-2-karboxylové kyseliny o - teplotě tání 203 °C (rozklad).
Příklad 9
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 4, se reakcí 2,3-dibrompropiomtri lu s dále uvedenou složkou vyrobí následující sloučeniny:
a) z O-(2-bromethyl Jhydroxylaminu se získá
1- (2-bromethoxy)-2-kyanaziridin (olejovitá látka),
b) z O-(2-hydroxyethyl Jhydroxylaminu se získá
2-kya n-1- (2-hydroxyethoxy) aziridin [ olejovitá látka).
c) z O- (2-tetrahydropyranyl) hydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (2-tetr ahy dr opyřany loxy) aziridin (olejovitá látka),
d) z O-(2-fenoxyethyl) hydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (2-f enoxyethoxy) aziridin (olejovitá látka),
e) z l,2-bis(aminoxy) ethanu se získá
1,2-bis (2-kya.n-l-aziridinyloxy) ethan (olejovitá látka)
f) z O- (2-methyl-2 - pro penyl) hydroxylaminu se získá
2-kyan-l-(2-methyl-2-propenyloxy) aziridin teplota varu 65—67 °C/13,3 Pa,
g) z O-(3-propinyl Jhydroxylaminu se získá 2-kyan-l- (3-propinyloxy) aziridin (olejovitá látka),
h) z Oíc^J^lldh^e^iyjhydrnxylaminu se získá 2-kyan-l-cylkohexyloxyaziridin (olejovitá látka),
i) z O-(4-kyanbenzyl jhydroxylaminu se získá 2-kyan-l- (4-kyanbenzyloxy) aziridin teplota tání 48—51 °C (ligroin),
k) z O-(2-pyridylmethyljhydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (2-pyridylmethoxy) aziridin (olejovitá látka),
l) z O- (ethoxy karbonylmethyl) hydroxylaminu se získá ethylester 2-kyanaziridrn-l-yloxyoctové kyseliny (olejovitá látka),
m) ’ z O-(4-methylbenzyljhydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (4-methylbenzyloxyaziridin teplo-ta tání 20 °C,
n) z O- (3-a,-a,-a-trifluormethylbenzyloxyaziridin (olejovitá látka),
o) z O- (5-chlor-2-methoxybenzyl) hydroxylaminu se získá .
1- (5-chlor-2-methoxybenzyloxy)-2-kyanaziridin, teplota tání 62—64 °C,
P) z O-(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu se získá
2- kyan-1- (4-methoxybenzyloxy) aziridin teplota tání 44—46 °C,
q) z O-(2,4-dichlorbenzyl)hydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (2,4-dichlorbenzyloxy) aziridin teplota tání 40—44 °C,
r) z O- (3,4-dic hlorbenzyl) hydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (3,4-dichlorbenzyloxy) aziridin teplota tání 48 až 50 °C,
s) · z O- (pyrimidin-2-ylmethyl) hydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (pyrimidin-2-ylmethoxy) aziridin,
t) z O- (pyrimidin-4-ylmethyl) hydroxylaminu se získá
2-kyan-l- (pyrimldin-4-ylmethoxy) aziridin.
Příklad 10
2-Ky ап-3-теШу1-1- (2-me thylbenzylo-xy) aziridin
K 11,3 g 2,3-^dil^ir^:rm^i^n^1^]^'oj^ii'trilu ve 100 ml ethanolu se přidá za míchání 7,5 g triethanolaminu v 50 ml e-thanolu. Po jedné hodině se současně . přidá 7,5 g triethanolaminu v 50 ml ethanolu a 8,7 g O-(2-methylbenzyl)hydroxylaminhydrochloridu (pevná látka]. Po 24 hodinách se směs zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se rozmíchá s etherem, směs se zfiltruje a filtrát se znovu zahustí. Získá se 10 g oleje, který se rozpustí ve 100 ml absolutního methylenchloridu a při teplotě 0 °C se přidá 5,4 g diazabicykloundecenu. Směs se nechá 48 hodin v chladničce, methylenchlorid se odpaří, zbytek se rozmíchá s etherem, směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Takto získaný olej se rozdělí přes sloupec silikagelu (400 g silikagelu, eluční činidlo: směs etheru . a ligroinu 1:1 (objemově)]. Získá se 1,08 g, tj. asi 15 % oleje.
Data NMR spektra a hmotové spektrum potvrzují strukturu 2-kyan-3-meHiy 1-1-(2-methylbenzyloxy) aziridinu.
Příklad 11
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 4, se reakcí 2,3-dibrompropIonItrilu s O-(3-fluorbenzyl)hydroxylammem získá 2-ky an-l- (3-fluorbenzyloxy ) aziridin [viz příklad 4d). Dělením na sloupci silikagelu (eluční činidlo: směs etheru a ligroinu 1:1 (objemově)] lze obě invertní formy rozdělit a tak se získá
a) ' trans-2-kyan-l- (3-fluorbenzyloxy ] aziridin (olejovitá látka) a
b) cis-2-kyan-l-( 3-fluorbenzyloxy) aziridin (olejovitá . látka).
Obě invertní formy vznikají v poměru 5:1 (trans/cis). Tyto sloučeniny se jednoznačně charakterizují NMR--pek-try.
tických přípravků, které obsahují sloučeniny vzorce I nebo jejich soli.
Příklad A (tablety)
účinná látka X laktóza polyvinylpyrřolidon mikrokrystalická celulóza natnumkarboxymethylamylopektin kyselina křemičitá, vysoce disperzní mastek stearan horečnatý X mg = až 40,0 mg do 60,0 mg 2,0 mg 8,0 mg 4,0 mg 0,5 mg 5,0 mg 0,5 mg
Celkem 80,0 mg
Pro kapalné účinné látky i šiní dávky až
asi do· 40 mg:
účinná látka X mg
X = až 40,0 mg
kyselina křemičitá,
vysoce disperzní do 100,0 mg
laktóza 135,0 mg
polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
mikrokrystalická celulóza 25,0 mg
natriumkarboxymethylamylopektin 10,0mg kyselina křemičitá, vysoce disperzní 2,0mg mastek 15,0mg hořečnatá sůl stearové kyseliny 3,0mg
Celkem 300,0 mg
Účinné látky a pomocné látky se smísí, směs se popřípadě granuluje a na obvyklých strojích se slisuje na jádra dražé. Jádra dražé se povlékají obvyklým způsobem filmem reistentním vůči účinku žaludečních šťáv a rozpustným v prostředí střev (například anionickým polymerem z methakrylové kyseliny a methylesteru methakrylové kyseliny).
účinná látka X mg X = až 40,0 mg
laktóza do · 60,0 mg
oxid horečnatý 100,0 mg
polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
mikrokrystalická celulóza 8,0 mg
natriumkarboxymethyl-
amylopektin 4,0 mg
kyselina křemičitá,
vysoce disperzní 0,5 mg
mastek 5,0 mg
horečnatá sůl stearové
kyseliny 0,5 mg
Konečná hmotnost 180,0 mg
Účinná látka a pomocné látky se smísí, popřípadě se směs granuluje a slisuje se do tablet.
Příklad 12
Následující příklady se týkají farmaceu208798
Příklad B (injekční roztok)
Jako přípravky pro injekční formu obsahující 2-kyan-l-methoxyaziridin lze uvést vodné roztoky polyethylenglykolu 400, ethylenglykolmonomethyletheru, ethanolu, jakož i roztok účinné látky v miglyolu 812 (neutrální olej), přičemž posléze uvedená pomocná látka se může používat jen pro intramuskulární aplikaci. Tyto přípravky se formulují tak, aby hodnota pH, kapacita pufru, titrační basicita se příliš nelišily od fyziologických hodnot.
Tyto injekční přípravky se sterilují · v autoklávu 20 minut při teplotě 121 °C, aniž dochází k chemickým změnám.
Příklad B‘
2-kyan-l-methoxyaziridin 40mg polyethylenglykol 400 1g voda 3g ethylenglykolmonoethyle-ther miglyol 812 (neutrální olej) ethanol1 g mg 40 mg 40mg g 4g g 1g g
Rozpouštědla se smísí · společně s účinnou látkou v kotli. Takto získaný roztok ' se sterilně filtruje přes vrstvu · filtru „Fibrafix AF“. Prvních 15 litrů představuje přední frakci, která se vrací zpět k použití. Filtrace přes membránu se provádí přímo na plnicím stroji pomocí membránového filtru, rozměry pórů 0,2 . . Potom se provádí plnění roztoku do ampulí o obsahu 5 ml. Roztok se steriluje při teplotě 121 °C 20 minut v autoklávu.
Příklad C (měkké želatinové kapsle)
Účinná látka je rozpustná v organických sloučeninách, jako· je miglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin · s délkou řetězce C = 30), směsi ethanolu ve vodě, polyethylenglykolu 400 ve vodě nebo v ethylenglykolmonoethyletheru ve vodě, a může se ve formě takovýchto roztoků zpracovávat na měkké želatinové kapsle. Účinná látka se dá zpracovávat také ve směsích s voskem, olejem ze sójových bobů, lecithinem a hydrogenovanými tuky na klasické složení měkkých želatinových kapslí.
Příklad:
2-kyan-l-methoxyaziridin včelí vosk 40 mg 20 mg 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg
hydrogenovaný olej ze sójových bobů 140 mg
lecithin ze· sóji 70 mg
polyethylenglykol 400 210 mg 180 mg
miglyol 812 100 mg 100 mg 200 mg 35 mg
ethylenglykoliiionoethylether 210 mg 50 mg
ethylacetát 43 mg 85 mg
Účinná látka se smísí s uvedeným množstvím shora uvedených pomocných látek a tyto směsi se na speciálním stroji zpracují
P říklad D (kapky a sirup)
2-kyan-l-methoxyaziridin 2,5 ml 2,5 ml
polyethylenglykol 400 — 9,5 ml
ethylacetát — 8,0 ml
ethylenglykolmonoethylether 12,0 ml —
miglyol 812 5,5 ml —
voda
na měkké želatinové kapsle různých veli
kostí a s ob: sahem růzi ných d ávek.
2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml
10,5 ml 7,5 ml 7,5 ml
5,0 ml — 2,5 ml —
— 9,0 ml 3,0 ml 3,0 ml
2,0 ml 1,0 ml 12,0 ml
7,0 ml
2-kyan-l-methoxyaziridin 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml
polyethylenglykol 400 — — 12,0 ml
ethylenglykolmoncethylether 2,0 ml — — 52,0 ml
ethylacetát — — — 43,0 ml
miglyol 812 — 154,0 ml — 80,0 ml
voda 134,0 ml —- 143,0 ml
□činná látka se smísí s odpovídajícím množstvím shora uvedených pomocných látek. Směs se sterilně zfiltruje přes filtrační vrstvu „Fibrafix AF“, jakož i přes membrá nový filtr s velikostí pórů 0,2 μπι. Potom se provádí plnění do kapacích lahviček o obsahu 20 ml popřípadě do lahví pro sirup o obsahu 200 ml.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby nových derivátů N-substituované aziridiíi-2-karboxylové kyseliny obecnéhc· vzorce I
    Ri X
    V
    O-R (I) v ncmž znamená
    X karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, alk-oxy karbony lovců skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části nebo karbamoylovou skupinu,
    R vodík;
    alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě jednou až třikrát substituována halogenem, hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části, fenoxyskupinou, fenylovou skupinou, pyridylovou skupinou nebo pyгímidinylevou skupinou;
  2. 2-kyan- i.-aziridinyloxyskupinu; alkenylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; cykloallcylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku;
    benzylovou skupinu, která je popřípadě jednou až třikrát substituována halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupincu nebo trifluormethylovou skupinou;
    tetrahydropyranylo-vou skupinu;
    Ri vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo· fenylovou skupinu, přičemž v případě, že X znamená karbamoylovou skupinu nebo· alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyiové části a Ri znamená vodík, symbol R nesmí znamenat methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, jakož i jejich farmakolo gicky použitelných solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II,
    Hah
    Ri—CH—С—X
    I I
    Halí L
    ...... (II) v němž
    Ri. а X mají shora uvedený význam,
    Halí a Hah znamenají chlor nebo brom,
    L znamená vodík, přičemž Halí a L mohou společně znamenat také valenční čáru, působí derivátem liydroxylaminu obecného vzorce III,
    R-O—Nlh (Ш) v němž
    R má shora uvedený význam, přičemž se touto reakcí vznikající meziprodukty obecného vzorce IV,
    Hal
    Ri—CH—CH—X
    I
    NH-OR (IV) v němž
    X, R a Ri mají shora uvedené významy a Hal znamená chlor nebo brom, mohou popřípadě izolovat nebo se bez izolace uvádějí v reakci s činidlem odštěpujícím H—Hal, načež se popřípadě v získané sloučenině obecného vzorce I substituent X nebo R přemění na jiný substituent uvedený ve významu těchto symbolů a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmakologicky použitelnou sůl.
CS801134A 1979-02-21 1980-02-19 Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid CS208798B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792906603 DE2906603A1 (de) 1979-02-21 1979-02-21 N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208798B2 true CS208798B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=6063481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS801134A CS208798B2 (en) 1979-02-21 1980-02-19 Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4397848A (cs)
EP (1) EP0014976B1 (cs)
JP (1) JPS55113760A (cs)
AR (1) AR223863A1 (cs)
AT (1) ATE818T1 (cs)
AU (1) AU529982B2 (cs)
CA (1) CA1148962A (cs)
CS (1) CS208798B2 (cs)
DD (1) DD148772A5 (cs)
DE (2) DE2906603A1 (cs)
ES (1) ES488656A1 (cs)
FI (1) FI70702C (cs)
HU (1) HU182801B (cs)
IE (1) IE49267B1 (cs)
IL (1) IL59425A (cs)
PL (1) PL129707B1 (cs)
PT (1) PT70847A (cs)
SU (1) SU1181541A3 (cs)
ZA (1) ZA80902B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4925835A (en) * 1986-05-01 1990-05-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Aziridinyl putrescine containing compositions and their uses in treating prostate cancer
JPH07301287A (ja) * 1995-03-23 1995-11-14 Sumitomo Heavy Ind Ltd 制御装置に用いられる内接噛合遊星歯車機構
DE69819192T2 (de) 1997-06-27 2004-06-09 Amplimed, Inc., Tucson Neue cyanoaziridine zur behandlung von krebs
US20030129222A1 (en) * 2000-11-21 2003-07-10 Gabriel Lopez-Berestein Liposomal imexon
AU2002216672A1 (en) * 2000-11-21 2002-06-03 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Composition comprising an imexon or derivatives thereof and lipids
DE60222803T2 (de) * 2001-12-21 2008-07-17 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Orale kapselformulierung mit verbesserter physikalischer stabilität
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
WO2004065380A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
MXPA05007614A (es) * 2003-02-24 2006-05-25 Arena Pharm Inc Derivados de fenilo y piridilpiperidina como moduladores del metabolismo de glucosa.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
EA011671B1 (ru) * 2004-06-04 2009-04-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Замещенные производные арила и гетероарила в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения связанных с ним расстройств
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) * 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CA2619093A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811147A (en) * 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
US12156866B2 (en) 2018-06-06 2024-12-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN113816887A (zh) * 2021-08-31 2021-12-21 华中科技大学 一种氮杂环丙烷类化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2644820A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-06 Boehringer Mannheim Gmbh Cancerostatisch und immunstimulierend wirkende 1-(n-acyl-carbamoyl)-2-cyanaziridine sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2731264A1 (de) 1977-07-11 1979-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1-acyl-2-cyanaziridine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU5564980A (en) 1980-08-28
ES488656A1 (es) 1980-09-16
PL129707B1 (en) 1984-06-30
EP0014976B1 (de) 1982-04-07
US4397848A (en) 1983-08-09
JPH0150700B2 (cs) 1989-10-31
PL222088A1 (cs) 1980-12-01
SU1181541A3 (ru) 1985-09-23
AU529982B2 (en) 1983-06-30
JPS55113760A (en) 1980-09-02
IL59425A (en) 1984-05-31
DD148772A5 (de) 1981-06-10
IE49267B1 (en) 1985-09-04
EP0014976A1 (de) 1980-09-03
US4517183A (en) 1985-05-14
CA1148962A (en) 1983-06-28
HU182801B (en) 1984-03-28
AR223863A1 (es) 1981-09-30
ATE818T1 (de) 1982-04-15
DE3060268D1 (en) 1982-05-19
IE800327L (en) 1980-08-21
ZA80902B (en) 1981-03-25
PT70847A (de) 1980-03-01
FI70702C (fi) 1986-10-06
DE2906603A1 (de) 1980-09-04
FI800510A7 (fi) 1980-08-22
IL59425A0 (en) 1980-05-30
FI70702B (fi) 1986-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208798B2 (en) Method of making the new derivatives of the n-substituted aziridin-2-carboxyl acid
TWI791511B (zh) 細胞凋亡誘導劑
US4217359A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
US4048306A (en) Aldehyde-erythromycylamine condensation products
JPH06510041A (ja) 抗ｈｉｖ（ａｉｄｓ）薬剤
US5786383A (en) Pharmaceutical preparation
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
US4410532A (en) N-Substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives and their immuno-stimulation compositions and methods
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
EP0103320A2 (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2046091A (en) Pharmaceutical compositions containing beta-diketones for promoting the enteric absorption of pharmacologically active substances
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
EP0211157B1 (de) Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate
US3911010A (en) Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US4252943A (en) Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
FR2516510A1 (fr) Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation
GB2170200A (en) Acylaminoalkanoyl compounds
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
FI80440C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
FI66856B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat
US4454327A (en) 5-Oxo-2,2-pyrrolidinedipropanoic acid and ester derivatives thereof
CZ20012482A3 (cs) Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii
US3993761A (en) Antibacterial compositions
US4006242A (en) Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis