Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu azirydynokarbokaylowego-2 o wzorze ogólnym 1f w którym X oznacza grupe karboksylowa, nitrylowa, alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla w rodniku karbonylowym albo grupo karbemylowa, R oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe tetrahydropiranylowa lub grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, która ewentualnie posiada jedno podwójne lub jedno potrójne wiazanie, która moze byc pojedynczo podstawiona przez atom chlorowca, grupy;hydroksylowa, alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla,w rodniku karbonylowym, przez grupe pirydylowa, pirymidynylowa, grupe 2-cyjano-1-azirydynylokeylowaf fenokeylowa lub przez grupe fenylowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedno lut) dwukrotnie w-'sposób prosty lub laczony, przez atom chlorowca, przez grupy:metylowa, metokeylowa, trifluorometylowa lub cyjanowa, a R^ oznacza atom wodoru.lub grupe metylowa, przy czym w przypadku, gdy X oznacza grape karbamylowa albo alkoksykarbonylowa, a R,. atom wodoru, R nie moze oznaczac grupy metylowej, etylowej, izopropylowej lub„benzylowej, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli* Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja asymetryczne atomy wegla i moga wystepowac w postaci izomerów cis i trans. Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania wszystkich stereoizomerycznych postaci oraz ich mieszaniny. Ewentualne rozdzielenie stereoizomerycznyoh form przeprowadza sie w znany sposób* Z niemieckich opisów ogloszeniowych RFN nr 2 727 550 i 2 656 323 i 2 731 264 znane sa po¬ chodne kwasu azirydynokarbokeylowego-2, acylowane przy atomie azotu pierscienia, o dzialaniu zwiekszajacym odpornosc* Stwierdzono niespodziewanie, ze klasa pochodnych kwasu azirydynokarboksylowego-2, które przy atomie azotu pierscienia zamiast grupy acylowej posiadaja grupe alkoksylowa, aryloksylowa albo heteroaryloksylowa, wykazuja wyreinie lepBze zwiekszenie odpornosci bez dodatkowych li¬ czacych sie dzialan ubocznych.Z tego wzgledu substancje te nadaja sie doskonale do zwalczania chorób, które zwiazane sa z oslabieniem ukladu odpornosciowego* Dalej stwierdzono w doswiadczeniach na zwierzetach, ze substancje wytwarzane sposobem wedlug wynalazku posiadaja czynnosc przeciw zlosliwym guzom i dlatego sa wlasciwe Jako srodki pomocnicze w immunoterapii zlosliwych guzów, stwierdzono nastepnie, ze substancje te sa w stanie zmniejszyc toksycznosc szpiku kostnego od naswietlania promieniami Rentgena, wzglednie czesciowo zrównowazyc*2 129 707 Zydazki o wzorze ogólnym 1, w którym R- oznacza atom wodoru, a X grupe alkoksykarbonylo- wa albo karbamylowa, sa zwiazkami czesciowo znanymi z literatury /patrz na przyklad Chem, Abstracta 81t 25 474 t oraz 85, 192 4&0z/. Jednak w tych pozycjach literaturowych brak danych odnosnie farmakologicznej skutecznosci tych zwiazków,.Dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku zwiekszajace odpornosc* mozna wykazac: 1, przez wzrost leukocytów po doustnym i dozylnym podaniu wy£ej wymienionych substancji, 2, przez zwiekszenie przemiany limfocytów mierzonej za pomoca wbudowanej w limfocyty ludzkie znaczonej radioaktywnie tymidyny, przez podanie wymienionych wyzej substancji po zakazeniu /K.Reech w "Praxis der Immunologie", wydawca! K,0,Vorlander, Thieme- Verlag, Stuttgart 1976/ i 3, za pomoca doswiadczenia na zwierzetach przy infekcji u mysz, • Przy ostatnim badaniu okazalo sie niespodziewanie, ze dodatkowe podanie substancji o wzorze ogólnym 1 do znanego, dzialajacego bakteriostatycznie chemoterapeutyku, np, chlo¬ ramfenikolu, powoduje wyrazniejszy efekt terapeutyczny niz przy stosowaniu samego, dzia¬ lajacego bakteriostatycznie ohemoterapeutyku# Dlatego tez srodki lecznicze zawieraja oprócz zwiazku o wzorze ogólnym 1 i odpowied¬ nich nosników oraz substancji pomocniczych enemoterapeutyk, przy czym jako chemoterapeu- tyki rozumie sie znajdujace sie w handlu substancje o dzialaniu przeciwbakteryjnym, np, penicyliny, cefalosporyny, sulfonamidy, antybiotyki aminoglikozydowe, tetracykliny i inne. Efekt eynergetyczny widac wyrainie na przyklad w przypadku wyzej omówionej.kombi¬ nacji srodków leczniczych, która zawiera srodek zwiekszajacy odpornosc z grupy zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz dzialajacy bakterioetetycznie chemoterapeutyk-chloramfenikol.Jako reszty alkilowe wystepujace w okresleniu podstawników X, R i R. same albo w po¬ laczeniu z innymi ugrupowaniami, na przyklad w grupach alkoksylowych, alkoksykarbonylo- wych, dwualkiloaminowych, dwualkiloarainoksylowych, alkilomerkaptanowych, alkilosulfiny- lowych i alkilosulfonylowych, rozumie s5e proste albo rozgalezione lancuchy weglowodoro¬ we o 1.- 8, przewaznie 1-6 atomach wegla,.Przewaznie stosuje sie grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed,butylowa, III-rzed,butylowa, n-pentylowa i n-heksylowa. Jako podstawnik dwualkiloaminowy korzystna jest grupa dwume- tyloaminowa, jako grupa dwualkiloaminokeylowa wyróznia sie grupa 2-cyjanoazirydyn-1-ylo- keylowa-^a jako grupa acyloaminowa wyróznia sie grupa.formamidowa, acetamidowa oraz benzamidowa. Jako jedno- albo• kilkakrotnie nienasycona grupe alkilowa w okresleniu podstawnika R rozumie sie grupy o 3 -.8, przewaznie 3-5 atomach wegla, przy czym podwójne i/albo potrójne wiazania moga znajdowac sie w dowolnym polozeniu nienasyconego lancucha. Szczególnie korzystna jest grupa winylowa, allilowa, metyloallilowaf krotylowa, 1-metyloprop-2-enylowa, propargilowa, 2-butynylowa, 1-metylobut-2-ynylowa i reszta 3-pentynylowa, Jako grupa cykloalkilowa wzglednie cykloalkenylowa w okresleniu podstawnika R rozu¬ mie sie grupy.o 3-10 atomach wegla, zwlaszcza grupe cyklopropylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheksenylowa, grupe cykloheptenylowa, jak równiez ugrupowania * cykloalkilowe zawierajace mostki o 1 - 3 atomach wegla, jak np, grupa norbornylowa i adamantylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób? zwiazek.o wzorze ogól¬ nym 2, w którym L IX maja wyzej podane znaczenie, Hal- i Hal2 oznaczaja atom chloru albo bromu, L oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 20-120°G z pochodna hydroksyloaminy o wzorze ogólnym R-ONHg, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie izoluje sie produkt przejsciowy o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R, R- i X maja wyzej podane znaczenia,a Halp oznacza atom chloru albo Jjromu i wtedy traktuje zasada taka jak trójetyloamina, trójetanoloamina lub diezabicykjo- alkenem, w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 20-120°C lub mozna dzialac ta sama129 707 3 zasada w tyoh samych warunkach bez izolowania przejsciowego produktu o wzorze 3 i nastep¬ nie, o ile jest to pozadane, w otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 okreslony podstawnik X albo R przeksztalca sie w inny podstawnik, X albo R okreslony wyzej i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.W Bposobie wedlug wynalazku jako odczynnik odszczepiajacy chlorowcowodór stosuje sie za8adyp przede wszystkim trzeciorzedowe aminy Jak trój etyloamine, trójetanoloamine, dwuazabicykloalkeny i inne# Stosuje sie przy tym alkohole jak metanol, etanol i butanol, a takze obojetne rozpuszczalniki jak chlorek metylenu, dioksan, benzen albo toluen.Bardzo dobrze mozna stosowaó równiez rozpuszczalniki takie jak dwumetyloformamid albo dwumetylosulfotlenek* Poza tym w pewnych przypadkach znajduja zastosowanie przede wszystkim alkoholany jak metanolan sodowy albo etanolan sodowy W odpowiednim alkoholu.Jako dodatkowe przeksztalcenia podstawnika R albo X w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 w inny podstawnik R albo X mozna przykladowo przeprowadzict reakcje zwiazków, w których X ¦ alkoksykarbonyl w zwiazki,* którychX • karbamyl, przeprowadzenie zwiazków, w„których X - karbamyl w zwiazki, w których X - nitryl, zmydlenie grupy nitrylowej X w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 do grupy karbamylowej wzgl. karboksylowej X, estryfikacje reszty karboksylowej X do grupy alkoksykarbonylowej X wzglednie w odwróceniu tej reakcji zmyd- lanle zwiazków, w których X - alkoksykarbonyl albo karbamyl.do substancji, w których X - karboksyl oraz zeteryfikowanie zwiazków z R - OH do zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym podstawnik R wykazuje pozostale, wyzej podane znaczenia.Przeksztalcenie ugrupowania estrowego w amidowe mozna przeprowadzac gazowym amonia¬ kiem w rozpuszczalniku organicznym przewaznie w metanolu.albo etanolu, albo wodnym amoniakiem w temperaturze O0.- 25 C. Pozadany amid wytraca sie albo wyodrebnia z mie¬ szaniny reakcyjnej, np. droga chromatografii kolumnowej. Do przeksztalcenia grupy karba¬ mylowej w grupe nitrylowa stosuje sie zn^ane z literatury srodki dehydratyzujace, przy czym przede wszystkim mieszanine zlozona z trójfenylofosfiny, czterochlorku wegla i trójetyloaminy. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwykle chlorowcowane weglowodory, jak np. chlorek metylenu wzglednie chloroform albo takze acetonitryl. Pozadany nitryl wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej z reguly przez destylacje.Zmydlanie grupy nitrylowej do grupy karbamylowej wzgl. karboksylowej, estryfikacje reszty karboksylowej do grupy alkoksykarbonylowej oraz zmydlanie grupy alkoksykarbony¬ lowej wzglednie karbamylowej do reszty karboksylowej prowadzi sie z reguly metodami znanymi z literatury.Estryfikaoja pochodnych kwasu 1-hydroksyazirydynokarboksylowego-2 do odpowiednich alkoksy-, aryloksy- wzglednie heteroaryloksypochodnych nastepuje równiez znanymi metoda¬ mi, przewaznie przez reakcje ze zwiazkami RMY, w których R" ma^znaczenia podane wyzej dla R, z wyjatkiem wodoru, a Y oznacza reaktywna reszte kwaBowa, przewaznie chlorowiec albo grupe mezyloksylowa wzglednie tosyloksylowa0 Reakcje te przeprowadza sie korzystnie w alkoholach, przykladowo w metanolu albo etanolu, w obecnosci odpowiednich alkoholanów metali alkalicznych. Mozna takze stosowaó rozpuszczalniki takie jak dwumetyloeulfotlenek albo dwumetyloformamid, w obecnosci wodorków, jak np. wodorku sodowego. Produkty wyjscio¬ we potrzebne do wytwarzania zwiazków sposobem wedlug wynalazku sa substancjami znanymi albo mozna je wytwarzac przez analogie do metod opisanych przy wytwarzaniu znanych zwiazków.W celu wytworzenia srodków farmaceutycznych o dzialaniu zwiekszajacym odpornosc, zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi nosnikami farmaceu¬ tycznymi i formuje przykladowo na tabletki albo drazetki, albo po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza lub rozpuszcza w wodnie albo oleju, jak np. oleju z oliwek, i napelnia kapsulki.4 129 707 Ze wzgledu na to, ze substancja czynna jest nieodporna na kwasy, preparaty zaopatruje sie w powloke rozpuszczajaca sie dopiero w alkalicznym srodowisku jelita cienkiego albo dodaje sie don odpowiedni nosnik, jak np# wyzsze kwasy tluszczowe albo karbokaymetylo- celuloze. Jako stale nosniki stosuje sie np« skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, talk, wysokodyspersyjne kwaBy krzemowe, wyzej czasteczkowe kwasy tluszczov;e jak kwas stearynowy, zelatyne, agari fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, zwierzece i roslin¬ ne tluszcze oraz wysokoczasteczkowe polimery, jak glikole polietylenowe, a do podawania doustnego preparaty moga zawierac ewentualnie substancje smakowe i slodzace. Jako medium iniekcyjne Btosuje sie przewaznie wode, która zawiera stosowane zwykle do roztworów iniekcyjnych dodatki, jak stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczenie albo slabo alkaliczne bufory* Tego rodzaju dodatkami sa np, dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformajnid, N-metylopirolidon, bufor fosforanowy albo weglanowy, etanol, srodki^kompleksujace, jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole, wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly tlenek polietylenu do regulowania lepkosci.Do zwalczania chorób zwiazanych z oslabieniem ukladu odpornosciowego stosuje sie farmakologicznie czynne zwiazki o wzorze "ogólnym 1 w pojedynczych dawkach 1 do 600, prze¬ waznie 50 do 500 mg, przy czym te pojedyncze dawki mozna podawaó, zaleznie od potrzeby, jeden albo kilka razy dziennie, W przypadku kombinowanych srodków leczniczych, w któ¬ rych wystepuja zwiazki o wzorze ogólnym 1 razom z chemoterapeutykiem, stosuje sie na ogól |takie same preparaty galenowe jak dla wymienionych wyzej pojedynczych substancji, jpbydwie substancje czynne, srodek.zwiekszajaoy odpornosc oraz chemoterapeutyk, wystepuja yt preparacie z reguly w stosunku 10:1 do 1110, przy czym korzystny okazal sie stosunek obydwu skladników. Odpowiedni preparat sklada sie np, ze 100 mg chloramfenikolu jako ohemoterapeutyku i 33,3 mg 2-cyjano-1-etoksyazirydyny oraz odpowiednich nosników jak jskrobi i wytwarzany jest w postaci 250 mg tabletek, które podaje sie doustnie z reguly dwa razy dziennie.Ponizsze przyklady prae&stawiaja niektóre z licznych wariantów Bposobu, Budowe substan¬ cji opisanych w ponizszych przykladach ustalono za pomoca mikroanslizy elementarnej oraz widma NMR i masowego.Przyklad I,Wytwarzanie 2-cyjano-1-etoksyazirydyny, Do 2,29 g chlorowodorku 2-bromo-3-etoksyaminoproplonitrylu, o temperaturze topnienia 97 - 10Q°C, w 30 ml toluenu dodaje sie 2,98 g trójetanoloaminy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin* Nastepnie oddestylowuje sie toluen na wyparce obrotowej, pozostalosc traktuje eterem, saczy i zateza przesacz. Pozostalosc przenosi sie do malej ilosci oziebionego lodem 2 K kwasu solnego, ekstrahuje sie trzy razy eterem, faze eterowa przemywa woda do zobojetnienia, suszy nad siarczanem sodowym i zateza, a pozostalosc poddaje potem desty¬ lacji.Wydajnosc: 0,6 g/« 53% teorii/2-cyjano-1-etokeyazirydyny o temperaturze wrzenia 38 - 40°C/0,1, W analogiczny sposób otrzymuje sie z a/ chlorowodorku 3-benzyloksyamino- 2-bromopropionitrylu o temperaturze topnienia 128 - 130°C 1-benzyloksy-2-cyjanoazirydyne p temperaturze wrzenia 113 - 115°C/0f1/| b/ chlorowodorku 2-bromo-3-izopropoksyaminopro- pionitrylu o temperaturze wrzenia 100 - 104°C 2-cyjano-1-izopropoksyazirydyne o tempera¬ turze wrzenia 26 - 29°C/0,1/.Stosowany jako substancja wyjsciowa chlorowodorek 2-bromo-3-etoksyaminopropionitrylu wytwarza sie w ten sposób, ze 32,6 g 2,3-dibromopropionitrylu w 100 ml etanolu laczy sie z 22,8 g trietanoloaminy w 30 ml etanolu i po godzinie w temperaturze 20°C dodaje sie po¬ woli jeszcze raz 22,8 g trietanoloaminy w 30 ml etanolu i 14,9 g chlorowodorku o-etylo- hydroksyloaminy w 200 ml etanolu. Roztwór miesza sie w czasie 24 godzin w temperaturze 20°C, odsacza Bie wytracony bromowodorek/chlorowodorek trietanoloaminy, a przesacz za- ieza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 200 g zelu krzemion¬ kowego mieszanina aceton/toluen 1:1 i eluent zateza sie znów pod zmniejszonym cisnieniem.129 707 5 Otrzymuje sie 27,3 g 2-bromo-3-etoksyaminopropionitrylu /92% wydajnosci teoretycznej/ w postaci gestego oleju* Olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru i dodaje do tego powoli przy mieszaniu 100 ml eterowego roztworu kwBsu solnego* Wydajnosc? 0,6 g 7^ 53* teorii/ 2-cyjano-1-etoksyazirydyny o temperaturze wrzenia 38 - 40°G/0,1*, W analogiczny sposób otrzymuje sie z a/ chlorowodorku 3-benzyloksyaminc- 2-bromopropionitrylu o temperaturze topnienia 128 - 130°C 1-benzyloksy-2-cyjanoazirydync o temperaturze wrzenia 113 - 115°C/0,1/| b/ chlorowodorku 2-bromo-3-izopropoksyamino- propionitrylu o temperaturze wrzenia 100 - 104°0 2-cyjano-1-izopropokeyazirydyne, o tem¬ peraturze wrzenia 28 - 29°C/0,1/* Stosowany jako substancja wyjsciowa chlorowodorek 2-bromo-3-etoksyaminopropionitrylu wytwarza sie w ten sposób, ze 32,6 g 2,3-dibromopropionitrylu w .200 ml etanolu laczy sie z 22,8 g trietanoloaminy w 30 ml etanolu i po godzinie w temperaturze 20°C dodaje sie powoli jeszcze raz 22,8 g trietanoloaminy w 30 ml etanolu i 14,9 g chlorowodorku o-etylohydroksyloaminy w 200 ml etanolu.Roztwór miesza sie w czasie 24 godzin w temperaturze 20°C, odsacza sie wytracony bromowodorek/ohlorowodocek trietanoloaminy, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowego mieszanina aceton/toluen 1:1 i eluent zateza sie znów pod zmniejszonym cisnieniem* Otrzymuje sie 27,3 g 2-bromo-3-etoksyaminopropionitrylu /92# wydajnosci teoretycznej/ w postaci gestego oleju* Olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru i dodaje do tego powoli przy mieszaniu 100 ml eterowego roztworu kwasu solnego* Osad odsacza sie, przemywa go eterem i suszy* Otrzymuje sie 32 g chlorowodorku 2-bromo-2-etoksyaminopropionitrylu, o temperaturze topnienia 97 - 100°C* Przyklad II* Wytwarzanie 2-cyjano-1-etoksyazirydyny# Do 4,7 g 2,3-dwubromopropionitrylu w 10 ml etanolu wkrapla sie.przy mieszaniu w tempera¬ turze 20°C roztwór 3,3 g trój etanolo aminy w 10 ml etanolu. Po 1 godzinie wkrapla sie jednoczesnie roztwór 1,8 g O-etylohydroksyloaminy w 10 ml etanolu i roztwór 3,3 g . trcjetanoloaminy w 10 ml,etanolu i ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica.zwrotna przez 120 godzin* Po ochlodzeniu saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacza zateza, pozosta¬ losc przenosi do eteru dwuetylowego, wytrzasa dwa razy z oziebionym lodem 2 N kwasem solnym, przemywa do zobojetnienia woda z lodem, suszy nad siarczanem sodowym i zateza* Potem destyluje sie pozostalosc* Wydajnosc: 0,44 g /= M% teorii/ 2-cyjano-1-etoksyazirydyny o temperaturze wrzenia 38 - 40°C/0,1* Przyklad III* Wytwarzanie 2-cyjano-1-etoksyazirydyny, Do 1,93 g 2-bromo-3-etoksyaminopropionitrylu /substancja oleista/ w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C 1,52 g dwuazabicykloundecenu i roztwór pozostawia na,48 godzin w lodówce* Nastepnie zateza sie, pozostalosc miesza z eterem, saczy i przesacz zateza* Pozostalosc przenosi sie do malej ilosci oziebionego lodem 2N kwasu solnego, ekstrahuje trzy razy eterem, faze eterowa przemywa woda do zobojetnienia, suszy nad siarczanem sodowym 1 zateza* Pozostalosc poddaje sie destylacji* Wydajnosc: 0,4 /- 36# teorii/ 2-cyjano-1-etoksyazirydyny o temperaturze wrzenia 38 - 40°C/0,1.Przyklad IV* Wytwarzanie 1-/4-chlorobenzyloksy/-2-cyjanoazirydyny* Do 4,7 g 2,3-dwubromopropionitrylu w 10 ml etanolu wkrapla sie.w temperaturze 20°C, przy mieszaniu, roztwór-3,3 g trój etanoloaminy w 10 ml etanolu* Po 1 godzinie saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, do przesaczu dodaje roztwór 3,46 g 4-chlorobenzylokeyaminy w 20 ml etanolu i miesza przez noc w temperaturze pokojowej* Kastepnie zateza sie pozos¬ talosc, która odpowiada produktowi przejsciowemu o wzorze ogólnym 3, przenosi do 50 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C zadaje 3,34 g dwuazabicykloundecenu*6 129 707 Roztwór pozostawia sie przez 48 godzin w Jodówce, zateza, pozostalosc miesza z eterem, saczy pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza. Pozostalosc przenosi ele na kolum¬ ne z zelu krzemionkowego /100 g\ ejuent,eter/llgroina w stosunku 1t1/. Tak otrzymany produkt miesza sie potem z ligroina i eaczy pod zmniejszonym cisnieniem* Wydajnosc i 1,69 g /? 31% teorii/ 1-/4-chlorobenzylokey/2-cyjanoazirydyny o temperaturze topnienia 41 - 45°0. W analogiczny sposób otrzymuje sie przez reakcje 2,3-dwubromopro- pionitrylu z a/ 2-metylobenzyloksyamina 2-cyjano-1-/2-metylobenzyloksy/-azirydyne 0 temperaturze topnienia 45 - 49 Cf b/ 3f4-dwumetoksybenzyloksyamina 2-cyjano-1-/3,4- dwumetokeybenzyloksy/-azirydyne, o temperaturze topnienia 45 - 48°Cj c/ 2-fluorobenzylo- ksyamina 2-cyjano-1-/3-fluorobenzylokey/-azirydyne o temperaturze wrzenia 138 - 1400C/0,1.Przyklad V. Wytwarzanie estru etyloy/ego kwasu 1-etoksyazirydynokarboksylowego-2.Do 69»6 g estru etylowego kwasu 2,3-dwubromopropionowego w 140 ml etanolu dodaje sie 40 g trój etanoloaminy w 40 ml etanolu. Po uplywie 1 godziny wkrspla sie równoczesnie roztv;ór 1613 g 0-etylohydroksyloaminy w 30 ml etanolu oraz 40 g trój etanoloaminy w 80 ml etanolu 1 miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Odsaoza ele osad pod zmniejszonym cisnieniem, a przesacz ogrzewa przez 20 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna* Osad odsacza sie ponownie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza i oczyszcza na kolum¬ nie z zelu krzemionkowego /100 g zelu krzemionkowegot eluentt aceton/toluen 111/• Otrzymuje sie zólty olej, który poddaje sie destylacji.Wydajnosc i 255 g /» 60% teorii/ estru etylowego kwasu 1-etoksyazirydynokarboksylowego-2 o temperaturze wrzenia 38-40 C/0,1. W analogiczny sposób otrzymuje sie z estru etylo¬ wego kwasu 2,3-dwubromopropionowego i a/ O-metylohydroksyloaminy ester etylowy kwasu 1-metokeyazirydynokarbokeylowego-2, o temperaturze wrzenia 42°C/0,2.Przyklad VI. Wytwarzanie amidu kwasu 1-etoksyazirydynokarboksylowego-2. 22 g estru kwasu 1-etoksyazirydynokarboksylowego-2 wytworzonego wedlug przykladu Vf roz¬ puszcza sie w 100 ml etanolu/100 ml stezonego amoniaku i pozostawia na 3 dni w tempera¬ turze pokojowej. Roztwór zateza sie i oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego /200 g zelu krzemionkowego| eluentt aceton/toluen w stosunku 1J1/. Produkt mozna prze- kryetalizowaó z acetonem. Wydajnosci 14t5 g /» 80# teorii/ amidu kwasu 1-etoksyazirydy- nokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 50 - 54°C. W analogiczny sposób otrzymuje sie a/ z estru etylowego kwasu 1-metokayazirydynokarboksylowego-2 /patrz przyklad Va/ - amid kwasu 1-metoksyazirydynokarboksylowego-2f temperatura topnienia 83 - 86°Gj b/ z estru etylowego kwasu 1-izopropokeyazirydynokarboksylowego-2 /wytworzonego wedlug przykladu V/ amid kwasu 1-izopropoksyazirydynokarbokeylowego-2, temperatura topnienia 1-18 - 120°C| c/ z estru etylowego kwasu 1-n-butoksyazirydynokarboksylowego-2 /patrz przyklad Vc/ amid kwasu 1-n-butoksyazirydynokarboksylowego-2, temperatura topnienia 64 - 67°C| d/ z estru etylowego kwasu 1-benzyloksyazirydynokarbokeylowego-2 /patrz przyklad Vd/ amid kwasu 1-benzyloksyazirydynokarboksylowego-2, temperatura topnienia 87 - 89°C$ e/ z estru etylowego kwasu 1-alliloksyazirydynokarboksylowego-2 /patrz przy¬ klad Ve/ amid kwasu 1-allilokeyazirydynokerboksylowego-2, temperatura topnienia 57 - 60°C.Przyklad VII. Wytwarzanie 1-alliloksy-2-cyjanoazirydyny.Do zawiesiny 6,9 g„amidu kwasu 1-alliloksyazirydynokarboksylowego-2 /wytworzonego wedlug przykladu VIe/ w 110 ml chlorku metylenu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze poko¬ jowej 25f6 g trójfenylofosfiny, 14,8 g czterochlorku wegla i 9»8 g trój etylo aminy.Miesza sie przez 20 godzin, zateza na wyparce,obrotowej, pozostalosc przenosi do eteru dwuetylowego, saczy, przesacz zateza i oleista pozostalosc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego /100 g zelu krzemionkowego\ eluenti aceton/toluen w stosunku 1 !!/• Otrzymuje sie 2,6 g surowego produktu, który nastepnie destyluje sie.Wydajnosc: 1,9 g /= 32% teorii/ 1-alliloksy-2-cyjanoazirydyny o temperaturze wrzenia129 707 7 58 * 59 C/0t1, W analogiczny sposób otrzymuje sie z a/ amidu kwasu 1-metoksyazirydyno- karboksylowego-2 /przyklad VIa/ 2-cyjano-1-metoksyazirydync. temperatura wrzenia 31 - 32°C/0*1| b/ amidu kwasu l-etoksyazirydynokarbokeylowego-2 /przyklad VI/ 2-cyjano- 1-etokayazirydyne, temperatura wrzenia 38 - 40°C/0*1/| c/ amidu kwasu 1-izopropoksyazi- rydynokarboksylowego-2 /przyklad VIb/ 2-cyjano~1-izopropoksyazirydynet temperatura wrze¬ nia 28 - 29°C/0f1| d/ amidu kwasu 1-n-butoksyazirydynokarboksylowego-2 /przyklad VIc/ 1-n-butokey-2-cyjanoazirydyne, temperatura wrzenia 83 - 84°C/0,1| o/ amidu kwasu 1-ben- zylokeyazirydynokarboksylowego-2 /przyklad VId/ l-benzyloksy-2-cyjanoazirydyne, tempera¬ tura wrzenia 113 - 115°C/0f1/.Przyklad VIII* Wytwarzanie kwaeu 1-etokByazirydynokarbokeylowego-2 /et5l sodowe/* 1f59 g estru etylowego kwasu 1-etoksyazirydynokarboksylowego-2 /wytworzonego w przykla¬ dzie V/ miesza eie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej w mieszaninie zlozonej z 10 ml etanolu i 20 ml 0,5 N lugu sodowego* Roztwór odparowuje sie ze stanu zamrozenia* pozostalosc przenosi do wody* ekstrahuje eterem i roztwór wodny ponownie odparowuje ze stanu zamrozenia* Wydajnosct 0,7 g /- 4W teorii/ soli sodowej kwasu 1-etoksyazirydynokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 170°C z rozkladem* W analogiczny sposób otrzymuje siei z estru etylowego kwasu 1-metokByazirydynokarboksylowego-2 /wytwarzanie patrz przyklad Va/ sól Bodowa kwasu l-metoksyazirydynokarboksylowego-2. o temperaturze topnienia 203°C z rozkla¬ dem* Przyklad IZ* W analogiczny sposób do przykladu IV otrzymuje sie w reakcji 4 2t3-dwubromopropionitrylu z a/ 0-/2-bromoetylo/-hydroksyloamina 1-/2-bromoetoksy/-2-cyja- noazirydyne, sub stano je oleistai b/ 0-2-hydroksyetylo/-hydroksyloamina* 2-cyjano-1-/2- hydroksyetokey/-azirydyne, substancje oleistai o/ 0-/tetrehydroplranylo/-hydroksyloaminaf 2-cyjano-1-/2-tetrahydropiranylokey/-azirydyne, substancje oleistai d/ 0-/2-fenoksyetylo/ -hydroksyloamina* 2-cyjano-1-/2-fenokeyetokey/-azirydyne. substancje oleistai e/ 1f2-bie- /aminokey/-etanam 12-bis-/2-oyjano-1-azirydynylokey/-etanf substancje oleistai f/ 0-/2-metylo-2-propenylo/-hydrokeyloamina 2-cyjano-1-/2-metylo-2-propenylokey/-aziry- dyne. o temperaturze wrzenia 65 - 67°C/0*1| g/ 0-/3"-propionylo/-hydroksyloamina 2-cyjano- 1-/3-propionyloksy/-azirydyne. substancje oleistai h/ O-cykloheksylohydroksyloamina 2-cyjano-1-eykloheksyloksyazirydyne* substancje oleistai 1/ 0-/4-cyjanobenzylo/-hydroksy- loamina 2-cyJano-1-/4-cyjanobenzyloksy/-azirydyne, o temperaturze topnienia 48 - 51°Cf po krystalizaoji z ligrolnyi k/ 0-/2-pirydylometylo/-hydroksyloamina 2-cyjano-1-/2-piry- dylometoksy/-azirydyne. substanoje oleistai 1/ 0-/etoksykarbonylometylo/-hydroksyloamlna ester etylowy kwasu 2-cyJanoazirydyn-1-yloksyoctowegof substancje oleistai m/ 0-/4-mety- lobenzylo/-hydroksyloamina 2-cyjano-1-/4-metylobenzyloksy/-azirydyne o temperaturze top¬ nienia 20°C| n/ 0-/3-a t«»a» -trójfluorometylobenzylo/-^ydroksyloamina 2-cyjano-1-/3- a $ a $ a • trójfluorometylobenzyloksyZ-azirydyne. substancje oleistai o/ 0-/5-chloro-2- metokeybenzylo/-hydrokeyloamina 1-/5-chloro-2-metylobenzyloksy/-2-cyjanoazirydyne. o tem¬ peraturze topnienia 62 ~ 64°0| p/ 0-/4-metoksybenzylo/-hydrokayloamina 2-cyjano-1-/4-me- tokeybenzyloksyZ-azirydyne, o temperaturze topnienia 44 - 46°C| q/ 0-/2,4~dwuchlorobenzy- lo/-hydroksyloamina 2-cyjano-W2i4~dwuchlorobensylokey/-azirydynel o temperaturze top¬ nienia 40 - 44°C| r/ 0-/3t4^dwuchlorobenzylo/-hydroksyloamlna 2-cyjano-1-/3,4-dwuchloro- benzylokey/-azirydyne* o temperaturze topnienia 48 - 50°C| s/ 0-/pirymldyn-2-ylometylo/ -hydroksyloamina 2-cyjano-1-/pirymidyn-2-ylometokey/-azirydyne| t/ 0-/pirymidyn-4~ylome- tylo/-hydroksyloamina 2-oyJano-1-/pirymidyn-4~ylometoksy/-a2;irydyne* Przyklad I* Wytwarzanie 2-cyjano-3-metylo-1-/2-metylobenzyloksy/-azirydyny* Do 11*3 g nitrylu kwasu 2»3-dwubromomaslowego w 100 ml etanolu, dodaje sie przy mieszaniu 7*5 g trójetanoloaminy w 50 ml etanolu* Po jednej godzinie dodaje sie do tego równoczesnie |7»5 g trójetanoloaminy w 50 ml etanolu i 8,7 g stalego chlorowodorku 0-/2-metylobenzylo/ -hydroksyloaminy*8 129 707 Po 24 godzinach saczy sie, przesaoz zateza, a pozostalosc rozrabia z eterem, Eaczy I znów zateza* Otrzymuje sie 10 g oleju, który rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego chlorku metylenu i do tego dodaje w temperaturze 0°Ct 5,4 g dwuazabicykloundecsnu* Mieszanine pozostawia sie w lodówce przez 48 godzin, dekentuje chlorek metylenu, pozos¬ talosc miesza z eterem, saczy i zateza* Tak otrzymany olej oddziela Bie na kolumnie z zelu krzemionkowego /400 g| eluenti eter/ligroina w stosunku 111/. Otrzymuje sie 1,06 g, co stanowi okolo 15* oleju* Widmo MR i masowe potwierdzaja strukture 2-cyjano-3-metylo- 1-/2-metylobanzylokfly/-azirydyny»- Przyklad XI* W analogiczny sposób do przykladu IV otrzymuje sie w reakcji 2,3-dwubromopropionitrylu z 0-/3-fluorobenzylo/-hydroksyloamina 2-cyjano-1-/3-fluoroben- zyloksy/-azirydyne /przyklad IVd/* Przez rozdzial na kolumnie chromatograficznej z zelan krzemionkowym stosujac jako eluent uklad etar/ligroina w stosunku 1i1 mozna rozdzielic obydwa inwertomery i otrzymuje sie tak a/ trans-2-cyjano-1-/3-fluorobenzyloksy/-azlry- dyne, substancja oleistaj b/ cis-2-cyjano-1-/3-fluorobenzylokBy/-azirydyne, substancja oleista* Obydwa inwertomery wypadaja w stosunku 5*1 /trans/cis/. Zostaly one dokladnie scharakteryzowane analiza widma NMR* Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu azlrydynokarboksylowego-2 o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupe karboksylowa, nitrylowa, alkoksykarbonylowa o 1*2 atomach wegla w rodniku alkoksy lub grupa karbamylowa, R oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa o 5- 7 atomach wegla, grupe tetrahydropiranylowa lub grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla, o lancuohu prostym lub rozgalezionym, która ewentualnie posiada jedno podwójne lub Jedno potrójne wiazanie, które moze byc pojedynczo podstawio¬ ne przez atom chlorowca, grupy hydroksylowa, alkoksykarbonylowa o 1 - 2 atomach wegla w rodniku alkoksy, przez grupe pirydylowa, pirymidynyIowa, grupe 2-cyjano-1-azirydyny- loksylova,fenoksylowa lub przez grupe fenylowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jedno lub dwukrotnie w sposób prosty lub laczony przez etom chlorowca przez grupy mety¬ lowa, metoksylowa, trifluorometylowa lub cyjanowa, a R- oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, przy czym w przypadku, gdy X oznacza grupe karbamylowa albo alkoksykarbonylowa, a R atom wodoru, R nie moze oznaczac grupy metylowej, etylowej, izopropylowej albo benzylowej oraz ioh farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R. i I maja wyzej podane znaczenie, Hal.. 1 Halp oznaczaja atom chloru albo bromu, 1 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze 20 - 120°C z pochodna hydroksyloaminy o wzorze ogólnym R-O-NHg, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie izoluje sie produkt przejs¬ ciowy o wzorze ogólnym 3, w którym R-, R i X maja wyzej podane znaczenia, a Halp oznacza atom chloru albo bromu a nastepnie traktuje sie zasada taka jak trójetyloamina, trój- etano 1oamina, lub diazabioykloalkenem w obojetnym rozpuszczalniku i w temperaturze 20 - 120°C lub mozna dzialac ta sama zasada, w tych samych warunkach bez izolowania przejsciowego produktu o wzorze 3 1 nastepnie, o ile jest to pozadane w otrzymanym zwiazku o wzorze ogólnym 1 okreslony podstawnik X albo R przeksztalca sie w inny podstaw¬ nik X lub R okreslony wyzej i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, przeksztalca sie w farmakologicznie dopuszczalna sól*129 707 Rj X yal2 W RrCH-C-X N 1 I ' i 0-R Hat L / WZÓR 1 WZÓR 2 Hal? H0I2 R-CH-CH-X albo RrCH-CH-X NH-OR NH 0R WZÓR 3o WZÓR 3b PL PL PL PL PL PL PL