Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny, a mianowicie 1-(nizszy) alkilo-1,4-benzodiazepin, które sa podstawione w polozeniu 2 grupa cyjanowa.Przedmiotem wynalazku jest w szczególnosci sposób wytwarzania pochodnych benzodiazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe trójfluorometylo- wa, nitrowa, cyjanowa,nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio; Ri oznacza nisza grupe alkilowa; R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca; oraz ich przydatne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwa¬ sami.W niniejszym opisie wyrazenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza albo samo albo w polaczeniu liniowe lub rozgalezione nasycone reszty weglowodorowe, zawierajace 1-7, najkorzystniej 1-4 atomów wegla, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowe, izobutylowa, butylowa i podobne. Wyrazenie „chlorowiec" ozna¬ cza cztery pierwiastki: fluor, chlor, brom i jod. Wyrazenie „nizsza grupa alkoksylowa" oznacza liniowe lub rozgalezione grupy alkoksylowe, zawierajace 1-7, najkorzystniej 1-4 atomów wegla, jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa i podobne.Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1 najkorzystniejsze sa te, w których R oznacza atom wodoru lub znajdujacy sie w polozeniu 7 atom chlorowca lub grupe nitrowa, a R2, oznacza atom^wodoru lub chlorowca w polozeniu orto grupy fenylowej, to znaczy zwiazki o wzorze ogólnym 1a, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe nitrowa, a Ri i R2 maja podane powyzej znaczenia, oraz ich przydatne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasami.Jezeli podstawnik R we wzorze ogólnym 1 oznacza chlorowiec, to najkorzystniejszy jest chlor. Jezeli podstawnik R2 oznacza atom'chlorowca, to najkorzystniejsze sa fluor i chlor. Najkorzystniejsza grupa alkilowa jako podstawnik Rt jest grupa metylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasami mozna wedlug wynalazku wytwarzac w taki sposób, ze przeprowadza sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i R2 maja podane powyzej znaczenia, w pochodna cyjanowa; i w razie potrzeby przeprowadza sie uzyskany zwiazek w sól dopuszczalna pod wzgledem farmaceutycznym. Mozna równiez przeprowadzic w po¬ chodna cyjanowa zwiazek ó wzorze 2a, w którym R! oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe nitrowa, a R, i R2 maja wyzej podane znaczenie.2 89 890 Przeprowadzenie zwiazku o wzorze ogólnym 2 w odpowiednia pochodna 2-cyjanowa o wzorze ogólnym \ moze sie odbywac w taki sposób, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2 dziala sie substancja, która w mieszaninie reakcyjnej wytwarza cyjanowodór. Tak na przyklad mozna na zwiazek o wzorze ogólnym 2 dzialac roztworem wodnym cyjanku metalu alkalicznego, jak cyjanek potasu lub sodu, w obecnosci lodowatego kwasu octowego i odpowiedniego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki nadaja sie obojetne rozpuszczalniki organiczne, jak etery, np. czterowodorofuran, dioksan, chlorowane weglowodory, jak chlorek metylenu, chloroform i podobne. Tem¬ peratura nie ma decydujacego znaczenia, tak, ze przeprowadzenie zwiazku o wzorze ogólnym 2 w odpowiednia pochodna cyjanowa wykonuje sie najkorzystniej w temperaturze pokojowej.Zwiazki 2-hydroksylowe o wzorze ogólnym 2 mozna jednak takze przeprowadzac w odpowiednie zwiazki o wzorze ogólnym 1 w ten sposób, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2 dziala sie cyjanohydryna, np. cyjanohy- dryna acetonowa. W reakcji tej cyjanohydryna sluzy zarówno jako srodek cyjanujacy, jak tez jako rozpuszczal¬ nik. Reakcje przeprowadza sie korzystnie w temperaturze podwyzszonej, najkorzystniej w zakresie 80—100°C.Dalsza mozliwosc przeprowadzenia zwiazku o wzorze ogólnym 2 w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze wprowadza sie cyjanowodór do roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 2.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza z kwasami nieorganicznymi i organicznymi sole addycyjne z kwasami.Tak na przyklad zwiazki o wzorze ogólnym 1 tworza przydatne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasami przy uzyciu kwasów nieorganicznych, jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny i kwas bromo- wodorowy, i z kwasami organicznymi, jak kwas winowy kwas cytrynowy, kwas kamforosulfonowy, kwas etano- sulfonowy, kwas toluenoslufonowy, kwas salicylowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas octowy i podobne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac jako srodki przeciwkonwulsyjne, srodki odprezajace miesniowo i srodki uspokajajace.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym sole addycyjne z kwasami mozna wiec stosowac jako leki np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich sole w mieszaninie z nieorganicznym lub organicznym obojetnym nosnikiem farmaceutycz- nym, nadajacym sie do podawania droga jelitowa lub pozajelitowa, jak np. woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, poliglikole etylenowe, wazeliny i tym podobne.Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej (np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki) lub w postaci cieklej (np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje). W szczególnym przypadku sa one wyjalowiono i/lub zawieraja dodatki, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnie¬ nie osmotyczne lub bufory. Moga one takze zawierac jeszcze inne substancje wartosciowe pod wzgledem leczni- cznym. Dawkowanie ustala sie w zaleznosci od indywidualnego zapotrzebowania, najkorzystniejsze jednak jest dawkowanie w zakresie. 2 —200 mg na dobe.Pozadane dzialanie przeciwkonwulsyjne zwiazków wedlug wynalazku mozna stwierdzic na zwierzetach cieplokrwistych za pomoca próby antymetrazolowej. Próbe te przeprowadza sie wedlug metody Everetta i Ri¬ charda (J. P. E. T. 81, 402,1944). ED50 jest to dawka obliczona, przy której po podskórnym podaniu 125 mg/kg pentyleonotetrazolu nie wystepuja napady drgawek w 50% badanych myszy. W próbie tej wykazal na przyklad: 7-chloro-2-cyjano-2,3-dwuwodoro— 1—metylo—5— fenylo -TH—1,4-benzodiazepina (zwiazek A) wartosci ED5o wynoszaca 2,1 ± 0,15. Dowodzi to, ze zwiazki te dzialaja przeciwkonwulsyjnie.Uspokajajaca i odprezajaca miesnie aktywnosc zwiazków wedlug wynalazku mozna stwierdzic w próbie walki myszy. W próbie tej umieszcza sie pare myszy pod 1—litrowa zlewka, której dno zaopatrzone jest w siatka, umozliwiajaca elektryczne pobudzanie lap zwierzat doswiadczalnych. Wywoluje sie co najmniej 5 epizodów walki wciagu 2 minut. Pary myszy znakuje sie i dziala sie na nie substancja badana na godzine przed drugim pobudzeniem. Dawkowanie dobiera sie w ilosciach az do dawki maksymalnej wynoszacej 10 mg/kg, przy czym poszczególne dawki ustala sie kolejno logarytmicznie. Jako 100% dawke blokujaca okresla sie taka dawke, przy której 3 zwierzeta z 3 par zostaja powstrzymane od walki. Pomiary przeprowadza sie nastepnie z zastosowaniem takiej dawki, przy której obserwuje sie 100% powstrzymanie od walki, i wyniki podaje sie w postaci takiej dawki w mg/kg, która tlumi chec zwierzat do walki w ciagu 1 godziny. W próbie tej zwiazek A wykazal wartosc PD50 wynoszaca 10 mg/kg. Oznacza to, ze zwiazek ten posiada aktywnosc uspokajajaca i odprezajaca miesnie.Wszystkie temperatury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad LA/ Roztwór 2,50 g 7-chloro-2,3-dwuwodoro-2-hydroksy-1-metylo-B-fenylo-1H- -1,4-benzodiazepiny w 16 cm3 cyjanohydryny acetonowej ogrzewa sie przez 20 minut na lazni parowej. Roz¬ twór odparowuje sie prawie do sucha. Gumowata pozostalosc oczyszcza sie przez preparatywna chromatografie cienkowarstwowa (stosuje sie 20 plytek z silikazelu o wymiarach 20 cm x 20 cm x 2 cm) przy czym jako eluent stosowano benzen zawierajacy 10% objetosciowych eteru. Produkt glówny (Rf ¦ 0,25) wydziela sie w postaci zóltej gumy, która zestala sie po pewnym czasie. Przez krystalizacje tej pozostalosci z metanolu uzyskuje sie 7-chloro-2-cyjno-2,3-dwuwodoro-1-metylo-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepine w postaci zóltych grania-89 890 3 ttotlupów o temperaturze topnienia 120-122°.B/ Mieszanine 20,00 g (0,070 mola) 7-chloro-2,3-^wuwodoro-2-hydroksy-1-metylo^-fenylo-1H* -*1,4-benzodiazeplny, 10,50 g (0,210 mola) cyjanku sodu w 503 wody, 400 cm3 czterowodorofuranu i 120 cm3 lodowatego kwasu octowego miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1/2 godziny Mieszanine te zobojetnia lie 10 molarnym roztworem wodorotlenku sodu do pH 8 Faze czterowodorofuranowa, oddziela sie i odparowu¬ je. Pozostalosc rozdziela sie miedzy chlorek metylenu i wode. Faze chlorku metylenu suszy sie bezwodnym Siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Uzyskany jako pozostalosc pomaranczowy olej rozpuszcza sie w 50 cm3 benzenu, nanosi na kolumne zawierajaca 600 g silikazelu w benzenie i nastepnie eluuje za pomoca beznzenu zawierajacego 10% eteru. Pierwsze 1 500 cm3 eluenta zawierajacego produkty uboczne, odrzuca sie, nastepne 4 500 cm3 eluenta odparowuje sie do sucha. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z metanolu uzyskuje sie 7-chloro-2-cyjano-2,3-dwuwodoro-1-metylo-5—fen ylor1H-1,4-benzodiazepine w postaci slomkowych graniastoslupów o temperaturze topnienia 121-122°.Przyklad II. Zawiesine 0,65 g/(2,1 milimola) 7-chloro-2,3*-dwuwodoro-5-(2-fluorofenylo)-2j:hV* ydroksy—1—metylo—1H—1,4—benzodiazepiny w 3 cm3 cyjanohydryny acetonowej ogrzewa sie na lazni parowej do utworzenia kasztanowobrunatnego roztworu. Roztwór odparowuje sie prawie do sucha. Gumowata pozosta¬ losc oczyszcza sie przez preparatywna chromatografie cienkowarstwowa (stosuje sie 7 plytek z silikazelem O wymiarach 20 cm x 20 cm x 2 mm), przy czym jako eluent stosuje sie benzen zawierajacy 10% objetosciowych eteru. Produkt glówny (Rf = 0,25: ukazuje sie bezbarwny i fluoryzujacy na plytce z silikazelem) wydziela sie w postaci jasnozóltej gumy. W wyniku krystalizacji tej gumy przez pozostawienie roztworu"metanolowego do odparowania uzyskuje sie 7—chloro—2-cyjano-2,3—dwuwodoro—5-(2-fluorofenylo)—1-metylo—1H—1,4—bert- zodiazepine ; w postaci bezbarwnych graniastoslupów o temperaturze topnienia 124*125°. PL